Жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций

Изобретение относится к области ветеринарии. Описана жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций, которая обеспечивает абсорбцию физиологически активных веществ через кожные покровы животного при отсутствии раздражающего эффекта, обладает свойствами, препятствующими слизыванию животными, и имеет значение pH в пределах от 4 до 6. Фаза состоит из низковязкой смеси эфирного и амидного растворителя и высоковязкой смеси пенетрантов. Фаза может быть использована при доставке в организм млекопитающего местных и системных физиологически активных агентов, удобна в хранении и использовании в условиях производства. 4 з.п. ф-лы, 6 табл., 38 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к разработке жидкой гомогенной фазы для трансдермальных фармацевтических композиций, предназначенной для транспортировки через кожные покровы биологически активных компонентов этих композиций. В частности, настоящее изобретение предлагает улучшенный вариант таких «усилителей проникновения» биологически активных соединений, поскольку при использовании не вызывает раздражающего эффекта, имеет значение pH в пределах от 4 до 6 и обладает органолептическими и физико-химическими свойствами, препятствующими слизыванию животными. Предлагаемая фаза может быть использована при доставке в организм млекопитающего местных и системных физиологически активных агентов.

Уровень техники

В начале 70-х годов XX века была впервые серьезно выдвинута концепция назначения лекарств через кожу для достижения местного или системного воздействия. С тех пор в этой области проводятся интенсивные исследования.

Чрескожный путь доставки лекарств предоставляет ряд преимуществ перед традиционными путями. Например, лекарство может быть доставлено к нужным тканям непосредственно через прилегающие области кожи. Трансдермальный путь доставки лекарственных средств позволяет осуществить медленное контролируемое выделение лекарства в системное обращение, создающее в кровотоке постоянный уровень концентрации действующих веществ, близкий к минимальному терапевтическому уровню. Многие лекарства плохо поддаются доставке традиционными путями назначения, чрескожный путь может быть более эффективным способом достижения лучшей биологической доступности указанных средств. Чрескожный путь введения лекарственных средств имеет и то преимущество, что трансдермальное назначение лекарств можно легко приостановить, если в процессе терапии возникают нежелательные побочные эффекты. Использование трансдермальных способов доставки лекарственного вещества позволяет избежать взаимодействия препарата с пищей, возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и возможности инактивации действующего вещества при первичном метаболизме в ЖКТ.

Несмотря на отмеченные выше преимущества, количество чрескожных композиций ограничено. Их нельзя использовать со многими полярными лекарственными веществами, поскольку они слишком медленно проникают через кожу. Это свойство имеет решающее значение, так как большинство лекарственных веществ являются полярными соединениями. Кроме того, многие лекарства вызывают реакцию и/или раздражение на коже в месте их применения.

Для увеличения скорости проникновения полярных лекарственных веществ через кожу прибегают к нескольким способам: повышают концентрацию лекарственного вещества, используют физические методы (например, электрофорез), применяют химические соединения для увеличения проницаемости разделяющей мембраны («усилители проникновения» биологически активных веществ (БАВ)). Последний способ является более практичным, поскольку он удобнее и эффективнее.

В последние два десятилетия изучено большое количество соединений с точки зрения их эффективности для увеличения скорости проникновения лекарств через кожу. Классическими примерами признанных активных «усилителей проникновения» являются протоноакцепторные растворители, в частности диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилацетамид (ДМАА). Кроме того, в качестве эффективных усилителей описаны 2-пирролидон, N,N-диэтил-м-толуамид (ДЭТА), 1-додецилазациклогептан-2-он, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и тиогликолят кальция. В патентах US 4980378, опубл. 25.12.1990 и US 5082866, опубл. 21.01.1992 приводится группа биоразлагаемых усилителей абсорбции, которые представляют собой N,N-дизамещенные аминоацетаты. Биоразлагаемые усилители абсорбции можно использовать с наиболее полярными лекарственными веществами, кроме того они не вызывают реакцию и/или раздражение на коже в месте их применения.

Наиболее часто в качестве трансдермального агента используют диметилсульфоксид (ДМСО) - апротонный биполярный растворитель. ДМСО обладает противовоспалительным, противоотечным и местным обезболивающим действием [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей - М.: Новая волна, 2012, С. 186-187]. ДМСО (от 50% и более) проникает через биологические мембраны, в том числе через кожу, способствуя лучшему и более глубокому проникновению в ткани применяемых одновременно с ним лекарственных веществ. В работе [Rama В., Shantha A. Chemical penetration enhancers for enhance transdermal delivery of methotrexate: formulation, in vitro, ex vivo and in vivo characterization // Int. J. Pharm. Bio. Sci, 2012, V. 3, Iss. 4, P. 36-47] описывается создание и изучение in vivo и in vitro трансдермальных фармацевтических композиций метотрексата на основе ТВИН-80, Span-80, ДМСО и изопропилмиристата. Отмечается высокая пенетрирующая способность ДМСО по сравнению с остальными агентами (лучшие значения C_max, T_max, T_1/2).

При перечисленных выше достоинствах ДМСО обладает и рядом существенных недостатков, такими как неприятный запах, зуд и ощущение жжения в месте нанесения препарата, возможность появления гиперемии кожи, временное появление чесночного запаха изо рта (обусловлено наличием метаболита ДМСО), возможны случаи развития крапивницы и отека Квинке, кроме того, он ингибирует эндогенное дыхание, снижает оксигенацию тканей. Очень часто встречается эффект обесцвечивания шерсти при использовании трансдермальных композиций на основе ДМСО, что является недопустимым при применении у выставочных животных.

В работе [Wathoni N., Pamudji J.S., Darijanto S. Effect of iontophoresis and penetration enhancers on the in vitro diffusion of a piroxicam gel // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012, V. 4, Iss. 4, P 215-218] проводилось сравнительное изучение пенетрирующей способности гелей с содержанием ДМСО (5%), ТВИН 80 (5%), этилацетат (5%), этанола (5%) и без пенетранта на трансдермальный перенос пироксикама. Было показано, что гели с содержанием ДМСО хоть и оказались в 5 раз эффективнее гелей, не содержащих пенетрантов, но были не лучшим выбором для создания трансдермальной композиции. Максимальные скорости переноса показали композиции с содержанием 5% этанола и 5% этилацетата.

Известны титаногели в качестве пенетрантов, однако они малодоступны, имеют неудобные физико-химические свойства для применения в качестве пенетрантов в ветеринарии, в частности обладают высокой вязкостью создающей известные проблемы при нанесении на кожные покровы трансдермальных композиций на их основе. Известный титановый пенетрант - комплекс тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)-титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном - нетоксичен, проявляет высокую трансдермальную активность по отношению к некоторым фармакологически активным соединениям [RU 1838318, опубл. 30.08.1993]. Известны глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе, обладающие высокой трансдермальной активностью [RU 2255939, опубл. 10.07.2005; Хонина Т.Г., Чупахин О.Н, и др. Синтез и биологическая активность кремнийтитанорганических глицерогидрогелей // Хим.-фарм. журнал, 2009, Том 43, №2, С. 26-32.]. Однако недостатком таких кремнегелей является их малая доступность, отсутствие промышленного выпуска, плохие физико-химические свойства (например, высокая вязкость), и трудности нанесения композиций на их основе на кожу. Кроме того, кремнегели могут оказывать стимулирующее воздействие на рост шерстного покрова животного [Орлов А.Д. Шунгит - камень чистой воды. - М.: Диля, 2004], что является недопустимым при использовании препаратов у выставочных животных.

Хорошую пенетрирующую способность показали и амидные соединения. Например, N-метил-2-пирролидон, являющийся хорошим растворителем, смешивающимся с водой и большинством органических растворителей [Abolghasem Jouyban, Mohammad A.A. Fakhree, and Ali Shayanfar Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone // J Pharm Pharmaceut Sc 2010 Volume 13, Issue 4, P. 524-535]. Кроме того, N-метил-2-пирролидон при хроническом использовании не оказывает токсического и мутагенного воздействия на животных [David A. Wells, Harvey F. Thomas, and George A. Digenis Mutagenicity and cytotoxicity of n-methyl-2-pyrrolidinone and 4-(methylamino)butanoic acid in the Salmonella/microsome assay // Journal of Applied Toxicology 1988 Volume 8, Issue 2, P. 135-139]. Более высокими пенетрирующими свойствами обладает 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидон [US 5032402, опубл. 16.07.1991].

Однако при большом количестве преимуществ амидных пенетрантов у них есть и недостатки, такие как неидеальная абсорбция, частое раздражение кожных покровов, высокая вязкость получаемых композиций. Кроме того, амидные пенетранты, содержащие сложноэфирную группу, часто нестабильны при хранении, а при системной абсорбции могут проявлять кардиотоксичность.

