Средство, проявляющее антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов гп iib-iiia (варианты)

Авторы патента:

Мустафин Ильшат Ганиевич (RU)

Камилов Феликс Хусаинович (RU)

Самородов Александр Владимирович (RU)

Шабалина Юлия Викторовна (RU)

Халиуллин Феркат Адельзянович (RU)

Халимов Алмаз Радыкович (RU)

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K9/08 - растворы

A61K31/52 - пурины, например аденин

A61K2121/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2643336:

Общество с ограниченной ответственностью "Компания "ЭЛТА" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. Технический результат состоит в получении биологически активного вещества, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. 2 табл.

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине, может быть использовано для создания лекарственных препаратов антитромботического действия.

В качестве антиагрегационных средств, блокирующих тромбоцитарные рецепторы ГП IIb-IIIa, известны разрешенные к клиническому применению препараты L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания), N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат (Тирофибан, «Аграстат», Correvio, Великобритания), F(ab')2 фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon против рецептора фибриногена тромбоцитов - ГП IIb-IIIa («Монафрам^®», ЗАО «Фрамон», Россия) [Holmes L.E. A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein IIb/IIIa antagonists on glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes / L.E. Holmes, R. Gupta, S. Rajendran, J. Luu, J.K. French, C.P. Juergens // Cardiovasc. Ther. - 2016, N21. doi: 10.1111/1755-5922.12203].

В качестве прототипа взят «Аграстат»: N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат, как единственный селективный непептидный синтетический блокатор рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa, применяемый в медицинской практике [King S. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban / S. King, M. Short, C. Harmon // Vascul. Pharmacol. - 2016. - Vol. 78. - P. 10-16].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Технический результат - получение биологически активного вещества, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Сущность изобретения: Применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Ia), или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Ib), или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Ic), или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида (Id) общей формулы:

где R=Н (Ia), СН₃ (Ib), С₄Н₉-н (Ic), СН₂С₆Н₅ (Id),

в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Синтез соединений 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид и 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид осуществляется по методике [Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: дис. … д-ра фарм. наук. - Уфа, 1998. - 428 с.], соединения 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид - по методике [Филипенко Ю.В. Синтез и биологическая активность новых N-1-замещенных 7-(тиетанил-3)ксантинов: дис. … канд. фарм. наук. - Уфа, 2006. - 183 с.], соединения 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид - по методике [Шарафутдинов P.M. Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов: дис. … канд. фарм. наук. - Уфа, 2012. - 154 с.].

Известно, что соединение 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорид проявляет антиагрегационную и дезагрегационную активность в отношении тромбоцитов в условиях in vitro на донорской крови здоровых добровольцев [Шарафутдинов P.M. Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов: дис. … канд. фарм. наук. - Уфа, 2012. - 154 с.]. Однако прецедентов по констатации механизма его антитромботического эффекта и использованию данного соединения в качестве средства профилактики или лечения тромбоза, в т.ч. экспериментального, не было.

Оценка связывания с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa.

Эффект связывания заявленных соединений и аграстата с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa определяли методом проточной цитометрии на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Исследование было одобрено этическим комитетом ФБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (№2 от 17.10.2012). Информированное согласие было получено у всех участников исследования до забора крови. Взятие крови проводили из локтевой вены в стерильных условиях с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer^® (Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. Для исключения влияния других форменных элементов крови вся исследовательская работа была проведена на образцах обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). Образцы богатой тромбоцитами плазмы получали центрифугированием цитратной крови при 100g в течение 10 минут. В работе использовалась центрифуга ОПН-3.02 (ОАО ТНК «ДАСТАН», Киргизия). Далее определяли эффект связывания с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa флюоресцентно-меченными антителами против CD61 и CD41a. Для этого вносили по 10 мкл PRP в пластиковые пробирки, разводили в 100 раз фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Образцы инкубировали 5 мин при комнатной температуре. После инкубации с исследуемым веществом и препаратами сравнения образцы PRP инкубировали 20 мин при комнатной температуре с моноклональными антителами CD41a, мечеными РЕ (фикоэритрином) и CD61, мечеными FITC (флюоресцеинизотиоционатом), (Becton Dickinson, США), согласно рекомендациям производителя. Цитофлюориметрический анализ проводили на приборе BD FACSCanto II (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, США), используя программное обеспечение «FACSDiva». Параметры настройки прибора были одинаковы для всех измерений. Для каждой пробы собирали не менее 10000 событий. «Тромбоцитарное окно» выделяли по параметрам прямого (FCS) и малоугольного (SSC) светорассеяния в логарифмической шкале координат. Оценивали количество позитивных клеток (%) по CD41a и CD61. Результат представлен в IC50 - концентрации, связывающей 50% тромбоцитарных рецепторов ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61. В качестве препаратов сравнения были выбраны: препарат прототип - N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат («Аграстат», Correvio, Великобритания) и L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания).

