Гетероароматическое метильное производное циклического амина

Авторы патента:

АБЕ Масахито (JP)

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61P37/02 - иммуномодуляторы

A61P3/00 - Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ (крови или внеклеточной жидкости A61P 7/00)

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61P25/36 - опиоидного злоупотребления

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61P25/24 - антидепрессанты

A61P25/22 - транквилизаторы

A61P25/20 - снотворные средства; седативные средства

A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона

A61P25/14 - для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии

A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства

A61P25/06 - средства против мигрени

A61P1/14 - способствующие пищеварению, например кислоты, энзимы, стимуляторы аппетита, средства против диспепсии, тонизирующие средства, ветрогонные средства

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/5355 - не конденсированные оксазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)

A61K31/422 - не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2639869:

ТАЙСО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X¹ и X² являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R¹ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу; R² означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R³ означает атом водорода или атом галогена; и R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где X¹ и X² являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; любой один из Y¹ и Y² означает атом азота, а другой означает СН; n означает 1 или 2; R¹ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу; R² означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R³ означает атом водорода или атом галогена; и R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина OX1 и OX2. Технический результат – гетероароматическое метильное производное циклического амина, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина OX1 и OX2. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 85 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина (OX), и его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные заболевания, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония, включающему такое соединение или его соль в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Орексин является нейропептидом, сплайсированным из препроорексина, который специфически экспрессируется в латеральной гипоталамической области. К настоящему времени были идентифицированы OX-A, состоящий из 33 аминокислот, и OX-B, состоящий из 28 аминокислот, которые оба вовлечены в регуляцию режима сна-бодствования и в регуляцию питания.

Как OX-A, так и OX-B действуют на рецепторы OX. К настоящему времени было клонировано два подтипа рецепторов OX, OX1 и OX2, которые оба, как известно, представляют собой содержащие семь трансмембранных спиралей рецепторы, сопряженные с G белком, экспрессируемые в основном в головном мозге. Рецептор OX1 специфически сопряжен с Gq из подклассов белка G, тогда как рецептор OX2 сопряжен с Gq и Gi/o (см. непатентный документ 1 и непатентный документ 2). Подтипы рецептора OX селективно экспрессируются в головном мозге, и рецептор OX1 экспрессируется с высокой плотностью в locus coeruleus (голубом пятне), являющихся начальными ядрами (nuclei originis) норадренергических нейронов, тогда как рецептор OX2 экспрессируется с высокой плотностью в туберомамиллярном ядре, являющемся начальными ядрами гистаминергических нейронов (см. непатентные документы 3, 4 и 5). Экспрессия обоих рецепторов, OX1 и OX2, была обнаружена в ядре шва, являющемся начальными ядрами серотонинэргических нейронов, и в вентральной области покрышки, являющейся начальными ядрами допаминергических нейронов (см. непатентный документ 3). Орексинсодержащие нейроны проецируются в моноаминергическую нейронную систему у мозгового ствола и гипоталамуса и оказывают возбуждающие эффекты на эти нейроны, кроме того, экспрессия рецептора OX2 была обнаружена также в холинергических нейронах стволовой части мозга, ответственных за регуляцию быстрого сна, и оказывает воздействие на их ядерную активность (см. непатентный документ 3 и непатентный документ 4).

В последние годы исследование рецепторов OX1 и OX2 было сфокусировано на их роли в регуляции сна и бодрствования и изучалась полезность антагонистов рецепторов OX. Когда OX-A вводили крысам интрацереброваскулярно, наблюдалась повышенная спонтанная двигательная активность (см. непатентный документ 6 и непатентный документ 7), усиленное стереотипное поведение (см. непатентный документ 7), увеличение времени, затраченного на пробуждение (см. непатентный документ 6) и т.д. Снижению продолжительности быстрого сна (REM), вызванному введением OX-A, полностью противодействовала предварительная обработка антагонистом рецептора OX (см. непатентный документ 8). Кроме того, сообщалось, что в результате введения перорально доступного антагониста рецепторов OX1 и OX2 снижается двигательная активность, укорачивается латентный период сна и увеличивается продолжительность периода небыстрого сна и быстрого сна (см. непатентные документы 9 и 10). Патентный документ 1 раскрывает гетероароматическое циклическое производное в качестве соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецепторов OX, но не описывает соединения, имеющего скелет гетероароматического циклического метиламина, какой описан в настоящей заявке. Аналогично, соединения, например, имеющие различные структуры, описанные в непатентном документе 11, общеизвестны как антагонисты рецептора OX, но описываемые в настоящей заявке соединения, имеющие скелет гетероароматического циклического метиламина, не были описаны.

Список цитирования

Патентная литература

Патентный документ 1: WO 2003/002559

Непатентная литература

Непатентный документ 1: Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.

Непатентный документ 2: Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.

Непатентный документ 3: Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.

Непатентный документ 4: Trivedi JP et al., FEES Lett, 438, 71-75,1998.

Непатентный документ 5: Yamanaka Aet al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.

Непатентный документ 6: Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.

Непатентный документ 7: Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.

Непатентный документ 8: Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.

Непатентный документ 9: Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.

Непатентный документ 10: Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.

Непатентный документ 11: John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Одной целью настоящего изобретения является поиск нового соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецепторов OX, и обеспечение лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные болезни, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония. Более конкретно, целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, проявляющего хорошие фармакокинетические свойства и безопасность в сочетании с хорошей антагонистической активностью в отношении рецепторов OX.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения широко исследовали новые скелетные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина, и нашли, что некоторые гетероароматические метильные производные циклического амина, представленные следующими формулами, обладают хорошей антагонистической активностью в отношении рецепторов OX, в соответствии с чем настоящее изобретение было завершено.

Ниже настоящее изобретение описывается подробно. Объекты настоящего изобретения (называемые далее "соединением по настоящему изобретению") следующие.

(1) Соединение, представленное формулой (IA):

Формула I

где

X¹ и X² являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу CH;

Y означает любую структуру из следующей группы формул (a):

Формула 2

n означает 1 или 2;

R¹ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;

R² означает триазолильную группу, пиридильную группу или пиримидинильную группу;

R³ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена; и

R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1), где в вышеуказанной формуле (IA):

R² является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и

R³ является атомом галогена.

(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1) или (2), где в вышеуказанной формуле (IA) n равно 2.

(4) Соединение, представленное формулой (I):

Формула 3

где

X¹ и X² являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу CH;

любой один из Y¹ и Y² означает атом азота, а другой означает CH;

n означает 1 или 2;

R¹ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;

R² означает триазолильную группу, пиридильную группу или пиримидинильную группу;

R³ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена;

R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (4), где в вышеуказанной формуле (I):

R² является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и

R³ является атомом галогена.

(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (4) или (5), где в вышеуказанной формуле (I) n равно 2.

(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1), представляющее собой соединение или смесь двух или более или соединений, выбранных из следующих:

(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

[(2S,4R)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(±)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(±)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,

(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,

(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,

(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,

(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,

(-)-[2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,

[(2S,4S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил}[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(±)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,

(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, и

(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон.

(8) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов (1)-(7).

(9) Лекарственное средство для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные болезни, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов (1)-(7).

Выгодные эффекты изобретения

Обнаружено, что гетероароматическое метильное производное циклического амина согласно настоящему изобретению имеет сродство в отношении рецепторов OX и обладает антагонистической активностью в отношении стимуляции рецепторов физиологическим лигандом.

Описание вариантов осуществления

Термины, используемые в настоящем описании, означают следующее.

"Атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому иода.

"C_1-6 алкильная группа" означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примеры включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил и неогексил.

Термин "нарушение сна", используемый в настоящем описании, относится к расстройствам при нарушении засыпания, сна, фаз сна или пробуждения, включая бессонницу.

Далее, классификация бессонницы включает нарушение засыпания, активацию во время сна, пробуждение ранним утром и расстройства глубокого сна.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем описании, означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, и примеры подходящих для применения кислот включают соли с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; и соли с органической кислой, такой как уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, глюконовая кислота, галактаровая кислота, глюкогептоновая кислота, гликолевая кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота. Превращение из свободного соединения в вышеуказанную соль можно осуществить обычным способом.

Ниже описаны предпочтительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению.

Предпочтительны соединения, в которых R¹ является атомом галогена или C_1-6 алкильной группой, причем более предпочтительными являются соединения, в которых R¹ является атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительны соединения, в которых R¹ является метильной группой.

Предпочтительны соединения, в которых R² означает триазолильную группу или пиримидинильную группу, причем более предпочтительны соединения, в которых R² означает 1,2,3-триазол-2-ильную группу или пиримидин-2-ильную группу.

Предпочтительны соединения, в которых R³ является атомом галогена, причем более предпочтительны те, в которых R³ означает атом фтора или атом хлора, и еще более предпочтительны соединения, в которых R³ означает атом фтора.

Предпочтительны соединения, в которых R⁴ является атомом водорода или метильной группой.

Предпочтительны соединения, в которых n равно 2.

Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению образует гидрат или сольват, они также включены в объем настоящего изобретения. Аналогично, фармацевтически приемлемые соли гидратов или сольватов соединения по настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению охватывает все энантиомеры, диастереомеры, равновесные соединения, их смеси в любом отношении, рацемические соединения и т.п.

