Гастроретентивная лекарственная форма и системы доставки и способ их получения с использованием функционализированного карбоната кальция

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к мгновенно флотирующей гастроретентивной готовой форме, представленной в виде таблетки, мини-таблетки, гранулы, капсулы или пеллеты и содержащей фармацевтически активный ингредиент, рецептурную добавку и функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция, который имеет БЭТ специфическую площадь поверхности 5-200 м2/г и является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с фармацевтически приемлемой кислотой и диоксидом углерода, образующимся посредством кислотной обработки и/или подающимся из внешнего источника, где источник натурального карбоната кальция выбирается из мрамора, кальцита, мела, известняка, доломита и/или их смесей, а синтетическим карбонатом кальция является осажденный карбонат кальция, содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы; а также к способу ее изготовления и к применению функционализированного натурального и/или синтетического карбоната кальция для ее получения. Группа изобретений обеспечивает мгновенные плавающие свойства указанной готовой формы и длительное время ее пребывания в желудке. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Представленное изобретение относится к гастроретентивным лекарственным формам, системам доставки с использованием функционализированного карбоната кальция и способу их получения. Система доставки гастроретентивных лекарственных средств является мгновенно флотирующей и может быть в виде таблетки, минитаблетки, гранул, капсул или пеллеты. Система доставки гастроретентивных лекарственных средств предназначена оставаться в желудке в течение длительного и прогнозируемого времени, доставляя активный ингредиент или неактивный прекурсор. Мгновенная флотация далее подразумевает нулевую задержку времени перед тем, как происходит фактическая флотация.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По сравнению с общепринятыми лекарственными формами, системы доставки гастроретентивных лекарственных средств (GRDDS) выполнены с возможностью оставаться в желудке в течение длительного и прогнозируемого периода времени. Следовательно, продлевается время нахождения лекарственных веществ в желудке и улучшается биодоступность. GRDDS являются предпочтительными для ряда лекарственных средств, наподобие лекарственных веществ, место действия которых локализовано в желудке, и лекарственных средств, которые демонстрируют узкое окно поглощения в желудке или в верхней части тонкой кишки. Кроме того, лекарственные средства, которые разлагаются в микросреде тонкой или толстой кишки, а также лекарственные вещества, которые являются слаборастворимыми при щелочных значениях pH, являются кандидатами на получение пользы от GRDDS.

Были предложены различные механизмы для достижения удерживания в желудке и избежания непрогнозируемого высвобождения лекарственных форм в желудке. Данные подходы включают: совместное введение лекарственных средств или фармацевтических эксципиентов, влияющих на характер перистальтики желудка и за счет этого на задержку процесса высвобождения в желудке, магнитные системы, мукоадгезивные системы, увеличивающиеся в размере системы вследствие набухания или разворачивания, системы с регулируемой плотностью, которые либо плавают на содержимом желудка, либо осаждаются, и комбинированные системы.

Pawar с соавт. (Gastroretentive dosage forms: A review with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Delivery. 2011 Feb;18(2):97-110.) рассматривали флотирующие системы доставки лекарственных средств (FDDS), в качестве легкого и логического подхода касательно технологии изготовления лекарственного препарата и технических аспектов разработки GRDDS. FDDS представляют собой системы низкой плотности с плотностью меньше чем плотность желудочных соков (~1,004 г/см3). Вследствие этого, лекарственные формы плавают на содержимом желудка и удерживаются в желудке, высвобождая в то же время лекарственное средство.

Поскольку идея флотирующих лекарственных форм была введена Davis в 1968 году (US 3418999), многие исследовательские группы изобрели различные стратегии получения FDDS. Флотация достигается за счет включения материалов низкой плотности, за счет набухания или за счет образования и улавливания газа. Вследствие того факта, что эксципиенты с плотностью менее чем единица обеспечивают немедленную флотацию в устройство доставки, их применение является весьма благоприятным для разработки готовых форм.

US 3976764 раскрывает мгновенно флотирующую таблетку, имеющую полую сферу, основанную на желатине, покрытом несколькими нижними покрытиями, при этом в одном из нижних покрытий содержится терапевтически активный ингредиент.

DE 3527852 A1 раскрывает фармацевтическую готовую форму со специфической плотностью ниже 1, при этом вещество, образующее гель в воде, перемешивают с фармацевтически активным ингредиентом и жиром/маслом, которое является твердым при комнатной температуре. При этом образующим гель веществом является производное целлюлозы, декстрана или крахмала.

EP 0338861 A2 относится к антацидным композициям с пролонгированным временем нахождения в желудке.

Антацидное средство, такое как гидротальцит или Amalgate, образующее твердую сердцевину, которая окружена твердой наружной фазой, заключающей в себе гидрофобное вещество, например, сложный эфир глицерина с пальмитиновой или стеариновой кислотой, гидроксилированный полиалкен и неионный эмульгатор.

EP 0717988 A1 относится к набухшему формованному изделию, которое представляет собой расширенную структуру, имеющую сетчатое поперечное сечение и объемную плотность менее чем 1, причем данная структура представляет собой преимущественно кислотоустойчивое полимерное соединение, и дополнительно заключающую в себе по меньшей мере вспомогательное вспенивающее вещество и лекарственное вещество. Вследствие своей сетчатой структуры в поперечном сечении, набухшее формованное изделие изобретения имеет множество микротонких внутренних пор, которые являются непрерывными или прерывистыми. Указанное кислотоустойчивое полимерное соединение выбирают, например, из ацетата, сукцината или фталата гидроксипропиметилцеллюлозы.

US 4451260 относится к многослойной структуре, содержащей фармацевтических активный ингредиент, при этом в многослойной структуре улавливается воздух, способствуя таким образом флотации.

US 4814179 относится к флотирующей терапевтической композиции длительного высвобождения. Непрессованные таблетки длительного высвобождения содержат гидроколлоидное желатинирующее средство, терапевтически приемлемое инертное масло, выбранное терапевтическое средство и воду.

Наличие фармацевтически инертных жировых материалов, имеющих удельную плотность меньше единицы, уменьшает гидрофильность и увеличивает плавучесть лекарственной формы.

Оптимальные флотирующие таблетки имеют различные противоречивые характеристики. С одной стороны, высокую пористость, чтобы плавать на содержимом желудка, с другой стороны, достаточную твердость для противостояния разрушению желудочной перистальтикой. Кроме того, высокая пористость, оказывающая положительное влияние на флотацию, в то же самое время обладает также недостатком, что когда поры подвергаются воздействию желудочного сока, вода может поступать в поры и заполнять их и даже распространяться глубже в поры, особенно когда поры являются взаимосвязанными. Как следствие, присущая плотность будет увеличиваться и таким образом уменьшаться флотирующая способность таблетки, провоцируя таким образом погружение таблетки на более поздней стадии и неся риск преждевременного удаления из желудка за счет известных механизмов, таких как перистальтические движения кишечника. В предшествующем уровне техники данной проблеме противодействуют посредством включения кислот в их готовые формы в присутствии карбонатов. Кислоты высвобождают CО2 при вхождении в контакт с водой, и за счет данного механизма вскипания таблетки сохраняют флотацию. Однако недостаток состоит в том, что подобные таблетки значительно более быстро растворяются и таким образом противодействуют длительному времени нахождения в желудке.

Таким образом представленное изобретение предусматривает мгновенно флотирующую готовую форму с гастроретентивными свойствами, преодолевающую недостатки, которые имеются в настоящее время.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что частицы из бумажной промышленности могут служить в качестве нового фармацевтического эксципиента, демонстрирующего высокопористую сетчатую структуру с пластинчатой структурой поверхности, которая сжимает частицы сильно вместе. Благодаря своим уникальным свойствам, функционализированный карбонат кальция (FCC) является перспективным для получения FDDS. Он предлагает возможность составления их в гранулы, пеллеты, капсулы или прессования их в таблетки или минитаблетки с относительной плотностью, равной меньше чем единица, т.е. менее чем 1000 г/см3.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC), содержащийся в системе доставки гастроретентивных лекарственных средств, может быть получен либо из минерального сырья, содержащего натуральный измельченный карбонат кальция, либо из синтетического карбоната кальция, иногда упоминаемого также как осажденный карбонат кальция, или из смеси натурального и синтетического карбонатов кальция. Представленное изобретение также включает способ получения гастроретентивных готовых форм и систем доставки.