Антитромботический эффект.

Изучение антитромботического эффекта заявленных соединений и аграстата проведено на 120 белых беспородных мышах-самцах половозрелого возраста массой 20-22 г с использованием модели генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза по методу DiMinno G. и Silver M.J. [DiMinno G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S. DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V. 225. - P. 57-60]. В хвостовую вену мышей вводили смесь растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно). В качестве критерия эффективности исследуемых соединений отмечали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой. За 1 час до моделирования тромбоэмболии внутривенно вводили исследуемые соединения в эквимолярных дозах. В качестве препаратов сравнения были выбраны: препарат прототип - N-(бутилсульфонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-α-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат («Аграстат», Correvio, Великобритания) и L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания). Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор в аналогичных объемах.

Обработка результатов.

Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описания групп использованы медиана и межквартильный интервал. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05. Выживаемость оценивали от времени инъекции в хвостовую вену взвеси коллагена и адреналина до момента гибели или истечения 14 суток наблюдений. Анализ выживаемости проведен при помощи метода Каплана-Мейера. Различия выживаемости между группами оценивались при помощи критерия Вилкоксона. Величину IC50 заявленных соединений и препарата сравнения рассчитывали с помощью нелинейного фиттинга кривых, описывающих процент позитивных по CD41a и CD61 клеток по логарифмическому уравнению с 4 параметрами, используя программное обеспечение GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., США).

На модели генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза исследуемые соединения эффективнее аграстата и интегрилина препятствовали развитию тромбоза. Выживаемость в контрольной группе составила 0,0%, в группе интегрилина - 65,0%, аграстата - 75,5%, в группе заявленных соединений выживаемость независимо от соединения превышала 80% (таблица 1).

Применяемые в клинической практике препараты группы блокаторов рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa имеют разное сродство с этим рецептором по интегринам CD41a и CD61. Аграстат не обладает эффектом связывания с рецептором ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61. Интегрилин связывается с рецептором только по интегрину CD41a. Все заявленные соединения имеют сродство с тромбоцитарным рецептором ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61 (таблица 2).

Применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида, или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида, или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида, или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения тромботического нарушения, а именно венозного тромбоза. Для этого нуждающемуся в этом субъекту вводят эффективное количество композиции, которая включает изокверцетин, витамин В3 и витамин С.

Тромбин-связывающие молекулы антител и их применение // 2642276

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложена выделенная молекула антитела, специфически связывающаяся с областью экзосайта 1 тромбина, а также антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела.

Способ профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки // 2641058

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки. Для этого пациенту вводят низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах с учетом факторов риска.

Гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов гп iib-iiia // 2640579

Изобретение относится к гидрохлоридам 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина общей формулы: ,где R=СН2-СН=CH2 (Ia), C3H7-изо (Ib), С5Н11-н (Ic), обладающим антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина // 2639876

Изобретение относится к соединению формулы: , а также к фармацевтическим композициям и способам лечения и профилактики заболевания, такого как тромботическое.

Способ получения низкомолекулярного гепарина // 2639574

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения надропарина кальция, при котором гепарин растворяют в воде, добавляют нитрит натрия и доводят рН раствора до 2-3 путем обработки соляной кислотой, выдерживают раствор до исчезновения нитрита и затем доводят рН раствора до 9-11 путем добавления гидроксида натрия, после чего в раствор вводят борогидрид натрия.

Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний // 2636050

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами фактора XIa и пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.