Соединение согласно настоящему изобретению включает также соединения, в которых по меньшей мере один атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода и атом галогена замещен радиоактивным изотопом или стабильным изотопом. Эти меченые соединения полезны для изучения метаболизма и фармакокинетики и для биологического анализа или т.п. в качестве лиганда рецептора или т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Их лекарственная форма может представлять собой таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пылевидные препараты, пастилки, мази, кремы, пластыри, эмульсии, суспензии, суппозитории, препараты для инъекций или т.п., любой из которых может быть получен рутинной фармацевтической методикой приготовления (например, способы, описанные в 15-ом издании Японской Фармакопеи, или т.п.). Эти лекарственные формы могут быть надлежащим образом выбраны в соответствии с симптомами пациента, возрастом, весом тела и целью лечения.

Эти фармацевтические препараты могут быть получены путем добавления фармакологически приемлемых носителей, более конкретно, эксципиентов (например, кристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, маннит), связующих (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон), смазок (например, стеарат магния, тальк), разрыхлителей (например, кальций-карбоксиметилцеллюлоза) и различных других фармакологически приемлемых добавок, к композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально взрослому пациенту в единичной дозе от 0,001 до 500 мг один раз в день или разделенной на несколько приемов в день. Кроме того, дозировку можно подходящим образом увеличивать или уменьшать в зависимости типа заболевания, которое лечат, возраста пациента, веса тела, симптомов и т.п.

Ниже на схемах A и B показаны типичные способы получения соединения (I) по настоящему изобретению.

Следующие способы являются примерами способа получения соединений по настоящему изобретению, и настоящее изобретение ими не ограничено. Кроме того, в следующих примерах способа получения соединения могут образовывать соль, если не модифицировать реакцию.

Схема A

Формула 4

где X¹, X², Y¹, Y², R¹, R², R³ и R⁴ определены выше. A¹ означает атом галогена, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу или трифторметансульфонилоксигруппу, n равно 1 или 2.

Стадия A-1: Соединение (3) может быть получено реакцией конденсации этилглиоксилата (1) и аминового соединения (2). Реакция на стадии A-1 может быть проведена в условиях, в которых основание реагирует с аминовым соединением или его гидрохлоридом в присутствии или в отсутствие дегидратирующего реагента, такого как молекулярное сито или безводный сульфат меди, в растворителе. Примеры оснований для применения в настоящей реакции включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрокарбонат натрия, и ацетат, такой как ацетат натрия и ацетат калия. Примеры растворителя для применения в настоящей реакции включают простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, этилацетат, и смеси этих растворителей. Указанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 100°C.

Стадия A-2: Соединение (5) может быть получено реакцией конденсации соединения (3) и карбоновой кислоты (4). Реакция на стадии A-2 может быть проведена обычным способом амидирования карбоновой кислоты. Примеры включают способ, в котором карбоновую кислоту превращают в галогенангидрид карбоновой кислоты, такой как хлорангидрид карбоновой кислоты или бромангидрид карбоновой кислоты, и затем приводят в реакцию с соединением (3), и способом, в котором карбоновую кислоту приводят в реакцию с соединением (3) в присутствии дегидратирующей конденсирующей добавки. Все эти реакции можно проводить в присутствии или в отсутствие основания в растворителе. Примеры галогенирующего агента для применения в настоящей реакции могут включать тионилхлорид, оксалихлорид, оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора. Равным образом, примеры подходящей для применения в настоящей реакции дегидратирующей конденсирующей добавки включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид (EDC-HC1), [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат] (HATU), ангидрид пропанфосфорной кислоты, дициклогексилкарбодиимид (DDC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI), при необходимости можно использовать активатор, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры растворителя для применения в настоящей реакции включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, этилацетат или смеси этих растворителей. Примеры оснований для применения в настоящей реакции включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия. Вышеуказанная реакция обычно может быть проведена при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 80°C.

Стадия A-3: Соединение (6) может быть получено реакцией восстановления сложного эфира соединения (5). Реакция на стадии A-3 может быть проведена в условиях, в которых соединение (5) реагирует с восстановителем, таким как гидрид лития-алюминия, гидрид диизобутилалюминия, борогидрид натрия или борогидрид лития, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси этих растворителей. Указанная реакция может быть проведена при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 25°C.

Стадия A-4: Соединение (7) может быть получено путем превращения гидроксигруппы соединения (6) в обычную уходящую группу. Примеры реакции на стадии A-4 включают хлорирование, бромирование, йодирование, метансульфонилоксилирование и п-толуолсульфонилоксилирование. Один пример реакции хлорирования включает способ, в котором уходящую группу получают, используя, например, метансульфонилхлорид или т.п., с последующим замещением атомом хлора. Кроме того, подходит способ, в котором используется тетрахлоридуглерода и трифенилфосфин, и способ, в котором используется тионилхлорид или оксихлорид фосфора. Во время этих операций можно добавить хлорид, такой как хлорид натрия или хлорид калия. Пример реакции бромирования включает способ, в котором используется, например, тетрабромид углерода и трифенилфосфин. Пример реакции йодирования включает способ, в котором используется, например, йод, трифенилфосфин и имидазол. Метансульфонилоксилирование и п-толуолсульфонилоксилирование можно осуществить, используя, например, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или т.п. соответственно. Во время этих реакций можно добавить подходящее основание. Примеры основания для добавления включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, или неорганические основания, такие как карбонат калия. Примеры реакционных растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ацетонитрил, или смеси этих растворителей, причем реакции могут быть проведены в температурных условиях от примерно -80°C до примерно точки кипения такого растворителя.

Стадия A-5: Соединение (9) может быть получено реакцией соединения (7) и соединения (8). Реакция на стадии A-5 протекает в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан и хлороформ, в диметилсульфоксиде, ацетонитриле, воде или в смеси этих растворителей, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, щелочного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, или органического основания, такого как низший алкоксид щелочно-земельного металла, в температурных условиях от примерно -80°C до примерно точки кипения такого растворителя.

Схема B

Формула 5

где X¹, X², Y¹, Y², R¹, R², R³ и R⁴ определены выше. R⁵ и R⁶ означают алкоксигруппу, и A² означает атом галогена, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу или трифторметансульфонилоксигруппу.

Стадия B-1: Соединение (12) может быть получено реакцией соединения (10) и соединения (11). Реакция на стадии B-1 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-5.

Стадия B-2: Соединение (13) может быть получено из соединения (12). Реакция на стадии B-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (12) реагирует с кислотой, такой как соляная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в содержащим воду спиртовом растворителе, таком как водосодержащий метанол или водосодержащий этанол, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, кетоновом растворителе, таком как ацетон, в воде или в смеси таких растворителей. Данная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 80°C.

Стадия B-3: Соединение (15) может быть получено реакцией конденсации соединения (13) и соединения (14). Реакция на стадии B-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.

Стадия B-4: Соединение (16) может быть получено реакцией конденсации соединения (4) и соединения (15). Реакция на стадии B-4 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.

Схема C

Формула 6

где X¹, X², R¹, R², R³ и R⁴ определены выше. R⁵ и R⁶ означают алкоксигруппу.

Стадия C-1: Соединение (19) может быть получено реакцией амидоксимирования соединения (17). Реакция на стадии C-1 может быть проведена в условиях, в которых нитрильное соединение (17) реагирует с гидроксиламином (18) или его гидрохлоридом в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол. Указанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 100°C.

Стадия C-2: Соединение (21) может быть получено реакцией оксадиазольной циклизации соединения (19) и соединения (20). Реакция на стадии C-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (19) реагирует с карбоновой кислотой (20) и дегидратирующей конденсирующей добавкой, такой как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC-HCl), дициклогексилкарбодиимид (DDC), карбонилдиимидазол (CDI), в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, этилацетат, ацетонитрил, или в смеси таких растворителей. Указанная реакция проводится обычно при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 90°C.

Стадия C-3: Соединение (22) может быть получено кислотным гидролизом соединения (21). Реакция на стадии C-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии B-2.

Стадия C-4: Соединение (23) может быть получено реакцией конденсации соединения (14) и соединения (22). Реакция на стадии C-4 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.

Стадия C-5: Соединение (24) может быть получено реакцией конденсации соединения (4) и соединения (23). Реакция на стадии C-5 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.

Схема D

Формула 7

где X¹, X², R¹, R³ и R⁴ определены выше. R⁸ означает триазолильную группу, пиридильную группу или атом галогена, и A³ означает атом галогена.

Стадия D-1: Соединение (27) может быть получено нуклеофильной реакцией или реакцией сочетания соединения (25) и соединения (26). Реакция на стадии D-1 может быть проведена в соответствии с теми же условиями нуклеофильной реакции, что и на стадии A-5. Реакция сочетания может быть проведена обычным способом, в котором атом азота азольного соединения замещается ароматическим кольцом при использовании катализатора и лиганда в присутствии основания. Примеры включают способ, описанный в Synlett, 2003, 15, 2428-2439, или способ, соответствующий ему. Примеры катализатора для применения в настоящей реакции включают медный катализатор, такой как медь(0), йодид меди(I), хлорид меди(I) и оксид меди(I). Примеры лиганда для применения в настоящей реакции включают N,N'-диметилэтилендиамин, N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2-аминопиридин, 1,10-фенантролин и 2-гидроксибензальдегидоксим. Примеры основания для применения в настоящей реакции включают карбонат калия, фосфат калия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, метоксид натрия и гидроксид тетрабутиламмония. Примеры растворителя для применения в настоящей реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, воду или смеси этих растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена обычно при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 25°C до 100°C.