Мгновенно флотирующие гастроретентивные системы доставки могут быть выбраны из таблетки, минитаблетки, гранулы или пеллеты. Дополнительной лекарственной формой являются капсулы. Мгновенно флотирующие системы, как уже обозначено их термином, флотируют на поверхности желудочного сока тотчас после приема пищи. Следовательно, не требуется никакой активации механизма флотации. Плотность мгновенно флотирующих растворимых гастроретентивных систем доставки ниже плотности желудочного сока, которая составляет приблизительно 1004 г/см3. За счет этого первоначальные свойства флотации, а также свойства флотации в процессе высвобождения лекарственного средства из гастроретентивной готовой формы в желудочном соке сохраняются до полного растворения гастроретентивной готовой формы. Данные свойства флотации достигаются за счет введения минерала, содержащего функционализированный карбонат кальция, в мгновенно флотирующую гастроретентивную готовую форму, содержащую по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор, рецептурные добавки и необязательно дополнительные добавки, такие как пленкообразующие вещества, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества, шипучие ингредиенты или красители. Подходящие ингредиенты описаны в предшествующем уровне техники и содержатся в списке управления по контролю за продуктами и лекарствами пищевых добавок, которые признаны в общем безопасными (GRAS), но без ограничения.

Представленное изобретение дополнительно относится к способу или процессу изготовления подобных мгновенно флотирующих и гастроретентивных готовых форм, а также их лекарственных форм.

Минерал, содержащий функционализированный карбонат кальция, вместе по меньшей мере с одним активным ингредиентом или неактивным прекурсором вместе с гранулирующими средствами гранулируют сухим или влажным методом посредством известных способов. Гранулы можно дозировать непосредственно, например, при упаковывании в саше или в упаковки в виде бумажной трубочки, или необязательно прессовании в таблетки, минитаблетки (т.е. таблетки с диаметром меньше чем 3 мм) или пеллеты, имеющие плотность ниже плотности желудочного сока, например, плотность ниже 1000 г/см3. Дополнительная лекарственная форма также может быть в капсулах.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представленное изобретение относится к мгновенно флотирующей системе доставки гастроретентивных лекарственных средств и к способу их изготовления с использованием функционализированного карбоната кальция. Мгновенно флотирующая система доставки гастроретентивных лекарственных средств представленного изобретения содержит готовую форму для мгновенно флотирующей композиции.

Указанная мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма содержит по меньшей мере один минерал, содержащий функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция, и по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и по меньшей мере одну рецептурную добавку, при этом указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или более кислот, при этом диоксид углерода образуется in situ посредством кислотной обработки и/или подается из внешнего источника.

Подходящее количество минерала, содержащего функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, находится в диапазоне от 30 масс. % до 95 масс. % на основании общего количества композиции.

Также можно использовать более низкие количества, однако при изготовлении в виде готовых форм плавучесть может быть затронута таким образом, что способность флотации будет радикально уменьшена, если не потеряна полностью.

Источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция (FCC) выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка и доломита и/или их смесей.

В отдельном варианте осуществления синтетическим карбонатом кальция для получения функционализированного карбоната кальция является осажденный карбонат кальция (PCC), содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, в частности призматический, ромбоэдрический или скаленоэдральный PCC или их смеси.

Далее будет дополнительно описан способ получения функционализированного натурального и/или синтетического карбоната кальция (FCC).

В предпочтительном варианте осуществления натуральный или синтетический карбонат кальция измельчают перед обработкой одной или более кислотами и диоксидом углерода. Стадию помола можно выполнять с помощью любого общепринятого размольного устройства, такого как размольная мельница, известная квалифицированному специалисту.

В предпочтительном способе натуральный или синтетический карбонат кальция, либо тонкоизмельченный, например, размолотый, либо нет, суспендируют в воде. Предпочтительно пульпа имеет содержание натурального или синтетического карбоната кальция в пределах диапазона от 1 масс. % до 80 масс. %, более предпочтительно от 3 масс. % до 60 масс. %, и еще более предпочтительно от 5 масс. % до 40 масс. %, на основании массы пульпы.

На следующей стадии в водную суспензию, заключающую в себе натуральный или синтетический карбонат кальция, добавляют кислоту. Предпочтительно, при 25°C кислота имеет pKa равный 2,5 или меньше, если при 25°C pKa составляет 0 или менее, кислоту предпочтительно выбирают из серной кислоты, хлористо-водородной кислоты или их смесей. Если pKa при 25°C составляет от 0 до 2,5, кислоту или ее соль металла предпочтительно выбирают из H2S03, HSО4-M+, H34, H24-M+ или их смесей, при этом M+ может быть Na+ и/или K+.

В еще одном варианте осуществления, кислотой предпочтительно является фосфорная кислота в комбинации с уксусной, муравьиной или лимонной кислотой или их кислыми солями.

Более предпочтительно, кислотой является только фосфорная кислота.

Одна или более кислот могут быть добавлены в суспензию в виде концентрированного раствора или более разбавленного раствора. Предпочтительно, молярное отношение иона H30+ к натуральному или синтетическому карбонату кальция составляет от 0,1 до 2.

В качестве альтернативы также возможно добавлять кислоту в воду перед суспендированием натурального или синтетического карбоната кальция.

На следующей стадии натуральный или синтетический карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Если для кислотной обработки натурального или синтетического карбоната кальция используют сильную кислоту, такую как серная кислота или хлористо-водородная кислота, или среднесильную кислоту, автоматически образуется диоксид углерода. В качестве альтернативы или дополнительно, диоксид углерода может подаваться из внешнего источника.

Кислотная обработка и обработка диоксидом углерода может выполняться одновременно, как в случае, когда используют сильную кислоту. Также возможно сперва выполнять кислотную обработку, например, среднесильной кислотой, имеющей pKa в диапазоне от 0 до 2,5, с последующей обработкой диоксидом углерода, подаваемым из внешнего источника.

Предпочтительно, концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии, в показателях объема, такова что отношение (объем суспензии):(объем газообразного CО2) составляет от 1:0,05 к 1:20, еще более предпочтительно 1:0,05 к 1:5.

В предпочтительном варианте осуществления стадия кислотной обработки и/или стадия обработки диоксидом углерода повторяется по меньшей мере один раз, более предпочтительно несколько раз.

После кислотной обработки и обработки диоксидом углерода pH водной суспензии, измеренный при 20°C, естественно достигает значения более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5, с получением за счет этого функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в виде водной суспензии, имеющей pH более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5. Если водной суспензии предоставить возможность достижения равновесия, pH составляет более чем 7. pH можно довести до более чем 6,0 без добавления основания, когда встряхивание водной суспензии продолжается в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно от 1 до 5 часов.

В качестве альтернативы, перед достижением равновесия, которое происходит при pH больше чем 7, pH водной суспензии может быть повышен до значения больше чем 6 за счет добавления основания вслед за обработкой диоксидом углерода. Может быть использовано любое общепринятое основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.

Дополнительные подробности о получении функционализированного натурального карбоната кальция раскрыты в WO 00/39222 и US 2004/0020410 Al, при этом функционализированный натуральный карбонат кальция описан в качестве наполнителя для изготовления бумаги, при этом содержание данных ссылок включено в представленную заявку.

Еще один иной способ получения функционализированного натурального карбоната кальция, подходящего для представленного изобретения, раскрыт в EP 2264108 того же самого заявителя, при этом содержание данной ссылки включено в представленную заявку. В основном, способ получения функционализированного карбоната кальция в водной среде включает следующую стадию:

a) предоставление по меньшей мере одного измельченного натурального карбоната кальция (GNCC);

b) предоставление по меньшей мере одной водорастворимой кислоты;

c) предоставление газообразного CО2;

d) введение в контакт указанного GNCC стадии a) с указанной кислотой стадии b) и с указанным CО2 стадии c);

отличающийся тем, что:

(i) указанная кислота (кислоты) стадии b) каждая из которых имеет pKa больше чем 2,5 и меньше или равно 7, при измерении при 20°C, связаны с ионизацией их первого доступного водорода, и соответствующего аниона, образованного при потере данного первого доступного водорода, допуская образование водорастворимых солей кальция;

(ii) вслед за введением в контакт указанной кислоты (кислот) с указанным GNCC, дополнительно предоставляется по меньшей мере одна водорастворимая соль, которая в случае содержащей водород соли имеет pKa больше чем 7, при измерении при 20°C, связана с ионизацией первого доступного водорода, и анион соли которой способен к образованию водонерастворимых солей кальция.

Измельченный натуральный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из мрамора, мела, кальцита, известняка и их смесей. Подходящие размеры частиц GNCC легко могут быть найдены в приведенных ссылках, также как водорастворимые кислоты, например, частицы с взвешенным средним диаметром от 0,01 до 10 мкм, а кислоты выбирают из уксусных кислот, муравьиной кислоты, пропановой кислоты и их смесей.

Следующие примеры являются иллюстрациями получения FCC из иного исходного материала.

