3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург



3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Владельцы патента RU 2649406:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (НГУ) (RU)
Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к применению 3-N-замещенных борнилпропионатов формулы I:

где R - -СН2-, -СНМе, в качестве ингибитора репродукции вируса Марбург. Технический результат: получено новое соединение, которое может быть использовано для подавления репродукции вируса Марбург. Изобретение может быть применено в медицине, вирусологии и фармакологии. 2 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к химии и медицине, а именно к лекарственным средствам, конкретно к соединениям 3-N-замещенных борнилпропионатов общей формулы I (включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):

где R - -СН2-, -СНМе, у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса Марбург. Данные соединения I могут использоваться в качестве ингибитора репродукции вируса Марбург и могут быть применены в медицине, вирусологии и фармакологии.

Лихорадки Марбург и Эбола относятся к геморрагическим лихорадкам, возбудителями которых являются филовирусы. Крупнейшими вспышками филовирусных лихорадок были эпидемии лихорадки Марбург в Анголе в 2004-2005 гг. и лихорадки Эбола в 2014 году в Западной Африке. Инфекция вирусами Марбург и Эбола имеет схожие клинические проявления, вирионы сходны по своей морфологии, однако имеются отличия в их антигенной структуре. Инфицирование людей происходит при контакте с биологическими жидкостями носителя вируса. В настоящее время не существует зарегистрированного патогенетического средства лечения филовирусных лихорадок, однако имеется ряд кандидатных препаратов, показавших антифиловирусную активность in vitro и in vivo на животных моделях (Kaushik A., Tiwari S., DevJayant R., Marty A., Nair M., 2016. Towards detection and diagnosis of Ebola virus disease at point-of-care. Biosens. Bioelectron. 75, 254-272).

Жизненный цикл вируса включает в себя несколько этапов: прикрепление к клетке, проникновение в клетку, разборка капсида, репликация, сборка вирусной частицы и выход из клетки. Вход вируса в клетку - привлекательная точка приложения для терапии, так как блокирование инфекции на начальной стадии уменьшает цитопатическое действие на клетку, связанное с репликацией вируса, снижается риск приобретения вирусом лекарственной резистентности. Так как начальные стадии инфекции, включая вход в клетку и слияние вирусной и клеточной мембран, определяются вирусными поверхностными белками, при поиске ингибиторов этого класса возможно использование псевдотипированных вирусов - рекомбинантных, биологически безопасных вирусных частиц, имеющих капсид одного вируса и поверхностный белок другого («чужого», часто, более патогенного) вируса. Использование таких частиц дает возможность осуществлять поиск специфических препаратов, ингибирующих именно начальные этапы вирусной инфекции, обусловленные «чужим белком». Биологическая безопасность псевдовирусов определяется тем, что в клетках-мишенях они не образуют вирусного потомства благодаря целенаправленному редактированию псевдовирусного генома. Таким образом, их применение особенно удобно в случае поиска ингибиторов высокопатогенных вирусов, так как работа с псевдовирусами может осуществляться в лабораториях класса BSL-2.

Несмотря на то что вспышки эпидемии заболевания филовирусными инфекциями являются довольно редким явлением, разработка препаратов, обладающих специфической противовирусной активностью против данного вируса является важной задачей медицинской химии и вирусологии.

Известно, что коэффициенты летальности во время вспышек марбургской геморрагической лихорадки варьируются в пределах от 24% до 88%. С точки зрения поиска новых соединений, обладающих высокой противовирусной активностью, особое значение имеют соединения с каркасным остовом.

Наиболее близким к заявляемому соединению - прототипом, является глицерам - моноаммонийная соль глицирризиновой кислоты формулы II:

Данное соединение блокирует инфицирование клеток вирусом Марбург и активно на ранних этапах репродукции вируса Марбург (Докл. Ак. Наук, 1995, 344, 5, 709-711). Недостатком известного соединения является невысокая противовирусная активность.

Задачей изобретения является расширение нового класса эффективных ингибиторов репродукции вируса Марбург.

Технический результат: повышение эффективности подавления репродукции вируса Марбург и расширение ассортимента ингибиторов репродукции данного вируса.

Поставленная задача решается новыми соединениями общей формулы I, обладающими выраженными свойствами ингибиторов репродукции вируса Марбург:

где R - -СН2-, -СНМе-.

Соединения общей формулы I, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных высокоэффективных против вируса Марбург лекарственных форм.

Исследования биологической активности I, проведенные с использованием псевдовирусных систем и вируса Марбург (штамм Рорр), показали их высокую эффективность как ингибиторов репродукции этого вируса.

Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую степень подавления трансдукции культуры клеток 293FT псевдовирусом с поверхностным белком вируса Марбург и репликации вируса Марбург в культуре клеток Vero соединениями I, превышающую тот же показатель у эталона сравнения - верапамила.

Синтез соединений проводили по схеме 1, выделение конечных соединений проводили методом колоночной хроматографии. Ход реакций отслеживали отбором проб и анализом хромато-масс спектров. На первой стадии проводили взаимодействие природного (-)-борнеола с хлорангидридом 2-хлорпропионовой кислоты с образованием соответствующего 3-хлорпропионата. Дальнейшая реакция последнего с насыщенными N-содержащими гетероциклами приводит к соединениям общей формулы I:

Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН. Величины удельного вращения определяли на спектрометре PolAAr 3005. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker AV-400 (1Н: 400.13 МГц, 13С: 100.61 МГц), DRX-500 (1Н: 500.13 МГц, 13С: 125.76 МГц) и AV-600 (1Н: 600.30 МГц, 13С: 150.95 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя - хлороформа (1Н 7.24, 13С 76.90 м.д.). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР проводилось с привлечение стандартных одномерных и двумерных экспериментов (COSY, HETCOR, COLOC, НМВС, HSQC). Нумерация атомов в соединениях дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Масс-спектры высокого разрешения записывали на спектрометре DFS ThermoScientific в режиме полного сканирования в диапазоне m/z 0-500, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Разделение продуктов реакций проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-200 μ, Masherey-Nagel). Хромато-масс-спектры записывали на газовом хроматографе Agilent 7890 А с квадрупольным масс-спектрометром Agilent 5975С в качестве детектора, кварцевая колонка HP-5MS 30000 0.25 мм, газ-носитель - гелий. Удельное вращение выражено в (град⋅мл)⋅(г⋅дм)-1, концентрация раствора (г)⋅(100 мл)-1. Растворители перед использованием сушились и перегонялись.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-хлорпропаноата

К раствору 3-хлорпропановой кислоты в CH2Cl2 добавили избыток (COCl)2 и каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере Ar. Избыток (COCl)2 удалили на ротационном испарителе, полученный хлорангидрид использовали свежеприготовленный. Далее к раствору (-)-борнеола 0.03 моль и Et3N 0.03 моль в 20 мл сухого CH2Cl2 в атмосфере Ar прибавляли 0.03 моль свежеприготовленного хлорангидрида 3-хлорпропановой кислоты. Реакционную смесь перемешивали и оставили на 24 ч при 23-25°C. Осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, в фильтрат добавляли CH2Cl2, промывали насыщ. NaCl, сушили безводным Na2SO4. Осушитель отфильтровали, растворитель упарили. Выход 69%. (1S,4S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-хлорпропаноат (промежуточное соединение) имеет следующую формулу:

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 0.80 (3Н, с, Ме-9), 0.84 (3Н, с, Me-10), 0.87 (3Н, с, Ме-8), 0.97 (1Н, дд, 2J=13.7, J2н, 1к=3.5, Н-2эндо), 1.16-1.33 (2Н, м, Н-4эндо, Н-5экзо), 1.65 (1Н, дд, J3, 2к=J3, 4к=4.6, Н-3), 1.67-1.77 (1Н, м, Н-4экзо), 1.89 (1Н, ддд, 2J=12.9, J5н, 4н=9.3, J5н, 4к=4.4, Н-5эндо), 2.33 (1Н, м, Н-2экзо), 2.77 (2Н, т, J=6.6 Гц, Н-12), 3.74 (2Н, т, J=6.6 Гц, Н-13), 4.91 (1Н, ддд, J1к, 2к=10.0, J1к, 2н=3.5, J1к, 5к=2.2, Н-1экзо). ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 170.40 с (С-11), 80.50 д (С-1), 48.69 с (С-6), 47.69 с (С-7), 44.71 д (С-3), 39.18 д (С-13), 37.80 д (С-12), 36.54 т (С-2), 27.85 т (С-4), 26.97 т (С-5), 19.55 к (Ме-9), 18.69 к (Ме-10), 13.34 к (Ме-8). = -36.2 (CHCl3, с=0.7). Найдено: m/z 244.1225 [М]+ C13H21O2Cl. Вычислено: М=244.1222.

Пример 2. Получение (1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-(пиперидин-1-ил)пропаноата

Смесь 1 экв. (1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ил 3-хлорпропаноата, 1.1 экв. соответствующего амина и 1 экв Et3N в 15 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение суток, затем растворитель упарили. К сухому остатку добавили 20 мл EtOAc и промыли насыщенным раствором NaCl, водный слой еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили безводным Na2SO4 и упарили. Остаток хроматографировали на SiO2, используя в качестве элюента гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол (1%). Выход 74%.

