2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием

Изобретение относится к 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы:

. Технический результат: получено соединение, обладающее высоким инсектицидным действием, а также низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду (1) формулы:

обладающему инсектицидным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской дезинсекции в качестве инсектицида.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является фениламид 2-(4-бромфениламино)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Рубцов А.Е., Залесов В.В. Химия иминофуранов. 1. Дециклизация N-замещенных 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов под действием OH- и NH-нуклеофилов // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43, вып. 5. - С. 739-744] формулы:

Данные по инсектицидной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран имидаклоприд [4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)-метил]-имидазолидин-2-иленамин] (3), который используется в медицинской практике и в сельском хозяйстве для борьбы с вредными и синантропными насекомыми [Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации, 2012. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - С. 61-66].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженным инсектицидным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида (1), обладающего инсектицидной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-(4-бромфенил)имино-5-фенил-3H-фуран-2-она (4) с пиперазином при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси с выделением первоначально 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона (5). Далее соединение 5 растворяют при нагревании в безводном толуоле и пропускают через полученный раствор сухой хлороводород с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 3,28 г (0,01 моль) 3-(4-бромфенил)имино-5-фенил-3H-фуран-2-она (4) в 50 мл безводного толуола прибавляли суспензию 0,86 г (0,01 моль) пиперазина в 35 мл безводного толуола и кипятили раствор 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20-25°C, выпавший осадок соединения 5 отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Далее 4,14 г (0,01 моль) соединения 5 растворяли в 50 мл толуола безводного, пропускали сухой хлороводород, выпавший осадок соединения 1 отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 3,24 г (72%). Т.пл. 240-241°C. Вычислено, %: C 53.29; H 4.71; N 9.32. C20H20BrN3O2⋅HCl. Найдено, %: C 53.24; H 4.66; N 9.35. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3550, 3475 (NHпипер., NH), 1710 (C1=O), 1625, 1595 (C=C, C4=O). Спектр ЯМР 1H (Mercury-300 Мгц, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.15-3.35 м (8H, C4H8N2), 6.80 с (1H, C3H), 7.32-7.72 м (9H, C6H5, C6H4Br), 8.39 с (1H, NH), 12.85 с (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, этиловом спирте, труднорастворимое в бензоле, толуоле.

Инсектицидная активность соединения 1 изучалась на личинках комаров Chironomidae по методике Николаева М.П. [Ковганко, Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. - №6. - С. 563-581]. Для этого в 0,1% водный раствор исследуемого соединения помещали личинки комаров и фиксировали время наступления смерти. В качестве препарата сравнения использовали имидаклоприд. Результаты исследования обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и приведены в табл. 1.

Острую токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 16-18 г при однократном введении внутрижелудочно через зонд на физиологическом растворе из расчета 0,1 мл/10 г. [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. За животными вели наблюдение в течение 14 дней, регулярно фиксируя общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50]. Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4470 мг/кг [3900-5100 мг/кг]. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197]. Оно в 40 раз менее токсично, чем имидаклоприд.

В ходе проведенных исследований (см. табл. 1) установлено, что соединение 1 проявляет выраженное инсектицидное действие. Так, через 12 мин после введения оно вызывает гибель личинок и превышает по активности имидаклоприд в 3,5 раза. С учетом значений острой токсичности соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, 2-(4-бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид проявляет более высокую инсектицидную активность по сравнению с эталонным препаратом, а также является практически нетоксичным, что делает возможным его использование для создания новых инсектицидных средств.

Литература

1. Рубцов А.Е., Залесов В.В. Химия иминофуранов. 1. Дециклизация N-замещенных 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов под действием OH- и NH-нуклеофилов // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43, вып. 5. - С. 739-744.

2. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации, 2012. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - С. 61-66.

3. Ковганко, Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. - №6. - С. 563-581.

4. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50.

6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

2-(4-Бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид формулы:

обладающий инсектицидным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Данное изобретение относится к ветеринарной медицине и может быть использовано при лечении острых и хронических отитов паразитарного, бактериального и грибкового происхождения у собак, кошек, пушных зверей и кроликов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-b) ,в которой Q представляет собой моно- или поли-М1-замещенный пиридил, тиенил, фуранил или изотиазолил; Y представляет собой водород или циклопропил; W представляет собой кислород или серу; L2 представляет собой -C(R21,R22)-; L3 представляет собой -С(R31,R32)- или прямую связь; R21, R22 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, фтор или при необходимости моно- или поли-М2-замещенный (С1-C4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-С6)-алкокси, (С2-С4)-алкенилокси, (С3-С4)-алкинилокси, (С3-С4)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил; R31, R32 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или (С1-С4)-алкил; М2 каждый независимо друг от друга представляет собой хлор, фтор, формил, циано, нитро, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-C4)-алкокси, (С1-С4)-галоалкокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-галоалкилтио, (С1-С4)-алкилсульфонил, (С1-С4)-галоалкилсульфонил, (C1-C4)-алкилсульфанил, (C1-C4)-галоалкилсульфанил, (C1-C4)-алкилкарбонил, (C1-C4)-галоалкилкарбонил или (С3-С6)-циклоалкил; М1 и М3 независимо друг от друга представляют собой галоген, циано, нитро, ОН, (С1-С10)-алкил, (С1-С10)-галоалкил, (С1-С10)-алкокси, (С1-С10)-галоалкокси, (С1-С10)-алкилтио, (С1-С10)-галоалкилтио, (С1-С10)-алкилсульфонил, (С1-С10)-галоалкилсульфонил, (С1-С10)-алкилсульфанил, (С1-С10)-галоалкилсульфанил, при необходимости замещенную галогеном (3-14-членную циклическую группу)-O-; n представляет собой целое число от 0 до 4; и к их применению в качестве лекарственных средств для борьбы с эндопаразитами у животных или людей.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к ветеринарии, и касается ветеринарной композиции для точечного наружного нанесения с целью лечения или предотвращения паразитарных инфекций или инвазий у животного.

Изобретение относится к животноводству и может быть использовано для лечения пироплазмоза крупного рогатого скота. На фоне противопаразитарной терапии осуществляют двукратное облучение с интервалом 24 часа биологически активных точек под номерами 8, 9, 13, 17 и 22 по атласу Казеева Г.В.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) ,а также к способу их получения, фармацевтическим композициям на их основе и их применению. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения или профилактики патологии, при которой необходимо ингибировать киназу mTOR.

Предложен способ лечения или регулирования заболевания или нарушения, такого как рак, включающий введение пациенту 5-замещенного хиназолинонового соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

Изобретение относится к кристаллической форме А (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Группа изобретений относится к ветеринарии, а именно способу лечения и профилактики поражения животных паразитами составами для наружного и местного применения.
Настоящее изобретение относится к биохимии, в частности к композиции, содержащей 10-20% по весу активного ингредиента растительного (гвоздичного масла и/или евгенола), 20-30% по весу лецитина, 15-30% по весу этанола, 10-20% по весу одного или нескольких сахаров: сахарозы, глюкозы, фруктозы или маннозы.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическому комбинированному препарату для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащему гранулированную часть фимасартана и смешанную часть розувастатина, а также меглюмин.
Наверх