Стадия D-2: Соединение (28) может быть получено реакцией окисления гидроксильной группы соединения (27). Реакция на стадии D-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (27) реагирует с гипервалентным соединением йода, таким как реактив Десса-Мартина или 2-иодоксибензойная кислота, хроматами, такими как хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния, или с окислителем, таким как тетрапропиламмония перрутенат или диоксид марганца, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, или в апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид или ацетонитрил. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 25°C до 80°C.

Стадия D-3: Соединение (29) может быть получено реакцией конденсации соединения (14) и соединения (28). Реакция на стадии D-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.

Стадия D-4: Соединение (31) может быть получено реакцией конденсации соединения (29) и соединения (30). Реакция на стадии D-4 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.

Стадия D-5: Соединение (33) может быть получено реакцией сочетания соединения (31) и соединения (32). Реакция на стадии D-5 может быть получена в условиях реакции сочетания Стилле, когда реакция проводится с использованием органического соединения олова в апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси таких растворителей. Всесторонний обзор по реакции сочетания Стилле можно найти, например, в Angew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004).

Схема E

Формула 8

где X¹, X², R¹, R², R³, R⁴ и A³ определены выше. R⁷ означает обычную защитную группу карбоновой кислоты, например группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, автор J.F.W. McOmie, и Protective Groups in Organic Synthesis, авторы T.W. Greene и P.G.M. Wuts, и означает, например, C_1-6 алкильную группу и бензильную группу.

Стадия E-1: Соединение (34) может быть получено нуклеофильной реакцией или реакцией сочетания соединения (26) и соединения (33). Реакция на стадии E-1 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии D-1.

Стадия E-2: Соединение (35) может быть получено реакцией восстановления сложного эфира соединения (34). Реакция на стадии E-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (34) реагирует с восстановителем, таким как литий-алюминий гидрид, гидрид диизобутилалюминия, борогидрид натрия или борогидрид лития, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси таких растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 25°C.

Стадия E-3: Соединение (36) может быть получено реакцией окисления гидроксильной группы соединения (35). Реакция на стадии E-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии D-2.

Стадия E-4: Соединение (38) может быть получено реакцией Виттига соединения (36) и соединения (37). Реакция на стадии E-4 может быть проведена в условиях, в которых метоксиметилтрифенил фосфонийхлорид обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксикалий, натрийбис(триметилсилил)амид или литийбис(триметилсилил)амид в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси таких растворителей с последующей реакцией с альдегидом. Вышеуказанные реакции могут быть проведены при температуре от 0°C до 120°C. Реакция может быть проведена в условиях, в которых полученный простой эфир енола гидролизуют, используя неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, органическую кислоту или кислоту Льюиса, такую как ацетат ртути. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 80°C.

Стадия E-5: Соединение (39) может быть получено реакцией конденсации соединения (14) и соединения (38). Реакция на стадии E-5 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.

Стадия E-6: Соединение (40) может быть получено реакцией конденсации соединения (4) и соединения (39). Реакция на стадии E-6 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.

Схема F

Формула 9

где X¹, X², Y¹, Y², R¹, R², R³ и R⁴ определены выше.

Стадия F-1: Соединение (9) может быть получено реакцией Мицунобу соединения (6) и соединения (8). Реакция на стадии F-1 может быть проведена в условиях, в которых соединения (6) и (8) реагируют с трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилатом (DEAD), цианометилентрибутилфосфораном (CMBP) или т.п., в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, или в смеси таких растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 80°C.

Схема G

Формула 10

где X¹, X², Y¹, Y², R¹, R³ и R⁴ определены выше. A⁴ означает атом галогена.

Стадия G-1: Соединение (42) может быть получено реакцией конденсации соединения (15) и соединения (41). Реакция на стадии G-1 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.

Стадия G-2: Соединение (43) может быть получено реакцией сочетания соединения (32) и соединения (42). Реакция на стадии G-2 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии D-5.

Схема H

Формула 11

где X¹, R¹, R² и R⁴ определены выше.

Стадия H-1: Соединение (45) может быть получено путем разделения оптических изомеров соединения (44). Оптический изомер на стадии H-1 можно непосредственно выделить с помощью ВЭЖХ, снабженной хиральной колонкой на основе полисахаридного производного, хиральной колонкой на основе белка или т.п. Кроме того, примеры включают способы, которые используют ферментный способ или способ хемосинтеза и способ, в котором в реакцию проводят с агентом для оптического расщепления в целях отделения диастереомера и превращения в спирт. В способе, в котором используется ферментный способ, оптически активное вещество можно получить путем растворения соединения в растворителе и ацилирования спирта путем добавления липазы в присутствии кислого алкенильного эфира. Подходящей для применения липазой может быть липаза, выделенная из микроорганизмов или животных, примеры включают липазу из поджелудочной железы свиньи, и липазы, полученные из рода Candida, рода Pseudomonas и рода Aspergillus. Примеры кислого алкенильного эфира включают сложный эфир винилацетата, сложный эфир винилпропионата и сложный эфир винилгексаноата. Примеры реакционных растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, воду и смеси этих растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 20°C до 50°C, предпочтительно от 25° до 35°C.

Со способом синтеза, который использует химический метод, оптически активное вещество можно получить путем асимметричной этерификации, используя асимметричный катализатор и агент этерификации. Примеры асимметричных катализаторов включают оптически активные комплексы бисоксазолин-медь. Примеры оптически активного бисоксазолинового катализатора включают (R,R)-2,2'-изопропилиден-бис(4-фенил-2-оксазолин) и (S,S)-2,6-бис(4-изопропил-2-оксазолин-2-ил)пиридин, примеры медного катализатора включают галогениды меди, такие как метансульфонат трифтормеди(II), хлорид меди(II) и бромид меди(II). Примеры агента этерификации включают бензоилхлорид и ацетилхлорид. Примеры реакционного растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, и смеси этих растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от -30°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 30°C.

Способом разделения диастереомеров оптически активное вещество можно получить путем реакции агента для оптического расщепления, содержащего хиральную карбоновую кислоту, такую как (S)-5-аллил-2-оксабицикло[3.3.0]окт-8-ен или (-)-O-ацетил-D-миндальная кислота, с соединением, выделения диастереомера дробной кристаллизацией или колоночной хроматографией с последующим отделением агента для оптического расщепления в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или основания, такого как карбонат калия, фосфат калия или гидроксид калия. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 30°C.

Примеры

Ниже настоящее изобретение дополнительно описано более подробно на ссылочных примерах, примерах и тестовых примерах, но не ограничивается ими, и могут вноситься изменения, не выходящие за объем настоящего изобретения.

В ссылочных примерах и примерах ниже очистку методом колоночной хроматографии осуществляли с использованием картриджей SNAPCartridge KP-Sil от Biotage (краткое обозначение "KP-Sil"), SNAPCartridge HP-Sil от Biotage (краткое обозначение "HP-Sil") и SNAPCartridge KP-NH от Biotage (краткое обозначение "KP-NH"). Для операции доочистки в следующих ссылочных примерах и примерах использовали фазовый разделитель ISOLUTE от Biotage (кратко "фазовый разделитель ISOLUTE").

В ссылочных примерах и примерах ниже очистку методом тонкослойной хроматографии (PTLC) осуществляли, используя силикагель 60F254 (Merck KGaA).

В ссылочных примерах и примерах ниже очистку методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) осуществляли в следующих условиях. Однако для соединения, содержащего основную функциональную группу, и в случае, когда в данной операции использовалась трифторуксусная кислота, иногда можно проводить операцию нейтрализации или т.п., чтобы получить свободную форму.

Устройство: Trilution LC от Gilson

Колонка: SunFire prep C18 OBD 5,0 мкм 30×50 мм от Waters или YMC-Actus Triant 5,0 мкм 50×30 мм от YMC

Растворитель: жидкость A: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, жидкость B: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты

Градиент: 0 мин (жидкость A/жидкость B = 90/10), 11 мин (жидкость A/жидкость B = 20/80), 12-13,5 мин (жидкость A/жидкость B = 5/95)

Скорость течения: 40 мл/мин

Метод детектирования: УФ 254 нм

В ссылочных примерах и примерах ниже масс-спектры высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) измеряли в следующих двух режимах.

