1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью



1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью
1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью

Владельцы патента RU 2642426:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) (RU)

Изобретение относится к производному фторхинолонкарбоновой кислоты, а именно 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте формулы (4), обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение касается области медицинской химии и относится к новому производному фторхинолонкарбоновой кислоты, 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте, которая обладает противотуберкулезной активностью и может найти применение в медицине и ветеринарии.

Бактериальные инфекции занимают важное место в структуре социально значимых заболеваний, а туберкулез является одной из 10 ведущих причин смертности. В 2015 г. в мире зафиксировано 10,4 млн новых случаев заражения туберкулезом, а смертность составила 1,8 млн. человек. В России в 2015 г. зарегистрировано 130904 случая заболевания туберкулезом. Российская Федерация включена в список стран с высоким бременем туберкулеза, поскольку уровень заболеваемости и смертности населения от туберкулеза превышает аналогичные показатели в странах Европы в 5-8 раз (http://www.who.int/tb/en) (2009); Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing; WHO Report 2009; World Health Organization: Geneva, 2009).

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/ru/. Эти данные свидетельствуют, насколько велико социально-экономическое значение туберкулеза. К сожалению, борьба с туберкулезом методами современной химиотерапии должного эффекта не имеет.

К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и развитие множественной лекарственной устойчивости возбудителя (МЛУ), когда микобактерии туберкулеза устойчивы как минимум к двум основным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампицину. Микобактерия туберкулеза (МБТ) гипермутабельна - при попадании внутрь клетки начинаются ее многочисленные мутации, ведущие к ее резистентности, повышению скорости роста и другим неприятным качествам этого патогена. В 2015 году в мире насчитывалось около 480000 новых случаев туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), в том числе 42000 случаев - в России. Кроме того, диагностировано более 100000 больных с устойчивыми к лечению рифампицином формами туберкулеза (РР-ТБ). Индия, Китай и Российская Федерация составили 45% от общего числа новых случаев МЛУ-ТБ и РР-ТБ - 261000 случаев.

Препараты фторхинолонового ряда проявляют высокую активность в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) и представляют значительный интерес как препараты для комбинированной химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза [Caminero J., Sotgiu G., Zumla A. et al. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drugresistant tuberculosis // Lancet Infect Dis. 2010. №10. P. 621-629]. В руководстве ВОЗ (2011 г.) в лечении МЛУ-ТБ предпочтение отдается левофлоксацину, моксифлоксацин рекомендуется применять лишь при доказанной широкой лекарственной устойчивости.

Механизм действия фторхинолонов на микобактериальную клетку принципиально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхинолонов в отношении штаммов, чувствительных и устойчивых к химиотерапии. Поиск новых препаратов, механизм действия которых на микобактериальную клетку принципиально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, является актуальной задачей [В. Villemagne, С. Crauste, М. Flipo et al. Eur. J. Med. Chem. 2012, 51, 1-16].

Фторхинолоны оказывают ингибирующее действие на микробную клетку, как в период покоя, так и в период роста. Механизм действия заключается в ингибировании ДНК гиразы, что ведет к нарушению процессов транскрипции и репликации. В результате нарушается синтез ДНК, что в конечном итоге, нарушает деление клетки.

ДНК-гираза бактерий является белковым тетрамером массой 400 kDa, состоящим из двух субъединиц A (GyrA) и двух субъединиц В (GyrB). Связывание и расщепление ДНК связано с GyrA, в то время как АТФ связывается и гидролизуется белком GyrB. GyrB состоит из аминоконцевого домена, который обладает АТФ-азной активностью, и карбоксиконцевого домена, который взаимодействует с GyrA и ДНК. В идеале, антибиотики, механизм действия которых основан на ингибировании ДНК-гиразы бактерий, будут избирательными для данного фермента и относительно неактивны в отношении топоизомераз типа II у эукариот.

Фторхинолоновые антибиотики ингибируют ДНК-гиразу бактерий: связываются с GyrA и стабилизируют расщепленный комплекс, ингибируя, таким образом, функцию гиразы в целом, приводя к гибели клеток.

Менее известны ингибиторы, которые связываются с GyrB. Примеры включают кумарины, новобиоцин и кумермицин А, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Установлено, что кумарины очень прочно связываются с GyrB [Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102].

Синтез новых соединений, сочетающих в одной молекуле фрагменты, ингибирующие обе субъединицы ДНК-гиразы, может представлять интерес с точки зрения расширения спектра их действия на патоген.