Близкой к заявляемому изобретению является композиция, предложенная в патенте RU 2535095, опубл. 10.12.2014. Предлагаемая композиция для трансдермального введения лекарственных веществ в организм человека и животных, состоит из раствора одного или нескольких лекарственных веществ в смеси по меньшей мере двух растворителей, один из которых является N,N-диалкиламидом низшей карбоновой кислоты или N-алкилпирролидоном или смесью N,N-диалкиламидов и N-алкилпирролидонов, а второй растворитель является, по меньшей мере, одним монотерпеном или одним монотерпеноидом или их смесью, при этом объемные соотношения первого и второго растворителей выбирают от примерно 1/99 до 99/1. В качестве действующих веществ в формуле приводятся средства для оказания неотложной помощи, действующие на центральную или периферическую нервную систему, сердечно-сосудистую систему, выделительную систему, средства, влияющие на обмен веществ, иммунную систему, противомикробные, противопаразитные и противовирусные средства. При этом в формуле патента не указываются конкретные растворители. В раскрытии патента в качестве примеров N,N-диалкиламидов низших карбоновых кислот предлагаются N,N-диметилацетамид, N,N-диметиламиды муравьиной, пропионовой кислот, или N,N-диэтиламиды муравьиной, уксусной, или пропионовой кислот, или N-этилпирролидон; а в качестве монотерпенов приведены следующие соединения: (+)-лимонен, терпинеол, ментон, карвон, пинен, камфор, вербенол, вербеной, вербанон, цинеол, скипидар, содержащий до 78% терпенов и терпеноидов, либо эвкалиптовое масло, содержащее не менее 60% терпеноидов 1,8-цинеола, 1,8-эпокси-пара-ментана и 1,4-цинеола. Однако монотерпены (особенно предлагаемый скипидар) обладают раздражающим действием на кожные покровы и сильным запахом, неприемлемым для животных [https://ru.wikipedia.org/wiki/Скипидар]. Раздражение кожи и развитие воспаления, несомненно, усиливает трансдермальную абсорбцию БАВ, однако, образующиеся в результате язвы, облысение (выпадение шерсти), рубцы делают такие трансдермальные формы неприемлемыми.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является патент компании Мериал Лимитед - RU 2497364, опубл. 10.11.2013. В патенте предложен состав для жидкой наружной композиции ветеринарного применения для лечения и профилактики от паразитарных инфекций. В качестве трансдермальной композиции предложена смесь, обеспечивающая растворимость, стабильность и биодоступность действующего вещества и состоящая из простого эфира гликоля и усилителя стабильности. В формуле изобретения предложены гликоли, выбраные из группы, состоящей из моноэтилового эфира диэтиленгликоля имонометилового эфира дипропиленгликоля, моноэтилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира пропиленгликоля, дибутилового эфира этиленгликоля, моногексилового эфира этиленгликоля, монофенилового эфира этиленгликоля, диэтилового эфира диэтиленгликоля, монобутилового эфира диэтиленгликоля, дибутилового эфира диэтиленгликоля имоногексилового эфира диэтиленгликоля.

Однако данное изобретение имеет следующие недостатки. В формуле ограничен выбор действующего вещества в предлагаемой трансдермальной композиции, а именно клорсулоном и макроциклическим лактоном - ивермектином и эприномектином. Кроме того, в формуле не указана концентрация действующего вещества. При детальном изучении данного патента было обнаружено, что максимальное количество клорсулона в композиции может составлять 20%, а авермектина - 0,5%. Таким образом, предлагаемый трансдермальный состав обладает невысокой растворимостью макроциклических лактонов. В формуле также не упоминаются со-растворители и поверхностно-активные вещества (ПАВ), широко предлагаемые в описании патента. Также не указывается уровень pH композиции, что является существенным параметром, поскольку при неправильно подобранном уровне pH композиции животное будет испытывать дискомфорт и стремиться счесать или слизать с себя препарат, обеспечив оральное поступление высоких доз действующего вещества.

Нужно отметить, что в условиях производства наиболее привлекательно иметь универсальную фазу из ограниченного количества компонентов и, варьируя соотношение этих компонентов, получать трансдермальные лекарственные композиции для различных БАВ.

Целью предлагаемого изобретения является поиск максимально универсальной фазы для чрескожной доставки в организм млекопитающего местных и системных физиологически активных агентов, при этом она (фаза) должна удовлетворять следующим требованиям:

1) обеспечивать эффективную абсорбцию через кожу биологически активных веществ;

2) не должна обладать раздражающими свойствами, в т.ч. при многократном применении;

3) не должна проявлять нарушений состояния шерсти - изменения окраски, потускнения, выпадения, изменения скорости роста;

4) не должна образовывать твердой фазы на кожных покровах и шерсти после испарения и абсорбции жидких компонентов композиции;

5) должна обладать умеренной (для форм «Спот-он») либо небольшой (для спреев) вязкостью, что также важно при расфасовке в первичную упаковку;

6) должна иметь pH в пределах от 4 до 6, что снижает вероятность нарушения состояния кожи, и обеспечивает стабильность при хранении большинства биологически активных компонентов композиции;

7) не должна обладать запахом неприятным для животного и человека;

8) должна обладать свойствами, исключающими вылизывание животными кожи и шерстного покрова, т.к. в противном случае возможно оральное поступление в организм недопустимо высоких доз БАВ (может вызвать интоксикацию);

9) не должна вызывать неприятных ощущений на коже у животного в момент нанесения и до завершения абсорбции БАВ, что снижает вероятность расчесывания и вылизывание животным области нанесения препарата.

Раскрытие изобретения

В ветеринарной фармацевтике, особенно при лечении мелких домашних животных (кошек, собак) большое значение имеют трансдермальные формы препаратов, т.к. они удобны в применении, в особенности, для кошек, для которых применение оральных форм очень затруднительно. Наибольший интерес представляют антигельминтные препараты. В этих препаратах обычно в качестве БАВ используют один из макроциклических лактонов - модифицированных авермектинов (ивермектин, эприномектин, моксидектин, селамектин и др.) в качестве антинематодного компонента, и празиквантел в качестве цистоцида. Чисто технологическими трудностями при этом является получить необходимую растворимость БАВ в композиции, обеспечив при этом достаточную стабильность при хранении, что в случае макроциклических лактонов не просто ввиду их легкой гидролизуемости. Поэтому часто используют кислородсодержащий гетероциклический растворитель класса кеталей (к примеру, 1,2-изопропилиденглицерол и т.п.), хорошо растворяющий в достаточных количествах и макролактон, и празиквантел, и пенетрант - чаще всего диметилсульфоксид (ДМСО). Однако в безводной среде диметилсульфоксид проявляет часто неприемлемые эффекты - изменяет цвет шерсти у животных, вызывает раздражение кожи и выпадение шерсти. Это заставило нас заменить диметилсульфоксид на N,N-диэтилтолуамид - подходящим по свойствам амидным растворителем, пенетрантные свойства которого описаны в [RU 2165265, опубл. 20.04.2001]. При этом были получены даже лучшие фармакокинетические параметры, чем в случае использования ДМСО. Однако в обоих случаях животные активно расчесывали место нанесения, пытались вылизывать (что, как указано, очень опасно из-за возможности интоксикации при оральном поступлении БАВ). Было обнаружено, что в обоих случаях после абсорбции и испарения жидкой фазы оставался небольшой налет кристаллов БАВ, который, вероятно, и вызывал у животных ощущение дискомфорта. Кроме этого, некоторые количества используемых БАВ в этом случае не абсорбировались и терялись. Неожиданно оказалось, что небольшая добавка некоторых неионогенных ПАВ исключает описанный эффект и существенно увеличивает суммарную абсорбцию БАВ, при этом обеспечивая более благоприятную («растянутую») фармакокинетическую кривую, что уменьшает вероятность токсических эффектов. Кроме этого, возросла стабильность биологически активных веществ при хранении таких композиций. Неожиданным оказалось также полное блокирование вылизывания даже в первые моменты после нанесения, что, вероятно, связано как с благоприятным воздействием взятых неионогенных ПАВ (стеариламид меглюмина, полиоксиэтилированный токоферол, полиоксиэтилированный ланолин, пантенол и их смеси, образующие низкоплавкие эвтектические фазы), так и с неприятными для животного органолептическими свойствами (горький вкус).

Особенно эффективно использование оксиэтилированного токоферола и оксиэтилированного ланолина, т.к. благоприятно влияет на кожные покровы животного в месте нанесения. Применение сфингозина ((2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола) увеличивает влагосодержание дермы и снижает степень взаимодействия клеток дермы, что для полярных БАВ существенно увеличивает трансдермальную абсорбцию, но может не иметь большого значения для БАВ малополярного типа. 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол (батилол), являясь сильным неионогенным ПАВ, обладает полезным антимикробным действием и по литературным данным стимулирует метаболизм и активность иммунных клеток, что может стимулировать транспорт некоторых БАВ из подкожной клетчатки фагоцитами в критичные органы (к примеру, макролидных антибиотиков). Лучшие результаты по увеличению трансдермальной абсорбции были получены при использовании смеси неионогенных ПАВ (далее смеси пенетрантов).

