Антиспаечное средство
Изобретение относится к медицине, в частности к антиспаечному средству для интраперитонеального распыления на висцеральную и париетальную брюшину на завершающем этапе хирургической операции. Средство представляет собой стерильный водный щелочной раствор глицерина с рН=7,4, нагретый до температуры +37 - +42°С. Изобретение повышает эффективность и безопасность за счет метаболической безопасности и температурной и щелочной активности в диапазонах физиологических значений. 1 пр.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, хирургии, акушерству и гинекологии, и предназначено для профилактики спаечного процесса в брюшной полости после хирургической операции.
Известно средство для профилактики спаечной болезни «изонидез», представляющее собой 1% изониазида в гемодезе (RU 1697314).
Недостатком известного средства является низкая эффективность и безопасность, так как оно обладает мутагенной (химиотерапевтической) активностью и не обеспечивает величину температурной и щелочной активности в оптимальных физиологических диапазонах, поскольку гемодез имеет температуру 0 - +20°С и величину рН 5.2-7.0, а изониазид при растворении в гемодезе до достижения концентрации 1% не обеспечивает щелочность средства при рН 7.4.
Важно отметить то, что при интраперитонеальном введении известное средство взаимодействует в брюшной полости с очень малыми объемами крови и/или воспалительного экссудата, поэтому у некоторых пациентов известное средство вызывает кислотное свертывание белков этих биологических жидкостей, холодовое и кислотное раздражение температурных и хемо-рецепторов, находящихся в брюшине и в стенках кишок и кровеносных сосудов. При этом у некоторых пациентов оно вызывает сначала холодовой спазм, а затем холодовой паралич кишечника, кровеносных сосудов и других гладкомышечных структур в брюшной полости. В свою очередь, холодовой спазм кровеносных сосудов и кишечника вызывает механическое сдавливание болевых рецепторов, расположенных в их стенках, что вызывает у пациента появление рефлекторных вегетативных расстройств функции различных органов и систем, а также появление чувства боли в области живота. Затем после смены стадии спазма гладких мышц на стадию их холодового паралича чувство боли уменьшается, но сохраняется опасность повышения кровоточивости в хирургической ране, пареза кишечника и нарушения пищеварения. Дело в том, что локальная гипотермия замедляет свертывание крови, уменьшает величину тонуса гладких мышц стенок кровеносных сосудов, амплитуду и частоту перистальтики кишечника, а также нарушает процесс пищеварения внутри него. В связи с этим известное средство у некоторых пациентов вызывает появление чувства боли в животе, симптомы диспепсии, усиливает кровоточивость в раневой поверхности и способствует формированию спаек в брюшной полости.
Параллельно с этим у некоторых женщин детородного возраста известное средство оказывает противозачаточное и/или тератогенное действие, поскольку содержит в своем составе 6% низкомолекулярного поливинилпирролидона, представляющего собой полимерное соединение, и 1% изониазида, представляющего собой химиотерапевтическое средство, которые внутри брюшной полости затрудняют процесс встречи сперматозоидов с яйцеклеткой, а при локальном взаимодействии с яйцеклеткой, сперматозоидами и/или с эмбрионом оказывают на них мутагенное, тератогенное и токсическое действие.
Помимо этого известное средство за счет низкой температуры охлаждает яичники, фаллопиевы трубы и сперматозоиды, оказавшиеся внутри фаллопиевых труб и/или внутри брюшной полости. При этом у некоторых женщин локальная гипотермия ухудшает движение, механическую и биохимическую активность сперматозоидов вплоть до полного лишения их способности перемещаться и внедряться внутрь яйцеклетки. Поэтому известное средство может вызвать у некоторых женщин простудное заболевание, воспаление придатков матки и бесплодие.
Известны растворы антибиотиков и антисептиков (фурацилина и фурагина калия), вводимые в объеме 2-3 литров в брюшную полость для профилактики спаечной болезни (В.К. Гостищев. Оперативная гнойная хирургия. Руководство для врачей. М.: Медицина. - 1996. - С. 181).