Исходный материал: Известняк

Суспензию карбоната кальция получают за счет добавления воды и недиспергированного известняка (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно при наличии диспергирования для пищевых целей или диспергирующего средства, добавляемого к размалываемому материалу, такого как монопропиленгликоль (MGP)), имеющего d50 равный 3 мкм, при этом 33% частиц имеют диаметр меньше чем 2 мкм - в 20-л реакторе из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердых веществ, соответствующее 16 масс. % на сухую массу относительно общей массы суспензии. После этого температуру данной суспензии доводят и поддерживают при 70°C. При встряхивании приблизительно при 1000 об/мин, так что устанавливается существенный ламинарный поток, в суспензию карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода, составляющего 10 минут, добавляют фосфорную кислоту в виде 30% раствора в количестве, соответствующем 30% по массе на массу сухого карбоната кальция. Вслед за этим добавлением суспензию встряхивают в течение дальнейших 5 минут.

Полученной в результате суспензии обеспечивали возможность осаждения в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности равную 36 м2/г, и d50 равный 9,3 мкм (Malvern) и d98 равный 23,5 (Malvern).

Исходный материал: Мрамор

Суспензию карбоната кальция получают за счет добавления воды и недиспергированный мрамор (измельченный во влажных условиях в воде, необязательно при наличии диспергирования для пищевых целей или диспергирующего средства, добавляемого к размалываемому материалу, такого как монопропиленгликоль (MPG)), имеющий d50 равный 3,5 мкм, при этом 33% частиц имеют диаметр меньше чем 2 мкм - в 20-л реакторе из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердых веществ, соответствующее 16 масс. % на сухую массу относительно общей массы суспензии. После этого температуру данной суспензии доводят и поддерживают при 70°C. При встряхивании приблизительно при 1000 об/мин, так что устанавливается существенный ламинарный поток, в суспензию карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода, составляющего 10 минут, добавляют фосфорную кислоту в виде 30% раствора в количестве, соответствующем 30% по массе на массу сухого карбоната кальция. Вслед за этим добавлением суспензию встряхивают в течение дальнейших 5 минут.

Полученной в результате суспензии обеспечивали возможность осаждения в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности равную 46 м2/г, и d50 равный 9,5 мкм (Malvern) и d98 равный 18,9 (Malvern).

Исходный материал: Мрамор

Суспензию карбоната кальция получают за счет добавления воды и недиспергированного мрамора (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно при наличии диспергирования для пищевых целей или диспергирующего средства, добавляемого к размалываемому материалу, такого как монопропиленгликоль (MPG)), имеющего d50 равный 2 мкм, при этом 48% частиц имеют диаметр меньше чем 2 мкм - в 20-л реакторе из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердых веществ, соответствующее 16 масс. % на сухую массу относительно общей массы суспензии. После этого температуру данной суспензии доводят и поддерживают при 70°C. При встряхивании приблизительно при 1000 об/мин, так что устанавливается существенный ламинарный поток в суспензию карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода, составляющего 10 минут, добавляют фосфорную кислоту в виде 30% раствора в количестве, соответствующем 50% по массе на массу сухого карбоната кальция. Вслед за этим добавлением, суспензию встряхивают в течение дальнейших 5 минут.

Полученной в результате суспензии обеспечивали возможность осаждения в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности равную 71 м2/г, и d50 равный 10,6 мкм (Malvern) и d98 равный 21,8 (Malvern).

Аналогичным образом, получают функционализированный осажденный карбонат кальция. Как можно узнать более подробно из EP 2070991 B1 того же самого заявителя, в котором функционализированный осажденный карбонат кальция получают посредством введения в контакт осажденного карбоната кальция с ионами H3O+ и с анионами, растворенными в водной среде и способными образовывать водонерастворимые соли кальция в водной среде с образованием пульпы функционализированного осажденного карбоната кальция, при этом указанный функционализированный осажденный карбонат кальция содержит нерастворимую, по меньшей мере частично кристаллическую соль кальция указанного аниона, образованную на поверхности по меньшей мере части осажденного карбоната кальция.

Указанные солюбилизированные ионы кальция соответствуют избытку солюбилизированных ионов кальция относительно солюбилизированных ионов кальция, образующихся естественным образом при растворении осажденного карбоната ион кальцияами H3О+, при этом указанные ионы H3О+ представлены исключительно в виде противоиона к аниону, т.е. Посредством добавления аниона в виде кислоты или некальциевой кислой соли, и в отсутствие какого-либо дополнительного иона кальция или источник образования ионов кальция.

Указанный избыток солюбилизированных ионов кальция предпочтительно обеспечивается за счет добавления растворимой нейтральной или кислой соли кальция, или за счет добавления кислоты или нейтральной или кислой некальциевой соли, которая образует растворимую нейтральную или кислую соль кальция in situ.

Указанные ионы H3О+ могут обеспечиваться за счет добавления кислоты или кислой соли указанного аниона, или за счет добавления кислоты или кислой соли, которая одновременно служит для обеспечения всего или части указанного избытка солюбилизированных ионов кальция.

В предпочтительном варианте осуществления получения функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция натуральный или синтетический карбонат кальция реагирует с кислотой и/или диоксидом углерода в присутствии по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из сульфатов алюминия, силиката, двуокиси кремния, гидроксида алюминия, щелочноземельного алюмината, такого как алюминат натрия или калия, оксида магния или их смесей. Предпочтительно, по меньшей мере один силикат выбирают из силиката алюминия, силиката кальция или силиката щелочноземельного металла. Данные компоненты можно добавлять в водную суспензию, содержащую натуральный или синтетический карбонат кальция перед добавлением кислоты и/или диоксида углерода.

В качестве альтернативы, компонент (компоненты) силикат и/или двуокись кремния и/или алюминия гидроксид и/или щелочноземельный алюминат и/или оксид магния можно добавлять в водную суспензию натурального или синтетического карбоната кальция, когда реакция натурального или синтетического карбоната кальция с кислотой и диоксидом углерода уже началась. Дополнительные подробности о получении функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в присутствии по меньшей мере одного компонента (компонентов) силиката и/или двуокиси кремния и/или гидроксида алюминия и/или щелочноземельного алюмината раскрыты в WO 2004/083316, при этом содержание данной ссылки включено в представленную заявку.

Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция может содержаться в суспензии, необязательно дополнительно стабилизированной с помощью диспергатора. Могут быть использованы общепринятые диспергаторы, известные квалифицированному специалисту. Предпочтительным диспергатором является полиакриловая кислота или частично или полностью нейтрализованная полиакриловая кислота.

В качестве альтернативы, водная суспензия, описанная выше, может быть высушена, с получением за счет этого твердого (т.е. сухого или заключающего в себе настолько мало воды, чтобы не находиться в жидкой форме) функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в виде гранул или порошка.

В предпочтительном варианте осуществления функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 5 м2/г до 200 м2/г, предпочтительно от 20 м2/г до 150 м2/г, более предпочтительно от 40 м2/г до 100 м2/г, измеряемую с использованием азота и БЭТ-метода согласно ISO 9277:2010.

Кроме того, предпочтительно, чтобы функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имел средневзвешенный диаметр зерна, составляющий от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X с удлиненной станиной.

В предпочтительном варианте осуществления, функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция (FCC) имеет БЭТ специфическую площадь поверхности в пределах диапазона от 5 м2/г до 200 м2/г и средневзвешенный диаметр зерна в пределах диапазона от 0,1 мкм до 50 мкм. Более предпочтительно, специфическая площадь поверхности находится в пределах диапазона от 20 м2/г до 150 м2/г, а средневзвешенный диаметр зерна находится в пределах диапазона от 0,5 мкм до 25 мкм. Еще более предпочтительно, специфическая площадь поверхности находится в пределах диапазона от 40 м2/г до 100 м2/г, а средневзвешенный диаметр зерна находится в пределах диапазона от 1 мкм до 15 мкм.

С помощью описанного выше способа натуральный или синтетический карбонат кальция модифицируют с повышением с одной стороны пористости FCC, а с другой стороны, с увеличением площади поверхности. FCC поглощает воду с более быстрой скоростью по сравнению с общепринятым карбонатом кальция и способен поглощать в десять раз больше текучей среды, чем общепринятый карбонат кальция. Сделана ссылка на C.J.Ridgway с соавт. "Modified calcium carbonat coatings with rapid absorption and extensive liquid uptake capacity", Colloids и Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Vol. 236, no. 1-3, pp. 91-102, Apr.2004.

В связи с этим есть основания полагать, что благодаря внутри- и межпоровой структуре функционализированного карбоната кальция в порах улавливается воздух, что способствует флотации частиц.

Предпочтительно, функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет пористость внутри частиц в пределах диапазона от 20 об. % до 99 об. %, предпочтительно от 30 об. % до 70 об. %, более предпочтительно от 40 об. % до 60 об. %, рассчитанных по измерению ртутной порометрии. Из бимодальной производной кривой распределения размера пор самая нижняя точка между пиками показывает диаметр, где могут быть разделены объемы пор внутри и между частицами. Объемом пор с диаметрами больше чем данный диаметр является объем пор, связанный с порами между частицами. Общий объем пор минус данный объем пор между частицами дает объем пор внутри частиц, из которого может быть рассчитана пористость внутри частиц, предпочтительно в виде доли объема твердого материала, как описано в Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.