(1S,4S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-(пиперидин-1-ил)пропаноат имеет следующую формулу (Ia):

ЯМР1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д): 0.79 (3Н, с, Me-10), 0.83 (3Н, с, Ме-8), 0.86 (3Н, с, Ме-9), 0.94 (1Н, дд, 2J=13.7, J2н, 1к=3.5, Н-2эндо), 1.15-1.30 (2Н, м, Н-4эндо, Н-5экзо), 1.33-1.43 (2Н, м, Н-16), 1.49-1.57 (4Н, м, 2Н-15, 2Н-17), 1.63 (1Н, дд, J3, 2к=J3, 4к=4.6, Н-3), 1.65-1.76 (1Н, м, Н-4экзо), 1.85-1.94 (1Н, ддд, 2J=12.9, J5н, 4н=9.3, J5н, 4к=4.4, Н-5эндо), 2.30 (1H, м, Н-2экзо), 2.31-2.42 (4Н, уш. сиг, 2Н-14, 2Н-18), 2.43-2.53 (2Н, м, Н-12), 2.57-2.66 (2Н, м, Н-13), 4.86 (1Н, ддд, J1к, 2к=10.0, J1к, 2н=3.5, J1к, 5к=2.2, Н-1экзо). ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 172.62 с (С-11), 79.28 д (С-1), 54.02 т (С-13), 53.78 т (С-14, С-18), 48.32 с (С-6), 47.32 с (С-7), 44.73 д (С-3), 36.21 т (С-2), 32.33 т (С-12), 27.57 т (С-4), 26.66 т (С-5), 25.52 т (С-15, С-17), 23.87 т (С-16), 19.23 к (Ме-9), 18.38 к (Ме-10), 13.01 к (Ме-8).

(CHCl3, с=0.8).

Найдено: m/z 293.2356 [M]+ C18H31O2N. Вычислено: М=293.2349.

Пример 3. Получение (1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил-3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропаноат (Iб)

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д): 0.79 (3Н, с, Me-10), 0.84 (3Н, с, Ме-8), 0.87 (3Н, с, Ме-9), 0.89 (3Н, д, J=12.1, Me-17), 0.94 (1H, дд, 2J=13.7, J2н, 1к=3.5, Н-2эндо), 1.15-1.37 (5Н, м, Н-4эндо, Н-5экзо, Н-15а, Н-16, Н-18а), 1.53-1.61 (2Н, м, Н-15э, Н-18э), 1.63 (1Н, дд, J3, 2к=J3, 4к=4.6, Н-3), 1.65-1.76 (1Н, м, Н-4экзо), 1.84-1.97 (3Н, м, Н-5эндо, Н-14а, Н-19а), 2.30 (1Н, м, Н-2экзо), 2.45-2.52 (2Н, м, Н-12), 2.60-2.68 (2Н, м, Н-13), 2.79-2.86 (2Н, м, Н-14э, Н-19э), 4.86 (1Н, ддд, J1к, 2к=10.0, J1к, 2н=3.5, J1к, 5к=2.2, Н-1экзо). ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 172.61 с (С-11), 79.28 д (С-1), 53.67 т (С-13), 53.26 и 53.22 т (С-14, С-19), 48.32 с (С-6), 47.32 с (С-7), 44.43 д (С-3), 36.22 т (С-2), 33.89 и 33.87 т (С-15, С-18), 32.49 т (С-12), 30.25 д (С-16), 27.57 т (С-4), 26.67 т (С-5), 21.42 к (Ме-17), 19.24 к (Ме-9), 18.38 к (Ме-10), 13.01 к (Ме-8).

(CHCl3, с=0.68).

Найдено: m/z 307.2503 [M]+ C19H33O2N. Вычислено: М=307.2506. Выход 77%.

Пример 4. Определение цитотоксичности соединений на клетках линии 293FT

Стоковые растворы соединений в ДМСО (в концентрации 100 мМ) добавлялись в ростовую среду к клеткам-мишеням линии 293FT в различных концентрациях - от 10 мкМ до 500 мкМ - на 48 ч. По окончании инкубации клеток с веществами, к культурам клеток добавляли тетразолиевый краситель МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид) до рабочей концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 4 ч. Образующийся осадок формазана растворяли добавлением в ростовую среду 10% раствора додецилсульфата натрия с 0.01 М соляной кислотой. Количество формазана (пропорциональное количеству жизнеспособных клеток) определяли спектрофотометрически, измеряя абсорбцию при длине волны света 570 нм. Процент жизнеспособных клеток в культурах, содержащих разные концентрации исследуемых веществ [I], определяли по отношению к контролю (который представлял из себя культуру клеток 293FT, инкубируемую в ростовой среде с ДМСО в отсутствие соединений), пользуясь формулой:

% жизнеспособных клеток [I]=ОП[I]/ОП [ДМСО].