Пероральные фармацевтические композиции дабигатрана этексилата // 2633482

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей смесь, по меньшей мере, двух типов частиц, способу ее получения, применения и стандартной дозированной формы на ее основе.

Способ профилактики церебрального сосудистого спазма при нетравматических субарахноидальных кровоизлияниях вследствие разрыва аневризм сосудов головного мозга // 2632622

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейрохирургии. Перед клипированием аневризмы устанавливают люмбальный дренаж, а после клипирования осуществляют арахноидальную диссекцию и удаляют сгустки крови.

Соединения // 2630677

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Жидкие композиции рацекадотрила // 2643325

Группа изобретений относится к медицине, в частности к жидкой композиции для лечения диареи, дозированной форме для лечения диареи и способу лечения объекта, страдающего диареей.

Комплексный препарат для лечения острых и хронических отитов паразитарного, бактериального и грибкового происхождения у собак, кошек, пушных зверей и кроликов // 2642617

Данное изобретение относится к ветеринарной медицине и может быть использовано при лечении острых и хронических отитов паразитарного, бактериального и грибкового происхождения у собак, кошек, пушных зверей и кроликов.

Комплексы на основе хондроитина для чрескожного всасывания // 2642612

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для трансдермальной доставки, содержащую нековалентные комплексы между несульфатированным хондроитином, имеющим молекулярную массу от 5 до 100 кДа, определенную эксклюзионной хроматографией, и активными ингредиентами, выбранными из диклофенака или его солей и кеторолака или его солей.

Композиция и способ лечения болезни глаз, связанной с нуклеиновыми кислотами // 2642609

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения синдрома сухости глаз. Композиция для лечения синдрома сухости глаз, связанного с нуклеиновыми кислотами, который развивается в результате выработки/образования нуклеиновых кислот вместе с образованием глазных мукоидных пленок и/или биопленок, содержит дезоксирибонуклеазу I (ДНКазу I) и офтальмологическое вспомогательное вещество, и не содержит антибиотик.

Системная доставка и регулируемая экспрессия паракринных генов для лечения сердечно-сосудистых и иных заболеваний // 2642605

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения сердечной недостаточности с застойными явлениями (CHF), диабета или предиабета in vivo у пациента, нуждающегося в этом.

Применение композиции в получении медицинской продукции или лекарственного средства для профилактики и лечения вызванной лучевой и химиотерапией лейкопении // 2642256

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции, изготовленной из сырьевых материалов, состоящей из Ganoderma, Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng и ферментированного порошка Cordyceps sinensis и/или от Cordyceps, взятых в определенном количестве, в производстве медицинской продукции или лекарственных средств для профилактики и лечения вызванной лучевой терапией или химиотерапией лейкопении, при котором композицию получают путем смешивания сырьевых материалов и экстрагирования их с водой и/или спиртом (варианты).

Способ лечения субклинического мастита у лактирующих коров // 2640926

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к способу лечения субклинического мастита у лактирующих коров. Коровам интрацистернально вводят в пораженные доли вымени лечебный препарат «Малавит» в концентрации 15-25%.

Системы и композиции для послепроцедурного ухода за кожей и способы их применения // 2640504

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой ранозаживляющую композицию для местного применения, по существу состоящая из: тетрадекагидрата сульфата алюминия, присутствующего в количестве от приблизительно 40,0 мас.

Средство, проявляющее системный гемостатический эффект // 2640131

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение бис(2-аминоэтан-1-сульфоната) кальция в качестве средства, проявляющего системный гемостатический эффект.

Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) // 2640081

Группа изобретений относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому клатратному комплексу N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона или 4-фенилпирацетама с циклодекстрином при их мольном соотношении от 1:1 до 1:10 соответственно и к вариантам способа его получения, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанный клатратный комплекс в эффективном количестве совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем и/или эксципиентом и к лекарственному средству в виде капсул, таблеток или раствора для инъекций на основе такого клатратного комплекса.

Циклопропанкарбоксилатные эфиры пуриновых аналогов // 2642463

Изобретение относится к новым циклопропанкарбоксилатным эфирам пуриновых аналогов формулы (Т) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения герпесвирусных инфекций.