Таким образом, пористость внутри частиц, определяемая как объем пор на единицу объема частиц, находится в пределах диапазона от 20 об. % до 99 об. %, предпочтительно от 30 об. % до 80 об. %, более предпочтительно от 40 об. % до 70 об. %, наиболее предпочтительно от 50 об. % до 65 об. %.

Вследствие высокой пористости функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция, в порах с одной стороны имеется значительное количество воздуха, который вытесняется при контакте с желудочным соком, и вода, а также желудочный сок поступают в поры и могут начать неуправляемое разложение функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция, высвобождая за счет этого СО2. Для того, чтобы предотвратить неуправляемое растворение и поступление в поры воды и/или желудочного сока, функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция перемешивают по меньшей мере с одной рецептурной добавкой. Указанной рецептурной добавкой является по меньшей мере одно пленкообразующее соединение и/или композиция. Указанное соединение и/или композиция может быть выбрана из гидрофильных пленкообразующих эксципиентов или из липофильных пленкообразующих эксципиентов и их комбинаций, и присутствует в количестве от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 60 масс. %, предпочтительно от приблизительно 3 масс. % до приблизительно 60 масс. %, более предпочтительно от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 60 масс. % на основании общей массы готовой формы.

Гидрофильные пленкообразующие эксципиенты, результатом которых являются гидрофильные готовые формы, содержат, но без ограничения, водорастворимые полиэтиленгликоли, полиэтиленоксиды, полипропиленгликоли, полипропиленоксиды или их комбинации, при этом указанные полимеры обладают средневзвешенной молекулярной массой от 2000 Да до 20000000 Да, хитозан, полимеры акриловой кислоты, поливинилпирролидон и его модификации (нерастворимые поперечносшитые поливинилпирролидоны, гомополимеры N-винил-2-пирролидона), модифицированные целлюлозные камеди, гликоляты крахмала, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сложные эфиры алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкил-целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, соли карбоксиметилцеллюлозы, альгинаты, ионообменные смолы, камеди, хитин, глины, геллановую камедь, перекрестно сшитые сополимеры полакриллина, агар, желатин, декстрины, шеллак и их комбинации.

Липофильные пленкообразующие эксципиенты, результатом которых являются липофильные готовые формы, содержат, но без ограничения, гидрогенизированные растительные, касторовые масла, минеральные масла, воски, жирные кислоты и соли жирных кислот с длиной углеродной цепи от C6 до C20, разветвленной, неразветвленной, ненасыщенной, частично насыщенной и их комбинациями, стеарат магния и/или кальция, парафин, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, глицерил моностеарат, ланолин, ланолиновые спирты, полиэтиленгликолевые эфиры n-алканолов, производные полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, полиэтиленстеараты, сложные эфиры сорбита, стеариловый спирт, глицерин дибегенат, натрия стеарилфумарат, глицерин дистеарат и их комбинаций.

Мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма представленного изобретения может необязательно дополнительно содержать по меньшей мере одну водорастворимую кислоту. Указанную водорастворимую кислоту предпочтительно выбирают из кислот в твердой форме, таких как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота или яблочная кислота и их комбинаций. Подобная кислота или их комбинации присутствуют в количествах, составляющих до 10 масс. %, предпочтительно до 8 масс. %, еще более предпочтительно до 5 масс. %, на основании общей массы готовой формы.

Готовую форму, полученную таким образом, подвергают процессу прессования, при этом функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор, вспомогательные вещества и необязательную водорастворимую кислоту превращают в гранулы. Способ гранулирования может быть выбран из способа гранулирования из расплава, сухого или влажного, а также вальцевания, экструзии с последующей сферонизацией или экструзии из горячего расплава. Вследствие чувствительности кислоты к воде, влажное гранулирование предпочтительно проводят с использованием жидкости для гранулирования не на основе воды. Подобной жидкостью для гранулирования не на основе воды является, например, этанол 96%.

Гранулы, полученные посредством любого из описанных прежде способов гранулирования, представляют собой мгновенно флотирующие гастроретентивные гранулы. Подобные гранулы можно дозировать непосредственно при упаковывании в саше или упаковки в виде бумажной трубочки. Гранулы также можно прессовать в таблетки или минитаблетки, или пеллеты. Дополнительной лекарственной формой является форма капсул.

Не связывая себя какой-либо теорией, авторы изобретения полагают, что в гранулах, содержащих функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, перемешанный с пленкообразующим средством и необязательно с указанной твердой водорастворимой кислотой, поры покрыты или по меньшей мере частично покрыты, закрыты или частично закрыты, улавливая за счет этого воздух внутрь поры, усиливая за счет этого способность гранул к флотации.

Необязательное добавление водорастворимой кислоты предназначено для предоставления донора H+, при контакте с желудочным соком. Полагают, что данный донор H+ поддерживает свойства флотации следующим образом. Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, в котором поры частично или полностью закрыты, содержит воздух в закрытых или частично закрытых порах.

При контакте с желудочным соком происходит частичная эрозия функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция и часть захваченной воздушной пробки может высвобождаться. Однако, вследствие дополнительного донора H+, части функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция дополнительно распадаются, высвобождая за счет этого CО2, который частично замещает высвобождающийся из воздушной пробки воздух. За счет этого флотация поддерживается даже при продолжающейся эрозии гранул.

Когда гранулы спрессовывают в таблетки, этот эффект замедляется, вследствие более маленькой поверхности, доступной для желудочного сока. Так как пленкообразующие соединения и/или композиции частично защищают поры от избыточной эрозии от желудочного сока и/или воды, таблетки будут достаточно долго сохраняться при флотации в желудке на желудочном соке. Даже если поры на поверхности эродируют и заполняются текучими средами, плавучесть все-таки сохраняется благодаря пленкообразующим соединениям и/или композициям, защищающим расположенные ниже поры от преждевременной эрозии.

В отдельном варианте осуществления мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма находится в виде таблетки, при этом указанная таблетка кроме того содержит дополнительные соединения, такие как наполнители, связующие вещества, разбавители, адгезионные вещества, смазывающие вещества или разнообразные материалы, такие как буферы и адсорбенты, натуральные или синтетические душистые вещества, натуральные или синтетические ароматизирующие вещества, натуральные или синтетические окрашивающие вещества, натуральные или синтетические подсластители и/или их смеси.

Подходящие натуральные или синтетические душистые вещества содержат одно или более летучих химических соединений, обычно с очень низкой концентрацией, которые люди или другие животные воспринимают с помощью чувства обоняния.

Подходящие натуральные или синтетические ароматизирующие вещества включают, но без ограничения, запахи мяты, например, перечную мяту, ментол, ваниль, корицу, различные фруктовые ароматы, как отдельные, так и смешанные, эфирные масла, такие как тимол, эвкалиптол, ментол и метилсалицилат, аллилпиразин, метоксипиразины, 2-изобутил-3 метоксипиразин, ацетил-L-пиразины, 2-ацетоксипиразин, альдегиды, спирты, сложные эфиры, кетоны, пиразины, фенольные смолы, терпеноиды и их смеси.

Ароматизирующие вещества обычно используют в количествах, которые будут варьировать в зависимости от индивидуального аромата и могут, например, колебаться по количеству от приблизительно 0,5% до приблизительно 4% по массе итоговой композиции.

Подходящие натуральные или синтетические окрашивающие вещества включают, но без ограничения, диоксид титана, флавоновые красители, изохинолиновые красители, полиеновые красители, пирановые красители, нафтохиноновые красители, хиноновые и антрахиноновые красители, хроменовые красители, бензопироновые красители, а также индигоидные красители и индоловые красители. Их примерами являются карамельный краситель, аннатто, хлорофиллин, кошениль, бетанин, куркума, шафран, паприка, ликопен, андан и мотыльковый горошек.

Подходящие натуральные или синтетические подсластители включают, но без ограничения, ксилозу, рибозу, глюкозу, маннозу, галактозу, фруктозу, декстрозу, сахарозу, сахар, мальтозу, частично гидролизованный крахмал или сухую кукурузную патоку и сахарные спирты, такие как сорбитол, ксилитол, маннитол и их смеси; водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые сахариновые соли, т.е. сахариновые соли натрия или кальция, соли цикламата, ацесульфам К и тому подобное, и свободная кислая форма сахарина и подсластители на основе аспартама, такие как сложный эфир L-аспартил-фенилаланинметила, Alitame® или Neotame®.

В общем, количество подсластителя будет варьировать, при этом необходимое количество подсластителей выбирают для конкретной композиции таблетки.