За величину CD50 (50% цитотоксическая концентрация) принимали концентрацию вещества, при которой выживало 50% клеток по сравнению с контролем.

Пример 5. Получение псевдовирусов на основе рекомбинантного капсида вируса везикулярного стоматита (ВВС), экспрессирующего на поверхности гликопротеины вирусов Марбург

Рекомбинантный вирус везикулярного стоматита, псевдотипированный поверхностным гликопротеином G ВВС - pBBC-ΔG-G - представляет собой коммерчески доступный вирусный препарат для получения на его основе рекомбинантных вирусов везикулярного стоматита, псевдотипированных поверхностными гликопротеинами других вирусов. Для возможности количественного анализа инфекции такими псевдовирусами в геном рекомбинантного ВВС встроен репортерный ген люциферазы светлячка. Для получения псевдовируса, экспрессирующего поверхностный гликопротеин вируса Марбург (штамм Мусоке), клетки-продуценты линии 293FT сначала трансфицировались плазмидой, кодирующей ген этого гликопротеина (pcDNA3-MarVGP) (в количестве 5 мкг плазмиды на 60 мм чашку клеток-продуцентов). Через 24 ч после трансфекции, клетки-продуценты заражались 5 мкл (~106 трансдуцирующих единиц) pBBC-ΔG-G. Через 4 ч после инфекции инфицирующий псевдовирус отмывался, а среда заменялась на свежую. Препарат нового псевдовируса, экспрессирующего гликопротеин вируса Марбург - pBBC-ΔG-MarVGP - собирали через 24 ч после инфекции. Препараты псевдовирусов хранили при температуре -80°C.

Пример 6. Определение полуингибирующих концентраций соединений в отношении псевдовирусов pBBC-ΔG-MarVGP и pBBC-ΔG-G, расчет значений индекса селективности (SI) и коэффициента специфичности ингибитора (SC)

Для определения инфекционной способности псевдовирусов использовали клетки-мишени линии НЕК293, рассаженные в 96-луночный планшет при плотности монослоя 80-90%. Определение инфекционности псевдовирусов в присутствии ингибиторов и в контрольных (неингибированных) образцах производили люминометрией через 24 ч после инфекции, все измерения производили в тройных повторах с определением среднего значения и стандартного отклонения. Для всех исследованных соединений определялись концентрации 50% ингибирования (IC50) для обоих псевдовирусов pBBC-ΔG-MarVGP и pBBC-ΔG-G. В дальнейшем, для каждого соединения рассчитывался индекс селективности (SI) - отношение токсичности соединения и ингибирующей активности против вируса Марбург (CD50/ICMarV50) и коэффициент специфичности ингибитора (SC), представляющий собой отношение полуингибирующих концентраций для двух псевдовирусов (ICMarV50 к ICVSV50). В качестве референсного соединения, ингибирующего инфекцию филовирусов, но не влияющего на инфекцию ВВС в терапевтических концентрациях, выбран ингибитор кальциевых каналов верапамил. Значения ICMarV50, ICVSV50, CD50, SI и SC для всех исследуемых веществ приведены в табл. 1.

Пример 7. Определение противовирусного действия соединений Ia-б в отношении вируса Марбург штамм Рорр in vitro на культуре клеток Vero

В работе был использован вирус Марбург штамм Рорр, полученный из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора в виде культуральной жидкости (титр вируса 4,5 lgTCD50/ml).

Определение эффективных (1С50) концентраций соединений было проведено в тесте снижения цитопатического действия вируса Марбург на клетки в трех повторах. Метод основан на способности жизнеспособных клеток поглощать и накапливать суправитальный краситель нейтральный красный.

Культура клеток Vero была выращена в 96-луночных культуральных планшетах с конфлюэнтностью не менее 90%. Готовили последовательные понижающиеся трехкратные разведения соединений, начиная с концентрации 100 мкг/мл. В эксперименте использовали вирус Марбург с множественностью заражения 0,01 (эквивалентно дозе 100 TCD50 на лунку).

