Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола



Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола

Владельцы патента RU 2643315:

Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-ТРИСАН" (RU)

Изобретение относится к органической химии и представляет собой способ получения дигидрохлорида моногидрата 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисана), включающий взаимодействие 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи с получением основания 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, отличающийся тем, что в емкость, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 58 мл концентрированной соляной кислоты, 12 мл воды и 13 мл пропанола-2, при перемешивании добавляют 10,69 г основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола; при перемешивании кипятят 30 минут, в горячем состоянии фильтруют, при перемешивании охлаждают до 25°С, оставляют в холодильнике в течение 20 часов; осадок отфильтровывают, промывают пропанолом-2 и ацетоном, сушат на воздухе до постоянного веса; получают желтый кристаллический продукт. Результатом осуществления изобретения является исключение операций с газообразным хлористым водородом, снижение расхода органических растворителей, а также повышение чистоты продукта. 1 пр., 8 ил.

 

Изобретение относится к способам получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, который применяют, например, для лечения сенсоневральной тугоухости и глухоты.

Из уровня техники известно СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ВНЕЗАПНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ И ГЛУХОТЫ (RU 2119335, опубликовано: 27.09.1998). В решении описано, что дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисан) получают известным способом. При взаимодействии 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи получают основание 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с выходом около 75% от теоретического. Последний обрабатывают газообразным хлористым водородом или соляной кислотой в изопропиловом спирте и получают трисан - дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с выходом около 87% от теоретического. Последний очищают перекристаллизацией из смеси изопропилового спирта с разбавленной соляной кислотой, сушат на воздухе и получают в виде лимонно-желтых кристаллов, температура плавления 238-240°С (с разложением). Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии.

Решение выбрано за прототип.

Недостатком известного способа является то, что им удается синтезировать дигидрохлорид 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино-[5,6-b]индола с недостаточно высокой чистотой.

Кроме того, известный способ требует получения газообразного хлористого водорода и приготовления раствора HCl в диоксане, что требует значительных затрат на расход органических растворителей.

Задачей изобретения является устранение недостатка прототипа.

Техническим результатом изобретения является исключение операции получения газообразного хлористого водорода и приготовления раствора HCl в диоксане, а также значительное снижение расхода органических растворителей. Кроме того, предложенный способ является более экологичным. Также удается получать целевой продукт с чистотой не менее 99%.

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ получения дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисан), характеризующийся взаимодействием 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи получают основание 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, при этом последний обрабатывают соляной кислотой, отличающийся тем, что на емкость 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 58 мл концентрированной соляной кислоты, 12 мл воды и 13 мл пропанола-2, а при перемешивании добавляют 10,69 г (0,034 моль) основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола; полученную реакционную смесь при перемешивании нагревают до кипения и кипятят 30 минут, после чего в горячем состоянии фильтруют, фильтрат помещают в иную емкость и при перемешивании охлаждают до 25°С, после чего оставляют стоять в холодильнике в течение 20 часов; выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно пропанола-2 и ацетон, сушат на воздухе до постоянного веса; на выходе получают дигидрохлорид 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде кристаллического вещества желтого цвета.

Изобретение поясняется результатами анализов (на чертежах).

На Фиг. 1 - Фиг. 7 показаны примеры хроматомасс-спектрометрических анализов продуктов.

На Фиг. 8 показаны результаты анализа образца дигидрохлорида 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино-[5,6-b]индола с помощью ВЭЖХ).

Осуществление изобретения

Оптимизация получения 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола 2 путем объединения стадий получения 3-тиосемикарбазона изатина и его циклизации.

Разработанный нами процесс получения 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола 2 состоит из 2-х стадий. Первоначально получают 3-тиосемикарбазон изатина в среде водной соляной кислоты,

который затем подвергают циклизации в щелочной среде.

Нами было решено оптимизировать этот процесс, проводя обе стадии последовательно, т.е. без выделения тиосемикарбазона.

В стакан емкостью 100 мл загружали 47 мл воды, 5,1 мл (0,06 моль) концентрированной соляной кислоты и при помешивании прибавляли 4,56 г (0,05 моль) тиосемикарбазида. Перемешивали в течение 30 минут до полного растворения и переносили полученный раствор в капельную воронку.