В пределах контекста представленного изобретения, фармацевтически активный ингредиент относится к фармацевтически активным ингредиентам, которые имеют синтетическое, полусинтетическое или натуральное происхождение или их комбинациям. Подобный активный ингредиент охватывает также неактивные фармацевтические и биологические прекурсоры, которые будут активированы на более поздней стадии.

Активация подобных неактивных прекурсоров известна квалифицированному специалисту и широко используется, например, активация в желудке и/или в желудочно-кишечном тракте, например, кислотная активация или триптический или хемотриптический гидролиз.

В рамках понимания квалифицированного специалиста находится то, что упомянутые способы активации по своему характеру являются исключительно иллюстративными, и не предполагается их ограничивающая интерпретация. Представленное изобретение также относится к процессу или способу изготовления мгновенно флотирующей гастроретентивной готовой формы, включающему стадии:

a) предоставление минерала, содержащего функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция, при этом указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или более кислот, при этом диоксид углерода образован in situ посредством кислотной обработки и/или подается из внешнего источника;

b) предоставление по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента;

c) предоставление по меньшей мере одной рецептурной добавки;

d) перемешивание соединений, предоставленных на стадиях a) b) и c)

e) гранулирование смеси стадии d)

Гранулирование мгновенно флотирующей гастроретентивной готовой формы также может выполняться посредством вальцевания.

В способе представленного изобретения источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция (FCC) выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка и доломита и/или их смесей.

В отдельном варианте осуществления синтетическим карбонатом кальция для получения функционализированного карбоната кальция является осажденный карбонат кальция (PCC), содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, в частности призматический, ромбоэдрический или скаленоэдральный PCC или их смеси. функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, используемый в способе представленного изобретения, имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 5 м2/г до 200 м2/г, предпочтительно от 20 м2/г до 150 м2/г, более предпочтительно от 40 м2/г до 100 м2/г, измеренную с использованием азота и БЭТ-метода согласно ISO 9277:2010.

Кроме того, предпочтительно, чтобы функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в способе представленного изобретения имел средневзвешенный диаметр зерна, составляющий от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X с удлиненной станиной.

В способе представленного изобретения по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор выбирают из синтетического, полусинтетического или натурального происхождения или их комбинаций.

Активация подобных неактивных прекурсоров известна квалифицированному специалисту и широко используется, например, активация в желудке и/или в желудочно-кишечном тракте, например, кислотная активация, щелочная активация, триптическая, хемотриптическая или пепсиногенная активация посредством ферментативного расщепления.

Способ представленного изобретения также может изменяться в том, что части вспомогательного вещества стадии c) сперва перемешивают с FCC стадии a) и по меньшей мере одним фармацевтически активным ингредиентом стадии b), а затем в смесь добавляют оставшуюся часть вспомогательного вещества, с последующей стадией e) гранулирования.

В способе представленного изобретения, по меньшей мере одной рецептурной добавкой является по меньшей мере одно пленкообразующее соединение и/или композиция.

Указанное соединение и/или композиция может быть выбрана из гидрофильных пленкообразующих эксципиентов или из липофильных пленкообразующих эксципиентов и их комбинаций, и присутствуют в количестве от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 60 масс. %, предпочтительно от приблизительно 3 масс. % до приблизительно 60 масс. %, более предпочтительно от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 60 масс. % на основании общей массы готовой формы.

Гидрофильные пленкообразующие эксципиенты, результатом которых являются гидрофильные готовые формы, содержат, но без ограничения, водорастворимые полиэтиленгликоли, полиэтиленоксиды, полипропиленгликоли, полипропиленоксиды или их комбинаций, при этом указанные полимеры обладают средневзвешенной молекулярной массой от 2000 Да до 20000000 Да, хитозан, полимеры акриловой кислоты, поливинилпирролидон и его модификации (нерастворимые поперечносшитые поливинилпирролидоны, гомополимеры N-винил-2-пирролидона), модифицированные целлюлозные камеди, гликоляты крахмала, прежелатинизированный крахмал, натрия карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сложные эфиры алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, соли карбоксиметилцеллюлозы, альгинаты, ионообменные смолы, камеди, хитин, глины, геллановую камедь, перекрестно сшитый полакриллиновые сополимеры, агар, желатин, декстрины, шеллак и их комбинаций.

Липофильные пленкообразующие эксципиенты, результатом которых являются липофильные готовые формы, включают, но без ограничения, гидрогенизированные растительные, касторовые масла, минеральные масла, воски, жирные кислоты и соли жирных кислот с длиной углеродной цепи от C6 до C20, разветвленной, неразветвленной, ненасыщенной, частично насыщенной, и их комбинации, стеарат магния и/или кальция, парафин, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин, ланолиновые спирты, полиэтиленгликолевые эфиры n-алканолов, производные полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, полиэтиленстеараты, сложные эфиры сорбита, стеариловый спирт, глицериндибегенат, стеарилфумарат натрия, глицериндистеарат и их комбинации.

В способе представленного изобретения водорастворимая кислота может быть добавлена на каждой из стадий a), b) или c), т.е. водорастворимую кислоту добавляют перед стадией d). В отдельном способе водорастворимая кислота может быть добавлена частями на каждой из стадий a), b) и/или c).

Кислота присутствует в количествах, составляющих до 10 масс. %, предпочтительно до 8 масс. %, еще более предпочтительно до 5 масс. %, на основании общей массы готовой формы. водорастворимую кислоту предпочтительно выбирают из кислот в твердой форме, таких как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота или яблочная кислота, и их комбинаций.

Представленное в изобретении также относится к применению минерала, содержащего функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в мгновенных флотирующих гастроретентивных готовых формах, при этом подобные готовые формы превращают в лекарственные формы, включая таблетки, минитаблетки, гранулы, капсулы или пеллеты.

Представленное изобретение дополнительно относится к применению минерала, содержащего функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в процессе или способе получения мгновенных флотирующих гастроретентивных готовых форм, при этом подобные готовые формы превращают в лекарственные формы, включая таблетки, минитаблетки, гранулы, капсулы или пеллеты.

Представленное изобретение дополнительно относится к применению функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в мгновенных флотирующих гастроретентивных готовых формах, как описано ранее.

Представленное изобретение также дополнительно относится к применению функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция для получения мгновенно флотирующих гастроретентивных готовых форм.

Представленное изобретение также дополнительно относится к таблеткам, минитаблеткам, гранулам, капсулам или пеллетам, содержащим мгновенно флотирующие гастроретентивные готовые формы представленного изобретения.

Представленное изобретение также дополнительно относится к таблеткам, минитаблеткам, гранулам, капсулам или пеллетам, содержащим мгновенно флотирующую гастроретентивную готовую форму, при этом указанную готовую форму получают посредством описанных в данной заявке способов.

Далее представленное изобретение дополнительно объясняется посредством следующих фигуры и примеров, которые являются всего лишь иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1a представляет собой схематичное представление - предложенный метод желудочной модели для оценки поведения флотации и высвобождения лекарственного средства

Фиг. 1b представляет собой схематичное представление одного блока Фиг. 1a.

Фиг. 2 показывает профили высвобождения кофеина таблеток маленького размера и стандартного размера флотирующей готовой формы HF1 и LF2.

Фиг. 3 показывает сравнение профилей высвобождения кофеина флотирующих таблеток стандартного размера, протестированных с использованием желудочной модели и устройство II растворения USP.

ПРИМЕР

Получение основанных на FCC флотирующих готовых форм

Мгновенно флотирующую гастроретентивную готовую форму представленного изобретения получили согласно таблице 1.

Для гидрофильной готовой формы (HF1), требуемое количество FCC, водорастворимого полиэтиленоксида (Polyox™ WSR 301, form The Dow Chemical Company, USA), гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Methocel® K 100 Premium LV from Sandoz Pharma AG, Switzerland) и лимонной кислоты (Acid citricum monohydr. pulvis, Hansler AG, Switzerland), а в качестве модельного лекарственного средства кофеина (Coffeiunm WSF, from Bohringer-Ingelheim, Germany) взвешивали и перемешивали в барабанном смесителе (Turbula, type T2C, Switzerland) при комнатной температуре, в течение 10 мин при 33 об/мин.

Потом в качестве жидкости для гранулирования добавили этанол (96%). Способ гранулирования выполняли посредством приготовления пульпы в лабораторном стакане. Этанол добавляли до тех пор, пока масса не превращалась в стабильную, гомогенную пульпу. Полученную пульпу высушивали и пропускали через сито (1000 мкм).

Для липофильной готовой формы (LF2) взвешивали требуемое количество FCC, водорастворимого полиэтиленоксида (Polyox™ WSR 301, form The Dow Chemical Company, USA), гидрогенизированного растительного масла (Lubritab®, JRS Pharam, Germany), и кофеина в качестве модельного лекарственного средства. Перед его использованием Lubritab® расплавляли. FCC, кофеин и половину расплавленного Lubritab® добавляли в условиях встряхивания. Потом Polyox™ WSR 301 и оставшуюся половину Lubritab® добавляли при встряхивании магнитной мешалкой. При охлаждении перемешанной массы вследствие агломерирования in situ получали гранулы.

