Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пирроло[3,4-в]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (6), включающий введение в соединение формулы (1) трет-бутил октагидро-1H-пирроло[3,4b]пиридин-1-кабоксилата с образованием соединения формулы (2); взаимодействие соединения (2) с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде с образованием соединения формулы (3); присоединение циклического амина к соединению формулы (3) с образованием соединения формулы (4); циклизацию соединения формулы (4) в щелочных условиях с образованием соединения формулы (5); отщепление Boc защитной группы от соединения формулы (5) с образованием конечного соединения формулы (6). Технический результат: разработан усовершенствованный способ получения кислоты формулы (6). Способ отличается простотой, экономичностью и низкой степенью экологической опасности. 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 пр.

, , ,

, ,

 

Область техники

Представленное изобретение относится к способам получения химического соединения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Предшествующий уровень техники

Производные хинолонкарбоновой кислоты широко используют как синтетические антибактериальные лекарства в медицине. Соединения из группы фторхинолонов имеют бактерицидное действие и проявляют активность по широкому спектру грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella pp. Противомикробное средство на основе (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, эффективный по отношению к большинству штаммов микроорганизмов, резистентных к бета-лактамным антибиотикам и макролидам.

Способы получения соединения 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты описаны в заявке DE 42004144 А1 (опубл. 15.07.1993). Соединение получают двумя способами.

По первому способу (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолин карбоновой кислоты получают из солей производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты (кислотно-аддитивные соли, щелочные соли, щелочноземельные соли, серебряные и гуанидина соли соответствующих кислот), которые содержат циклические амины, путем взаимодействия с соединениями, содержащими галоген, при наличии средства, связывающего кислоту. По второму способу эти же производные хинолонкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с акцептором Михаэля, например диалкиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, аллилового эфира пропиоловой кислот. В этих способах рацемические промежуточные соединения взаимодействуют с энантиомерночистым вспомогательным реагентом, полученные диастереомеры разделяют с помощью хроматографии, снова отщепляют вспомогательную хиральную группу из полученного диастереомера. Рацемические бициклические амины имеют возможность превращаться при взаимодействии с энантиомерными кислотами или сульфокислотами в смесь диастереомерных солей, которые разделяют фракционной кристаллизацией на диастереомерночистые соли. Молярное соотношение амина и энантиомерночистой кислоты может изменяться в широком диапазоне. Обработкой этих солей гидроксидами щелочных и щелочноземельных металлов выделяют энантиомерночистые амины. Аналогически проводят расщепление рацематов основных промежуточных соединений, какие образуются при получении рацемических бициклических аминов с энантиомерночистыми кислотами. Рацемические амины и промежуточные соединения могут быть разделены хроматографически на хиральных носителях, могут быть переведены химическим связыванием с хиральным ацильным остатком в смесь диастереомеров, которые разделяют дистилляцией, кристализацией или хроматографией на диастереомерночистые ацильные производные, из которых выделяют омылением енантиомерночистые амины. Недостатком указанных способов является то, что в процессе осуществления способов образуется как рацемическая смесь промежуточных соединений, так и рацемическая смесь конечных соединений, которые необходимо разделять хроматографически, что в свою очередь требует больших затрат растворителей и времени.

Известен способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты, в которых соединения общей формулы

подвергают взаимодействию с диэтиловым эфиром малоновой кислоты в среде растворителя в присутствии метилат магния с образованием соответствующих сложных эфиров, в которых соответствующие заместители X1, Х2, Х3, Hal, представляющие различные заместители, в том числе хлор, фтор, метокси-группу, могут быть одинаковыми или разными, подвергаются частичному омыления и декарбоксилированию в водной среде в присутствии каталитических количеств серной кислоты или п-толуолсульфокислоты. Полученные соединения подвергают взаимодействию с триэтиловим эфиром орто-муравьиной кислоты в присутствии уксусного ангидрида. Образующиеся промежуточные соединения дальше подвергают взаимодействию с циклопропиламином, затем следует стадия циклизации, после которой присоединяют необходимый амин (заявка ЕР 0167763 А1, опубл. 15.01.1986). Недостатком этого способа является неудовлетворительный выход продукта. Кроме того, при щелочном омылении могут образовываться побочные продукты, которые способны образовывать полимеры, что является нежелательным. Также омыления в кислых условиях приводит к выделению фтористого водорода, который вызывает коррозию производственной установки и загрязнений продукта комплексными фторидами металлов. В патенте на изобретение UA 41323 С2 описан способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты, который включает стадии взаимодействия галогенангидрида кислоты с эфиром карбоновой кислоты в растворителе в присутствии щелочного агента, взаимодействие с гетероциклическим амином, щелочного омыления и выделение продукта в свободной форме или в виде соли. Галогенид кислоты формулы