Недостатком известных средств является низкая эффективность и безопасность, поскольку они обладают мутагенной активностью и не обеспечивают локальную физико-химическую безопасность. Дело в том, что эти средства не готовы для безопасного введения в брюшную полость. В частности, известные средства не обеспечивают щелочность при рН 7.4 и наличие температуры 37-42°С. Чаще всего известные средства являются кислыми и холодными. В связи с этим они свертывают белки и охлаждают органы и ткани брюшной полости, включая кровь, лимфу и лимфатические узлы. Введение в брюшную полость холодных (без подогревания до температуры +37 - +42°С) растворов в объеме 2-3 литров охлаждает кровь, текущую по кровеносным сосудам, брюшину, кишечник и другие внутренние органы. Гипотермия снижает свертываемость крови, вызывает холодовой спазм, а затем холодовой паралич гладкомышечных образований, что проявляется появлением чувства боли в животе, усилением кровоточивости, угнетением защитных сил (иммунитета) и развитием простудных заболеваний [1].
Независимо от этого, известные средства у некоторых женщин детородного возраста оказывают противозачаточное и/или тератогенное действие, поскольку антибиотики являются противожизненными средствами, а антисептики являются денатурирующими средствами. Антибиотики и антисептики внутри брюшной полости затрудняют процесс встречи сперматозоидов с яйцеклеткой, а при локальном взаимодействии с яйцеклеткой, сперматозоидами и/или с эмбрионом оказывают на них химиотерапевтическое, тератогенное и денатурирующее действие.
Кроме этого, известные средства не обеспечивают стабильную осмотическую активность, поскольку не обеспечивают определенную величину концентрации ингредиентов. Поэтому некоторые средства могут иметь чрезмерно высокую или чрезмерно низкую осмотическую активность, а это может стать причиной местного раздражающего действия лекарств [2, 3].
Помимо этого, известные средства могут вызывать местное раздражающее действие из-за высокой кислотной активности, поскольку стандарты качества растворов антибиотиков и антисептиков не обеспечивают им щелочность со значением рН 7.4 [4, 5].
В итоге местное раздражающее действие известных средств вызывает локальное воспаление в органах и тканях брюшной полости, увеличивает кровоточивость в хирургической ране и способствует образованию спаек в брюшной полости.
Известен стерильный раствор Icodextrin 4% (Adept) 1-1,5 л - водорастворимый высокомолекулярный полимер глюкозы в растворе электролита для введения в брюшную полость по 1-1,5 литра. (Найдено в Интернет 24.05.2016: http://www.medvedev.ua/knowledge-base/articles/2015/adhesions gynecology.html).
Недостатком известного средства является низкая эффективность и безопасность, поскольку оно не обеспечивает метаболическую безопасность и не исключает локальную физико-химическую агрессивность на пути введения. Дело в том, что, во-первых, высокомолекулярный полимер глюкозы очень трудно метаболизирует даже внутри системы пищеварения человека и еще хуже метаболизирует в брюшной полости, лишенной пищеварительных ферментов и микроорганизмов. Во-вторых, известное средство имеет температуру 0 - +20°С, поскольку хранится в холодильнике, и не подогревается до температуры +37 - +42°С. В связи с этим известное средство охлаждает органы и ткани брюшной полости, включая лимфатические узлы, кровь и лимфу, текущие по соответствующим сосудам. Это ведет к охлаждению и переохлаждению брюшины, кишечника и у женщин - придатков матки, а также всего организма пациента, является причиной развития локальной и общей гипотермии, что вызывает холодовую гиперемию, способствует внутреннему кровотечению, простудным заболеваниям, инфекциям, угнетает защитные силы (иммунитет) и бесплодию у женщин детородного возраста. Дело в том, что у некоторых женщин детородного возраста известное средство оказывает противозачаточное действие, поскольку охлаждает яичники, фаллопиевы трубы их содержимое. Локальная гипотермия женских репродуктивных органов способствует простудным заболеваниям в них и замедляет процесс созревания яйцеклеток, процесс овуляции в яичниках, метаболизм и функциональную активность сперматозоидов, что вместе с повышением вязкости жидкой среды брюшной полости затрудняет процесс встречи сперматозоидов с яйцеклеткой и оплодотворение яйцеклетки и способствует развитию бесплодия.
Помимо этого, раствор известного средства не исключает кислотную активность, поэтому известное средство при чрезмерно высокой кислотной активности может стать причиной местного раздражающего действия [6]. Это, в свою очередь, способствует разлитому раздражению брюшины, увеличивает приток крови к органам брюшной полости, снижает величину системного артериального давления, способствует развитию гипотонии и коллапса.
Помимо этого введение в брюшную полость известного средства в объеме 1-1,5 л существенно нарушает взаимоотношение органов, моделирует наличие асцита, воспаления, то есть перитонита, что включает у пациента защитно-приспособительные механизмы адаптации к перитониту. Это вызывает появление различных локальных и общих симптомов болезни. В частности, увеличивается объем живота, что при карликовости и/или наличии ожирения вызывает у пациентов появление чувства распирания, тяжести и может стать причиной расхождения хирургических швов, раскрытия краев раны, кровотечения, перитонита и формирования спаечной болезни.