Полученные гранулы пропускали через сито (1000 мкм).

Таблица 1
Состав флотирующих композиций
Готовая форма FCC (%, м/м) Polyox™ WSR 301 (%, м/м) К100 Premium LV(%, м/м) Лимонная кислота (%, м/м) Lubritab® (%, м/м) Кофеин (%, м/м)
HF1 56,25 7,50 10,875 0,375 - 25,00
LF2 37,50 5,00 - - 40,83 16,67

Получение таблетки, содержащей основанную на FCC флотирующую готовую форму

Мгновенно флотирующие гастроретентивные таблетки получали посредством прессования основанной на FCC флотирующей готовой формы HF1 и LF2 с использованием эксцентрикового пресса с одним пуансоном (Korsch EK0, Germany) согласно таблице 2. Рассчитывали высоту полученной в результате таблетки для получения плотностей равных 0,8 г/см3 и 0,9 г/см3 для гидрофильных и липофильных готовых форм, соответственно. Зазор пуансона для процесса прессования устанавливали для рассчитанных значений для HF и LF готовых форм, соответственно, изготавливали таблетки двух размеров: стандартного размера и маленького размера. прессовки маленького размера использовали в качестве модели для минитаблеток (т.е. таблеток с диаметром меньше чем 3 мм1). таблетки стандартного размера имели плоские поверхности, тогда как таблетки маленького размера имели вогнутую форму.

Получали дополнительные характеристики таблеток, и результаты суммированы в таблице 3.

Оценка поведения флотации in vitro и высвобождения лекарственного средства

Для одновременной оценки in vitro флотирующих характеристик и высвобождения лекарственного средства таблеток (n=4), использовали устройство растворения (Sotax AT7smart, Switzerland), модифицированное согласно схематичным изображениям на Фиг. 1 (т.е. 4 сосуда заменили 500 мл колбами Erlenmeyer) при этом экспериментальная установка (Фиг. 1) состояла из 4 поликарбонатных колб Erlenmeyer (500 мл), которые были закреплены на каретке встряхивателя водяной ванны (Kobrin Scientific precision centigrade temperature processor 345, Switzerland). Каретка двигалась горизонтально со скоростью вращения, составляющей 75 об/мин, и амплитудой, составляющей 50 мм. Измерение проводили с использованием 400 мл 0,1 N HCl в качестве тестовой среды при температуре равной 37°C.

Для сравнения, поведение флотации и высвобождение лекарственного средства (n=3) анализировали с использованием устройства II растворения USP (Sotax AT 7 smart, Switzerland). Измерение проделали в 900 мл 0,1 N HCl с вращением лопасти равным 100 об/мин и при температуре равной 37±0,5°C.

Содержание лекарственного средства анализировали в среде растворения с предварительно заданными временными интервалами с использованием спектрофотометр ультрафиолетовой и видимой области спектра при 272 нм (Perkin Elmer Lambda 25, USA). УФ-спектр поглощения кофеина демонстрирует пару полос поглощения с пиками при 205 нм и 273 нм с характеристическим плечом поглощения между ними.

Обычно, содержание кофеина определяют посредством измерения поглощения около пика 273 нм.

Справочное время задержки флотации определяли как время, необходимое для поднятия таблетки к поверхности тестовой среды после помещения ее в тестовую среду, и визуально наблюдали продолжительность флотации, отмечаемую как общее время, которое таблетка постоянно плавала на поверхности тестовой среды.

На Фиг. 2 отображены профили высвобождения кофеина флотирующих таблеток гидрофильной и липофильной готовой формы. Таблетки стандартного размера обеих готовых форм показали мгновенную флотацию. В случае готовой формы HF1, прессовки плавали в течение 5 ч и полностью эродировали в пределах данного времени, высвобождая в то же время лекарственное вещество и оставаясь на плаву. Для липофильной готовой формы LF2, наблюдалось, что периоды флотации составляли несколько дней. После полного высвобождения модельного лекарственного средства оставалась липофильная матрица. Механизм высвобождения лекарственного средства двух типов флотирующих готовых форм отличается: с управляемой эрозией для готовой формы HF1 и управляемой диффузией для гидрофобной готовой формы LF2. Для гидрофильных флотирующих таблеток весь кофеин высвобождался спустя 5 ч, тогда как для липофильных готовых форм полное высвобождение лекарственного средства выявляли спустя 59 ч 45 мин.

Фиг. 2 дополнительно иллюстрирует профили высвобождения лекарственного средства флотирующих таблеток маленького размера готовой формы HF1 и LF2. Для обеих готовых форм не наблюдалось время задержки флотации. Для прессовок гидрофильной готовой формы HF1 измеряли периоды флотации равные 90 мин, и таблетки растворялись полностью. Механизм высвобождения лекарственного средства классифицировали как управляемую эрозией; спустя 90 мин достигалось 100% высвобождение кофеина. Таблетки маленького размера готовой формы LF2 плавали в течение нескольких дней и при этом сохранялась липофильная матрица таблетки. Высвобождение лекарственного средства представляло собой управляемую диффузию; спустя 17 ч лекарственное вещество полностью высвобождалось. Профиль высвобождения (Фиг. 2) готовой формы LF2 показывает распадение флотирующих таблеток маленького размера за 210 мин.

Сравнение желудочной модели и устройства II растворения USP

На Фиг. 3 сравнивается высвобождение лекарственного средства флотирующей таблетки, измеренное с использованием изготовленной на заказ желудочной модели (схематичное изображение устройства желудочной модели показано на Фиг. 1) с общепринятым устройством II растворения USP. Тестирование растворения с помощью способа с использованием лопастной мешалки USP приводило к замедлению высвобождения кофеина; 100% лекарственного вещества высвобождалось спустя 470 мин. В процессе измерения основанные на FCC таблетки плавали на поверхности тестовой среды и вращались вокруг вала лопасти. С использованием метода желудочной модели полное высвобождение кофеина из таблеток стандартного размера готовой формы HF1 оценивали спустя 300 мин. Вследствие горизонтального движения шейкера флотирующие таблетки полностью погружались в среду растворения, и избегалось высыхание поверхности таблеток.

Высвобождение лекарственного средства In vitro основанных на FCC флотирующих таблеток

Тестирование in vitro основанных на FCC таблеток показало, что возможно изготовление флотирующих таблеток с различными профилями высвобождения. Таблетки маленького размера высвобождали лекарственное средство быстрее. Это можно объяснить их большей площадью поверхности. Дополнительно наблюдалось, что эффект размера не зависел от типа готовой формы (т.е. липофильной или гидрофильной). В случае гидрофильной таблетки не происходило распадение готовой формы; это подтверждает гипотезу механизма высвобождения лекарственного средства с управляемой эрозией. Липофильные таблетки маленького размера распадались за 210 мин. Изменение профиля высвобождения подтверждает гипотезу механизма высвобождения из липофильных готовых форм с управляемой диффузией.

FCC для получения флотирующих таблеток

Похоже, что FCC является многообещающим новым фармацевтическим эксципиентом для получения флотирующих таблеток. Вследствие его высокопористой структуры и слоистой поверхности возможно изготовлять прессовки, которые имеют плотность менее, чем единица, и мгновенно флотируют. Полученные флотирующие таблетки продемонстрировали отсутствие задержки времени флотации и, следовательно, уменьшали риск непрогнозируемого и преждевременного высвобождения в желудке. Кроме того, основанные на FCC флотирующие таблетки показали достаточную твердость для противостояния разрушению желудочной перистальтикой и к дальнейшей переработке.

Получили две флотирующие готовые формы - гидрофильную и гидрофобную. Согласно результатам предварительных испытаний, для получения основанных на FCC флотирующих готовых форм, видимо, необходима стадия гранулирования для улучшения текучести и заполняемости смесей в матрицу таблетирующего пресса.

Профили высвобождения кофеина показали, что на липофильность готовой формы влияла скорость высвобождения лекарственного средства, а также механизм высвобождения лекарственного средства. размер таблетки влиял на скорость высвобождения лекарственного средства, но не оказывал влияния на механизм высвобождения.

Изготовленная на заказ желудочная модель

Желудочная модель показала хорошую эффективность для преодоления ограничений стандартных способов. Флотирующие таблетки не высыхали на поверхности вследствие непрерывного встряхивания сосудов для растворения. Отсутствие вращающихся элементов исключало эффекты, наблюдаемые в устройствах I и II растворения USP. В дополнение, не было необходимости воздействовать на таблетки под поверхностью жидкости, следовательно упрощая конструкцию желудочной модели. В процессе тестирования среда растворения защищала таблетки от существенных ударов твердыми элементами конструкции.