В 3-горлую колбу емкостью 0,5 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, загружали 300 мл воды, 1 каплю 2-этилгексанола (для предотвращения сильного вспенивания в процессе кипячения), и при перемешивании прибавляли 7,02 г (0.047 моль) изатина. Массу нагревали до слабого кипения и при перемешивании в течение 30 мин прибавляли раствор гидрохлорида тиосемикарбазида, поддерживая слабое кипение. По окончании прибавления смесь кипятили 20 минут, охлаждали до 30°С, прибавляли 5,6 г (0,14 моль) NaOH, нагревали до кипения и кипятили 3 часа. При этом полного растворения не происходило. Смесь охлаждали, фильтровали от осадка, фильтрат подкисляли соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в сушильном шкафу. Было получено 7,9 г (72% от теоретического) неоднородно окрашенного продукта (спектр продукта О-001). Видоизменение этого метода, когда вместо соляной кислоты мы использовали эквимолекулярное количество уксусной кислоты, привело к более загрязненному продукту (спектр продукта О-002).

Проведение конденсации изатина с тиосемикарбазидом в отсутствие кислот с последующим кипячением со щелочью дало еще более загрязненный примесями продукт (спектр продукта О-003).

Мы предположили, что концентрация щелочи недостаточна для полного протекания реакции циклизации. Однако увеличение количества щелочи в два (спектр продукта О-004), а затем и в четыре (спектр продукта О-005) раза привело к получению продукта с немного меньшим содержанием примесей. Увеличение времени кипячения со щелочью в два раза не привело к полному растворению, продукт получился загрязненным (спектр продукта О-006). Замена NaOH на эквимолекулярное количество KОН также не привела к улучшению качества продукта (спектр продукта О-007).

Таким образом, наши попытки объединить стадии образования тиосемикарбазона и его циклизации оказались безуспешными. Тогда мы решили вернуться к варианту синтеза 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола 2 в одну стадию.

В нашем исследовании описанный в литературе одностадийный способ приводил к загрязненному тиолу

поскольку, как нами было выяснено, в этих условиях протекает побочная реакция [Томчин, А.Б.; Иоффе, И.С.; Русаков, Е.А. // ЖОХ. 1971. Т. 41. Вып. 8. С. 1791-1796].

Наши попытки направить эту реакцию в нужном нам направлении путем регулирования щелочности среды успеха не имели.

Однако, проведенный нами литературный поиск по реакциям 6-(2-аминофенил)-3-тио-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 24 показал, что в кислой среде [Doleschall, G.; Lempert, K. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1970. Vol. 64. N. 4. P. 369-391], а также при нагревании выше 120°С [Doleschall, G.; Simon-Ormai, K. //Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1980. Vol. 104. N. 2. P. 107-11] это вещество способно циклизоваться в нужный нам синтеза 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индол 2.

Для проверки этого нами были проведены опыты по превращению ранее полученного нами вещества 24 в тиол 2.

1) Реакция в уксусной кислоте. Смесь 1 г (0,045 моль) вещества 24 и 30 мл уксусной кислоты кипятили в колбе с обратным холодильником при перемешивании на магнитной мешалке в течение 30 минут, при этом смесь осталась гетерогенной. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. Выход 0,87 г (95,1% от теоретического), ПМР-спектр соответствует структуре 2 (спектр продукта О-012). Анализ продукта с помощью ТСХ в системе бензол-ацетон-гексан-уксусная кислота (2:2:1:0,2), где Rf вещества 2 составляет 0,90, a Rf вещества 24 - 0,12, также показал полноту протекания реакции.

2) Реакция в водной соляной кислоте. Смесь 1 г (0,045 моль) вещества 24, 12 мл концентрированной соляной кислоты и 25 мл воды кипятили при перемешивании на магнитной мешалке в течение 30 минут, при этом смесь осталась гетерогенной. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и промывали последовательно 3 мл 5% раствора NaHCO3 и 5 мл воды. Вес после сушки - 0,85 г (93% от теоретического), спектр и ТСХ продукта соответствуют структуре 2 (спектр продукта О-013).

3) Реакция в кипящем диметилформамиде. Смесь 1 г (0,045 моль) вещества 24 и 6 мл ДМФ кипятили в течение часа при перемешивании на магнитной мешалке. Во время кипячения из первоначально образовавшегося коричневого раствора постепенно выпадает осадок. После охлаждения его отфильтровали, промыли 2×5 мл воды и сушили. Вес после сушки - 0,60 г (63% от теоретического), спектр и ТСХ продукта соответствуют структуре 2 (спектр продукта О-014).