Задача предлагаемого изобретения - поиск нового соединения с высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, расширяющего арсенал известных противотуберкулезных средств.

Техническим результатом данного изобретения является создание нового химического соединения - 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты формулы (4)

Соединение 4, его физико-химические характеристики, а также способ его получения в литературе не описаны.

Соединение формулы (4) может быть получено в три стадии из доступного этилового эфира 6,7-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1).

Соединение 1 нагревают с этиловым эфиром циануксусной кислоты в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии предварительно прокаленного карбоната калия. В результате выделяют этиловый эфир 7-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2), кислотным гидролизом которого получают соединение 3 - 7-цианометил-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту. Соединение 3 вводят в реакцию с 3-этоксисалициловым альдегидом в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, далее полученный продукт отфильтровывают и в смеси серной и уксусной кислот при нагревании получают целевое соединение 4.

Характеристики соединений приведены в примерах конкретного выполнения.

Структуры соединений подтверждают методами элементного анализа, ЯМР 1Н, 19F и 13С спектрами и масс-спектрами. Температуры плавления соединений определяют на приборе Stuart SMP3 (Barloworld Scientific). Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-O анализаторе РЕ 2400 серия II (Perkin Elmer).

Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на приборах Bruker DRX-400 (400 МГц) или Bruker Avance 500 (500 МГц) в ДМСО-d6 с SiMe4 в качестве внутреннего стандарта при 25°С. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), а константы спин-спинового взаимодействия (J) в герцах.

Спектры ЯМР 19F зарегистрированы на приборах Bruker Avance 500 (500 МГц) в ДМСО-d6. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), а константы спин-спинового взаимодействия (J) в герцах.

Спектры ЯМР 13С зарегистрированы на приборе Bruker Avance 500 (125 МГц) в ДМСО-d6 с SiMe4 в качестве внутреннего стандарта при 25°С. Химические сдвиги (6) приведены в миллионных долях (м.д.).

Масс-спектры зарегистрированы на спектрометре Shimadzu GCMS-QP 2010 «Ultra». Условия съемки: энергия ионизирующих электронов 70 эВ, прямой ввод образца в источник.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Синтез 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (4).

Стадия 1. Синтез 7-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2).

К раствору, содержащему 10,00 г (35,55 ммолей) этилового эфира 6,7-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1) в 65 мл диметилсульфоксида, прибавляют 4,80 г (42,66 ммоля) этилового эфира циануксусной кислоты и присыпают 11,79 г предварительно прокаленного карбоната калия. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой при 80°С в течение 4 ч. Реакционную массу выливают в ледяную воду (~ 250 мл) и к полученному раствору при перемешивании добавляют раствор HCl (18%) до рН 2-3. Полученный продукт экстрагируют хлористым метиленом (~ 600 мл). Водный слой отделяют, а органический слой промывают 2 раза по 200 мл дистиллированной водой и 1 раз насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлористый метилен удаляют на ротационном вакуум-испарителе, к остатку добавляют диэтиловый эфир (~ 75 мл), полученный осадок соединения 2 отфильтровывают и сушат на воздухе, при перекристаллизации из этилового спирта получают бесцветное вещество с т. пл. > 250°С (разложение без плавления). Выход 11,6 г (87,1%).

В следующей стадии соединение 2 используют без дополнительной очистки.

Найдено, %: С 60.92; Н 5.12; N 7.43. Вычислено для C19H19FN2O5 (М 374.377), %: С 60.96; Н 5,12; N7.48.

Спектр ЯМР 1Н (500.1 МГц, ДМСО-d6): 1.22 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, Н-4'); 1.30 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, Н-3''); 1.41 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, NCH2CH3); 4.24 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, Н-2''); 4.27 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, Н-3'); 4.41 (д кв, 1H, J = 14.1, 7.1 Гц, NCHB); 4.45 (д кв, 1Н, J = 14.1, 7.1 Гц, NCHA); 6.13 (с, 1Н, Н-1'); 8.00 (д, 1Н, J = 10.2 Гц, Н-5); 8.09 (д, 1Н, J = 5.9 Гц, Н-8); 8.77 (с, 1Н, Н-2).

Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, DMSO-d6): 42.97 (дд, J = 10.2, 5.9 Гц, F-6).