По сравнению с традиционным тестированием растворения in vitro с помощью устройства I или II USP, предложенная желудочная модель обеспечивает возможность исследования высвобождения лекарственного средства флотирующих устройств доставки, принимая в расчет перистальтику желудка. Вследствие этого, заключение состоит в том, что новый способ может быть способен с более высокой точностью прогнозировать поведение флотирующих таблеток in vivo.

Способы Измерения

Истинная Плотность

Истинную плотность FCC определяли с помощью гелиевой пикнометрии (Micromeritics AccuPyc 1330, USA).

БЭТ Специфической Площадь поверхности

Для измерения специфической площади поверхности, Nova 2000e (Quantachrome Instruments, USA) использовали с БЭТ-методом пяти точек. После дегазации образцов в течение 12 часов при комнатной температуре образцы измеряли азотом при постоянной температуре (77,4 K). Измерение проводили с двойным повторением.

Распределение Размера Частиц

Распределение размера частиц определяли с помощью Mastersizer X с удлиненной станиной (Malvern Instruments, UK). Частицы FCC диспергировали в изопропилмиристате, а затем анализировали (отдельно) с использованием блока представления образца маленького объема (Malvern Instruments, UK). Образцы измеряли в трех повторностях.

Определение характеристик основанных на FCC флотирующих таблеток

Среднюю массу таблеток (n=7) измеряли на электронных весах (Mettler Toledo AX204 Delta Range, Switzerland). Определение диаметра таблеток (n=7) и толщины таблеток (n=7) проводили с использованием индикатора с круглой шкалой (Mitutoyo Model CD-15CPX, Japan). Гелиевую пикнометрию (Micromeritics AccuPyc 1330, USA) проводили для измерения истинной плотности. Пористость ε таблеток с плоскими поверхностями рассчитывали согласно следующему уравнению (1)

В которой m представляет собой массу таблетки, ρ представляет собой истинную плотность порошковой смеси, r представляет собой радиус таблетки, а h представляет собой высоту таблетки. Пористость ε прессовок с вогнутой формой рассчитывали следующим образом:

В которой m представляет собой массу таблетки, ρ представляет собой истинную плотность порошковой смеси, r представляет собой радиус таблетки, w представляет собой центральную толщину цилиндра, а hcap представляет собой высоту сферической крышки.

Тестер твердости (Tablet Tester 8M, Switzerland) использовали для анализа предела прочности таблеток на разрыв (n=3). Потом рассчитывали прочность таблеток при растяжении, σ (мПа) согласно уравнениям 3 и 4 для таблеток с плоскими поверхностями и вогнутой формой, соответственно.

В которой F представляет собой диаметральное раздавливающее усилие, d представляет собой диаметр таблетки, а h представляет собой высоту таблетки.

В которой F представляет собой диаметральное раздавливающее усилие, d представляет собой диаметр таблетки, h представляет собой высоту таблетки, а w представляет собой центральную толщину цилиндра.

Измерения ультрафиолетовой и видимой области спектра

Содержание лекарственного средства анализировали онлайн в среде растворения с предварительно заданными временными интервалами с использованием спектрофотометра ультрафиолетовой и видимой области спектра при 272 нм (Perkin Elmer Lambda 25, USA). УФ-спектр поглощения кофеина демонстрирует пару полос поглощения с пиками при 205 нм и 273 нм с характеристическим плечом поглощения между ними. Обычно, содержание кофеина определяют посредством измерения поглощения около пика 273 нм.

1. Мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма, содержащая функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция и по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и по меньшей мере одну рецептурную добавку, при этом указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или более фармацевтически приемлемых кислот, при этом диоксид углерода образуется посредством кислотной обработки и/или подается из внешнего источника, где источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка или доломита и/или их смесей;

синтетическим карбонатом кальция для получения функционализированного карбоната кальция является осажденный карбонат кальция, содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы;

функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 5 м2/г до 200 м2/г; где мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма представлена в виде таблетки, минитаблетки, гранулы, капсулы или пеллеты.

2. Готовая форма по п. 1, характеризующаяся тем, что кристаллические формы выбраны из призматической, ромбоэдрической или скаленоэдральной или их смеси.

3. Готовая форма по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что кислотой является фосфорная кислота.

4. Готовая форма по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 20 м2/г до 150 м2/г, более предпочтительно от 40 м2/г до 100 м2/г, измеренную с использованием азота и БЭТ-метода согласно ISO 9277:2010.

5. Готовая форма по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет средневзвешенный диаметр зерна, составляющий от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X с удлиненной станиной.

6. Готовая форма по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор выбирают из синтетического, полусинтетического или натурального происхождения или их комбинаций.

7. Готовая форма по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся тем, что по меньшей мере одну рецептурную добавку выбирают из пленкообразующего соединения и/или композиции.

8. Готовая форма по п. 7, характеризующаяся тем, что пленкообразующее соединение и/или композиция может быть выбрана из гидрофильных пленкообразующих эксципиентов или из липофильных пленкообразующих эксципиентов или их комбинаций.

9. Готовая форма по п. 8, характеризующаяся тем, что гидрофильные пленкообразующие эксципиенты выбирают из водорастворимых полиэтиленгликолей, полиэтиленоксидов, полипропиленгликолей, полипропиленоксидов или их комбинаций, характеризующаяся тем, что указанные полимеры обладают средневзвешенной молекулярной массой от 2000 Да до 20000000 Да, хитозана, полимеров акриловой кислоты, поливинилпирролидона и его модификаций (нерастворимых поперечносшитых поливинилпирролидонов, гомополимеров N-винил-2-пирролидона), модифицированных целлюлозных камедей, гликолятов крахмала, прежелатинизированного крахмала, натрия карбоксиметилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, сложных эфиров алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкил-целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, солей карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, ионообменных смол, камедей, хитина, глин, геллановой камеди, перекрестно сшитых сополимеров полакриллина, агара, желатина, декстринов, шеллака и их комбинаций.

10. Готовая форма по п. 8, характеризующаяся тем, что липофильные пленкообразующие эксципиенты выбирают из гидрогенизированных растительных, касторовых масел, минеральных масел, восков, жирных кислот и солей жирных кислот с длиной углеродной цепи от С6 до С20, разветвленной, неразветвленной, ненасыщенной, частично насыщенной и их комбинаций, стеарата магния и/или кальция, парафина, цетилового спирта, цетилстеарилового спирта, глицерил моностеарата, ланолина, ланолиновых спиртов, полиэтиленгликолевых эфиров n-алканолов, производных полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиэтиленстеаратов, сложных эфиров сорбита, стеарилового спирта, глицериндибегената, стеарилфумарата натрия, глицериндистеарата и их комбинаций.

11. Готовая форма по любому из пп. 1 или 2, дополнительно содержащая водорастворимую твердую кислоту.

12. Готовая форма по п. 11, характеризующаяся тем, что водорастворимую твердую кислоту выбирают из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты или яблочной кислоты и их комбинаций.

13. Способ изготовления мгновенно флотирующей гастроретентивной готовой формы, включающий стадии:

а) получения функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция путем реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или более фармацевтически приемлемых кислот, при этом диоксид углерода образуется посредством кислотной обработки и/или подается из внешнего источника;

где источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка, или доломита, и/или их смесей; синтетическим карбонатом кальция для получения функционализированного карбоната кальция является осажденный карбонат кальция, содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы;

где функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 5 м2/г до 200 м2/г;

b) предоставления по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента;

c) предоставления по меньшей мере одной рецептурной добавки;

d) перемешивания соединений, предоставленных на стадиях а) b) и с);

e) гранулирования смеси, полученной на стадии d) путем гранулирования из расплава, сухого или влажного или вальцевания.

14. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что часть рецептурной добавки стадии с) сперва перемешивают с функционализированный карбонатом кальция стадии а) и по меньшей мере одним фармацевтически активным ингредиентом стадии b), а затем оставшуюся часть рецептурной добавки добавляют в смесь, с последующей стадией е) гранулирования.

15. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что кристаллические формы выбраны из призматической, ромбоэдрической или скаленоэдральной или их смеси.

16. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемой кислотой является фосфорная кислота.

17. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 5 м2/г до 200 м2/г, предпочтительно от 20 м2/г до 150 м2/г, более предпочтительно от 40 м2/г до 100 м2/г, измеренную с использованием азота и БЭТ-метода согласно ISO 9277:2010.

18. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет средневзвешенный диаметр зерна, составляющий от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X с удлиненной станиной.

19. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор выбирают из синтетического, полусинтетического, или натурального происхождения, или их комбинаций.

20. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что по меньшей мере одной рецептурной добавкой является по меньшей мере одно пленкообразующее соединение и/или композиция.