На основании полученных данных мы предположили, что образовавшаяся в ходе одностадийного синтеза тиола 2 примесь вещества 24 может быть превращена в необходимый продукт взаимодействием с соляной кислотой. А поскольку соляная кислота в этой реакции применяется для подкисления реакционной смеси, то для получения чистого тиола 2 достаточно будет взять избыток соляной кислоты.

Смесь 0,1 моля изатина 11, 0,11 моля тиосемикарбазида, 0,15 моля карбоната калия кипятилась в 500 мл воды в течение 10 часов. Полученный раствор охладили до 50°С и постепенно (сильное вспенивание!) добавили 500 мл 10% соляной кислоты. Реакционную массу перемешивали 1 час при 50°С, охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали, промывали 2×50 мл воды и сушили на воздухе. Выход 18.0 г (89,1% от теоретического). Судя по ТСХ и спектру (спектр продукта О-015), вещество представляет собой чистый тиол 2.

Повтор этого опыта дал аналогичные результаты: выход 18.2 г (90,3% от теоретического) (спектр продукта О-016).

Сравнение данного способа с разработанным нами ранее 2-стадийным способом показывает, что при практически равных выходах (около 89% при 2-стадийном и около 90% при одностадийном способе) одностадийный способ значительно проще, так как при этом исключается длительные операция фильтрования, промывки и сушки 3-тиосемикарбазона изатина, используется более безопасный карбонат калия вместо едкого натра.

Оптимизация процесса получения основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола путем исключения стадии кристаллизации гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина.

Как показали ранее полученные нами результаты, основание 3-(2-морфолино этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола 1 одинаково хорошо получается при применении в качестве алкилирующего реагента как гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина 3, так и гидробромида N-(2-бромэтил)морфолина 4.

Однако, если процесс получения гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина 3 происходит в безводных растворителях (хлороформ, бензол), то в процессе получения гидробромида N-(2-бромэтил)морфолина 4 используется водный раствор бромистоводородной кислоты, избыток которой в ходе выделения продукта удаляется отгонкой. В то же время оптимизированная нами методика получения свободного основания 1 предполагает протекание реакции алкилирования в воде.

Это позволило нам предположить, что для упрощения процесса можно исключить стадию выделения и кристаллизации гидробромида 4. Таким образом, реакционная масса после отгонки избытка бромистоводородной кислоты разбавляется и вводится в таком виде в реакцию алкилирования.

В 3-горлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 20 мл 46%-ной бромистоводородной кислоты и охлаждают ее в бане с ледяной водой до 10-15°С. При перемешивании добавляют по каплям 5 мл (5,35 г; 0,04 моль) N-(2-гидрокси-этил)морфолина, регулируя охлаждение и скорость прибавления так, чтобы температура не превышала 35°С, что занимает 25-35 минут. Затем капельную воронку заменяют на нисходящий холодильник, соединенный с реакционной колбой с помощью вакуумированного дефлегматора длиной 30 см.

Колбу помещают в масляную баню, нагревают до кипения (температура бани 112°С, температура погона - 100°С) и отгоняют воду, поднимая в течение 2-х часов температуру бани до 116°С. Далее в течение 6-ти часов нагревают баню до 126°С, отгоняя разбавленную бромистоводородную кислоту (температура погона 110-123°С). Затем отгоняют азеотропную смесь бромистоводородной кислоты и воды (48%; температура бани - не более 135°С, температура погона 124-126°С) до полного прекращения отгонки. Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 100°С и добавляют к ней 35 мл воды, охлаждают полученный раствор до комнатной температуры и фильтруют через бумажный фильтр.

В стакан емкостью 500 мл, снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 4,41 г (0,11 моль) NaOH и 90 мл воды и перемешивают до образования раствора. После охлаждения раствора до 20-25°С прибавляют 7,50 г (0,037 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и перемешивают в течение 10-15 минут до растворения, после чего добавляют по каплям из капельной воронки раствор 11,34 г (0,041 моль) гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина в 35 мл воды, регулируя скорость добавления так, чтобы температура смеси не превышала 30°С.