Определение ингибирующей активности и токсической концентрации соединений проводили одновременно. Для этого в культуральный планшет с монослоем клеток вносили разведения соединений, затем вносили поддерживающую среду без вируса (для определения токсической концентрации соединений) и жидкость содержащую вирус (для определения ингибирующей активности соединений). Культуральные планшеты инкубировали при 37°C в течение 7 суток, затем окрашивали нейтральным красным. Учет результатов проводили на планшетном анализаторе (Thermo Scientific Multiskan FC), обработку данных осуществляли при помощи программы SOFTmax PRO 4.0 с использованием 4-параметрического метода анализа. Для всех исследованных соединений определены 50% токсическая концентрация (CD50) и концентрации 50% ингибирования (IC50). В дальнейшем, для каждого соединения рассчитывался индекс селективности (SI) - отношение токсичности соединения и ингибирующей активности против вируса Марбург (CD50/IC50) (табл. 2).

Таким образом, заявленные соединения обладают противовирусной активностью в отношении вируса Марбург штамм Рорр.

Применение соединений 3-N-замещенных борнилпропионатов общей формулы I

где R - -CH2-, -CHMe, в качестве ингибитора репродукции вируса Марбург.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (V), где R1 является C1-6 алкилом, арилом или бензилом, и Y является уходящей группой, который включает:a) взаимодействие соединения формулы (VI), с 2-хлорэтанолом в присутствии подходящего основания;иb) превращение продукта, полученного на стадии (а), в соединение формулы (V) с использованием реагента, выбранного из группы, состоящей из тионилхлорида, сульфонилгалогенидов, таких как сульфонилхлориды, сульфонильные ангидриды и галогениды фосфора.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. .

Изобретение относится к аминосоединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым аддитивным солям, гидратам или сольватам, обладающим иммунодепрессивным действием где R - Н или Р(=O)(ОН)2; Х - О или S; Y представляет собой -СН2СН2 - или -СН=СН-; Z представляет собой C1-5-алкилен, С2-5-алкенилен или C2-5-алкинилен; R 1 представляет собой СF3, R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный ОН или галогеном; R 3 и R4 независимо представляют собой Н или C 1-4-алкил; А представляет собой необязательно замещенные С6-10-арил, гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N, О и S, С3-7-циклоалкил, необязательно конденсированный с необязательно замещенным бензолом, или гетероциклоалкил, содержащий 5-7 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N и О, где указанные заместители выбирают из С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфинила, С1-4-алкидсульфонила, С2-5-алкилкарбонила, галогена, циано, нитро, С3-7-циклоалкила, С6-10 -арила, С7-14-аралкилокси, С6-10-арилокси, необязательно замещенных оксо или галогеном С2-3-алкиленокси, С3-4-алкилена или С1-2-алкилендиокси, необязательно замещенных галогеном C1-4-алкила или C1-4 -алкокси.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста мускаринового рецептора М3, пригодного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в (патологию) которого вовлечена активность мускаринового рецептора М3, таких как респираторные заболевания.

Изобретение относится к способу получения циклоалкиламинов общей формулы Alk-R, где , , , , , , , Способ осуществляют путем взаимодействия циклического кетона с производным амина и муравьиной кислотой в присутствии катализатора.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-алкил(диалкил)амино)адамантил-алкил(арил)кетонов общей формулы которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС), сопровождающейся нарушением функции печени.

Изобретение относится к форзициазида сульфату и его производным, представленным следующей формулой, где R представляет собой Na+, K+ или NH+, и способу их получения, а также к противовирусному лекарственному средству на их основе и его применению.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии, вирусологии и неврологии, и предназначено для лечения опасных нейровирусных инфекций в эксперименте.

Изобретения касаются пептида, синтезированного химическим способом или способом генной инженерии, композиции, включающей такой пептид, ДНК, кодирующей полипептид, вектора, включающего такую ДНК, клетки-хозяина для экспрессии представленного пептида, набора для скрининга пептида, способного подавлять инфекцию респираторного вируса, и способа скрининга пептида, способного подавлять инфекцию респираторного вируса.

Изобретение относится к этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат этоксисукцинату, обладающему противовирусной способностью. Соединение по изобретению получают путем обработки этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксиянтарной кислотой в среде этилацетата.

Изобретение относится к производному индазола, имеющему приведенную ниже формулу, или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, его содержащей.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине и предназначено для иммунотерапии хронического вирусного гепатита С. Осуществляют введение больному аутологичных дендритных клеток, которые генерируют из клеток периферической крови с помощью индукторов дифференцировки, нагруженных антигенами, кодирующими вирусные белки, и индуцированных к дальнейшему созреванию.

Изобретение относится к способам получения альфа-гликосфинголипидов и новым альфа-гликосфинголипидам, фармацевтическим композициям на их основе, применимым в фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-09-21 2018-04-23T13:14:32
Наверх