Неожиданным оказалась высокая эффективность использования алкилглюкоамидов, позволяющая решить с максимальным эффектом обе проблемы трансдермальных фармацевтических композиций (ТФК) ветеринарного назначения - полное отсутствие реакции со стороны животного при нанесении композиции на кожу и исключительная стабильность всех изученных БАВ, чего не удавалось достичь при использовании неионогенных ПАВ других типов (см. пример 10-24). Однако было замечено, что при снижении количества алкилглюкоамида менее 1 масс. % в смеси пенетрантов, резко снижается стабильность полученных композиций (см. пример 9).

Следует заметить, что соединения данного типа недоступны на рынке, но легко получаются по химической схеме: взаимодействием альдозы с N-алкиламином с образованием основания Шиффа, которое гидрируется в присутствии никеля Ренея до аминополиола с последующим амидированием метиловыми эфирами карбоновых кислот [Ланге К.Р. Поверхностно активные вещества: синтез, свойства, анализ, применение - СПб.: Профессия, 2007]. Себестоимость полученных соединений невысока. Как частный случай, N-метил-N-(1,2,3,4,5-пентагидроксигексил)-ациламиды (где ацил - остаток алифатической карбоновой кислоты с разной длиной алифатического радикала) могут быть получены из доступного на рынке и недорогого меглюмина. В качестве алкилглюкоамидов могут быть использованы производные природных сахаров: N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/ил и N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/ил и N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/ил и N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/ил и N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-6утил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-6утил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид и/или другие их оптические изомеры и рацематы.

Из них наиболее удобен по физико-химическим свойствам и технологии получения N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид (стеариламид меглюмина).

Химически близкий N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамид (D-пантенол) тоже близок по эффектам алкилглюкоамидам, но он намного менее удобен из-за очень высокой гигроскопичности и высокой вязкости (алкилглюкоамиды при обычных условиях твердые сыпучие вещества); он может быть использован в составе ТФК самостоятельно или, что лучше, в смеси с алкилкглюкоамидами. Также могут быть использованы и N-(3-гидроксипропил)-2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид (DL-пантенол), и/или N-(4-гидроксибутил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид и/или N-(2-гидроксиэтил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид.

Алкилглюкоамиды могут применяться без дополнительных добавок, т.к. многие БАВ (к примеру, авермектины) образуют с ними некристаллизующиеся смеси (см. пример 10, 11, 16). Предельное содержание алкилглюкоамидов регламентируется допустимой вязкостью композиции и в целом зависит от типа и количества БАВ, используемых для ТФК.

Иногда для получения жидкой при температуре кожи животного композиции алкилглюкоамида с используемыми БАВ необходимы добавки других неионогенных ПАВ, в качестве которых можно взять, к примеру, полиоксиэтилированные и полиоксипропилированные фенолы, такие, как полиоксиэтилированный и/или полиоксипропилированный ионол и/или полиоксиэтилированный и/или полиоксипропилированный α-токоферол, и/или полиоксиэтилированный β-токоферол, и/или полиоксиэтилированный γ-токоферол, и/или альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS), и/или полиоксиэтилированный витамин А, и/или ОП-4, и/или ОП-7, и/или ОП-10, и/или ОП-20, и/или полиоксиэтилированный 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, и/или полиоксиэтилированный 2,4,6-тритретбутилфенол, и/или неонол АФ 9-4, и/или неонол АФ 9-6, и/или неонол АФ 9-8, и/или неонол АФ 9-9, и/или неонол АФ 9-10, и/или неонол АФ 9-12, и/или неонол АФБ-10, и/или неонол АФБ-12.

Наиболее предпочтительными в данной группе является использование полиоксиэтилированных α-, β-, γ-токоферолов и альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината (TPGS), которые оказывают благоприятное воздействие на кожные покровы животного, а также являются антиоксидантами.

Также в качестве неионогенных ПАВ можно использовать полиоксиэтилированные спирты такие, как полиоксиэтилированный ланолин, и/или синтанол ОС-10 марки А (полиоксиэтилированный-(20)-стеариловый эфир), и/или синтанол ОС-10 марки Б, и/или синтанол АЛМ, и/или синтанол ДС (полиоксиэтилированный-(9)-лауриловый эфир или Brij 35 или Ukanil), и/или полиоксиэтилированный цетилстеариловый спирт, и/или полисорбат-20 (ПЭГ-20 сорбит монолаурат), и/или полисорбат-60 (ПЭГ-20 сорбит моностеарат), и/или полисорбат-65 (ПЭГ-20 сорбит тристеарат), и/или полисорбат 80 (ПЭГ-20 сорбит моноолеат), и/или полисорбат 85 (ПЭГ-20 сорбит триолеат), и/или ПЭГ-10 сорбит лаурат, и/или ПЭГ-4 сорбит монолаурат, и/или ПЭГ-6 сорбит монолаурат, и/или ПЭГ-80 сорбит лаурат, и/или ПЭГ-20 сорбит монопальмитат (полисорбат 40) и/или полиоксиэтилированный-(4)-сорбит моностеарат, и/или полиоксиэтилированный-(6)-сорбит моностеарат, и/или полиоксиэтилированный-(8)-сорбит моностеарат, и/или ПЭГ-60 сорбит тетрастеарат, и/или ПОЭ-5 сорбит моноолеат, и/или ПЭГ-6 сорбит олеат, и/или ПОЭ-6 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-30 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-40 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-20 сорбит моноизостеарат, и/или ПЭГ-40 сорбит гексаолеат, и/или полиоксиэтилированный-(23)-лауриловый эфир, и/или полиоксиэтилированный-(10)-олеиловый эфир, и/или полиоксиэтилированный-(20)-олеиловый эфир.

Кроме полиоксиэтилированных продуктов в качестве неионогенных ПАВ можно использовать многоатомные спирты с гидрофобным фрагментом в составе молекулы, такие как (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диол (сфингозин) и/или его оптические изомеры и/или 1,2-декандиол, и/или 1,2-пентандиол, и/или 1,2-октандиол, и/или 1,2-гександиол (из которых наиболее удачным является (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диол, поскольку являясь основой сфинголипидов клеточных мембран, оказывает смягчающее и подготавливающее воздействие на кожный покров, способствуя пенетрации БАВ).

В качестве неионогенных ПАВ также можно использовать простые эфиры, такие как 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол и/или 3-[(2-этлигексил)окси]-1,2-пропандиол, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или диэтиловый эфир изособида, и/или дибутиловый эфир изосорбида, и/или дидециловый эфир изосорбида (предпочтительными из которых являются 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол и диметиловый эфир изосорбида).

Аналогичные результаты были получены для трансдермальных форм с мегестрола ацетатом, предназначенных для контроля полового поведения животных, блокирования течки и т.п. В отсутствии добавок неионогенных ПАВ мегестрол ацетат в значительной степени разрушался при хранении, наблюдалось явное раздражение кожи у животных (покраснение, расчесывание) и отсутствовал ожидаемый клинический эффект. Введение предложенных добавок устраняло все описанные нежелательные эффекты и приводило к появлению желаемого клинического эффекта (см. примеры 1, 6, 27 34). Идентичные результаты были получены и при разработке анальгетических трансдермальных композиций (см. примеры 7, 26, 31).

Таким образом, для обеспечения максимальной абсорбции БАВ, стабилизации их при хранении мы используем смесь неионогенных ПАВ, обладающих высокими пенетрантными и стабилизирующими свойствами, но мало приемлемые в чистом виде из-за плохих физико-химических свойств (твердые или очень высоковязкие, с вязкостью более 30000 сПз жидкости). Данная смесь (высоковязкая смесь пенетрантов) содержит:

a) амидный компонент общей формулы

AcNRCH₂(CHX)_nCH₂Y

где

R=Н, насыщенный или ненасыщенный алифатический или гетероциклический радикал;

Ас=R¹O- или ArCO-, где R¹ - насыщенный или ненасыщенный алифатический, или гетероциклический, или оксиалифатический радикал, Ar - ароматический радикал;

n=0÷4;

X=Н, ОН, OR²;

Y=ОН, OR³, NR⁴R⁵;

где

R², R³ - насыщенные или ненасыщенные алифатические радикалы,

R⁴, R⁵ - Н, насыщенные или ненасыщенные алифатические радикалы.

b) полиоксиэтилированный или полиоксипропилированный фенол общей формулы HO(CHRCH₂O)_nAr

где

Ar - замещенный или незамещенный ароматический радикал;

n=2-27;

R=Н, СН₃;

c) полиоксиэтилированный спирт общей формулы

HO(CH₂CH₂O)_nR

где

R - алифатический или алициклический насыщенный или ненасыщенный радикал;

n=2-27;

d) простой эфир общей формулы ROR'

где

R - алифатический насыщенный или ненасыщенный радикал;

R' - алифатический насыщенный или ненасыщенный радикал, или гетероциклический кислородсодержащий радикал

или радикал многоатомного спирта общей формулы -CH₂(CHOX)_nCH₂OY

где

X, Y - Н, алифатический насыщенный или ненасыщенный радикал;

n=0÷4;

е) многоатомный спирт общей формулы RCH(X)CH(Y)CH₂(Z)

где

R - насыщенный или ненасыщенный алифатический или алициклический или ароматический радикал;

X - Н, ОН, NR¹R², OR³, ОАс, NR⁴Ac;

Y, Z - OH, NR¹R², OR³, ОАс, NR⁴Ac;

где R¹ - R⁴ - H или алифатический радикал;

Ac - остаток замещенной или незамещенной неорганической или карбоновой кислоты,

при этом, по меньшей мере, хотя бы две из групп X, Y, Z являются группой ОН;

в весовом соотношении а:b:с:d:e=(100÷1):(0÷99):(0÷99):(0÷99):(0÷99). При этом конкретное соотношение компонентов выбирают из условия образования жидкой эвтектической смеси при температуре кожи животного и полной растворимости в смеси пенетрантов используемых БАВ.