Режим 1

Измерительный прибор: Agilent 2900 и Agilent 6150 от Agilent

Колонка: Acquity CSH C18 1,7 мкм 2,1×50 мм от Waters

Растворитель: жидкость A: вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты, жидкость B: ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты

Градиент: 0 мин (жидкость A/жидкость B = 80/20), 1,2-1,4 мин (жидкость A/жидкость B = 1/99)

Скорость течения: 0,8 мл/мин

Метод детектирования: УФ 254 нм

Метод ионизации: метод ионизации электронным ударом (ESI: ионизация электрораспылением)

Режим 2

Измерительный прибор: LCMS-2010EV от SHIMADZU

Колонка: Shim-pack XR-ODS 2,2 мкм 2,0 мм вн. диаметр × 30 мм от SHIMADZU

Градиент: 0 мин (жидкость A/жидкость B = 90/10), 1 мин (жидкость A/жидкость B = 60/40), 2 мин (жидкость A/жидкость B = 0/100), 2,5 мин (жидкость A/жидкость B = 0/100)

Скорость течения: 0,6 мл/мин

Метод детектирования: УФ 254 нм

Метод ионизации: метод ионизации электронным ударом (ESI: ионизация электрораспылением) и химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI: Atmospheric Pressure Chemical Ionization)

В ссылочных примерах и примерах ниже масс-спектры (МС) измеряли в следующих условиях.

Прибор для МС-измерений: LCMS-2010EV от SHIMADZU или Platform LC от Micromass

В нижеследующих примерах анализ рацемических соединений проводили в одном из следующих 13 режимах.

Режим 1

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 250 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=30/70

Режим 2

Измерительный прибор: Waters 2695 и 2998 от Waters

Колонка: CHIRALPAK IB (Daicel Corporation, 4,6 мм × 250 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=90/10

Режим 3

Измерительный прибор: Waters 2695 и 2998 от Waters

Колонка: CHIRALPAK IB (Daicel Corporation, 4,6 мм × 250 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=30/70

Режим 4

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=20/80

Режим 5

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=50/50

Режим 6

Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters

Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=0/100

Режим 7

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=70/30

Режим 8

Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters

Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=30/70

Режим 9

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=30/70

Режим 10

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=90/10

Режим 11

Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent

Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/этанол=80/20

Режим 12

Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters

Колонка: CHIRALPAK ID-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=50/50

Режим 13

Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters

Колонка: CHIRALPAK IA-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=20/80

В примерах ниже анализ методом оптического вращения осуществляли в следующих условиях.

Измерительный прибор: JASCO P-2300 от JASCO

В ссылочных примерах и примерах ниже в качестве генератора микроволн использовали Initiator (Biotage AB).

В ссылочных примерах и примерах ниже соединения обозначены в соответствии с программой ACD/Name (ACD/Labs 12,01, Advanced Chemistry Development Inc.).

В ссылочных примерах и примерах ниже следующие термины и реагенты имеют следующие значения.

Na₂SO₄ (безводный сульфат натрия), MgSO₄ (безводный сульфат магния), Cs₂CO₃ (карбонат цезия), NaHCO₃ (бикарбонат натрия), TFA (трифторуксусная кислота), THF (тетрагидрофуран), DMF (N,N-диметилформамид), NMP (N-метил-2-пирролидон), EtOAc (этилацетат), CHCl₃ (хлороформ), HATU [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат], DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), TEA (триэтиламин), MsCl (метансульфонилхлорид), NaBH₄ (борогидрид натрия), LiBH₄ (борогидрид лития).

Ссылочный пример 1: (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат

Формула 12

К раствору этилглиоксилата (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (13,4 мл, 63,5 моль) в CHCl₃ (260 мл) добавляли активированное молекулярное сито 4A (200 г) и 2-аминоэтанол (4,0 мл, 66,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 часа. Молекулярное сито 4A отфильтровывали через Celite® и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. К раствору 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (2,7 г, 13,2 ммоль) в CHCl₃ (130 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (1,4 мл, 19,8 ммоль) и перемешивали 5 часов при 75°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем растворитель и избыток тионилхлорида отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в CHCl₃ (100 мл) при охлаждении ледяной водой добавляли раствор TEA (3,7 мл, 26,4 ммоль) и бледно-желтого масла, полученного в реакции выше, в CHCl₃ (30 мл), и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 часа. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 150 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая указанное в заголовке соединение (3,6 г) (бледно-желтое масло).

МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 331 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 2: (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон

Формула 13

К раствору (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 1 (4,0 г, 12,1 ммоль), в MeOH (60 мл), постепенно при охлаждении ледяной водой добавляли NaBH₄ (4,6 г, 121 ммоль) и перемешивали 1 час. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония в реакционную смесь, которую затем экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 100 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая указанное в заголовке соединение (3,6 г) (бесцветное масло).

МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 289 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 3: (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилат

Формула 14

Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (4,3 мл, 20,4 моль), 3-аминопропан-1-ол (1,6 мл, 20,4 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (1,0 г, 4,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая указанное в заголовке соединение (1,3 г) (бесцветная твердая субстанция).

МС (ESI положительный ион) m/z: 367 [M+Na]⁺.

Ссылочный пример 4: (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон

Формула 15

К раствору (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 3 (0,50 г, 1,5 ммоль), в THF (5 мл), добавляли раствор LiBH₄ в THF (0,97 мл, 2,9 ммоль) и перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,34 г) (бесцветное масло).

МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 5: Этил-(2RS,5S)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат

Формула 16

Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (0,5 мл, 2,4 ммоль), (2S)-1-аминопропан-2-ол (0,18 мл, 2,4 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,20 г, 0,98 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г) (бесцветное масло).

МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 345 [M+H]⁺

Ссылочный пример 6: Этил-(2RS,5R)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат

Формула 17

Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (0,50 мл, 2,4 ммоль), (2R)-1-аминопропан-2-ол (0,18 мл, 2,4 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,20 г, 0,98 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,14 г) (бесцветное масло).

МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 345 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 7: [(2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон

Формула 18

Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,5 ммоль), (2R)-2-аминопропан-1-ол (0,73 мл, 9,5 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (1,0 г, 4,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая смесь диастереомеров этил-(2RS,4R)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилата. Полученную смесь диастереомеров очищали тонкослойной хроматографией (1 мм, гексан/EtOAc=66/34), получая этил-(2S,4R)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат (бесцветное масло). Используя полученное бесцветное масло в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 4, получая указанное в заголовке соединение (0,041 г) (бесцветное масло).

МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]⁺

Ссылочный пример 8: [(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон

Формула 19

Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,5 ммоль), (2S)-2-аминопропан-1-ол (0,73 мл, 9,5 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (1,0 г, 4,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая смесь диастереомеров этил-(2RS,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилата. Полученную смесь диастереомеров очищали тонкослойной хроматографией (1 мм, гексан/EtOAc=66/34), получая этил-(2S,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат (бесцветное масло). Используя полученное бесцветное масло в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 4, получая указанное в заголовке соединение (0,19 г) (бесцветное твердое вещество).

МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 9: 5-фтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин

Формула 20

К раствору смеси 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (100,5 г, 0,36 моль), 2-бромо-5-фторпиридина (56,5 г, 0,33 моль) и Pd(PPh₃)₄ (38,0 г, 32,6 ммоль) в этаноле (300 мл) и толуоле (300 мл) добавляли 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,49 л, 0,99 моль), полученную смесь кипятили с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли воду и EtOAc и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали, затем добавляли NH-силикагель (400 г) и полученную смесь перемешивали 15 часов. Смесь фильтровали через кислый силикагель (элюирование н-гексан:AcOEt=1:1→AcOEt) и растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (100 г) (бледно-желтое масло).

МС (ESI положительный ион) m/z: 248 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 10: 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридин

Формула 21

К раствору 5-фтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридина, полученного в ссылочном примере 9 (81,2 г, 0,33 моль), в метаноле (250 мл), добавляли 4M раствор HCl-EtOAc (0,25 л, 0,96 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли EtOAc (500 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником 1 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем охлаждали на льду, после чего отфильтровывали осадок и сушили, получая гидрохлорид (бесцветное твердое вещество) указанного в заголовке соединения. К полученному гидрохлориду добавляли воду (700 мл) и EtOAc (350 мл) и полученную смесь перемешивали 30 минут, после чего разделяли. Полученный органический слой трижды экстрагировали 1,2M соляной кислотой (100 мл). Водные слои соединяли и доводили pH до 12 водным раствором (8M) NaOH, затем органический слой экстрагировали CHCl₃. Экстрагированный органический слой пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (300 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, затем охлаждали на льду, после чего отфильтровывали осадок и сушили, получая указанное в заголовке соединение (44,9 г) (бледно-розовое твердое вещество).

МС (ESI положительный ион) m/z: 164 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 11: 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин

Формула 22

К раствору трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (15,4 г, 52,5 ммоль) и 2-бромо-5-фторпиридина (8,4 г, 47,7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (5,5 г, 4,77 ммоль) и 2M водный раствор Na₂CO₃ (71,6 мл, 0,14 моль), затем полученную смесь перемешивали при 100°C 3 часа и затем при комнатной температуре 72 часа. В реакционную смесь добавляли воду, после чего проводили экстракцию EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли небольшое количество EtOAc, и полученную смесь фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (4,9 г) (бесцветное твердое вещество).