Реакционную смесь перемешивают при 18-20°С в течение суток, после чего массу разбавляют 250 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой (2×10 мл). Продукт сушат при комнатной температуре в вакуум-эксикаторе до постоянного веса. Получают 7,92 г (67,7% от теоретического, считая на 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индол) основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде мелкокристаллического порошка желтого цвета (спектр продукта О-017).

Повторение дважды этой методики привело аналогичным результатам: 7,88 г (67,0% от теоретического) (спектр продукта О-018) и 7.92 г (67,7%) (спектр продукта О-019).

Сравнение этого способа с описанными нами ранее а) способом с применением гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина и б) способом с применением кристаллического гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина позволяет сделать следующие выводы:

1) Данный способ позволяет исключить использование едкого и токсичного реагента - хлористого тионила и избежать выделения в окружающую среду токсичных и агрессивных газов - сернистого газа и хлористого водорода.

2) Данный способ позволяет исключить операции перекристаллизации гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина или гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина.

Оптимизация получения гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина путем объединения стадий получения N-(2-гидроксиэтил)-морфолина и его реакции с бромистоводородной кислотой.

Реализация описанного нами в предыдущем разделе варианта оптимизации позволил нам далее предложить идею более существенного упрощения процесса.

Она основана на том, что предложенный нами ранее метод получения N-(2-гидроксиэтил)морфолина из морфолина и 2-хлоэтанола проводится в среде

бензола, в котором образующийся гидрохлорид морфолина нерастворим и в ходе синтеза отделяется фильтрованием. Предположительно, фильтрат может содержать следующие компоненты: N-(2-гидроксиэтил)морфолин и остаточные количества исходных морфолина и 2-хлорэтанола. Хроматомасс-спектрометрический анализ образцов сырого N-(2-гидроксиэтил)-морфолина подтвердил отсутствие каких-либо других компонентов (см. Фиг. 1 - Фиг. 7, на которых показаны примеры Хроматомасс-спектрометрических анализов продуктов).

Образец исследовали на хроматомасс-спектрометре GCMS-QP2010 Plus фирмы "SHIMADZU" с программным обеспечением GCMSsolution для обработки данных и базой масс-спектральной информации NIST08.

Хроматографическое разделение проводили на капиллярной колонке Ultra-2 длиной 25 м и внутренним диаметром 0.2 мм.

Хроматограмма образца регистрировалась по полному ионному току в диапазоне масс от 30 до 450.

Условия хроматографирования:

• Температура инжектора - 280°С

• Начальная температура колонки - 40°С

• Время при начальной температуре - 3 минуты

• Скорость нагрева - 10°С/минуту

• Температура колонки - 120°С

• Время при этой температуре - 0 минут

• Скорость нагрева - 30°С/минуту

• Конечная температура колонки - 290°С

• Время при конечной температуре - 10.34 минут

• Газ-носитель Не - 1 мл/мин

• Деление потока 1:30

• Объем ввода пробы - 1 мкл.

Идентификацию примесей в образцах проводили путем сравнения масс-спектров разделенных компонентов смеси с масс-спектрами, содержащимися в компьютерной библиотеке NIST08, а также на основании анализа спектральной информации.

Суть предлагаемой нами оптимизации заключается в том, чтобы вводить в дальнейшую реакцию получения гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина вместо перегнанного в вакууме чистого N-(2-гидроксиэтил)-морфолина его раствор в бензоле. При этом бензол и непрореагировавший 2-хлорэтанол будут полностью отгоняться вместе с водой и бромистоводородной кислотой, а остаточные количества морфолина не будут участвовать далее в реакции алкилирования 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола. Таким образом исключается стадия упаривания и вакуумной перегонки.

В колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 19,1 г (0,22 моль) морфолина и 40 мл бензола, нагревали до 60°С и при перемешивании добавляли в течение 20 минут 8,1 г (0,1 моль) 2-хлорэтанола, а затем реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, при этом происходило постепенное выпадение осадка гидрохлорида морфолина. Затем капельную воронку заменяли на обратный холодильник, и массу в течение 8 часов кипятили с перемешиванием. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали от осадка гидрохлорида морфолина, осадок промывали на фильтре бензолом (2×10 мл).