21. Способ по п. 20, характеризующийся тем, что по меньшей мере одну пленкообразующую композицию выбирают из гидрофильных пленкообразующих эксципиентов или из липофильных пленкообразующих эксципиентов и их комбинаций.

22. Способ по п. 21, характеризующийся тем, что гидрофильные пленкообразующие эксципиенты включают водорастворимые полиэтиленгликоли, полиэтиленоксиды, полипропиленгликоли, полипропиленоксиды или их комбинации, характеризуюиеяся тем, что указанные полимеры обладают средневзвешенной молекулярной массой от 2000 Да до 20000000 Да, хитозан, полимеры акриловой кислоты, поливинилпирролидон и его модификации (нерастворимые поперечносшитые поливинилпирролидоны, гомополимеры N-винил-2-пирролидона), модифицированные целлюлозные камеди, гликоляты крахмала, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сложные эфиры алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкил-целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, соли карбоксиметилцеллюлозы, альгинаты, ионообменные смолы, камеди, хитин, глины, геллановую камедь, сополимеры перекрестно сшитого полакриллина, агар, желатин, декстрины, шеллак и их комбинации.

23. Способ по п. 21, характеризующийся тем, что липофильные пленкообразующие эксципиенты включают гидрогенизированные растительные, касторовые масла, минеральные масла, воски, жирные кислоты и соли жирных кислот с длиной углеродной цепи от С6 до С20, разветвленной, неразветвленной, ненасыщенной, частично насыщенной и их комбинации, стеарат магния и/или кальция, парафин, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, глицерил моностеарат, ланолин, ланолиновые спирты, полиэтиленгликолевые эфиры n-алканолов, производные полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, полиэтиленстеараты, сложные эфиры сорбита, стеариловый спирт, глицериндибегенат, стеарилфумарат натрия, глицериндистеарат и их комбинации.

24. Способ по любому одному из пп. 21-23, характеризующийся тем, что пленкообразующие эксципиенты присутствуют в количестве от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 60 масс. %, предпочтительно от приблизительно 3 масс. % до приблизительно 60 масс. %, более предпочтительно от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 60 масс. % на основании общей массы готовой формы.

25. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что перед стадией d) добавляют водорастворимую кислоту.

26. Способ по п. 25, характеризующийся тем, что указанную водорастворимую кислоту предпочтительно выбирают из кислот в твердой форме, таких как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота или яблочная кислота и их комбинаций.

27. Способ по п. 26, характеризующийся тем, что кислота или их комбинации присутствуют в количествах, составляющих до 10 масс. %, предпочтительно до 8 масс. %, еще более предпочтительно до 5 масс. % на основании общей массы готовой формы.

28. Способ по п. 13 или 14, характеризующийся тем, что за стадией е) гранулирования следует стадия f) прессования.

29. Способ по п. 28, характеризующийся тем, что стадией f) прессования является пеллетизация или таблетирование.

30. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что указанная готовая форма выбрана из таблетки, минитаблетки, гранулы, капсулы или пеллеты.

31. Применение функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция для получения мгновенно флотирующей гастроретентивной готовой формы по любому из пп. 1-13.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины. Предложены биодоступные пероральные лекарственные формы, содержащие 17-гидроксипрогестерона капроат в форме частиц со средним диаметром 50 мкм или менее, а также соответствующие способы.

Группа изобретений относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому клатратному комплексу N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона или 4-фенилпирацетама с циклодекстрином при их мольном соотношении от 1:1 до 1:10 соответственно и к вариантам способа его получения, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанный клатратный комплекс в эффективном количестве совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем и/или эксципиентом и к лекарственному средству в виде капсул, таблеток или раствора для инъекций на основе такого клатратного комплекса.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическому комбинированному препарату для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащему гранулированную часть фимасартана и смешанную часть розувастатина, а также меглюмин.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическому комбинированному препарату для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащему гранулированную часть фимасартана и смешанную часть розувастатина, а также меглюмин.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для предупреждения и лечения полинейропатии в виде твердой лекарственной формы пролонгированного высвобождения, включающей в качестве активного агента Биотин – 40-60 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ: Метоцел К100 LV – 14-21 мас.%, Метоцел К4М – 5-10 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) – 7-18 мас.%, коповидон – 1,5-3 мас.%, коллоидный диоксид кремния – 0,4-1 мас.% и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты – 0,6-1 мас.%, а также к способу ее получения, согласно которому Биотин, Метоцел К4М, Метоцел К100 LV, МКЦ и коповидон просеивают и перемешивают до однородности, добавляют соль стеариновой кислоты, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением соли стеариновой кислоты, перемешиванием и формованием твердой лекарственной формы.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственную форму в виде не покрытой оболочкой таблетки, содержащую α,α,α-трифтортимидин и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)пиримидиндиона в качестве активных ингредиентов и, по существу, не содержащую добавок, включающих соли металлов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к лечению рассеянного склероза, более конкретно к твердой пероральной фармацевтической композиции, которая состоит из финголимода гидрохлорида в количестве 0,4-0,65 мг, прежелатинизированного крахмала в количестве 145-155 мг и стеарата магния в количестве 1,0-2,0 мг.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением, и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, медицине и неврологии и представляет собой комбинированное лекарственное средство для первичной нейропротекции, содержащее глицин и тиотриазолин.

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей альфа-липоевую кислоту или ее соль и гонокиол, при этом количество по массе указанного гонокиола составляет от 1% до 30% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к гельминтологии, и может служить для профилактики или лечения овец от острой или хронической формы фасциолеза.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для предупреждения и лечения полинейропатии в виде твердой лекарственной формы пролонгированного высвобождения, включающей в качестве активного агента Биотин – 40-60 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ: Метоцел К100 LV – 14-21 мас.%, Метоцел К4М – 5-10 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) – 7-18 мас.%, коповидон – 1,5-3 мас.%, коллоидный диоксид кремния – 0,4-1 мас.% и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты – 0,6-1 мас.%, а также к способу ее получения, согласно которому Биотин, Метоцел К4М, Метоцел К100 LV, МКЦ и коповидон просеивают и перемешивают до однородности, добавляют соль стеариновой кислоты, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением соли стеариновой кислоты, перемешиванием и формованием твердой лекарственной формы.

Группа изобретений относится к медицине. Описана система доставки, содержащая активное средство в полимерном материале, образованном из термопластичной композиции.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена лекарственная композиция для лечения нарушений массы тела, содержащая по меньшей мере 90% микрочастиц пептида Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера, выбранного из гиалуроновой кислоты или ее соли.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей смесь, по меньшей мере, двух типов частиц, способу ее получения, применения и стандартной дозированной формы на ее основе.

Описаны кристаллические микрочастицы, состоящие из формотерола или его фармацевтически приемлемых солей и миристиновой кислоты в количестве от 1,0 до 2,0 % масс. Миристиновая кислота образует непрерывную пленку на поверхности микрочастиц.

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции микрочастиц, включающих сиалидазный слитый белок и сульфат магния или сульфат натрия. Группа изобретений также касается композиции микрочастиц, содержащих сиалидазный слитый белок, полученной способом, включающим добавление противоиона, выбранного из цитрата натрия, сульфата натрия, сульфата кальция, сульфата калия и сульфата магния, к водному раствору, содержащему слитый белок, добавление органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, трет-бутилового спирта и бутанола, к данному раствору и постепенное охлаждение раствора до температуры ниже 25°С; и касается способа лечения гриппа или парагриппа, включающего введение пациенту указанных композиций.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая эсликарбазепина ацетат и вспомогательные вещества, в виде гранул.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Для этого проводят антисептическую обработку полости рта.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой дерматологическое репаративное средство, содержащее зостерин, редкосшитые акриловые полимеры, представляющие собой эфир гомополимеров акриловой кислоты, поперечно-сшитых аллилсахарозой, аллилпентаэритритом или дивинилгликолем, консерванты, едкий натр и воду дистиллированную, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к мгновенно флотирующей гастроретентивной готовой форме, представленной в виде таблетки, мини-таблетки, гранулы, капсулы или пеллеты и содержащей фармацевтически активный ингредиент, рецептурную добавку и функционализированный натуральный иили синтетический карбонат кальция, который имеет БЭТ специфическую площадь поверхности 5-200 м2г и является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с фармацевтически приемлемой кислотой и диоксидом углерода, образующимся посредством кислотной обработки иили подающимся из внешнего источника, где источник натурального карбоната кальция выбирается из мрамора, кальцита, мела, известняка, доломита иили их смесей, а синтетическим карбонатом кальция является осажденный карбонат кальция, содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы; а также к способу ее изготовления и к применению функционализированного натурального иили синтетического карбоната кальция для ее получения. Группа изобретений обеспечивает мгновенные плавающие свойства указанной готовой формы и длительное время ее пребывания в желудке. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 1 пр.

Наверх