МС (ESI положительный ион) m/z: 164 [M+H]⁺

Ссылочный пример 12: 2-[1-(2,2-диэтоксиэтил)-1H-пиразол-3-ил]-5-фторпиридин

Формула 23

К раствору 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридина, полученного в ссылочном примере 10 (11,7 г, 58,6 ммоль) в DMF (195 мл), добавляли Cs₂CO₃ (57,3 г, 0,18 моль) и 2-бромо-1,1-диэтоксиэтан (11,5 мл, 76,2 ммоль) и перемешивали 18 часов при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=88/12→35/65), получая указанное в заголовке соединение (8,2 г) (бесцветное масло).

МС (ESI положительный ион) m/z: 280 [M+H]⁺.

Ссылочные примеры 13-15 получали по той же методике, что и ссылочный пример 12. Структурные формулы, названия и МС-данные полученных соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1
№ ссылочного примера	Структурная формула	Наименование соединения	МС (ESI положительный ион) m/z
Ссылочный пример 13		2-[1-(2,2-диэтоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-5-фторпиридин	280 (M+H)⁺
Ссылочный пример 14		1-(2,2-диэтоксиэтил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол	205 (M+H)⁺
Ссылочный пример 15		1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-пиразол	205 (M+H)⁺

Ссылочный пример 16: этил-(2S,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-5,1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 24

К раствору (3R)-3-аминобутановой кислоты (1,0 г, 9,7 ммоль) в THF (10 мл) при охлаждении на ледяной бане в течение 1 часа по каплям добавляли раствор боран-THF 0,9 моль/л (32,3 мл, 29,1 ммоль), полученную смесь перемешивали 20 минут при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°C и дополнительно перемешивали при нагревании 6 часов. К этому добавляли метанол при охлаждении на ледяной бане, реакционную смесь перемешивали 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Используя полученный (3R)-3-аминобутан-1-ол, этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,7 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,50 г, 2,5 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая смесь диастереомеров (бесцветное масло). Полученную смесь диастереомеров очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=90/10→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,37 г), представляющее собой низкополярное соединение (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 359 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 17: [(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 25

Используя этил-(2S,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-1,3-оксазинан-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 16 (0,37 г, 1,0 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая указанное в заголовке соединение (0,068 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 317 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 18: этил-(2RS,5RS)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 26

Используя 3-амино-2-метилпропан-1-ол (0,10 г, 1,1 ммоль), этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,7 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,5 г, 2,5 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 359 [M+H]⁺
Ссылочный пример 19: N-гидрокси-3,3-диметоксипропанимидамид
Формула 27

К раствору гидроксиламина моногидрохлорида (3,2 г, 45,6 ммоль) в MeOH (70 мл) добавляли NaHCO₃ (3,8 г, 45,6 ммоль) и перемешивали 30 минут при комнатной температуре, затем к этому по каплям добавляли раствор 3,3-диметоксипропаннитрила (5,0 г, 43,4 ммоль) в MeOH (30 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 часов при 80°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, чтобы отфильтровать полученную соль, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 100 г, CHCl₃/MeOH=99/1→90/10), получая указанное в заголовке соединение (4,5 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 171 [M+Na]⁺.
Ссылочный пример 20: 2-[3-(2,2-диметоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5-фторпиридин
Формула 28

Раствор N-гидрокси-3,3-диметоксипропанимидамида, полученный в ссылочном примере 19 (1,0 г, 6,8 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли к раствору 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,1 ммоль) и карбонилдиимидазола (1,3 г, 8,1 ммоль) в DMF (4 мл), который перемешивали 1 час при 40°C, и смесь перемешивали 30 минут. Реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 254 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 21: 3-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол
Формула 29

Используя N-гидрокси-3,3-диметоксипропанимидамид, полученный в ссылочном примере 19 (1,0 г, 6,8 ммоль), и 4-фторбензойную кислоту (0,99 г, 7,1 ммоль) в качестве исходных материалов, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 20, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 253 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 22: 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол
Формула 30

К раствору 2-(1H-пиразол-4-ил)этанола (1,0 г, 8,9 ммоль) и 2,5-дифторпиридин (0,89 мл, 9,8 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли Cs₂CO₃ (9,7 г, 17,8 ммоль), полученную смесь перемешивали 3 часа при 80°C. Реакционную смесь охлаждали, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=90/10→30/70), получая указанное в заголовке соединение (0,63 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 208 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 23: (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанон
Формула 31

К раствору 1-(2,2-диэтоксиэтил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразола, полученного в ссылочном примере 14 (0,16 г, 0,57 ммоль), в CHCl₃ (3 мл), добавляли TFA (0,42 мл, 5,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали 6 часов при 35°C. К этому дополнительно добавляли TFA (0,14 мл, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали 6 часов при 35°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли водный раствор NaHCO₃, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К раствору полученного бесцветного масла в CHCl₃ (3 мл) добавляли активированное молекулярное сито 4A (0,60 г) и 3-аминопропан-1-ол (0,044 мл, 0,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Молекулярное сито 4A отфильтровывали через Celite® и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. К раствору 2-йодо-5-метилбензоилхлорида (0,19 г, 0,69 ммоль) в CHCl₃ (5 мл) при охлаждении ледяной водой добавляли раствор TEA (0,20 мл, 1,4 ммоль) и бледно-желтого масла, полученное в вышеуказанной реакции, в CHCl₃ (2 мл), и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,19 г) (светло-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 506 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 24: (±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанон
Формула 32

Используя 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-пиразол, полученный в ссылочном примере 15 (1,0 г, 3,6 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 23, получая указанное в заголовке соединение (1,2 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 506 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 25: (±)-(2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанон
Формула 33

К раствору 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанола, полученного в ссылочном примере 22 (0,21 г, 1,0 ммоль), в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (0,50 г, 1,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Используя полученное бесцветное масло в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 23, получая указанное в заголовке соединение (0,16 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 507 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 26: (±)-(5-фтор-2-йодофенил)(2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)метанон
Формула 34

Используя 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол, полученный в ссылочном примере 22 (0,21 г, 1,0 ммоль), и 5-фтор-2-йодобензойную кислоту (0,16 г, 0,60 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 25, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 511 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 27: этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат
Формула 35

К раствору этил-1H-пиразол-3-карбоксилата (25,0 г, 178,4 ммоль) и 2-бромо-5-фторпиридина (47,1 г, 267,6 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли иодид меди(I) (8,5 г, 44,6 ммоль), добавляли рац-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (28,1 мл, 178,4 ммоль) и Cs₂CO₃ (116,2 г, 356,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали 7 часов при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли воду и EtOAc, после чего фильтровали через Celite®. Органический слой удаляли из фильтрата, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=70/30→0/100). Полученное твердое вещество перемешивали и промывали в смеси гексан/EtOAc=4/1 и отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (29,0 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 236 [M+H]⁺
Ссылочный пример 28: [1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метанол
Формула 36

К раствору этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 27 (10,0 г, 42,5 ммоль), в THF (50 мл), при охлаждении до -78°C добавляли диизобутилалюминий гидрид (раствор 1,01 моль/л в толуоле, 105,2 мл, 106,3 ммоль) и после добавления по каплям полученную смесь нагревали до 0°C и перемешивали 2 часа. К реакционной смеси при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор тартрата калия-натрия (сегнетова соль), после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,0 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 194 [M+H]⁺
Ссылочный пример 29: 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбальдегид
Формула 37

К суспензии [1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метанола, полученного в ссылочном примере 28 (8,0 г, 34,0 ммоль), в CHCl₃ (100 мл) добавляли 85% диоксид марганца (29,6 г, 0,34 моль), полученную смесь перемешивали 3 часа при 60°C. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, твердое вещество промывали CHCl₃ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (5,3 г) (светло-коричневое твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 192 [M+H]⁺
Ссылочный пример 30: [1-(5-Фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]ацетальдегид
Формула 38

К раствору метоксиметилтрифенилфосфония хлорида (5,4 г, 15,7 ммоль) в THF (50 мл) при охлаждении до -78°C добавляли н-бутиллитий (раствор 2,6 моль/л в гексане, 6,3 мл, 16,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 0°C, в нее добавляли раствор 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбальдегида, полученного в ссылочном примере 29 (1,5 г, 7,9 ммоль), и гексаметилфосфорного триамида (0,5 мл) в THF (50 мл), полученную смесь перемешивали 3 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 часов. К реакционной смеси при охлаждении на ледяной бане добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор хлорида калия и перемешивали, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая коричневое масло. К полученному коричневому маслу добавляли водный раствор соляной кислоты (1,2 моль/л, 10 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали 2 часа. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=80/20→20/80), получая указанное в заголовке соединение (1,0 г) (светло-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 206 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 31: [2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 39