Спектр ЯМР 13С (125.7 МГц, DMSO-d6): 13.75 (С-4'); 14.25 и 14.28 (2*СН3); 37.94 (С-1'); 48.46 (NCH2); 59.88 (С-2''); 63.21 (С-3'): 109.90 (С-3); 111.93 (д, 2JCF = 22.3 Гц, С-5); 115.19 (CN); 121.41 (д, 3JCF=2.7 Гц, С-8); 124.21 (д, 2JCF = 17.7 Гц, С-7); 130.53 (д, 3JCF = 6.6 Гц, С-4а); 135.28 (дкв, 4JCF = 1.5 Гц, С-8а); 149.50 (С-2); 156.88 (д, 1JCF = 248.5 Гц, С-6); 163.88 (С-2'); 164.36 (С-1''); 171.47 (д, 4JCF = 2.1 Гц, С-4).

Масс-спектр, m/z (Iотн., > 5%): 375 [М+1]+ (1,35); 374 [М]+ (5,91); 329 (6,76); 303 (18,07); 302 (100); 230 (7.07); 229 (7.09); 228 (6.67); 145 (5,12).

Стадия 2. Синтез 7-цианометил-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (3).

К 10,00 г (26,71 ммолей) этилового эфира 7-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (2) приливают 75 мл смеси кислот (серная кислота, конц.: уксусная кислота: вода дист. - 1: 20: 20). Реакционную массу нагревают при температуре 125°С в течение 6 ч. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой и сушат на воздухе. Осадок перекристаллизовывают из смеси этанол:N,N-диметилформамид, получают бесцветное кристаллическое вещество с т. пл. > 250°С (разложение без плавления). Выход: 6,7 г (91,8%).

Найдено, %: С 60.92; Н 5.12; N 7.43. Вычислено для C14H11FN2O3 (М 274.258), %: С 61.31; Н 4.04; N 10.22.

Спектр ЯМР 1Н (500.1 МГц, ДМСО-d6): 1.46 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, СН3); 4.34 (с, 2Н, CH2CN); 4.60 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, NCH2); 8.10 (д, 1Н, J = 9.5 Гц, Н-5); 8.22 (д, 1H, J = 6.0 Н-8); 9.10 (с, 1H, Н-2); 14.89 (с, 1Н, ОН).

Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, ДМСО-d6): 44.84 (дд, J = 9.5, 6.0 Гц, F-6).

Спектр ЯМР 13С (125.7 МГц, ДМСО-d6): 14.47 (СН3); 17.81 (CH2CN); 49.44 (NCH2); 107.68 (С-3); 110.87 (д, 2JCF = 22.8 Гц, С-5); 117.26 (CN); 121.23 (д, 3JCF = 3.6 Гц, С-8); 126.67 (д, 2JCF = 18.8 Гц, С-7); 126.94 (д, 3JCF = 7.7 Гц, С-4а); 135.81 (д, 4JCF = 1.4 Гц, С-8а); 149.42 (С-2); 157.68 (д, 1JCF = 249.9 Гц, С-6); 165.66 (СОО); 176.63 (д, 4JCF = 2.6 Гц, С-4).

Масс-спектр, m/z (Iотн., > 9%): 275 [М+1]+ (1,26); 274 [М]+ (7,24); 231 (14,36); 230 (100); 215 (53,38); 147 (9,89).

Стадия 3. Синтез 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (4).

К суспензии, содержащей 0,500 г (1,82 ммолей) 7-цианометил-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (3) и 0,303 г (1,82 ммолей) 3-этоксисалицилового альдегида, добавляют 5 капель пиперидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной массе добавляют 15 мл этанола, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре небольшим количеством этанола и гептана. Осадок с фильтра переносят в круглодонную колбу, добавляют 20 мл 5% раствора серной кислоты и нагревают при температуре 110°С в течение 6 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают на фильтре водой дистиллированной, затем гексаном или гептаном. Перекристаллизовывают из водного N,N-диметилформамида, получают 375 мг (48,6%) целевого соединения (4). Т. пл. 230°С (разложение без плавления).

Найдено, %: С 64.89; Н 4.28; N 3.36. Вычислено для C23H18FNO6 (М 423.425), %: С 65.25; Н 4.29; N3.31.