Однако поскольку предложенная смесь ПАВ обладает высокой вязкостью (вязкость более 100 сПз при температуре кожи животного), для удобства применения используют низковязкую смесь (вязкость менее 5 сПз) приемлемых в фармацевтическом отношении растворителей (нетоксичных, не раздражающих кожу), состоящую из одного или нескольких соединений из группы кислородсодержащих растворителей - простых или сложных эфиров, гетероциклических эфиров типа кеталей, и др.; и одного или нескольких соединений из группы амидных растворителей.

В качестве эфирных растворителей можно использовать 1,2,3-триацетоксипропан и/или триэтилцитрат, и/или трикаприлат глицерина, и/или 1,2-изопропилиден глицерол, и/или формаль 1,2-пропиленгликоля, и/или формальглицерина, и/или 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионат, и/или бензилбензоат, и/или бензилацетат, и/или β-этоксиэтилацетат, и/или изопропилмиристат.

В качестве амидных растворителей - N,N-диэтилтолуамид и/или N,N-диметилбензоиламид, и/или 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионат, и/или α-пирролидон, и/или N-метил-α-пирролидон, и/или N-додецил-α-пирролидон, и/или тетраметилмочевина, и/или N,N-диметилформамид, и/или N,N-диметилацетамид, и/или 2-(2-этилгексил)-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (MGK-264), и/или 2-оксо-1-пирролидинацетамид, и/или N,N-диэтиламид никотиновой кислоты, и/или N-бензоилпиперидин, и/или N,N-диэтиламид феноксиуксусной кислоты, и/или 1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, и/или N-(α-гексилоксиметил)капролактам, и/или N-(α-гексилоксиэтил)капролактам, и/или N-метилнеодеканамид, и/или N-этилнеодеканамид, и/или N-метилнеогептанамид, и/или N-этилнеогептанамид, и/или N-метилнеотридеканамид, и/или N-этилнеотридеканамид, и/или N-аллил-N-изобутил-3,5-диметилбензамид, и/или N-изопропоксипропил-N-циклогексенил-3,5-бензамид, и/или N-метоксиэтил-N-циклогексенил-3,5-диметилбензамид, и/или N-тетрагидрофурфурил-3,5-диметилбензамид, и/или N-изопропоксипропил-3,5-диметилбензамид и/или бис-N,N-гексаметиленкарбамид, и/или N-этил-N-кротонил-ортотолуидин, и/или N-этил-N-сорбат-ортотолуидин, и/или N-этил-N-миристат-ортотолуидин, и/или N-этил-N-капринат-ортотолуидин. При этом можно использовать и твердые в обычных условиях амиды (2-оксо-1-пирролидинацетамид; N,N-диэтиламид никотиновой кислоты), хорошо растворимые в эфирных растворителях с образованием низковязких растворов с очень высокой растворяющей способностью по отношению к большинству БАВ. Очень удобен 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионат (более известный как IR3535), являющийся одновременно и эфирным, и амидным растворителем.

Важным для реализации необходимых параметров препарата также оказалась стабилизация значения pH композиции на уровне 4-6, т.к. при большем и меньшем значении pH быстро разрушается БАВ (например, макролактон, мегестрола ацетат), кроме того, существует вероятность раздражения кожи животного (см. пример 1, 36, 37). Данное значение pH легко получить необходимой добавкой при ионометрическом контроле подходящей карбоновой кислоты: глицирризиновой и/или янтарной и/или молочной, и/или пировиноградной, и/или лимонной, и/или яблочной, и/или винной, и/или стеариновой, и/или миристиновой, и/или октановой кислоты (см. примеры 7, 8, 9 и др.) и др.

При реализации конкретной фармацевтической композиции подбирают смесь пенетрантов, содержащую неионогенные ПАВ (амидный компонент, полиоксиэтилированные или полиоксипропилированные фенолы, полиоксиэтилированные спирты, простые эфиры или многоатомные спирты) таким образом, чтобы получить вязкую смесь, не содержащую твердой фазы выбранных БАВ при температуре кожи животного. При подборе состава удобно использовать метод дифференциально сканирующей микрокалориметрии. Такую высоковязкую смесь растворяют в смеси низковязких растворителей, куда вводят и выбранные БАВ в необходимых количествах, добавлением карбоновой кислоты pH композиции доводят до значения от 4 до 6, после чего фармацевтическую композицию фасуют в потребительскую тару. Соотношение низковязкая смесь растворителей: высоковязкая смесь пенетрантов выбирают из потребностей конкретного производства при расфасовке в потребительскую тару (одноразовые пипетки, капельницы, спреи с механическим насосом) и удобством использования лекарственного препарата при нанесении на кожу животного.

Таким образом, разработанная жидкая гомогенная фаза, включающая низковязкую компоненту из растворителей и высоковязкую смесь пенетрантов, не создающая трудностей при расфасовке и при использовании, вместе с тем обеспечивает эффективную абсорбцию через кожные покровы БАВ, не вызывает раздражения кожных покровов, аллергических реакций при многократном ежедневном применении, не вызывает нарушений шерстного покрова, не образует твердой фазы на коже после абсорбции и испарения, не обладает запахом, имеет слабокислую реакцию и органолептические свойства исключающие вылизывание, обеспечивает стабильность взятых биологически активных веществ разных классов при длительном хранении.

Для надежного блокирования «вылизывания», являющегося в ряде случаев очень опасным явлением, в композицию возможно добавление 0,01-0,0001 масс. % известных веществ с очень горьким вкусом растительного происхождения, таких как нарингин, и/или абсинтин, и/или аукубин, и/или эритаурин, и/или гумулон, и/или лупулон, и/или геленин, и/или артемизин, и/или сантонин, и/или стандартизированные растительные экстракты, содержащие данные компоненты, и/или химически синтезированных, таких как денатониум бензоат; при этом взятые компоненты могут оказывать дополнительное благоприятное влияние на кожные покровы животного, например, антиоксидантное, противовоспалительное и др. (см. примеры 25, 33). Из практики получено, что концентрации большинства известных безопасных горечей менее 0,0001 масс. % не дают заметное увеличение денатурационного эффекта, а введение более 0,01 масс. % нецелесообразно, т.к. не усиливает денатурационный эффект и в то же время возможна кристаллизация используемых горечей; кроме того, неприемлемо увеличивает себестоимость фармацевтической композиции.

Таким образом, разработана жидкая гомогенная фаза для трансдермальных композиций, обладающая высокой растворяющей способностью ко многим применяемым БАВ и эффективно предохраняющая их от деструкции при хранении, обладающая оптимальными физико-химическими свойствами и обеспечивающая безопасность при применении у животных разных видов.

Трансдермальная композиция на основе мегестрола ацетата, приготовленная согласно рецептуре прототипа (RU 2497364, опубл. 10.11.2013) не обеспечивает должного клинического эффекта (см. пример 6) и обладает существенно меньшей стабильностью (см. пример 35). После нанесения рецептуры Спот-он на холку морским свинкам наблюдалось покраснение кожного покрова в месте нанесения препарата, животные проявляли беспокойство, старались счесать препарат (см. пример 1).

Осуществление изобретения

Пример 1 (Исследование раздражающего действия трансдермальной композиции на основе предлагаемой гомогенной фазы)

Материалы и методы:

Изучение безопасности проводили на морских (гвинейских) свинках. Испытания проводились на 40 самцах в возрасте 5-6 недель, разделенных на 4 группы по 10 особей в каждой. Дважды в день в течение 5 дней препарат наносили на предварительно выстриженные участки спины стеклянной палочкой с последующим втиранием. При проявлении кожных реакций у всей группы - проведение эксперимента останавливали. В случае отсутствия у подопытных животных кожных реакций - опыт продолжали (не более 4 повторений). Состояние кожи обследовали ежедневно через 2 часа после нанесения. Изменения состояния кожных покровов регистрировали в течение всего времени наблюдения и оценивали по балльной шкале Драйзе, толщину кожной складки (мм) оценивали микрометром. Первой группе наносили препарат, полученный по примеру 35 (прототип, мегестрол); второй группе - по примеру 34 (мегестрол); третьей группе - по примеру 38 (без БАВ); четвертой - по примеру 37.