где X1, Х2, Hal представляют собой хлор или фтор, а А является СН, CF, CCI, подвергают омылению с аминоакриловою кислотой, затем с циклопропиламином, следующим омылением, что приводит к циклизации, которая происходит в присутствии карбоната калия. Каждую стадию проводят без предварительного выделения и очистки промежуточных продуктов. Как гетероциклический амин используют соединение

Выделение конечного продукта осуществляют таким образом, что после щелочного омыления реакционную смесь нейтрализуют кислотой и отделяют образовавшийся продукт. Недостатком этого способа является то, что при взаимодействии с эфиром акриловой кислоты образуются побочные продукты, которые способны присоединяться к ненасыщенной связи акриловой кислоты по образованию продуктов полимеризации, которые являются ядовитыми и взрывоопасными. Кроме того, проведение следующих стадий способа без выделения и очистки промежуточных продуктов приводит к образованию смеси побочных продуктов, которые могут участвовать в последующих стадиях способа, что в свою очередь приводит к образованию небольшого количества конечного продукта. Конечный продукт содержит значительное количество примесей и поэтому возникает необходимость значительных затрат на его отделение от примесей. Поэтому осуществление способа требует значительных затрат на реагенты, растворители и является технологически сложным.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения соединения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем изменения действий и реагентов в способе получения этого соединения.

Задача решается способом получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, который включает стадии

(1) введение в соединение формулы (1)

трет-бутил октагидро-1Н-пирроло[3,4b]пиридин-1-кабоксилата с образованием соединения формулы (2)

(2) взаимодействие соединения (2) с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде с образованием соединения формулы (3)

(3) присоединение циклического амина к соединению формулы (3) с образованием соединения формулы (4)

(4) циклизации соединения формулы (4) в щелочных условиях с образованием соединения формулы (5)

(5) отщепление Boc защитной группы от соединения формулы (5) с образования конечного соединения формулы (6)

Кроме того, в заявляемом способе стадия (1) может быть осуществлена в присутствии основания.

Кроме того, в заявляемом способе стадия (2) может быть осуществлена в уксусном ангидриде при температуре 130°С.

Кроме того, в заявляемом способе стадия (3) может быть осуществлена при комнатной температуре.

Кроме того, в заявляемом способе стадия (4) может быть осуществлена в присутствии 3N гидроксида калия при температуре 50°С.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 - спектр соединения (4aS, 7aS)-трет-бутил b] пиридин-1-карбоксилат.

Фигура 2 - спектр соединения (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-этокси-2-(этоксикарбонил)-акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат.

Фигура 3 - спектр соединения (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-циклопропиламино)-2-(этоксикарбонил)акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4- b]пиридин-1-карбоксилат.

Фигура 4 - спектр соединения 7-((4aS,7aS)-1-трет-бутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]-пиридин-6-(2Н)-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Фигура 5 - спектр соединения 1-циклопропил-6-фтор-7-((4aS,7aS)-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н)-ил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Вариант (варианты) осуществления изобретения

Стадия (1) включает такое действие, как присоединение хирального амина, в данном случае (4аS,7aS)-трет-бутил октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-кабоксилату в этил 3-оксо-3-(2,4,5-трифтор-3-метоксифенил)пропаноата (1) с образованием (4аS,7aS)-третбутил 6-(4-(3-этоксипропанол)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилата (2).