В 3-горлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 60 мл 46%-ной бромистоводородной кислоты и охлаждали ее в бане с ледяной водой до 10-15°С. При перемешивании добавляли по каплям бензольный раствор N-(2-гидрокси-этил)морфолина, регулируя охлаждение и скорость прибавления так, чтобы температура не превышала 35°С, что занимает 25-35 минут. Затем капельную воронку заменяют на нисходящий холодильник, соединенный с реакционной колбой с помощью вакуумированного дефлегматора длиной 30 см.

Колбу помещают в масляную баню, нагревают до кипения (температура бани 112°С, температура погона - 100°С) и отгоняют воду с бензолом, поднимая в течение 2-х часов температуру бани до 116°С. Далее в течение 6-ти часов нагревают баню до 126°С, отгоняя разбавленную бромистоводородную кислоту (температура погона 110-123°С). Затем отгоняют азеотропную смесь бромистоводородной кислоты и воды (48%; температура бани - не более 135°С, температура погона 124-126°С) до полного прекращения отгонки. Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 100°С и добавляют к ней 85 мл воды, охлаждают полученный раствор до комнатной температуры и фильтруют через бумажный фильтр.

В стакан емкостью 1 л, снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 12,0 г (0,3 моль) NaOH и 220 мл воды и перемешивают до образования раствора. После охлаждения раствора до 20-25°С прибавляют 18,8 г (0,092 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и перемешивают в течение 10-15 минут до растворения, после чего добавляют по каплям из капельной воронки раствор гидробромида N-(2-бромэтил)-морфолина, регулируя скорость добавления так, чтобы температура смеси не превышала 30°С.

Реакционную смесь перемешивают при 18-20°С в течение суток, после чего массу разбавляют 550 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой (2×25 мл). Продукт сушат при комнатной температуре в вакуум-эксикаторе до постоянного веса. Получают 19,92 г (68,1% от теоретического, считая на 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индол) основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде мелкокристаллического порошка желтого цвета (спектр продукта О-020).

Повторение этой методики привело аналогичным результатам: выход - 19,88 г (68,0% от теоретического).

Таким образом, предложенная нами оптимизация процесса позволяет без снижения выхода и качества продукта существенно упростить технологию синтеза свободного основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, а именно:

1) Исключить операцию упаривания бензольного раствора N-(2-гидроксиэтил)-морфолина в вакууме.

2) Исключить операцию вакуумной перегонки N-(2-гидроксиэтил)-морфолина.

3) Исключить операцию вакуумной перегонки объединенных предгонов N-(2-гидроксиэтил)-морфолина.

Кроме того, данный вариант методики является более экологичным, поскольку в нем бензол, являющийся токсичным веществом, не загрязняет окружающую среду, а сохраняется в погоне и может быть использован повторно.

Оптимизация получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола путем исключения операции приготовления раствора HCl в диоксане.

При разработке метода получения дигидрохлорида 1 мы столкнулись с трудностями, поскольку его растворимость в органических растворителях резко повышалась в присутствии даже небольших количеств воды, что препятствовало кристаллизации и снижало выход целевого продукта.

Для повышения выхода нами была разработана методика, согласно которой раствор свободного основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в этилацетате обрабатывался предварительно приготовленным 20% раствором HCl в диоксане. Выпадавший при этом мазеобразный осадок при дальнейшей обработке пропанолом-2 давал мелкокристаллический осадок дигидрохлорида 1.

Однако операция приготовления 20% раствора HCl в диоксане является трудоемкой и опасной, поскольку требует работы с хлористым водородом - едким и агрессивным газом, а пары диоксана при вдыхании вызывают сильные головные боли. Кроме того, эта процедура требует использования значительных количеств органических растворителей, которые не могут быть использованы повторно.

В поисках пути оптимизации этой процедуры мы обратили внимания на тот факт, что дигидрохлорид 1 практически нерастворим в концентрированной соляной кислоте.

Нами была исследована возможность получения кристаллического дигидрохлорида 1 в соляной кислоте различных концентраций. При этом выяснилось, что оптимальной концентрацией HCl является 31,5%.