Результаты:

У животных первой и четвертой опытных групп наблюдалось сильное устойчивое покраснение кожного покрова в месте нанесения препарата, что вызывало образование кожной складки толщиной 0,3 мм, которая не исчезала через 20 минут; животные проявляли беспокойство, старались счесать препарат. Нанесение препаратов животным второй и третьей опытных групп на протяжении 20 дней не вызывало отеков или слабой эритемы кожи (0 баллов по шкале Драйзе). Результаты исследования приведены в Таблице 1.

Пример 2 (Исследование фармакокинетики трансдермальной композиции на основе предлагаемой гомогенной фазы)

Материалы и методы:

В опыте использовали 4 взрослые собаки.

Исследовали 2 препарата:

Состав 1 (см. пример 25):

Триэтилцитрат	300 г
3-(N-ацетил-N-	100 г
бутил)аминоэтилпропионат
1,2-изопропилиден глицерол	150 г
Полиоксиэтилированный α-токоферол	50 г
Полиоксиэтилированный ланолин	10 г
N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-	10 г
3,3-диметилбутанамид (D-пантенол)
N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-	10 г
пентагидроксигексил)-октадеканамид
3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол	10 г
Лупулон	0,05 г
Стеариновая кислота	5 г
Ивермектин	16,5 г
Празиквантел	58 г

Состав 2:

Бутилгидроксианизол	3,6 г
Молочная кислота	28,8 г
Диметилсульфоксид	28,8 г
1,2-изопропилиден глицерол	584 г
Ивермектин	16,5 г
Празиквантел	58 г

Животных разделили на 2 группы:

1 группа - обработка препаратом Состава 1 (2 животных).

2 группа - обработка препаратом Состава 2 (2 животных).

Обработку проводили однократно путем нанесения препаратов на холку животным с целью изучения фармакокинетики празиквантела и ивермектина при накожном нанесении в терапевтических дозах. Пробы крови для анализа отбирали у собак до нанесения препарата (контрольные пробы) и через 6, 12, 24, 36 часов, 3, 4, 5, 7, 10, 12 и 14 суток после нанесения в этикетироваиные полимерные пробирки объемом 10 мл с гепарином, получали плазму и готовили пробы по отработанной методике для количественного определения празиквантела методом жидкостной хроматографии высокого давления с UV-детектированием, ивермектина методом жидкостной хроматографии высокого давления с флуоресцентным детектированием.

Результаты:

Установлено, что при накожном применении препарата Состава 1 концентрация празиквантела и ивермектина в сыворотке крови собак достигает более высокой концентрации и сохраняется более продолжительное время в сравнении с препаратом Состава 2 (см. Таблицу 2).

Пример 3 (Оценка анальгезирующего действия трансдермальной композиции с лорноксикамом на основе предлагаемой гомогенной фазы)

Материалы и методы:

Анальгезирующее действие препарата, приготовленного по примеру 7, изучали по влиянию на ноцицептивный ответ в модели «уксусных корчей». Испытания проводились на 30 мышах массой 20-25 г, разделенных на 3 группы по 10 животных в каждой: 1-я - контрольная; 2-я - опытная с использованием индометацина, 3-я - опытная, получавшая препарат, приготовленный по примеру 7. Мышам 2-й опытной группы вводили интометацин в дозе 10 мг/кг внутрижелудочно в виде суспензии в объеме 0,2 мл/мышь. Животным 3-й опытной группы наносили исследуемый препарат на кожный покров в области холки между лопатками в дозе 0,03 мл на голову. При нанесении трансдермального препарата у мышей не наблюдались попытки расчесывания места нанесения препарата. Препараты вводили однократно в сутки в течение 5-и дней, последнее введение осуществляли за час до тестирования болевой чувствительности. Мыши контрольной группы получали эквиобъемные количества физиологического раствора хлорида натрия в аналогичном режиме. Исследование болевой реакции проводили путем внутрибрюшинного введения 0,75% раствора уксусной кислоты в дозе 0,1 мл на 10 г массы тела. Уксусную кислоту вводили в нижний квадрант брюха справа или слева от белой линии живота. Предварительно животное фиксировали таким образом, чтобы кожа на брюхе была максимально натянута. Животное опускали головой вниз. Иглу вводили в брюшную полость под углом 30°. В течение 20 минут после инъекции подсчитывали количество «корчей» - судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины. Критерием эффективности является снижение болевой реакции не менее чем на 50%. Эвтаназию животных по окончании эксперимента осуществляли краниоцервикальной дислокацией. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты:

Трансдермальная форма лорноксикама (по примеру 7) превосходит по эффекту эквивалентную дозу индометацина, введенную орально. Результаты исследования приведены в Таблице 3.

Пример 4 (Оценка анальгезирующего действия трансдермальной композиции с нимесулидом на основе предлагаемой гомогенной фазы)

Материалы и методы:

Анальгезирующее действие препарата, приготовленного по примеру 26, изучали на модели «уксусных корчей». Тест направлен на исследование острой висцеральной и соматически глубокой чувствительности. Испытания проводились на 30 мышах массой 20-25 г, разделенных на 3 группы по 10 животных в каждой: 1-я - контрольная; 2-я - опытная с использованием индометацина, 3-я - опытная, получавшая препарат, приготовленный по примеру 26. Мышам 2-й опытной группы вводили интометацин в дозе 10 мг/кг внутрижелудочно в виде суспензии в объеме 0,2 мл/мышь. Животным 3-й опытной группы наносили исследуемый препарат на кожный покров в области холки между лопатками в дозе 0,03 мл на голову. При нанесении трансдермального препарата у крыс не наблюдались попытки расчесывания места нанесения препарата. Препараты вводили однократно в сутки в течение 5-и дней, последнее введение осуществляли за час до тестирования болевой чувствительности. Мыши контрольной группы получали эквиобъемные количества физиологического раствора хлорида натрия в аналогичном режиме. Исследование болевой реакции проводили путем введения в нижний квадрант брюха справа или слева от белой линии живота 0,75% раствора уксусной кислоты в дозе 0,1 мл на 10 г массы тела. Предварительно животное фиксировали таким образом, чтобы кожа на брюхе была максимально натянута. Животное опускали головой вниз. В течение 20 минут после инъекции подсчитывали количество «корчей» - судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины. Критерием эффективности является снижение болевой реакции не менее чем на 50%. Эвтаназию животных по окончании эксперимента осуществляли краниоцерквиальной дислокацией. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверным при p<0,05.

Результаты:

Трансдермальная форма нимесулида (по примеру 26) превосходит по эффекту эквивалентную дозу индометацина, введенную орально. Результаты исследования приведены в Таблице 4.

Пример 5 (Оценка анальгезирующего действия трансдермальной композиции с флупиртина малеатом на основе предлагаемой гомогенной фазы)

Анальгезирующее действие препарата, приготовленного по примеру 31, изучали на модели «уксусных корчей». Испытания проводились на 30 мышах массой 20-25 г, разделенных на 3 группы по 10 животных в каждой: 1-я - контрольная; 2-я - опытная с использованием индометацина, 3-я - опытная, получавшая препарат, приготовленный по примеру 31. Мышам 2-й опытной группы вводили интометацин в дозе 10 мг/кг внутрижелудочно в виде суспензии в объеме 0,2 мл/мышь. Животным 3-й опытной группы наносили исследуемый препарат на кожный покров в области холки между лопатками в дозе 0,03 мл на голову. При нанесении трансдермального препарата у крыс не наблюдались попытки расчесывания места нанесения препарата. Препараты вводили однократно в сутки в течение 5-и дней, последнее введение осуществляли за час до тестирования болевой чувствительности. Мыши контрольной группы получали эквиобъемные количества физиологического раствора хлорида натрия в аналогичном режиме. Исследование болевой реакции проводили путем введения в нижний квадрант брюха справа или слева от белой линии живота 0,75% раствора уксусной кислоты в дозе 0,1 мл на 10 г массы тела. Предварительно животное фиксировали таким образом, чтобы кожа на брюхе была максимально натянута. Животное опускали головой вниз. В течение 20 минут после инъекции подсчитывали количество «корчей» - судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины. Критерием эффективности является снижение болевой реакции не менее чем на 50%. Эвтаназию животных по окончании эксперимента осуществляли краниоцерквиальной дислокацией. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверным при p<0,05.

Результаты:

Трансдермальная форма флупиртина малеата (по примеру 31) превосходит по эффекту эквивалентную дозу индометацина, введенную орально. Результаты исследования приведены в Таблице 5.

Пример 6 (Оценка гормонального действия трансдермальной композиции с мегестрола ацетатом на основе предлагаемой гомогенной фазы)

Материалы и методы:

Испытания проводили на 10 половозрелых кошках в возрасте 3-5 лет. Содержание клеточное с активным моционом в отапливаемом виварии. Кормление проводилось на стандартном рационе с использованием сухих кормов и консервов и с достаточным количеством питьевой воды.

Из 10 особей были сформированы 3 экспериментальные группы:

1 группа - контрольная, не получала мегестрола ацетат (3 особи);

2 группа - опытная, получала препарат по примеру 34 (3 особи);

3 группа - опытная, получала препарат по примеру 35 (по прототипу) (4 особи).

Все кошки в начале опыта находились в анэстральной половой паузе, что подтверждалось клиническими наблюдениями и гормональными исследованиями.