В амине защитная группа может быть выбрана из группы, содержащей алкоксикарбонильну группу, арилалкоксикарбонильну группу, ацильную группу, алкоксиалкильну группу или замещенную силильну группу. Никакие особые ограничения не накладываются на тип амино-защитных групп, и некоторые группы могут быть применены в реакции до тех пор, пока не начнут ингибировать взаимодействие между соединением (1) и аминосоединения. Целесообразно применять трет-бутоксикарбонильну группу и 2,2,2-трихлороэтоксикарбонильну, преимущество имеет трет-бутоксикарбонильна группа. Для реакции используют один или более эквивалент амина. Реакцию осуществляют в присутствии основания, поскольку HF образуется во время проведения этой стадии и может ингибировать реакцию с соединением (1), образуя соль с амином.

Стадия (2) включает такое действие как взаимодействие соединения (2) с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде, что приводит к образованию соединения формулы (3).

Алкилортоформиат и уксусный ангидрид используют в эквивалентном количестве. Алкилортоформиат может содержать от одной до шести алкильных групп. Предпочитают такие соединения как этилортоформиат и метилоргоформиат. Алкилортоформиат используют как реагент и растворитель одновременно. Реакцию осуществляют в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя от одного до шести часов.

Стадия (3) включает взаимодействие соединения формулы (3) с циклическим амином с образованием соединения формулы (4).

Реакцию осуществляют в присутствии органического основания, которое может быть выбрано из группы органических, например, триметиламин, триэтиламин, 4 - (диметиламино)пиридин и неорганических, как аммоний, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия. Предпочтение дают третичным аминам, в частности триэтиламина. Аминовое соединение может быть кислой солью. Кислую соль могут образовывать неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная, фтористоводородная, йодистоводородная кислоты, а также органические кислоты, такие как толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновой (сульфон кислоты могут содержать галогенов атом или алкильную группу в качестве заместителя), трифторуксусную кислоту, малеиновую и фумаровую кислоты. Отсутствуют также ограничения в выборе растворителя и много растворителей используются до тех пор, пока они не начнут ингибировать реакцию. Могут быть использованы толуол, N, N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон. Предпочитают использовать толуол. Реакцию проводят при комнатной температуре от 30 минут до 6 часов, в зависимости от того, образовался ли конечный продукт и израсходовались ли исходные соединения.

Стадия (4) включает циклизацию соединения формулы (4) с образованием соединения формулы (5):

Стадию (4) проводят в присутствии основания, межфазный катализатор может быть комбинированный, хотя соединение (4) не всегда требуется выделять и очищать.

В реакции применяют как органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин, так и неорганические основания, такие как аммоний, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия. Предпочитают использовать гидроксид калия. Основание преимущественно используют в количестве, необходимом для захвата фтористого водорода, который генерируется при замыкании кольца и для гидролиза сложного эфира. Основание можно непосредственно добавлять в реакционную смесь или можно добавлять в реакционную смесь в виде водного раствора. Основание или раствор не является необходимой формой примеси с реакционным растворителем.

В качестве растворителей используют толуол, N, N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон. Предпочитают использовать толуол. Как катализатор используют тетрабутиламмоний бромид. Реакцию можно проводить в температурном режиме от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси. Время проведения реакции зависит от времени преобразования исходных соединений в конечные и может составлять от одного до 24 часов.

При осуществлении заявленного способа соединение (5) может быть выделено и очищено обычными методами. В одном из методов рН реакционной смеси регулируют добавлением соответствующей кислоты и смесь перемешивают при охлаждении со льдом. Таким образом, выпадающие кристаллы, фильтруют. В другом методе рН реакционной смеси регулируют добавлением соответствующей кислоты и добавлением соответствующего растворителя в реакционную смесь для извлечения данного соединения. Полученный экстракт концентрируют и соединение (5) перекристализовуют из соответствующего растворителя. В вышеупомянутых процессах в свободной форме или в форме соли. Примеры солей включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная, фтористоводородная, йодистоводородная кислоты, а также органические кислоты такие как толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновой, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, и соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов как натрий, калий, кальций или литий. Даже когда соединение является смесью свободной формы и соли, соединение может быть выделено в форме сольвата. Сольват может быть образован с водой, этанолом, пропанолом, ацетонитрилом, ацетоном или может быть образован поглощением воды.