10,7 г свободного основания 1 добавляли к 60 мл 31,5% соляной кислоты, при этом происходило незначительное разогревание смеси. Для полного образования раствора смесь нагревали до кипения, кипятили 10 минут, фильтровали через лавсановый фильтр, фильтрат при перемешивании охлаждали до 25°С, при этом частично происходила кристаллизация продукта. Для полноты осаждения фильтрат выдерживали 20 часов в холодильнике, выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре последовательно 5 мл пропанола-2 и 5 мл ацетона и сушили на воздухе до постоянного веса. Выход 9,43 г (66,4% от теоретического) (спектр продукта О-021).

При более высоких концентрациях HCl основание 1 плохо растворимо в соляной кислоте, при менее высоких концентрациях дигидрохлорид 1 слишком хорошо растворим.

Главным неудобством этого способа является выделение газообразного хлористого водорода при кипячении раствора и его фильтровании в горячем виде. Нам удалось устранить это неудобство добавлением небольшого количества пропанола-2. Было определено оптимальное количество добавляемого пропанола-2, при котором растворимость основания 1 остается достаточно высокой, а растворимость дигидрохлорида 1 на холоду - достаточно низкой.

Разработанный нами способ осуществляется на следующем примере.

В колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 58 мл концентрированной соляной кислоты, 12 мл воды и 13 мл пропанола-2. При перемешивании добавляют 10,69 г (0,034 моль) основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола. Реакционную смесь при перемешивании нагревают до кипения и кипятят 30 минут, после чего в горячем состоянии фильтруют через воронку Бюхнера.

Фильтрат помещают в стакан емкостью 100 мл и при перемешивании охлаждают до 25°С, после чего оставляют стоять в холодильнике в течение 20 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно 10 мл пропанола-2 и 10 мл ацетона и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 10,4 г (73,2% от теоретического) дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде кристаллического вещества желтого цвета.

Повторение этой методики дало выход 73,4% от теоретического (спектры продуктов - О-022 и О-023, соответственно).

Анализ полученного таким образом дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с помощью ВЭЖХ показал содержание основного вещества 99,9% (см. Фиг. 8, где показаны результаты анализа образца дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино-[5,6-b]индола с помощью ВЭЖХ).

Таким образом, применение оптимизированной процедуры получения дигидрохлорида 1 позволило нам исключить операции получения газообразного хлористого водорода и приготовления раствора HCl в диоксане, а также значительно снизить расход органических растворителей.

Таким образом, на основании вышеизложенного следует, что способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола состоит из стадий:

- стадия синтеза 3-тиосемикарбазона изатина из изатина и тиосемикарбазида в среде водной соляной кислоты с выходом около 97%;

- стадия синтеза 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола циклизацией 3-тиосемикарбазона изатина в водно-щелочной среде с выходом около 92%;

- стадия синтеза N-(2-гидроксиэтил)морфолина из морфолина и 2-хлорэтанола в среде бензола с выходом около 87%;

- стадия синтеза гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина из N-(2-гидроксиэтил)морфолина и хлористого тионила в среде хлороформа с выходом около 70%;

- стадия синтеза гидробромида N-(2-бромэтил)морфолина из N-(2-гидроксиэтил)морфолина и бромистоводородной кислоты с выходом около 75%;

- стадия синтеза основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и N-(2-хлорэтил)морфолина в водно-щелочной среде с выходом около 68%;

- стадия синтеза основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и N-(2-бромэтил)морфолина в водно-щелочной среде с выходом около 68%;

- стадия синтеза дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола из основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и 20% раствора HCl в диоксане с выходом около 74%;

Все стадии процесса получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола надежно воспроизводятся и обеспечивают высокую чистоту продуктов. Целевой продукт при этом получается с чистотой не менее 99%.

Способ получения дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисан), характеризующийся взаимодействием 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи с получением основания 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, при этом последний обрабатывают соляной кислотой, отличающийся тем, что на емкость 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 58 мл концентрированной соляной кислоты, 12 мл воды и 13 мл пропанола-2, а при перемешивании добавляют 10,69 г (0,034 моль) основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола; полученную реакционную смесь при перемешивании нагревают до кипения и кипятят 30 минут, после чего в горячем состоянии фильтруют, фильтрат помещают в иную емкость и при перемешивании охлаждают до 25°С, после чего оставляют стоять в холодильнике в течение 20 часов; выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно пропанолом-2 и ацетоном, сушат на воздухе до постоянного веса; на выходе получают дигидрохлорид 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде кристаллического вещества желтого цвета.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения транс-1,4,5,8-тетранитрозо-1,4,5,8-тетраазадекалина конденсацией глиоксаля с этилендиамином в присутствии нитрита натрия и уксусной кислоты с последующей дозировкой реакционной смеси в разбавленную минеральную кислоту, в котором в качестве минеральной кислоты используют 30-40% серную кислоту, а в смесь глиоксаля, этилендиамина, нитрита натрия, уксусной кислоты вводят п-толуолсульфокислоту.