К раствору (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 4 (1,7 г, 5,7 ммоль), в толуоле (29 мл) добавляли пара-толуолсульфонат пиридиния (0,14 г, 0,57 моль) и (S)-5-аллил-2-оксабицикло[3.3.0]окт-8-ена (1,0 г, 6,9 ммоль) и перемешивали при температуре масляной бани 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 160 г, гексан/EtOAc=75/25→40/60), получая низкополярное соединение (0,89 г) из двух типов смесей диастереомеров (бесцветное твердое вещество). К раствору полученного бесцветного твердого диастереомера в MeOH (40 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,075 г, 0,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), (KP-NH 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,58 г, энантиомерный избыток 94%) (бесцветное масло). Оптическую чистоту анализировали, исходя из вышеописанных режимов анализа рацемических соединений (режим 10, Rt¹=10,2 мин, Rt²=11,6 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt¹=10,2 мин).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]⁺.
Указанное в заголовке соединение альтернативно может быть синтезировано другим способом следующим образом.
К раствору (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 4 (1,0 мг, 0,0033 ммоль), добавляли винилацетат (0,05 мл) и трет-бутилметиловый эфир (1 мл), липазу, выделенную из поджелудочной железы свиньи (9,5 мг, торговое название Липаза из поджелудочной железы свиней, тип II, производства SIGMA Chemical Company), и перемешивали со встряхиванием в пробирке с завинчивающейся крышкой при 35°C на 250 об/мин в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтровали, используя EKICRODISK 13CR (производство Pall Corporation). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток анализировали методом ВЭЖХ в вышеуказанном режиме 10 анализа рацемических соединений и получали {3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-ил}метилацетат (54,5%, энантиомерный избыток 81,2%, соединения с более длительным временем удержания Rt¹=7,3 мин, Rt²=8,9 мин были избыточными, бесцветное масло) и указанное в заголовке соединение (45,5%, энантиомерный избыток >99,9%, соединения с более коротким временем удержания Rt¹=10,2 мин, Rt²=11,6 мин были избыточными, бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]⁺.
Указанное в заголовке соединение альтернативно может быть синтезировано другим способом следующим образом.
К раствору метансульфоната трифтормеди(II) (0,013 г, 0,040 ммоль) и (R,R)-2,2'-изопропилиденбис(4-фенил-2-оксазолина) (0,012 г, 0,040 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 4 (0,36 г, 1,2 ммоль), карбонат калия (0,16 г, 1,2 ммоль) и бензоилхлорид (0,069 г, 0,59 ммоль) и полученную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая метил-{3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-ил}бензоат (0,16 г, энантиомерный избыток 55%) (бесцветное масло). Оптическую чистоту анализировали, исходя из вышеописанных режимов анализа рацемических соединений (режим 10, Rt¹=6,9 мин, Rt²=7,9 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt¹=6,9 мин). К раствору полученного бесцветного масла (0,020 г, 0,049 ммоль) в MeOH (0,5 мл) добавляли карбонат калия (0,010 г, 0,074 ммоль) и полученную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, энантиомерный избыток 55%) (бесцветное масло). Оптическую чистоту анализировали на основе режимов анализа рацемических соединений, описанных выше (режим 10, Rt¹=10,2 мин, Rt=11,6 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt¹=10,2 мин).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 32: [2-(хлорметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 40

К раствору [2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 31 (1,8 г, 5,8 ммоль, энантиомерный избыток 86,3%), и TEA (1,2 мл, 8,7 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) добавляли MsCl (0,54 мл, 7,0 ммоль) при охлаждении ледяной водой. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали 3 часа. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100). К полученному остатку добавляли EtOAc (10 мл), полученную смесь перемешивали 30 минут при охлаждении на ледяной бане и твердую фазу отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (0,81 г, энантиомерный избыток 84,2%) (бесцветное твердое вещество). Оптическую чистоту анализировали на основе режимов анализа рацемических соединений, описанных выше (режим 12, Rt¹=7,7 мин, Rt²=11,9 мин), получая соединение, содержащее избыток соединения, имеющего длинное относительное время удержания (Rt²=11,9 мин).
МС (ESI положительный ион) m/z: 321 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 33: этил-(2RS,5SR)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 41

К раствору этил-(2RS,5RS)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 18 (2,1 г, 6,0 ммоль), в этаноле (60 мл), добавляли карбонат калия (7,4 г, 53,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали 7 часов при 75°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду и растворитель концентрировали при пониженном давлении, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 120 г, гексан/EtOAc=90/10→30/70), получая указанное в заголовке соединение (0,72 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 359 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 34: [(2RS,5SR)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 42

Используя полученный в ссылочном примере 33 этил-(2RS,5SR)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-1,3-оксазинан-2-карбоксилат (0,72 г, 2,0 ммоль) в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая указанное в заголовке соединение (0,59 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 317 [M+H]⁺.
Ссылочный пример 35: (2RS,5SR)-[2-(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 43

Используя [(2RS,5SR)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 34 (0,59 г, 1,9 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 32, получая указанное в заголовке соединение (0,52 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 335 [M+H]⁺.
Пример 1: (-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 44

К раствору [2-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 2 (1,7 г, 5,9 ммоль), и TEA(1,2 мл, 8,8 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) добавляли MsCl (0,55 мл, 7,1 ммоль) при охлаждении ледяной водой, и полученную смесь перемешивали 1 час. В реакционную смесь добавляли воду при охлаждении ледяной водой, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая метил-{3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-ил}метансульфонат (бледно-желтое масло). К раствору полученного бледно-желтого масла в DMF (30 мл) добавляли 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридин (1,3 г, 8,1 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,8 г, 14,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали 24 часа при температуре масляной бани 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 150 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (1,2 г) (бледно-желтое масло). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 1, Rt¹=3,6 мин, Rt²=7,0 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,39 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=3,6 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,90 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 434 [M+H]⁺.
[α]_D²⁵=-71,0 (c=0,0994, CHCl₃).
Примеры 2-4 получали по той же методике, что и в примере 1. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение полученных соединений приведены в таблице 2.

Пример 5: (-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 45

Используя этил-(2RS,5S)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 5 (0,11 г, 0,33 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая смесь диастереомеров [2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона (бесцветное масло). Полученную смесь диастереомеров очищали тонкослойной хроматографией (1 мм, гексан/EtOAc=50/50), получая [(2S,5S)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон (бесцветное масло). К раствору полученного [(2S,5S)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона (30,2 мг, 0,10 ммоль) и TEA (0,021 мл, 0,15 ммоль) в CHCl₃ (0,8 мл) добавляли MsCl (0,011 мл, 0,15 ммоль) при охлаждении ледяной водой и полученную смесь перемешивали 1 час. В реакционную смесь добавляли воду при охлаждении ледяной водой, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (0,5 мл) добавляли 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин (0,033 г, 0,20 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,065 г, 0,20 ммоль). Полученную смесь приводили в реакцию в течение 1 часа при 120°C в условиях облучения микроволнами. Реакционную смесь охлаждали, в нее добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl₃, экстракт пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (0,020 г) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,92 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 448 [M+H]⁺.
[α]_D²⁵=-80,4 (c=0,0828, CHCl₃).
Примеры 6-10 получали по той же методике, что и в примере 5. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение полученных соединений приведены в таблице 3.

Пример 11: (±)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[2-5(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 46

К раствору 2-[1-(2,2-диэтоксиэтил)-1H-пиразол-3-ил]-5-фторпиридина, полученного в ссылочном примере 12 (4,0 г, 14,3 ммоль), в CHCl₃ (72 мл) добавляли TFA (6,4 мл, 85,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали 6 часов при 35°C. К этому дополнительно добавляли TFA (6,4 мл, 85,9 ммоль) и смесь перемешивали 3 часа при 35°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в реакционную смесь добавляли водный раствор NaHCO₃, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и затем влагопоглотитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая [3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]ацетальдегид (бесцветное масло). К раствору [3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]ацетальдегида в CHCl₃ (36 мл) добавляли активированное молекулярное сито 4A (29 г) и 2-аминоэтанол (1,1 мл, 14,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали 48 часов при комнатной температуре. Молекулярное сито 4A отфильтровывали через Celite® и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К раствору полученного бесцветного масла (0,10 г, 0,40 ммоль) и 2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (76 мг, 0,40 ммоль) в DMF (0,4 мл) добавляли DIPEA (0,21 мл, 1,2 ммоль) и HATU (0,16 г, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (40,8 мг) (бесцветное твердое вещество).
ЖХ/МС: время удержания 0,83 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 420 [M+H]⁺.
Примеры 12-38 были получены по той же методике, что и в примере 11. Примеры 26-32 и примеры 34-38 оптически разделяли по той же методике, что и в примере 1. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение полученных соединений приведены в таблицах с 4-1 по 4-4.