Спектр ЯМР 1Н (500.1 МГц, ДМСО-d6): 1.43 (т, 3Н, J = 7.0 Гц, OCH2CH3); 1.47 (т, 3Н, J = 7.1 Гц, NCH2CH3); 4.23 (кв, 2Н, J = 7.0 Гц, OCH2CH3); 4.64 (кв, 2Н, J = 7.1 Гц, NCH2CH3); 7.34-7.41 (м, 3Н, Н-5', 6', 7'); 8.14 (д, 1H, J = 9.7 Гц, Н-5); 8.35 (д, 1H, J = 5.9 Гц, Н-8); 8.42 (с, 1Н, Н-4'); 9.12 (с, 1H, Н-2); 14.97 (с, 1Н, СООН).

Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, DMSO-d6): 47.91 (дд, J = 9.7, 5.9, F-6).

Спектр ЯМР 13С (125.7 МГц, DMSO-d6): 14.59 и 14.65 (2*СН3); 49.46 (NCH2); 64.52 (ОСН2); 107.66 (С-3); 110.76 (д, 2JCF = 24.0 Гц, С-5); 115.97 (С-7'); 119.29 (C-4'a); 121.46 (С-3'); 122.24 (д, 3JCF = 3.1, С-8); 124.96 (С-6'); 127.15 (д, 3JCF = 7.8, С-4а); 129.80 (д, 2JCF = 18.1, С-7); 135.58 (д, 4JCF = 1.2, С-8а); 142.88 (C-8'a); 145.01 (д, 4JCF = 1.5, С-4'); 145.67 (С-8'); 149.50 (С-2); 157.20 (д, 1JCF = 250.5, С-6); 158.43 (С-2'); 165.77 (СОО); 176.66 (d, 4JCF = 2.7, С-4).

Масс-спектр, m/z (Iотн., > 11%): 424 [М+1]+ (2,00); 423 [М]+ (6,86); 380 (25,57); 379 (100); 336 (17,50); 176 (11,20).

Биологическая активность

Туберкулостатическую активность изучали в лаборатории экспериментальных и диагностических исследований ФГБУ «Уральского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии» Минздрава России, г. Екатеринбург.

Изучение туберкулостатической активности соединений проводят методом вертикальной диффузии с использованием лабораторного штамма H37Rv на плотной питательной среде «Новая».

Питательную среду разливают в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы 1/2 часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевают по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза (МБТ) штамма H37Rv, разведенного по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещают в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставят в вертикальное положение и по свободному краю закапывают по 0,3 мл субстанции раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,25; 3,1; 1,5; 0,75 мкг/мл. Затем пробирки помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводят по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствует о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Соединение 4 проявило высокую туберкулостатическую активность в отношении лабораторного штамма H37Rv (таблица 1).

Изучение туберкулостатической активности в отношении резистентных штаммов проводят методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» с использованием лабораторных и клинических штаммов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), выделенных от больных, находящихся на лечении в клинике ФГБУ «УНИИФ».

Питательную среду разливают в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы 1/2 часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевают по 0,1 мл суспензией микобактерий различных штаммов, разведенных по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещают в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставят в вертикальное положение и по свободному краю закапывают по 0,3 мл раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,2; 3,1; 1,5; 0,7 мкг/мл. Затем пробирки помещают в термостат при температуре 37°С и инкубируют в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводят по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствует о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 1.

Из данных таблицы 1 следует, что соединение 4 проявляет высокую туберкулостатическую активность (МИК 0,7-1,5 мкг/мл) как в отношении лабораторного штамма H37Rv, так и в отношении ряда лекарственно устойчивых штаммов МБТ. Следует подчеркнуть, что соединение 4 проявило активность в отношении штамма МЛУ, в отношении которого известный противотуберкулезный препарат, изониазид, не активен.

Для заявляемого соединения 4 изучена острая токсичность и определена летальная доза LD50 в опытах на животных (in vivo). Определяют максимально переносимую дозу (МПД), при которой не наблюдалось гибели животных, и дозу, вызывающую гибель 50% животных (ЛД50). В соответствии с методикой (Г.Н. Першин, 1971. М.) расчет ЛД50 проводят по формуле, определяя среднюю смертельную дозу:

х. среднее = [(a+b) (m-n)]:200,

где (а+b) - сумма смежных доз; (m-n) - разность % смертности от 2-х последних доз.

Исследование острой токсичности и отработку летальной дозы ЛД50 соединения 4 проводят на белых мышах весом 17-20 г. Для препарата отбирают индивидуальные дозы: минимальная 150 мг/кг, средняя 300 мг/кг или 600 мг/кг и максимальная 900 мг/кг. Для каждой дозы берут по 5 белых мышек, которым вводят препараты в желудок в объеме 0,5 мл в 1% растворе крахмального клейстера. Контрольной группе вводят только 1% раствор крахмального клейстера.