Известен гель противоспайковый, стерильный Медикетн 2 мл или 5 мл, представляющий собой комбинацию коллоидного плазмозаменителя гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) с антикоагулянтными свойствами и натриевой соли гиалуроновой кислоты (Найдено в Интернет 24.05.2016: http://www.apteka24.ua/mediketn-protivospaechnyy-2ml/).
Недостатком известного средства является низкая эффективность и безопасность, поскольку средство не обеспечивает метаболическую безопасность, щелочность с рН 7,4 и температуру +37 - +42°С. Поэтому данное средство не является легко метаболизируемым средством и не является средством, поддерживающим необходимые физико-химические свойства жидкой среды брюшной полости. Более того, известное средство повышает кровоточивость в области операционной раны и поэтому способствует развитию спаечной болезни. Дело в том, что средство не исключает наличие очень низкой температуры. В связи с этим у некоторых пациентов оно вызывает неконтролируемую локальную гипотермию в органах брюшной полости. Поскольку средству присущи антикоагулянтные свойства, гипотермия усиливает эту активность, так как физическое понижение температуры потенцирует специфическое фармакологическое антикоагулянтное действие, что еще сильнее угнетает свертываемость крови, а это способствует кровоточивости [5, 7].
Известен раствор 0,25% верапамила в ампулах для инъекций, который в качестве антиспаечного средства рекомендуется вводить в брюшную полость в дозе 20-30 мг, то есть в объеме 8-12 мл (RU 2255733).
Недостатком известного средства является низкая эффективность и безопасность, поскольку оно не обеспечивает метаболическую безопасность, низкую токсичность и не исключает локальную физико-химическую агрессивность. Дело в том, что раствор 0,25% верапамила в ампулах для инъекций производится для инъекционного введения в вену и в скелетную мышцу, а не для внутрибрюшинного введения методом распыления. В частности, известное средство не обеспечивает щелочность со значением рН 7,4 и температуру +37 - +42°С. Более того, известное средство допускает любую температуру, поэтому иногда оно может иметь очень низкую температуру вплоть до -1°С, а иногда - очень высокую температуру вплоть до +50°С и выше. Поэтому известное средство у некоторых пациентов может вызвать локальное обморожение тканей, а у некоторых - термический ожог.
Помимо этого, известное средство является очень кислым и имеет рН 4,3-5,3. Поэтому известное средство оказывает местное раздражающее действие на париетальную и висцеральную брюшину. Это способствует расширению кровеносных сосудов, увеличению притока крови к органам брюшной полости, повышению кровоточивости раневой поверхности и усиливает экссудацию воспалительного секрета из поврежденных участков брюшины. Обе биологические жидкости истекают в брюшную полость, в которой затем из их белков и соединительной ткани формируются спайки.
Задача изобретения - повышение безопасности и эффективности за счет метаболической безопасности и температурной и щелочной активности в диапазонах физиологических значений.
Поставленная цель достигается за счет нагретого водного щелочного раствора глицерина, оказывающего в брюшной полости антифрикционное действие на поверхность органов, локальное инактивирующее действие на медиаторы воспаления, соединительно-тканные белки и ферменты, участвующие в образовании спаек, без оказания местного раздражающего действия на брюшину, спастического действия на кишечник, кровоточащего действия на хирургическую рану и у женщин детородного возраста без оказания воспалительного действия на придатки матки, инактивирующего действия на половые клетки и тератогенного действия на эмбрионы.
Сущность предложенного антиспаечного средства, предназначенного для интраперитонеального распыления на висцеральную и париетальную брюшину на завершающем этапе хирургической операции, являющееся стерильным раствором коллоидного средства в воде для инъекции, заключается в том, что раствор содержит 50% глицерина при рН 7,4 и температуре +37 - +42°С.
В заявленном средстве использование глицерина в концентрации 50% обеспечивает максимально эффективную и безопасную профилактику послеоперационных спаек за счет максимального экстрагирования и инактивирования медиаторов воспаления, соединительно-тканных белков и ферментов, участвующих в образовании спаек. При этом раствор 50% глицерина не оказывает местное раздражающее действие на слизистые оболочки. Более того, этот раствор сам уменьшает раздражающее действие многих других раздражающих средств.