Препараты животным наносили на холку в форме Спот-он в количестве 1 мл однократно, затем через две недели курсом по 1 мл в течение 8 дней, через полгода эксперимент повторяли.

Определяли количество прогестерона, тестостерона и эстрадиола методом радиоиммунологического анализа в пробах влагалищной слизи, которую отбирали у всех особей до начала эксперимента в течение двух недель с интервалом в 3 дня и после начала эксперимента с интервалом 1 и 2 недели, далее пробы отбирали каждые 2 недели в течение полгода. Для определения гормонов во влагалищной слизи использовали готовые медицинские наборы для анализа гормонов в сыворотке крови человека «РИА-Эстрадиол-СТ», «РИА-Прогестерон-СТ» и «РИА-Тестостерон-СТ» производства Республики Беларусь. Поскольку стероидные гормоны не обладают видовой антигенной специфичностью, их можно определять данными наборами и у животных, учитывая особенности белкового состава проб.

Результаты:

У всех групп животных по окончании эксперимента не наблюдалось патологических физиологических реакций. Состояние слизистых оболочек, шерсти, кожи, поедаемость корма соответствовали показателям контрольной группы.

У особей второй группы наблюдалось изменение среднего уровня гормонов во влагалищной слизи животных при сохранении уровня сезонных колебаний, что позволяет судить об отсутствии глубоких необратимых органических изменений. В отдельные сезоны препарат повышал концентрацию гормонов в 1,5-2 раза, чем, по видимому, и объяснялось отсутствие клинических признаков охоты (см. Таблицу 6).

У особей третьей группы изменения в концентрациях гормонов находились в пределах сезонных колебаний и были не существенными по сравнению с интактными животными. При этом не наблюдалось изменений в поведении животных по сравнению с интактной группой.

Пример 7 (а>1%; a, b, c, d, e присутств.; БАВ - анальг.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 195 г 1,2,3-триацетоксипропана, 75 г N,N-диэтилтолуамида, 100 г 1,2-изопропилиден глицерола, 2,5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 50 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 5 г полиоксиэтилированного ланолина, 10 г 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиола, 2,5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида и 5 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением миристиновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,51. К полученному раствору добавляют 1,58 г лорноксикама. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,53 добавлением янтарной кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество кислот, затраченное на корректировку уровня pH: миристиновой кислоты - 3 г, янтарной кислоты - 2 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 446,58 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 5,52;

4. Содержание лорноксикама 3,74 мг/см³.

5. Вязкость - 4,8 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 5,49;

4. Содержание лорноксикама 3,68 мг/см³;

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 8 (а=1%; a, b, c, d, e присутств.; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 496 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 1,3 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полисорбат-60, 10 г 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол, 10 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,48. К полученному раствору добавляют 10 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,53 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 999,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,50;

4. Содержание мегестрола ацетата 10,85 мг/см³;

5. Вязкость 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,11 г/см³;

3. pH 5,48;

4. Содержание мегестрола ацетата 10,21 мг/см³;

5. Вязкость 4,7 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 9 (а<1%; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, и 0,5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,23 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 9,8 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,25 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 13 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 878,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,28;

4. Содержание мегестрола ацетата 11,85 мг/см³.

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,35;

4. Содержание мегестрола ацетата 9,63 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 10 (а=100%; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола и 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,25 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 8,3 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,24 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 770,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,01 г/см³;

3. pH 4,23;

4. Содержание мегестрола ацетата 11,01 мг/см³.

5. Вязкость - 4,4 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,03 г/см³;

3. pH 4,22;

4. Содержание мегестрола ацетата 10,84 мг/см³;

5. Вязкость - 4,4 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 11 (а=100%; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г триэтилцитрата, 12 г 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионата, 150 г 1,2-изопропилиден глицерола и 10 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят уровень pH до значения 5,50 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 12,2 г ивермектина. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением стеариновой кислоты до значения 5,52 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 8 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 492,2 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная мутная жидкость желтого цвета;

2. Плотность - 1,05 г/см³;

3. pH 5,53;

4. Содержание ивермектина 25,53 мг/см³;

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая масса, мутная, светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,48;

4. Содержание ивермектина 25,02 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 12 (компонент а – отс.; компонент b=100%; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г триэтилцитрата, 12 г 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионата, 150 г 1,2-изопропилиден глицерола и 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят уровень pH до значения 5,53 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 13,3 г ивермектина. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением стеариновой кислоты до значения 5,50 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 8 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 583,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная мутная жидкость желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 5,51;

4. Содержание ивермектина 24,76 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая масса, мутная, светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,13 г/см³;

3. pH 5,48;

4. Содержание ивермектина 20,03 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 13 (компонента – отс. компонент c=100%; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г триэтилцитрата, 12 г 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионата, 150 г 1,2-изопропилиден глицерола и 10 г ПЭГ-10 сорбит лаурата. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят уровень pH до значения 5,52 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 11,3 г ивермектина. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением стеариновой кислоты до значения 5,55 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 8 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 491,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная мутная жидкость желтого цвета;

2. Плотность - 1,11 г/см³;

3. pH 5,57;

4. Содержание ивермектина 25,31 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая масса, мутная, светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 5,51;

4. Содержание ивермектина 20,89 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 14 (компонент а – отс.; компонент d=100%; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г триэтилцитрата, 12 г 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионата, 150 г 1,2-изопропилиден глицерола и 10 г диметилового эфира изосорбида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят уровень pH до значения 5,48 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 11,3 г ивермектина. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением стеариновой кислоты до значения 5,50 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 8 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 491,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная мутная жидкость желтого цвета;

2. Плотность - 1,04 г/см³;

3. pH 5,52;

4. Содержание ивермектина 25,15 мг/см³;

5. Вязкость - 4,3 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая масса, мутная, светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,03 г/см³;

3. pH 5,45;

4. Содержание ивермектина 20,90 мг/см³;

5. Вязкость - 4,3 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 15 (компонент а – отс.; компонент c=100%; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г триэтилцитрата, 12 г 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионата, 150 г 1,2-изопропилиден глицерола и 10 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят уровень pH до значения 5,35 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 11,3 г ивермектина. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением стеариновой кислоты до значения 5,37 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 8 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 491,3 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная мутная жидкость желтого цвета;

2. Плотность - 1,07 г/см³;

3. pH 5,33;

4. Содержание ивермектина 24,97 мг/см³;

5. Вязкость - 4,3 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая масса, мутная, светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,06 г/см³;

3. pH 5,24;

4. Содержание ивермектина 19,34 мг/см³;

5. Вязкость - 4,2 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 16 (а=100%; БАВ - анальгетик)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 195 г 1,2,3-триацетоксипропана, 75 г N,N-диэтилтолуамида, 100 г 1,2-изопропилиден глицерола и 2,5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,48. К полученному раствору добавляют 1,40 г лорноксикама. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,50 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 377,9 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 5,52;

4. Содержание лорноксикама 3,89 мг/см³.

5. Вязкость - 4,8 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,07 г/см³;

3. pH 5,50;

4. Содержание лорноксикама 3,68 мг/см³;

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 17 (компонент а – отс.; компонент b=100%; БАВ - анальг.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 195 г 1,2,3-триацетоксипропана, 75 г N,N-диэтилтолуамида, 100 г 1,2-изопропилиден глицерола и 50 г полиоксиэтилированного α-токоферола. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,51. К полученному раствору добавляют 1,57 г лорноксикама. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,47 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 425,57 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,49;

4. Содержание лорноксикама 3,91 мг/см³.

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 5,43;

4. Содержание лорноксикама 2,59 мг/см³;

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 18 (компонент а – отс.; компонент с=100%; БАВ - анальгетик)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 195 г 1,2,3-триацетоксипропана, 75 г N,N-диэтилтолуамида, 100 г 1,2-изопропилиден глицерола и 2,5 ПЭГ-10 сорбит лаурата. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,54. К полученному раствору добавляют 1,40 г лорноксикама. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,50 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 377,9 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,07 г/см³;

3. pH 5,51;

4. Содержание лорноксикама 3,90 мг/см³.

5. Вязкость - 4,8 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 5,44;

4. Содержание лорноксикама 2,06 мг/см³;

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 19 (компонент а – отс.; компонент d=100%; БАВ - анальгетик)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 195 г 1,2,3-триацетоксипропана, 75 г N,N-диэтилтолуамида, 100 г 1,2-изопропилиден глицерола и 2,5 г диметилового эфира изосорбида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,42. К полученному раствору добавляют 1,40 г лорноксикама. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,45 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 377,9 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,07 г/см³;

3. pH 5,46;

4. Содержание лорноксикама 3,91 мг/см³.