Таблица 4-2

№ примера Структурная формула Наименование соединения МС (ESI положительный ион) m/z ЖХ/МС: время удержания (мин)

Пример 19 (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон 437 (M+H)⁺ 1,01

Пример 20 (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон 444 (M+H)⁺ 1,01

Пример 21 (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон 448 (M+H)⁺ 0,99

Пример 22 (±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон 433 (M+H)⁺ 1,00

Пример 23 (±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон 434 (M+H)⁺ 0,90

Пример 24 (±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон 444 (M+H)⁺ 0,97

Пример 25 (±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон 448 (M+H)⁺ 0,96

Пример 33 (±)-(2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон 461 (M+H)⁺ 0,79

Пример 39: [(2S,4S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил}[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 47

К раствору [(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 17 (0,070 г, 0,22 ммоль), в толуоле (1 мл) добавляли 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин, полученный в ссылочном примере 11 (0,040 г, 0,24 ммоль), и цианометилентрибутилфосфоран (0,087 мл, 0,33 ммоль), полученную смесь перемешивали при нагревании в течение 3 часов при 100°C. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (KP-NH 12 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100) (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,11 г) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,96 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 462 [M+H]⁺.
Пример 40: (-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 48

Используя этил-(2RS,5RS)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-1,3-оксазинан-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 18 (0,13 г, 0,36 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая [(2RS,5RS)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон (0,098 г) (бесцветное масло). Используя полученное бесцветное масло (0,098 г, 0,31 ммоль) и 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин, полученный в ссылочном примере 11 (0,056 г, 0,34 ммоль), в качестве исходных материалов, осуществляли ту же процедуру, что и в примере 39, получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,11 г). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 7, Rt¹=4,3 мин, Rt²=4,8 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,44 г), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=4,3 мин) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,94 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 462 [M+H]⁺.
[α]_D²³=-44,1 (c=0,0704, CHCl₃).
Пример 41: (-)-[2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил)-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон
Формула 49

К раствору (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанона, полученного в ссылочном примере 23 (0,19 г, 0,38 ммоль), и (трибутилстаннил)пиримидина (0,15 мл, 0,46 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,044 г, 0,04 ммоль), йодид меди (0,0070 г, 0,040 ммоль) и фторид цезия (0,12 г, 0,76 ммоль) и полученную смесь перемешивали при нагревании при 130°C в течение 0,5 часов в условиях облучения микроволнами. В реакционную смесь добавляли водный раствор фторида калия, после чего экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали водным раствором фторида калия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над Na₂SO₄, влагопоглотитель отфильтровывали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100) (KP-NH 12 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,099 г) (бесцветное масло). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 4, Rt¹=3,9 мин, Rt²=13,7 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,036 г), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=3,9 мин) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 1,0 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 458 [M+H]⁺.
[α]_D²³=-34,1 (c=0,0914, CHCl₃).
Примеры 42-44 получали по той же методике, что и пример 41. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение для примеров 42-44 приведены в таблице 5.

Пример 45: (-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 50

Используя [1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]ацетальдегид, полученный в ссылочном примере 30 (0,80 г, 3,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в примере 11, получая рацемическую смесь (0,063 г) (светло-желтое твердое вещество). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 9, Rt¹=4,6 мин, Rt²=13,8 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,017 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=4,6 мин).
ЖХ/МС: время удержания 1,0 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 434 [M+H]⁺.
[α]_D²³=-104,0 (c=0,0566, CHCl₃).
Пример 46: (-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 51

Используя 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол, полученный в ссылочном примере 22 (0,30 г, 1,5 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 25, получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,039 г) (бесцветное масло). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 2, Rt¹=16,3 мин, Rt²=19,2 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,0076 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=16,3 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,97 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 434 [M+H]⁺.
[α]_D²³=-80,9 (c=0,0478, CHCl₃).
Пример 47: (-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 52

Используя 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол, полученный в ссылочном примере 22 (0,30 г, 1,5 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 25, получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,19 г) (бесцветное твердое вещество). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 11, Rt¹=9,9 мин, Rt²=11,5 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,0095 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=9,9 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,97 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 448 [M+H]⁺.
[α]_D²³=-21,4 (c=0,109, CHCl₃).
Пример 48: (-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 53

К раствору 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридина, полученного в ссылочном примере 10 (0,36 г, 2,2 ммоль), в DMF (9 мл), добавляли гидрид натрия (55%, 0,12 г, 2,7 ммоль), и полученную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. К этому по каплям добавляли раствор [2-(хлорметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 32 (0,79 г, 2,5 ммоль, энантиомерный избыток 84,2%), в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 40 г, гексан/EtOAc=70/30→0/100). К этому добавляли EtOH (10 мл), полученную смесь перемешивали 1 час при охлаждении на ледяной бане, затем отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (0,60 г, энантиомерный избыток >99,9%, стереометрия такая же, как в примере 3) (бесцветное твердое вещество). Оптическую чистоту анализировали, исходя из вышеописанных режимов анализа рацемических соединений (режим 9, Rt¹=4,3 мин, Rt²=6,7 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt¹=4,3 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,90 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 448 [M+H]⁺.
Пример 49: (-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 54

Используя (2RS,5SR)-[2-(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 35 (0,52 г, 1,5 ммоль), и 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин, полученный в ссылочном примере 11 (0,23 г, 1,4 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в примере 48, получая указанное в заголовке соединение (0,44 г). Полученную рацемическую смесь (0,070 г) разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 13, Rt¹=6,6 мин, Rt²=12,4 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,030 г), имеющее короткое относительное время удержания (Rt¹=6,6 мин) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,95 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 462 [M+H]⁺.
[α]_D²⁵=-14,1 (c=0,0870, CHCl₃).
Тестовый пример (измерение антагонистической активности в отношении орексина)
Антагонистические активности тестируемых соединений в отношении рецептора орексина-1 (hOX1R) и рецептора орексина-2 (hOX2R) человека измеряли путем модификации способа, описанного в литературе (Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). Клетки яичников китайского хомячка (CHO), эффективно экспрессирующие hOX1R и hOX2R, высевали в 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (Nunc) с плотностью 20000 клеток на лунку и культивировали в среде Ham's F-12, содержащей 0,1 мМ MEM незаменимых аминокислот, 0,5 мг/мл G418, 10% фетальной бычьей сыворотки (все от Invitrogen) в течение 16 часов в условиях 37°C, 5% CO₂. После удаления среды добавляли 100 мкл 0,5 мкм эфира Fluo-4AM (Dojin) в буфер для анализа (25 мМ HEPES (Dojin), уравновешенный солевой раствор Хенкса (Invitrogen), 0,1% бычий сывороточный альбумин, 2,5 мМ пробенецид, 200 мкг/мл амарант (все от Sigma-Aldrich), pH 7,4) и клетки инкубировали 60 минут при 37°C, 5% CO₂. После удаления буфера для анализа, содержащего эфир Fluo-3AM, тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде до концентрации 10 мМ и разбавляли буфером для анализа, которого добавляли 150 мкл, и инкубировали 30 минут.
Лиганд пептидной природы, в котором замещены 2 аминокислоты человеческого орексина-A (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2; Peptide Institute, Inc.), разбавляли буфером для анализа, получая конечную концентрацию 300 нМ для hOX1R и 3 нМ для hOX2R, и добавляли 50 мкл раствора лиганда, чтобы инициировать реакцию. Реакцию анализировали на интенсивность флуоресценции каждой лунки каждую секунду в течение 3 минут, используя функциональную систему лекарственного скрининга (Functional Drug Screening System, FDSS; Hamamatsu Photonics K.K.), и антагонистическую активность определяли, используя максимальную интенсивность флуоресценции в качестве индикатора внутриклеточной концентрации Ca2+. Антагонистическую активность тестового соединения рассчитывали, принимая интенсивность флуоресценции лунок, в которые был добавлен только буфер для разбавления, за 100%, а интенсивность флуоресценции лунок, в которые добавляли буфер, не содержащий лиганда или соединения, за 0%, и концентрацию 50% ингибирования (величина IC₅₀) определяли, исходя из интенсивности флуоресценции при добавлении нескольких концентраций соединений.
Значения IC₅₀ для соединений по настоящему изобретению указаны в таблице 6.

Таблица 6

№ примера Величина IC₅₀ № примера Величина IC₅₀

OX1 (нМ) OX2 (нМ) OX1 (нМ) OX2 (нМ)

1 4,9 18,5 25 98,6 107,0

2 14,3 18,6 26 21,7 59,1

3 0,7 1,2 27 0,9 3,0

4 9,6 3,2 28 2,4 4,0

5 86,0 11,5 29 3,2 1,2

6 27,5 9,8 30 2,6 3,0

7 7,2 54,9 31 10,9 7,3

8 60,9 460,1 32 34,4 22,6

9 23,4 41,5 33 3593,0 4544,3

10 200,6 273,4 34 2,2 6,2

11 17,5 252,0 35 0,8 1,0

12 19,5 170,9 36 3,8 6,9

13 121,0 251,4 37 1,1 1,7

14 9,7 9,5 38 2,1 7,3

15 16,9 224,8 39 81,2 46,6

16 28,9 71,7 40 8,3 1,4

17 5,1 46,7 41 1,0 1,0

18 26,4 192,2 42 17,2 20,4

19 76,8 232,7 43 2,6 3,2

20 12,3 100,8 44 60,4 51,8

21 30,2 234,1 45 2,7 12,1

22 2,4 2,4 46 31,9 38,7

23 96,3 112,4 47 3,4 3,6

24 34,6 26,7 49 0,8 7,7

Промышленная применимость
Подтверждено, что соединения по настоящему изобретению имеют антагонистическую активность в отношении рецепторов OX. Таким образом, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, регулируемых антагонистическими активностями в отношении рецепторов OX, таких как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные болезни, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания и гипертония.
1. Соединение, представленное формулой (IA):
Формула 1

где
X¹ и X² являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН;
Y означает любую структуру из следующей группы формул (а):
Формула 2

n означает 1 или 2;
R¹ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;
R² означает триазолильную группу или пиримидинильную группу;
R³ означает атом водорода или атом галогена; и
R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в вышеуказанной формуле (IA):
R² является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и
R³ является атомом галогена.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в вышеуказанной формуле (IA) n равно 2.
4. Соединение, представленное формулой (I):
Формула 3

где
X¹ и X² являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН;
любой один из Y¹ и Y² означает атом азота, а другой означает СН;
n означает 1 или 2;
R¹ означает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;
R² означает триазолильную группу или пиримидинильную группу;
R³ означает атом водорода или атом галогена; и
R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где в вышеуказанной формуле (I):
R² является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и
R³ является атомом галогена.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4 или 5, где в вышеуказанной формуле (I) n равно 2.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, представляющее собой соединение, выбранное из следующих:
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,4R)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2 -ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-[2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
[(2S,4S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил}[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина OX1 и OX2, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7.
9. Лекарственное средство для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные заболевания, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония, где заболевание связано с модулированием рецепторов орексина OX1 и OX2, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7.