Изобретение относится к 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину как активатору глюкокиназы и ингибитору дипептидилпептидазы типа 4: .Изобретение также относится к его способу получения.

Изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего туберкулостатической активностью формулы заключающемуся во взаимодействии 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира и 3-амино-1,2,4-триазола при нагревании в растворителе, где в качестве растворителя используют воду, при этом мольное соотношение вода : 2-тиофенальдегид : ацетоуксусный эфир : 3-амино-1,2,4-триазол составляет 55:1:1:1.

Изобретение относится к натриевой соли 3-нитро-4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-8-карбоновой кислоты, дигидрату, .Технический результат: получено новое соединение, проявляющее антигликирующие свойства.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой Q представляет собой О; W представляет собой фенил; X отсутствует; Y представляет собой NH; Z1 и Z2 представляют собой N; Z3 представляет собой NR5, где R5 представляет собой водород; R1 представляет собой пиридин или пиримидин; необязательно замещенные C1-С6алкилом, C1-C6алкокси, -NR10R11 или -SOmR12, где R10 и R11 представляют собой водород, R12 представляет собой C1-C6алкил; и m равно 0; R3 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил, когда р равно 1; или один R2 представляет собой C1-С6алкил и один R2 представляет собой галоген, когда р равно 2; или один R2 и R3 объединены вместе с образованием от пяти- до семичленного карбоцикла; R4 представляет собой водород; р=1 или 2; и n равен 1.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами индуктора интерферона α (IFN-α) и фактора некроза опухолей α (TNF-α).

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемых солей для лечения или предупреждения боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно, к новым производным 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина общей формулы I, где: R=СН3, R1=C(O)NH2 (Ia); R=СН3, R1=C(NH)NH2 (Iб); R= нафтилметил, Rl=C(O)NH2 (Iв); R= нафтилметил, R1=C(NH)NH2 (Iг).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X, R1, R2, R3 и А являются такими, как определено в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются модуляторами обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2).

Изобретение относится к композиции, содержащей a) органический материал, подверженный окислительной, термической или световой деградации, который является полимером, олигогидроксисоединением, воском, жиром или минеральным маслом, при условии, что полимер не является полипептидом, агар-агаром или компонентом агар-агара и олигогидроксисоединение не является глюкозой или компонентом агар-агара; b) соединение формулы I, где n равно 1, R5 представляет собой Н, C1-C12-алкил, С6-циклоалкил, С6-арил, ОН, C1-алкокси, С7-аралкилокси, R1-R4 и R6-R9 представляют собой, каждый независимо друг от друга, Н, C1-алкил, C1-алкокси, галоген; c) дополнительную добавку, которая представляет собой фенольный антиоксидант; и d) вторую дополнительную добавку, которая представляет собой фосфит.