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,04 г/см³;

3. pH 5,40;

4. Содержание лорноксикама 2,21 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 20 (компонент а – отс.; компонент е=100%; БАВ - анальгетик)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 195 г 1,2,3-триацетоксипропана, 75 г N,N-диэтилтолуамида, 100 г 1,2-изопропилиден глицерола и 2,5 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм доводят значение pH до 5,42. К полученному раствору добавляют 1,40 г лорноксикама. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,55 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на доведение уровня pH до необходимого значения, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 377,9 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,52;

4. Содержание лорноксикама 3,89 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 5,47;

4. Содержание лорноксикама 2,72 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 21 (компонент а – отс.; компонент b=100%; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,32 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 10 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,33 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 867 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,34;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,50 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,28;

4. Содержание мегестрола ацетата 8,91 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 22 (компонент а – отс.; компонент с=100%; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 10 г ПЭГ-10 сорбит лаурата. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,45 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 9,0 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,43 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 776 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,40;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,43 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,53;

4. Содержание мегестрола ацетата 7,95 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 23 (компонент а – отс.; компонент d=100%; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетокси пропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 10 г диметилового эфира изосорбида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,51 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 9,0 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,50 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 776 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,48;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,38 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,58;

4. Содержание мегестрола ацетата 7,71 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 24 (компонент а – отс.; компонент е=100%; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 10 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,52 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 9,0 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,48 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 776 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,45;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,31 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса, раствор светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 4,58;

4. Содержание мегестрола ацетата 8,01 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 25 (компонент е – отс.; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г триэтилцитрата, 100 г 3-(N-ацетил-N-бутил)аминоэтилпропионата, 150 г 1,2-изопропилиден глицерола, 50 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 10 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 10 г N-метил-N-(l,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 10 г 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиола и 0,05 г лупулона. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют стеариновой кислоты до значения уровня pH 5,61 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 16,5 г ивермектина и 58 г празиквантела. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением стеариновой кислоты до значения 5,65 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, потребовавшейся на доведение уровня pH, составило 5 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 719,55 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая мутная подвижная масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,14 г/см³;

3. pH 5,62;

4. Содержание ивермектина 25,51 мг/см³;

5. Содержание празиквантела 90,1 мг/см³;

6. Вязкость - 4,7 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 5 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - жидкая подвижная мутная масса бледно-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,64;

4. Содержание ивермектина 24,94 мг/см³;

5. Содержание празиквантела 88,92 мг/см³;

6. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 26 (компонент е – отс.; БАВ - анальг.)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 300 г 1,2,3-триацетоксипропана, 115 г N,N-диэтилтолуамида, 153 г 1,2-изопропилиден глицерола, 3,84 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 77 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 7,7 г полиоксиэтилированного ланолина, 0,4 г 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиола, 0,4 г диметилового эфира изосорбида, 3,9 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют при перемешивании винную кислоту для доведения уровня pH до значения 5,71 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 7,7 г нимесулида. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH до 5,70 добавлением винной кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество винной кислоты, затраченное на доведение уровня pH, составило 4,5 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 673,44 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - мутная подвижная жидкость ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,68;

4. Содержание нимесулида 12,40 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса ярко-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 5,64;

4. Содержание нимесулида 12,31 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 27 (компонент е – отс.; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 5 г ПЭГ-10 сорбит лаурата и 5 г 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиола. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,30 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 10 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,32 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 897 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,29;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,13 мг/см³.

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,31;

4. Содержание мегестрола ацетата 11,90 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 28 (компонент d – отс.; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 5 г ПЭГ-10 сорбит лаурата, и 5 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,28 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 10 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,31 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 897 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,32;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,06 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 4,30;

4. Содержание мегестрола ацетата 11,84 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 29 (компонент с – отс.; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 5 г 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиола, 2,5 г -1,2-октандиола и 2,5 г (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диола (сфингозин). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,36 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 10 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,40 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 887 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,12 г/см³;

3. pH 4,38;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,03 мг/см³.

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,35;

4. Содержание мегестрола ацетата 11,81 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 30 (компонент d, e – отс.; БАВ - антигельм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 100 г N,N-диэтилтолуамида, 550 г 1,2-изопропилиден глицерола, 200 г α-пирролидона, 20 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 20 г полиоксиэтилированного ланолина, 20 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 20 г 2-оксо-1-пирролидинацетамида, 50 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол). Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют глицирризиновой кислоты до значения уровня pH 5,72 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 20 г ивермектина и 85 г празиквантела и перемешивают при подогреве до 40°С до полного растворения. Корректируют уровень pH добавлением глицирризиновой кислоты до значения 5,20 при контроле ионометром с входным сопротивлением 2 ГОм. Общее количество глицирризиновой кислоты, потребовавшейся на доведение уровня pH, составило 25 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 1110 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная мутная жидкость желтого цвета;

2. Плотность - 1,14 г/см³;

3. pH 5,18;

4. Содержание ивермектина 20,08 мг/см³;

5. Содержание празиквантела 87,08 мг/см³;

6. Вязкость - 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 5 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 5,23;

4. Содержание ивермектина 19,96 мг/см³;

5. Содержание празиквантела 86,82 мг/см³;

6. Вязкость - 4,7 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 31 (компонент d, e – отс.; БАВ - анальг.)

В химический стакан объемом 500 мл, снабженный магнитной мешалкой с подогревом, вносят 100 г 1,2-изопропилиден глицерола, 60 г N,N-диэтилтолуамида, 10 г альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцината (TPGS), 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 10 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 10 г 2-оксо-1-пирролидинацетамида, 100 г α-пирролидона. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют молочной кислоты до значения уровня pH 5,40 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 16 г флупиртина малеата и перемешивают при подогреве до 40°С до полного растворения. Корректируют уровень pH добавлением молочной кислоты до значения 5,43 при контроле ионометром с входным сопротивлением 2 ГОм. Общее количество молочной кислоты, потребовавшейся на доведение уровня pH, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 320 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная масса, жидкая, мутная, темно-желтого цвета;

2. Плотность - 1,14 г/см³;

3. pH 5,38;

4. Содержание флупиртина малеата 82,1 мг/см³;

5. Вязкость 4,8 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,46;

4. Содержание флупиртина малеата 81,6 мг/см³;

5. Вязкость - 4,8 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 32 (компонент d, e – отс.; БАВ - анальг.; ПОЭ α-токоферол и ПОЭ витамин А)

В химический стакан объемом 500 мл, снабженный магнитной мешалкой с подогревом, вносят 100 г бензилацетата, 60 г N,N-диэтилтолуамида, 5 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 5 г полиоксиэтилированного витамина А, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 10 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида, 10 г 2-оксо-1-пирролидинацетамида, 100 г α-пирролидона. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют лимонной кислоты до значения уровня pH 5,64 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 0,06 г кетотифена и перемешивают при подогреве до 40°С до полного растворения. Корректируют уровень pH добавлением лимонной кислоты до значения 5,60 при контроле ионометром с входным сопротивлением 2 ГОм. Общее количество лимонной кислоты, потребовавшейся на доведение уровня рН, составило 4 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 304,06 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса бледно-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 5,61;

4. Содержание кетотифена 0,20 мг/см³;

5. Вязкость 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - мутная жидкая подвижная масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 5,63;

4. Содержание кетотифена 0,18 мг/см³;

5. Вязкость - 4,7 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 33 (компонент d, e – отс.; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 10 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 0,005 г нарингина и 0,005 г абсинтина. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют яблочной кислоты до значения уровня pH 4,41 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 9,8 г ципротерона ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют уровень pH добавлением яблочной кислоты до значения 4,32 при контроле ионометром с входным сопротивлением 2 ГОм. Общее количество яблочной кислоты, потребовавшейся на доведение уровня pH, составило 5 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 879,81 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - жидкая подвижная мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,12 г/см³;

3. pH 4,31;

4. Содержание ципротерона ацетата 12,10 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 5 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная жидкая масса, мутная, светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,42;

4. Содержание ципротерона ацетата 12,05 мг/см³;

5. Вязкость 4,5 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 34 (компонент c, d – отс.; БАВ - горм.)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол), 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида и 5 г 1,2-декандиола. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Доводят значение pH до 4,21 добавлением стеариновой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. К полученному раствору добавляют 10 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Корректируют значение pH добавлением стеариновой кислоты до значения 4,20 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество стеариновой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 12 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 882 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,10 г/см³;

3. pH 4,23;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,04 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,09 г/см³;

3. pH 4,27;

4. Содержание мегестрола ацетата 11,88 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

Пример 35 (по прототипу)

В химический стакан объемом 1 л, снабженный мешалкой, вносят 350 г карбитола, 2,5 г глицеролформаля, 12,5 г Миглиола-840. Перемешивают массу до полного растворения компонентов. К полученному раствору добавляют 4,4 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Получают 369,4 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутноватая масса, бесцветная;

2. Плотность - 1,01 г/см³;

3. Содержание мегестрола ацетата 11,98 мг/см³;

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через 3 месяца хранения в естественных условиях параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая бесцветная масса;

2. Плотность - 1,00 г/см³;

3. Содержание мегестрола ацетата 4,01 мг/см³;

Таким образом, препарат, приготовленный по прототипу, оказался не стабилен при хранении.