Похожие патенты:

Производное циклического амина и его фармацевтическое применение // 2638549
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным циклического амина формулы (I), где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa) или (IIb), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R4 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую 2 атома углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную алкилкарбониламиногруппой, содержащей 2 атома углерода, и n обозначает 1 или 2, в которой, когда R3 и R4, каждый, независимо, представляют собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой; и когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода и замещенную карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, X представляет собой CH2, O или -NR5 и R5 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода.

Ингибиторы днк-пк // 2638540
Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Производные бензо[d]изоксазола и их применение // 2638155
Изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где линкер L1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -NH-, -О- или -S-; R1 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -С1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С1-3-алкил, -CN, -ОН, -O-С1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NH-С1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом S; группа R1 содержит 0-2 заместителя R4; R2 выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН3 или -ОСН3; R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген; R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или С1-3-алкил; цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R5 и 0-2 заместителя R6; R5 выбирается независимо и представляет собой фенил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6; R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NHC(О)H, -С1-3-алкил-NHC(O)С1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)2NH2, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S; R6 и R'6 содержат 0-2 заместителя R7; R7 выбирается независимо и представляет собой =O, -C1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(C1-3-алкил)C1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -C1-3-алкил-N(C1-3-алкил)С1-3-алкил, -ОН, -ОС1-3-алкил, -С1-3-алкил-ОН, -С1-3-алкил-О-С1-3-алкил или галоген.

Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 // 2637947
Изобретение относится к производным пиразоламинопиримидина, перечисленным в пункте 1 формулы изобретения, которые представляют собой модуляторы обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2), фармацевтической композиции их содержащей, применению этих соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с рецептором LRRK2, таких как болезнь Паркинсона, и к способу лечения болезни Паркинсона.

Производные триазолкарбоксамида // 2637938
Изобретение относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. В формуле I R1 обозначает фенил или пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, и низшим алкокси, замещенным галогеном; X1 представляет собой -N= или СН; X2 представляет собой CR2 или =N-; X3 представляет собой -N= или СН; при условии, что только два из X1, X2 или X3 являются азотом; где представляет собой триазоловую группу, выбранную из , или ; R2 представляет собой водород или низший алкил; Z представляет собой связь, -О- или -СН2-.

Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний // 2636050
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами фактора XIa и пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.

Новые модуляторы рецептора glp-1 // 2634896
Изобретение относится к новым соединениям формулы I-R или I-S, его фармацевтически приемлемому изомеру, энантиомеру, рацемату или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают активностью в отношении глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1R) и могут найти применение для лечения заболеваний, для которых показано модулирование или потенцирование GLP-1R, в частности для лечения диабета.

Замещенные бензольные соединения // 2629118
Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Аминометилхинолоны, полезные при лечении jnk-опосредованного расстройства // 2629111
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3 // 2625798
Изобретение относится к соединению общей формулы в которой A выбирают из групп (a), (b) или (c): (a) или (b) или представляет собой циклоалкил, возможно, замещенный низшим алкилом (c); Ar1 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N-R1 или О; R1 представляет собой S(O)2-низший алкил, C(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или же представляет собой C(O)-низший алкил, низший алкил, циано-группу, циклоалкил, или представляет собой шестичленный гетероарил, содержащий один или два атома азота, замещенный низшим алкилом, циано-группой, C(O)-низшим алкилом, галогеном, низшим алкилом, замещенным галогеном или низшей алкокси-группой; или представляет собой фенил, замещенный циано-группой или галогеном; R2 представляет собой низший алкил, галоген, пиразолил, 3-метил-[1,2,4]оксазолил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, пиридил, замещенный циано-группой, или представляет собой фенил, замещенный галогеном, или представляет собой циано-группу, низшую алкокси-группу, или представляет собой пиперидин-2-он; или фармацевтически активным солям соединения формулы I.

Конденсированные с гетероарилкетонами азадекалины - модуляторы глюкокортикоидных рецепторов // 2639867
Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Энантиомеры 2-гидроксипроизводных жирных кислот // 2637937
Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза // 2635564
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащей соединение по его изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Производное пиразола // 2632884
Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Способ лечения больных артериальной гипертонией // 2632619
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных артериальной гипертонией, в том числе, с метаболическими нарушениями. Для этого один раз в день во время завтрака вводят коллоидный препарат Кардио Саппорт по 3-5 мл, разведённый в 200 мл питьевого католита с общей минерализацией от 300 до 600 ppm, с окислительно-восстановительным потенциалом от -200 мВ до -700 мВ и водородным показателем рН от 8 до 11.

Способ выбора тактики проведения комплексной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением // 2630603
Способ относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается выбора тактики проведения комплексной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением. Для этого у больных с ожирением II степени и контролируемой АГ I и II степени выявляют наличие или отсутствие дислипидемии.

Полибактериальный препарат с преимуществами для здоровья: c антиоксидантным эффектом, снижением концентрации холестерина, противовоспалительным иммуномодулирующим эффектом и высвобождением биоактивных пептидов, ингибирующих ангиотензин-конвертирующий фермент // 2627651
Группа изобретений относится к полибактериальному пробиотическому препарату, включающему новые штаммы молочнокислых бактерий Lactobacillus gasseri 7/12 NBIMCC No. 8720, Lactobacillus plantarum F12 NBIMCC No 8722 и Lactobacillus helveticus A1, NBIMCC No 8721, обладающему противовоспалительной иммуномодулирующей, гипохолестеринемической, антиоксидантной и антигипертензивной активностью.

Дигидропиридины (клевидипин) кратковременного действия для применения в восстановлении после инсульта // 2623039
Настоящее изобретение касается способов восстановления после инсульта и снижения кровяного давления у нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом, включающих инъекционное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей дигидропиридиновое соединение кратковременного действия, представляющего собой клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Ингибиторы неприлизина // 2622288
Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Кристаллическая форма соединения, используемая в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора, и способ ее получения // 2622105
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам I и II соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила формулы (I), используемого в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора.

Способ лечения анальной трещины // 2639039
Изобретение относится к медицине, а именно к колопроктологии. При лечении хронической анальной трещины иссекают ее вместе с окружающей рубцовой тканью и сторожевым бугорком двумя полулунными разрезами в пределах здоровых тканей.

Таблица 4-2
№ примера	Структурная формула	Наименование соединения	МС (ESI положительный ион) m/z	ЖХ/МС: время удержания (мин)
Пример 19		(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон	437 (M+H)⁺	1,01
Пример 20		(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон	444 (M+H)⁺	1,01
Пример 21		(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон	448 (M+H)⁺	0,99
Пример 22		(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон	433 (M+H)⁺	1,00
Пример 23		(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон	434 (M+H)⁺	0,90
Пример 24		(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон	444 (M+H)⁺	0,97
Пример 25		(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон	448 (M+H)⁺	0,96
Пример 33		(±)-(2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон	461 (M+H)⁺	0,79

Таблица 6
№ примера	Величина IC₅₀	№ примера	Величина IC₅₀
OX1 (нМ)	OX2 (нМ)	OX1 (нМ)	OX2 (нМ)
1	4,9	18,5	25	98,6	107,0
2	14,3	18,6	26	21,7	59,1
3	0,7	1,2	27	0,9	3,0
4	9,6	3,2	28	2,4	4,0
5	86,0	11,5	29	3,2	1,2
6	27,5	9,8	30	2,6	3,0
7	7,2	54,9	31	10,9	7,3
8	60,9	460,1	32	34,4	22,6
9	23,4	41,5	33	3593,0	4544,3
10	200,6	273,4	34	2,2	6,2
11	17,5	252,0	35	0,8	1,0
12	19,5	170,9	36	3,8	6,9
13	121,0	251,4	37	1,1	1,7
14	9,7	9,5	38	2,1	7,3
15	16,9	224,8	39	81,2	46,6
16	28,9	71,7	40	8,3	1,4
17	5,1	46,7	41	1,0	1,0
18	26,4	192,2	42	17,2	20,4
19	76,8	232,7	43	2,6	3,2
20	12,3	100,8	44	60,4	51,8
21	30,2	234,1	45	2,7	12,1
22	2,4	2,4	46	31,9	38,7
23	96,3	112,4	47	3,4	3,6
24	34,6	26,7	49	0,8	7,7