Изобретение относится к производному триазолопиразина, представленному химической формулой 1: в которой R1-R3 каждый независимо представляет собой водород, галоген; 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; 6-членный гетероциклоалкенил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; С1-С5-алкил, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; фенил, замещенный галогеном; С1-С5-алкилом, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-C5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; ацетилпиперазин-С1-С5-алкилом или метилпиперазинилкарбонилом; или 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, представляющими собой азот, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с одним гетероатомом, представляющим собой азот, гидрокси-С1-С5-алкилом или С1-С5-алкилом; где по меньшей мере один из R1-R3 не является водородом; среди R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород, 5-членный гетероарил, содержащий два гетероатома, представляющих собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, или фенил, замещенный циано или галогеном; где по меньшей мере один из R4 и R5 не является водородом; и X представляет собой кислород или углерод. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к способу профилактики или лечения гиперпролиферативных нарушений, опосредованных c-Met-тирозинкиназой. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении c-Met-тирозинкиназы. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами индуктора интерферона α (IFN-α) и фактора некроза опухолей α (TNF-α). Соединения могут найти применение для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака. В формуле (I) R1 представляет собой н-С3-6алкил; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1, обладающему свойствами ингибиторов Янус киназы (JAK). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению, нефропатию иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Соединение формулы 1 является 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонатом и соответствует структуре Способ получения указанного соединения заключается в том, что осуществляют реакцию 2-х молярных эквивалентов основания Барицитиниба с 1,5-нафтилдисульфокислотой в подходящем растворителе или смеси растворителей. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 8 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n равен 1 или 2; каждый X независимо представляет собой N или CR1; каждый Z независимо представляет собой N или С; каждый Y независимо представляет собой N или CR3; при условии, что содержит 2 или 4 атомов азота в кольце; R1 представляет собой водород или C1-С6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой (i) водород, галоген, C1-С6 алкил; или (ii) два смежных R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N; В представляет собой , или ; (i) R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое 6-10-членное арильное кольцо, моноциклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное C1-С6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, галогеном, галоген C1-С6 алкокси C1-С6 алкилом; или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное галогеном, или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранные из N и О; или (ii) R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород; В1 представляет собой NR8; В2 представляет собой CR9; R8 представляет собой C1-С6 алкил; и R9 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к способу лечения, предотвращения или контроля расстройства ЦНС или метаболического расстройства. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые могут найти применение при лечении расстройства ЦНС или метаболического расстройства. 3 н. и 30 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой R1 представляет собой H или -CH3; R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -Q-R10; R3 представляет собой i) -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -N=S(=O)R11R12, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -O-CO-R11, -NR11-CO-Rl2, -CF3; ii) неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил; iii) 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома N, O, 6-членный циклоалкенил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, содержащий один-четыре гетероатома N, S, O, 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из Z1 и Z2; Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2; R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и указанное 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1 заместителем, выбранным из Z1; R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение относится также к применению соединения для получения фармацевтической композиции и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей CDK7 активностью. Технический результат: получены новые соединения общей формулы (I), обладающие ингибирующей CDK7 активностью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина общей формулы (VIII), обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли, связанной с активностью указанных киназ. Такими заболеваниями могут быть саркома, плоскоклеточный рак, фибросаркома, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкемия, лимфома, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи и рак поджелудочной железы. В общей формуле (VIII) X1 представляет собой O или NH; R1 и R2 представляют собой водород; n равен 0; R4 выбирают из водорода, C1-6алкила, C3-7циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца; R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и C1-6алкокси; R7 выбирают из водорода и C1-6алкокси; R8 выбирают из водорода и галогена; Q представляет собой CR9 или N; R9 выбирают из водорода, галогена и C1-6алкила; R11 представляет собой водород; R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R13 выбирают из водорода, C1-6алкила, C1-6ацила, SO2-C1-6алкила и C3-7циклоалкила, где каждый алкил не замещен или замещен гидроксилом или галогеном; и-NR18R19 представляет собой или где R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R15 представляет собой незамещенный метил или представляет собой C2-4алкил, незамещенный или замещенный галогеном; и m равно 1 или 2; или R19 и R9, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкилом, который не замещен или замещен амино; и R18 представляет собой водород или C1-6алкил или отсутствует, чтобы удовлетворить валентности гетероарильного кольца. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 23 ил., 24 табл., 9 пр.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы - необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат - получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью белков семейства Bcl-2. 8 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 166 пр.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I): в которой R представляет собой C1-C4-алкил, включающему непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы: в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C. Изобретение также относится к иному варианту способа получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I). Технический результат: предложен новый способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I), который проводят при температуре 60°C-110°C в апротонном растворителе, и образование газообразных побочных продуктов регулируют путем непрерывного добавления гидроксиламина в качестве свободного основания. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения являются антагонистами CCR1 рецептора и проявляют in vivo противовоспалительную активность. Они могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в тестах на идентификацию конкурентоспособных антагонистов CCR1. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 75 пр. (I)

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам лечения и к способу контрацепции у субъекта мужского рода. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие ингибирующей BET бромдомен активностью. 7 н. и 50 з.п. ф-лы, 8 табл., 354 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-07-14 2018-02-12T08:17:22
Наверх