Использование заявленного средства при температуре +37 - +42°С обеспечивает с первых мгновений за счет коллоидных свойств антифрикционное действие, за счет умеренной локальной гипертермии - отсутствие холодового раздражающего действия на брюшину, холодового спазма гладкомышечных образований кишок и кровеносных сосудов, болезненности в области живота, затем за счет неспецифической дезинтоксикационной активности - скорую инактивацию раздражающих средств, включая лекарственные средства и метаболиты. Причем, заявленное средство за счет своих коллоидных свойств обволакивает брюшину как обволакивающее средство, лишенное местного раздражающего действия. В связи с этим заявленное средство защищает брюшину от раздражения иными средствами и в ней постепенно затухает реактивный воспалительный процесс, развившийся к концу хирургической операции вследствие механического раздражения хирургическими инструментами и газами.
Повышение температуры предложенного средства до 42°С позволяет, с одной стороны, избежать ожога тканей, а с другой стороны - максимально потенцировать химическое растворение белков за счет имеющейся щелочности средства для исключения кислотного свертывания белков, содержащихся в крови и в воспалительном экссудате, а также максимально ускорить и усилить физико-химическую инактивацию метаболитов, участвующих в формировании спаек и оказавшихся в брюшной полости после хирургического вмешательства по незнанию, по неведению или по случайности.
Кроме этого, нагревание средства до температуры +37-42°С исключает холодовое нарушение метаболизма в органах и тканях, воспаление брюшины, переохлаждение тканей брюшной полости, развитие простудных и инфекционных заболеваний, женское бесплодие, а с другой стороны - исключает развитие ожога тканей и обеспечивает быстрое и выраженное физико-химическое влияние на коллоидное содержимое брюшной полости по закону Аррениуса о термозависимости скорости (интенсивности) физико-химических процессов. В частности, гипертермия обеспечивает, с одной стороны, высокую интенсивность диффузии глицерина в мягкие и жидкие ткани брюшной полости, а с другой стороны - быстрое экстрагирование глицерином медиаторов воспаления, соединительно-тканных белков и ферментов, образующихся в поврежденных участках брюшины, и их инактивацию. Экстрагирование глицерином медиаторов воспаления, соединительно-тканных белков и ферментов, выделяющихся из раздраженных и поврежденных тканей брюшины, предотвращает раздражение и воспаление брюшины, а также образование плотной соединительно-тканной (коллагеновой) основы спаек независимо от первопричины их образования. Поэтому средство обеспечивает предотвращение образования спаек, вызванных попаданием в брюшную полость крови, воспалительного экссудата, кала, талька или иных инородных тел, а также вызванных термическим ожогом, например вследствие использования в оперативном вмешательстве электроножа (электрокоагулятора).
Пример. Проведены экспериментальные исследования на 20 наркотизированных беспородных взрослых кошках-самках массой 2-4 кг, у которых после срединной лапоротомии отсекалась хвостовая часть селезенки, а остановка кровотечения достигалась временной ишемией и электрокоагуляцией кровоточащей поверхности с применением электрокоагулятора ФОТЕК Е-301.
После этих манипуляций раневую поверхность селезенки и открытую поверхность брюшной полости у каждой кошки промывали раствором 1% изониазида в гемодезе объемом по 10 мл при температуре +10°С (серия опытов №1; группа включала 3 животных), либо раствором 20% натриевой соли бензипенициллина и фурациллина 1:5000 с температурой +20°С в объеме по 100 мл (серия опытов №2; группа включала 3 животных), либо раствором 4% икодекстрина (Adept) при температуре +24°С по 15 мл (серия опытов №3; группа включала 3 животных), либо раствором 0,25% верапамила при температуре +24°С в объеме по 8 мл (серия опытов №4; группа включала 4 животных), либо гелем Медикетн 2 мл (серия опытов №5; группа включала 3 животных), либо раствором 50% глицерина при рН 7.4 и температуре +37°С объемом по 5 мл (серия опытов №6; группа включала 4 животных) или раствором 50% глицерина при рН 7.4 и температуре +42°С объемом по 5 мл (серия опытов №7; группа включала 3 животных). После этого брюшные полости были ушиты хирургическими швами.
Через 3-е суток брюшные полости всех животных были вскрыты и была произведена визуальная оценка состояния.
