Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3ан-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов

Изобретение относится к способу получения новых соединений- этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3aH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы I, где R=CH₂Ph(a), С₆Н₁₁-с(b), Ph(c), C₆H₄OMe-4 (d), С₆Н₄Ме-4 (е), C₆H₄Cl-4 (f), Me(g), путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие противомикробной активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

(I)

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пирролов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Из патентной и технической литературы известны структурные аналоги заявляемых соединений - 2-этил 3-метил 2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензофуро[3,2-b]пиррол-2,3-дикарбоксилаты, являющихся продуктами взаимодействия виниловых эфиров салициловых альдегидов с N-замещенными глицинами, образующиеся по следующей схеме (I. Kim, Н.-K. Na, K. R. Kim, S. G. Kim, G. Н. Lee. A Novel [3+2] Dipolar Cycloaddition Approach to Hexahydrobenzofuro[3,2-b]pyrroles // Synlett, 2008, 2069-2071):

R¹=Me, Bn; R²=H, MeO.

Аналоги заявляемого способа получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов (2a-g), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, не выявлены. А именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Задачей заявляемого изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (1a-g) с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в среде растворителя в присутствии уксусной кислоты с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

1, 2: R=CH₂Ph (а), С₆Н₁₁-с (b), Ph (с), C₆H₄OMe-4 (d), C₆H₄Me-4 (е), C₆H₄Cl-4 (f), Me (g).

Процесс ведут при температуре 100-140°С в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1-бензил-3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилат (2а).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (1а) в 10 мл абсолютного толуола добавляли 2.0 ммоль 2-гидроксинафталин-1,4-диона и 5 ммоль уксусной кислоты, кипятили 12 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси бутилацетат-дихлорэтан 1:1. Выход 53%, т. пл. 253-254°C. Соединение (2а) C₄₀H₂₇NO₉.

Найдено, %: С 72.41; Н 4.28; N 2.21.

Вычислено, %: С 72.18; Н 4.09; N 2.10.

Соединение (2а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильных групп при 1751, 1698, 1680, 1652 и 1634 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (2а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и два мультиплета протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.88 м.д., 3.39 м.д. и при 3.79 м.д. соответственно, два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.34 и 5.06 м.д., синглет метанового протона при 5.30 м.д., а также уширенный синглет протона группы ОН при 12.28 м.д.

Пример 2. Этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-1,10b-дифенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилат (2 с).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (1 с) в 10 мл абсолютного толуола добавляли 2.0 ммоль 2-гидроксинафталин-1,4-диона и 5 ммоль уксусной кислоты, кипятили 10 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из дихлорметана. Выход 56%, т. пл. 247-249°C. Соединение (2 с) C₃₉H₂₅NO₉.

Найдено, %: С 72.01; Н 4.04; N 2.24.

Вычислено, %: С 71.89; Н 3.87; N 2.15.

ИК-спектр, ν, см^-1 (вазелиновое масло): 1739, 1703, 1698, 1682 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (400 МГц, ДМСО-d₆): 0.90 т (3Н, СН₂СН₃, J 7.1 Гц), 3.43 м, 3.58 м (2Н, СН₂СН₃), 5.40 с (1Н, С³-Н), 7.25-8.09 гр.с (18Н, H_Ar), 12.10 уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д. (100 МГц, ДМСО-d₆): δ 183.1, 180.4, 178.6, 176.7, 171.5, 165.2, 162.1, 158.7, 137.1, 135.0, 134.6, 133.6, 133.5, 132.3, 131.6, 130.6, 129.8, 129.0, 128.7, 128.4, 128.0, 127.9, 126.1, 125.9, 125.8, 116.2, 95.9, 83.8, 62.4, 54.8, 43.2, 13.2.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (2а, с, f) на наличие противомикробной активности.

Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5⋅10⁵ микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°C. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. За действующую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата принимали разведение в последней пробирке ряда, в которой визуально отсутствовал рост культуры. Минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) считали минимальное разведение соединения в пробирке с визуально отсутствующим ростом культуры, высев из которой на плотную питательную среду не сопровождался ростом клеток. Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с. 105-155].

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (2а, с, f) проявляют выраженные ингибирующее и бактерицидное действия относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций МИК - 3.9-31.2 мкг/мл, МБК - 7.8-62.5 мкг/мл, что активнее диоксидина в несколько раз.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилаты (2a-g) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

1. Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы

где R=CH₂Ph (a), С₆Н₁₁-с (b), Ph(c), С₆Н₄OМе-4 (d), С₆Н₄Ме-4 (е), С₆Н₄Сl-4 (f), Me(g),

заключающийся в том, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 100-140°С.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.