Стадию (5) проводят с отщеплением трет-бутилкабоксилата от соединения формулы (5) с образованием соединения формулы (6):

Стадию (5) осуществляют в растворителе при нагревании с соляной кислотой.

Ниже приведены примеры, которые показывают один из возможных вариантов осуществления заявляемого способа получения соединения моксифлоксацин (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты).

Пример 1

Получение (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-(3-этокси-3-оксопропанол)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилата.

(4aS,7aS)-трет-бутил октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (4,10 г, 18,1 ммоль) добавляют к раствору, содержащему (5 г, 18,1 ммоль) этил 3-оксо-3-(2,4,5-трифтор-3-метоксифенил)пропаноат, ацетонитрил (50 мл), триэтиламин (5,1 мл, 2 экв.) и смесь перемешивают при 25°С 72:00 и при 50°С 4:00. После этого реакционную смесь охлаждают, растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол (50 мл), насыщают солевым раствором (30 мл). Органический остаток сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают соединение в виде желтого-зеленого цвета 7,295 г (84%).

Соединение было идентифицировано с помощью физико-химических методов. Спектр ЯМР-спектроскопии соединения приведены в фиг. 1.

Пример 2

Получение (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-этокси-2-(этоксикарбонил)-акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилата.

(4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-(3-этокси-3-оксопропанол)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (1,033 г, 2,14 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (1,21 мл, 6 экв.) и триэтилортоформиате (2,13 мл, 6 экв.) реакционную смесь перемешивают 14:00 при температуре 130°С. После этого реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют при низком давлении. К остатку добавляют толуол (10 мл), реакционную смесь кипятят дважды. Уксусную кислоту, которая содержится в жидкости, нейтрализируют бикарбонатом натрия, и образовавшийся неорганический продукт отфильтровывают. Растворитель, оставшийся при фильтрации, изымают при пониженном давлении, образуя осадок желто-оранжевого цвета 933 мг (81%).

Соединение было идентифицировано с помощью физико-химических методов. Спектр ЯМР-спектроскопии соединения приведены в фиг. 2.

Пример 3

Получение (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-циклопропиламино)-2-(этоксикарбонил)акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилата.

Циклопропиламин (390 мг, 6,83 ммоль) добавляют к раствору, содержащему (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-этокси-2-(этоксикарбонил)акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (787 мг, 1,45 ммоль), толуола (15,2 мл), триэтиламина (0,22 мл, 1,1 экв.) реакционную смесь перемешивают 0:10 при температуре 25°С. Органический остаток промывают водой (10 мл × 2) и солевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают (4aS,7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-циклопропиламино)-2-(этоксикарбонил)акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат 789 мг (99%) желто-оранжевого цвета.

Пример 4

Получение 7-((4aS,7aS)-1-трет-бутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]-пиридин-6-(2Н)-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Тетрабутиламмоний бромид (ТВАВ, 8 мг) добавляют к раствору, содержащему (4aS, 7aS)-трет-бутил 6-(4-((Z)3-циклопропиламино)-2-(этоксикарбонил)акрилоил)-3,6-дифтор-2-метоксифенил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (736 мг, 1,34 ммоль), толуол (14,8 мл) и 3N гидрохлорида калия (2,23 мл, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают 4:00 при температуре 50°С. 3N гидрохлорида калия (2,23 мл, 5 экв.) Еще добавляют к реакционной смеси и перемешивают 2:00. Затем реакционную смесь выливают на лед, немного подкисляют 3N раствором соляной кислоты до образования суспензии, в которую добавляют воду (15 мл) и солевой раствор (5 мл) к разделению. Водный остаток экстрагируют толуолом (20 мл × 2) таким образом восстанавливают органические компоненты и все органические слои объединяют. Объединенные органические остатки сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют на роторе при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют, растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в толуоле (1,5 мл) и гексане (15 мл). Смесь перемешивают 3:00 при 25°С. Полученные осадки отфильтровывают и сушат. В результате получают 558 мг (83%) соединения с желто-оранжевыми кристаллами.