В первой серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения по 10 мл средства профилактики послеоперационных спаек, включающего 1% изониазида в гемодезе при температуре +10°С, у всех 3-х кошек образовалась прочная спайка между раневой поверхностью селезенки и поверхностью висцеральной брюшины одной из петель тонкой кишки и одновременно задней стенки желудка. Кроме этого у 1-й кошки-самки придатки матки с левой стороны были гиперемированными, отечными и более упругими. На этом основании было сделано заключение о том, что у этого животного имело место левостороннее воспаление придатков матки.
Во второй серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения 100 мл раствора 20% натриевой соли бензипенициллина и фурациллина 1:5000 с температурой +20°С, у всех 3-х кошек образовалась прочная спайка между раневой поверхностью селезенки и задней стенкой желудка одновременно с прилегающей петлей тонкой кишки. Кроме этого, у 1-й кошки-самки придатки матки с обеих стороны были гиперемированными, отечными и более упругими. На этом основании было сделано заключение о том, что у этого животного имело место 2-стороннее воспаление придатков матки.
В третьей серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения 15 мл раствора 4% икодекстрина (Adept) при температуре +24°С, у всех 3-х кошек образовалась прочная спайка между раневой поверхностью селезенки и задней стенкой желудка и прилегающей петлей тонкой кишки.
В четвертой серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения 8 мл раствора 0,25% верапамила при температуре +24°С, у 3-х из 4-х кошек образовалась прочная спайка между раневой поверхностью селезенки и поверхностью висцеральной брюшины одной из петель тонкой кишки, а у одной кошки - дополнительно была выявлена спайка между раневой поверхностью селезенки и задней стенкой желудка и прилегающей петлей тонкой кишки.
В пятой серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения 2 мл геля Медикетн, у всех 3-х кошек образовалась прочная спайка между раневой поверхностью селезенки и поверхностью задней стенки желудка с прилегающей петлей тонкой кишки.
В шестой серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения раствора 50% глицерина при рН 7,4 и температуре +37°С объемом по 5 мл, у всех 4-х кошек хвостовая часть селезенки размещалась свободно в брюшной полости и она не была спаяна ни с чем. Спайка отсутствовала у всех животных.
В седьмой серии экспериментов ревизия брюшной полости выявила, что после применения раствора 50% глицерина при рН 7,4 и температуре +42°С объемом по 5 мл, у всех 3-х кошек хвостовая часть селезенки располагалась свободно в брюшной полости. Спаек не было.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что раствор 50% глицерина при рН 7.4 и температуре +42°С, примененный объемом по 5 мл, является самым безопасным и эффективным антиспаечным средством и обеспечивает профилактику спаечной болезни после хирургического вмешательства в брюшной полости.
Следовательно, предложенное средство, представляющее собой раствор 50% глицерина в воде для инъекции при рН 7,4 и температуре +37 - +42°С, предотвращает образование спаек после хирургического вмешательства.
Изобретение повышает эффективность и безопасность за счет метаболической безопасности и температурной и щелочной активности в диапазонах физиологических значений.
Источники информации
1. Ураков А.Л. Рецепт на температуру. Ижевск. 1988. 80 с.
2. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Михайлова Н.А., Решетников А.П., Шахов В.И. Местная постинъекционная агрессивность растворов лекарственных средств в инфильтрированных тканях и способы ее устранения. Медицинский альманах. 2007. №1. С. 95-97.
3. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Решетников А.П., Камашев В.М., Шахов В.И. Способы предотвращения постинъекционных некрозов. Медицинская помощь. 2007. №6. С. 31-32.
4. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Козлова Т.С. Локальная токсичность лекарств как показатель их вероятной агрессивности при местном применении. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011. №1 (33). С. 105-108.
5. Urakov A.L. Development of new materials and structures based on managed physical-chemical factors of local interaction. IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng. 2016. V. 123. 012008.
6. Ураков А.Л., Никитюк Д.Б., Уракова H.A., Сойхер М.И., Сойхер М.Г., Решетников А.П. Виды и динамика локальных повреждений кожи пациентов в местах, в которые производятся инъекции лекарств. Врач. 2014. №7. С. 56-60.
7. Urakov A.L. The change of physical-chemical factors of the local interaction with the human body as the basis for the creation of materials with new properties. 
- Journal of Silicate Based and Composite Materials. 2015. V. 67. No. 1. P. 2-6.
Антиспаечное средство, предназначенное для интраперитонеального распыления на висцеральную и париетальную брюшину на завершающем этапе хирургической операции, являющееся стерильным раствором коллоидного средства в воде для инъекции, характеризующееся тем, что представляет собой нагретый до +37 - +42°С 50% водный щелочной раствор глицерина с рН=7,4.