Наблюдение за животными проводят в течение 14 дней. У всех животных, павших в процессе опыта, проводят макроскопические и гистологические исследования внутренних органов (печени, почек, легких, селезенки). У выживших животных после забоя также проводят гистологические исследования внутренних органов.

Данные по острой токсичности соединения 4 представлены в таблице 2.

Из представленных в таблице 2 данных следует, что при введении животным соединения 4 в дозе 300 мг/кг гибель животных не отмечена через 24 часа после введения. При введении животным соединения 4 в дозе 600 мг/кг гибель животных наступает через 2 часа после приема (20%). При введении животным соединения 4 в дозе 900 мг/кг гибель животных наступает через 30-60 мин после приема (60%). При вскрытии погибших животных макроскопических изменений во внутренних органах не выявлено. В результате проведенного исследования для соединения 4 установлено, что максимально переносимая доза (МПД) - 300 мг/кг (гибели животных не наблюдалось), ЛД50 - 600 мг/кг (гибель животных в 20%).

1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота формулы (4)

обладающая противотуберкулезной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой O или S; R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)алкил-S-, или фуранил; R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил; R3 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил; R4 представляет собой H или (C1-C2)алкил; R5 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси; R6 представляет собой H; или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-.

Изобретение описывает производные карбазола формулы (1), где Υ представляет собой в каждом случае, одинаково или различно, CR; X является выбранным из C(R1)2; которые характеризуются тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R, которая означает, одинаково или различно в каждом случае, группу следующей формулы (2), и/или тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R1, которая означает следующую группу формулы (3), в частности, для применения в качестве триплетных материалов матрицы в органических электролюминесцентных устройствах.

Изобретение относится к новым 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидинам формулы (I) и 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидам формулы (II), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения гербицидов с широким спектром активности в борьбе с сорняками.

Изобретение относится к 5-арилзамещенным 4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидинам (Ia-d), а также к способу их получения с использованием промежуточного соединения (II). Полученные соединения (Ia-d и II) могут быть использованы для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными золотистым стафилококком или гонококками.

Изобретение относится к амиду 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающему избирательной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А и вируса герпеса простого первого типа, имеющего структурную формулу .Изобретение также относится к способу получения амида.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его N-оксиду или его соли: причемА означает остаток, выбранный из группы, состоящей из А1, А2, А13 и А14: и R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает хлор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкиламино с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, циклопропил или винил, R7 означает водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода, циклопропил, алкиламино с 1-3 атомами углерода или фенил, R8 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода, X означает N, СН, CCl, CF или CBr, n означает 0, 1 или 2, применяемым в качестве гербицидов.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью ингибиторов HSL, к фармацевтической композиции, к способу ингибирования фермента липазы HSL, а также к применению предлагаемых соединений для изготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II): n=0-2;A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Изобретение относится к новым четвертичным аммонийным солям производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающих противотуберкулезной активностью, общей формулы I и формулы II: где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-; R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6; R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, бензил; R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды; R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.

Изобретение относится к медицине, а именно к микробиологии, и может быть использовано для подавления роста полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis в эксперименте. Для этого осуществляют фотодинамическое воздействие.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, которая включает в качестве активного вещества тиоацетазон, а также лактозу, крахмал, тальк и стеариновую кислоту и/или ее соль, при определенном количественном соотношении.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулезной активностью путем комплексообразования рифампицина с анионным полиэлектролитом в его водном растворе.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских капсул с липосомами, обладающего противотуберкулезной активностью.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Предлагаемое драже в качестве действующих веществ содержит изониазид и офлоксацин, в качестве вспомогательных веществ для покрытия ядра содержит смесь молочного сахара, крахмала картофельного 1500 и кросповидона Polyplasdone в соотношении 2:1:1; 7% водный раствор картофельного крахмала в качестве увлажнителя 1; 3% водный раствор повидона (Plasdone С) в качестве увлажнителя 2; спиртовой раствор, содержащий 5 мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом лёгких. Для этого проводят антибактериальную терапию согласно стандартным режимам.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается синергической фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью, которая содержит в качестве активного начала циклосерин и цинкосодержащее соединение.

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов.

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-03-21 2018-01-29T06:52:54
Наверх