Соединение было идентифицировано с помощью физико-химических методов. Спектр ЯМР-спектроскопии соединения приведены в фиг. 4.

Пример 5

Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-((4aS,7aS)-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н)-ил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Суспендируют в этаноле кислоту (727 мг, 1,45 ммоль) при температуре 22-30°С, обрабатывают 21,70 мг соляной кислоты, (37 масс. %) и кипятят с обратным холодильником в течение 2:00. После завершения преобразования большую часть спирта отгоняют. Соль, которая образовалась, осаждают, нагревают раствор до 40°С и добавляют дихлорметан. Осаждение кислоты проводят, растворяя хлороводородную соль в смеси растворителей EtOH/вода, 1:1. При температуре 0-7°С добавляют порциями 30% раствор гидроксида натрия до тех пор, пока величина рН не достигнет р>12,5. Через 4:00-48:00 часов вещество, выпавшее в осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Способ дает порошок от белого до желтоватого цвета 518 мг (89%) с температурой плавления 324-325°С.

Соединение было идентифицировано с помощью физико-химических методов. Спектр ЯМР-спектроскопии соединения приведены в фиг. 5.

Как видно из приведенных примеров, при осуществлении заявленного способа получения 1-циклопропил-6-фтор-7-((4aS,7aS)-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н)-ил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты используются более доступные действующие реагенты, при проведении стадий в заявленном способе в результате присоединения хирального амина, содержащий защитную группу, на первой стадии, не образуются рацемические смеси, которые необходимо разделять, очищать на хроматографической колонке с силикагелем. Таким образом, в заявленном способе образуются энантиомерночистые промежуточные соединения, которые легко кристаллизуют и очищают, и используют в следующих стадиях. Благодаря этому повышаються выходы как промежуточных соединений, так и конечного продукта. В заявленном способе отпадает необходимость дополнительных затрат на растворители, силикагель, реагентов, времени, является экономически выгодным. Сами технологические операции при действиях как правило, проходят в обычных условиях (без дополнительного нагрева или значительного снижения температуры) и без необходимости точного соблюдения значений рН, способ осуществляется без использования дорогостоящих растворителей. Указанное выше приводит к тому, что заявленный способ получения является технологически простым по сравнению с аналогом и не требует специальных сложных технических операций, в свою очередь упрощает способ получения данного химического соединения, удешевляет стоимость готового продукта, промышленное производство по заявленному способу имеет низкую степень экологической опасности.

Приведенные примеры осуществления заявленного способа получения 1-циклопропил-6-фтор-7-((4aS,7aS)-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н)-ил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты лишь иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

1. Способ получения соединения формулы (6)

который отличается тем, что включает стадии:

(1) введение в соединение формулы (1)

трет-бутил октагидро-1H-пирроло[3,4b]пиридин-1-кабоксилата с образованием соединения формулы (2)

(2) взаимодействие соединения (2) с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде с образованием соединения формулы (3)

(3) присоединение циклического амина к соединению формулы (3) с образованием соединения формулы (4)

(4) циклизацию соединения формулы (4) в щелочных условиях с образованием соединения формулы (5)

(5) отщепление Boc защитной группы от соединения формулы (5) с образованием конечного соединения формулы (6)

2. Способ по п. 1, который отличается тем, что стадию (1) осуществляют в присутствии основания.

3. Способ по п. 1, который отличается тем, что стадию (2) осуществляют в уксусном ангидриде при температуре 130°С.

4. Способ по п. 1, который отличается тем, что стадию (3) осуществляют при комнатной температуре.

5. Способ по п. 1, который отличается тем, что стадию (4) осуществляют в присутствии 3N гидроксида калия при температуре 50°С.