Пример 36 (pH>6)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол) и 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Уровень pH полученного раствора при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм составил 6,51. К полученному раствору добавляют 9,8 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 874,8 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,11 г/см³;

3. pH 6,52;

4. Содержание мегестрола ацетата 12,10 мг/см³.

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,07 г/см³;

3. pH 6,43;

4. Содержание мегестрола ацетата 3,18 мг/см³;

5. Вязкость - 4,6 сПз.

Таким образом, препарат не стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

Пример 37 (pH<4)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол) и 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. При контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм добавляют октановой кислоты до pH 3,12. К полученному раствору добавляют 9,8 г мегестрола ацетата. Перемешивают массу при подогреве до 40°С до полного растворения компонентов. Доводят значение уровня pH добавлением октановой кислоты при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм до 3,10. Общее количество октановой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 18 г. При охлаждении до комнатной температуры раствор мутнеет. Получают 892,8 г трансдермальной композиции со следующими параметрами:

1. Описание - подвижная жидкая мутная масса желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 3,11;

4. Содержание мегестрола ацетата 10,32 мг/см³.

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Препарат расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через два года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная мутная жидкая масса светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,06 г/см³;

3. pH 3,14;

4. Содержание мегестрола ацетата 10,18 мг/см³;

5. Вязкость - 4,5 сПз.

Таким образом, препарат стабилен при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение двух лет.

При исследовании на животных у опытных групп наблюдалось сильное устойчивое покраснение кожного покрова в месте нанесения препарата, что вызывало образование кожной складки толщиной 0,3 мм, которая не исчезала через 20 минут; животные проявляли беспокойство, старались счесать препарат.

Пример 38 (жидкая фаза без БАВ)

В химический стакан объемом 2 л, снабженный мешалкой, вносят 395 г 1,2,3-триацетоксипропана, 150 г N,N-диэтилтолуамида, 200 г 1,2-изопропилиден глицерола, 100 г полиоксиэтилированного α-токоферола, 10 г полиоксиэтилированного ланолина, 5 г N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамида (D-пантенол) и 5 г N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамида. Перемешивают массу при подогреве до 60°С до полного растворения компонентов. Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют октановой кислоты для доведения уровня pH до значения 4,32 при контроле ионометром с входным сопротивлением >2 ГОм. Общее количество октановой кислоты, затраченное на корректировку уровня pH, составило 10 г. Получают 875 г жидкой гомогенной фазы для трансдермальных фармацевтических композиций со следующими параметрами:

1. Описание - подвижный раствор бледно-желтого цвета;

2. Плотность - 1,08 г/см³;

3. pH 4,33;

4. Вязкость - 4,3 сПз.

Продукт расфасовывают в пипетки из полипропилен-поливинилхлорида по 1 мл. Через три года хранения параметры препарата следующие:

1. Описание - подвижная прозрачная жидкость светло-желтого цвета;

2. Плотность - 1,11 г/см³;

3. pH 4,29;

4. Вязкость - 4,4 сПз.

Таким образом, фаза стабильна при хранении в естественных условиях в полимерных пипетках в течение трех лет.

1. Жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций, обеспечивающая абсорбцию биологически активных веществ через кожные покровы животного при отсутствии раздражающего эффекта, обладающая органолептическими и физико-химическими свойствами, препятствующими слизыванию животными, и имеющая значение рН в пределах от 4 до 6, включающая низковязкую смесь с вязкостью менее 5 сП при 20°С как минимум одного эфирного растворителя и как минимум одного амидного растворителя и растворяющуюся в ней высоковязкую смесь пенетрантов с вязкостью более 100 сП при температуре кожи животного, при этом смесь пенетрантов содержит:

а) амидный компонент - компонент высоковязкой смеси пенетрантов, выбранный из группы, содержащей N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S-тригидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3R,4S,5S-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-тетрадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4S,5R-пентагидроксигексил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-ундеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-гексадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октадеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-деканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-нонанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-октанамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-додеканамид, и/или N-метил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-этил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или N-бутил-N-(1,2R,3S,4R-тетрагидроксипентил)-тетрадеканамид, и/или другие их оптические изомеры и рацематы, и/или N-(3-гидроксипропил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутанамид (D-пантенол), и/или N-(3-гидроксипропил)-2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид (DL-пантенол), и/или N-(4-гидроксибутил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид и/или N-(2-гидроксиэтил)-2R,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид;

б) полиоксиэтилированный или полиоксипропилированный фенол - компонент высоковязкой смеси пенетрантов, выбранный из группы, содержащей полиоксиэтилированный и/или полиоксипропилированный ионол и/или полиоксиэтилированный и/или полиоксипропилированный α-токоферол, и/или полиоксиэтилированный β-токоферол, и/или полиоксиэтилированный γ-токоферол, и/или альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS), и/или полиоксиэтилированный витамин А, и/или ОП-4, и/или ОП-7, и/или ОП-10, и/или ОП-20, и/или полиоксиэтилированный 4-метил-2,6-дитретбутилфенол, и/или полиоксиэтилированный 2,4,6-тритретбутилфенол, и/или неонол АФ 9-4, и/или неонол АФ 9-6, и/или неонол АФ 9-8, и/или неонол АФ 9-9, и/или неонол АФ 9-10, и/или неонол АФ 9-12, и/или неонол АФБ-10, и/или неонол АФБ-12;

с) полиоксиэтилированный спирт - компонент высоковязкой смеси пенетрантов, выбранный из группы, содержащей полиоксиэтилированный ланолин, и/или синтанол ОС-10 марки А (полиоксиэтилированный-(20)-стеариловый эфир), и/или синтанол ОС-10 марки Б, и/или синтанол АЛМ, и/или синтанол ДС (полиоксиэтилированный-(9)-лауриловый эфир или Brij 35 или Ukanil), и/или полиоксиэтилированный цетилстеариловый спирт, и/или полисорбат-20 (ПЭГ-20 сорбит монолаурат), и/или полисорбат-60 (ПЭГ-20 сорбит моностеарат), и/или полисорбат-65 (ПЭГ-20 сорбит тристеарат), и/или полисорбат 80 (ПЭГ-20 сорбит моноолеат), и/или полисорбат 85 (ПЭГ-20 сорбит триолеат), и/или ПЭГ-10 сорбит лаурат, и/или ПЭГ-4 сорбит монолаурат, и/или ПЭГ-6 сорбит монолаурат, и/или ПЭГ-80 сорбит лаурат, и/или ПЭГ-20 сорбит монопальмитат (полисорбат 40), и/или полиоксиэтилированный-(4)-сорбит моностеарат, и/или полиоксиэтилированный-(6)-сорбит моностеарат, и/или полиоксиэтилированный-(8)-сорбит моностеарат, и/или ПЭГ-60 сорбит тетрастеарат, и/или ПОЭ-5 сорбит моноолеат, и/или ПЭГ-6 сорбит олеат, и/или ПОЭ-6 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-30 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-40 сорбит тетраолеат, и/или ПЭГ-20 сорбит моноизостеарат, и/или ПЭГ-40 сорбит гексаолеат, и/или полиоксиэтилированный-(23)-лауриловый эфир, и/или полиоксиэтилированный-(10)-олеиловый эфир, и/или полиоксиэтилированный-(20)-олеиловый эфир;

д) простой эфир - компонент высоковязкой смеси пенетрантов, выбранный из группы, содержащей 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол, и/или 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или диэтиловый эфир изособида, и/или дибутиловый эфир изосорбида, и/или дидециловый эфир изосорбида;

е) многоатомный спирт - компонент высоковязкой смеси пенетрантов, выбранный из группы, содержащей (2S,3R)-2-амино-4-октадецен-1,3-диол (сфингозин) и/или его оптические изомеры и/или 1,2-декандиол, и/или 1,2-пентандиол, и/или 1,2-октандиол, и/или 1,2-гександиол,

в весовом соотношении а:b:с:d:е = (100÷1):(0÷99):(0÷99):(0÷99):(0÷99), где конкретное соотношение компонентов выбирают из условия образования жидкой эвтектической смеси при температуре кожи животного и полной растворимости в смеси пенетрантов используемых биологически активных веществ.

2. Жидкая гомогенная фаза по п. 1, отличающаяся тем, что в состав фазы дополнительно вводят горечи в концентрации 0,01-0,0001 мас.%.

3. Жидкая гомогенная фаза по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве горечей используют нарингин, и/или абсинтин, и/или аукубин, и/или эритаурин, и/или гумулон, и/или лупулон, и/или геленин, и/или артемизин, и/или сантонин, и/или стандартизированные растительные экстракты, содержащие данные компоненты, и/или денатониум бензоат.

4. Жидкая гомогенная фаза по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве регулятора уровня рН композиции используют органическую кислоту из класса карбоновых кислот.

5. Жидкая гомогенная фаза по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве карбоновой кислоты используют глицирризиновую кислоту, и/или янтарную кислоту, и/или молочную кислоту, и/или пировиноградную кислоту, и/или лимонную кислоту, и/или яблочную кислоту, и/или винную кислоту, и/или стеариновую кислоту, и/или миристиновую кислоту, и/или октановую кислоту.