Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита



Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита
Периленилтриазолы - ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита

Владельцы патента RU 2650880:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) (RU)

Изобретение относится к периленилтриазолам общей формулы

в которой

в качестве ингибиторов репродукции вируса клещевого энцефалита. Технический результат: получены новые периленилтриазолы, ингибирующие репродукцию вируса клещевого энцефалита. 1 табл., 6 ил., 19 пр.

 

Изобретение относится к области молекулярной биологии, микробиологии и медицины, а именно к применению новых противовирусных производных широкого спектра действия на основе периленилтриазолов. Более конкретно, изобретение относится к области биологически активных соединений и касается разработки новых 1-замещенных 4-(перилен-2-ил)-1,2,3-триазолов и 4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазолов, являющихся эффективными ингибиторами репродукции оболочечных вирусов.

В последние десятилетия по всему миру резко возросло количество заболеваний вызванных вирусными инфекциями, что создает угрозу сотням тысяч человеческих жизней. Более того, текущие прогнозы по изменению глобального климата к концу этого столетия повышают вероятность расширения ареала обитания насекомых, являющихся основными переносчиками патогенов. Таким образом, вероятно, вирусные лихорадки в двадцать первом веке будут представлять собой наибольшую опасность для миллионов людей на планете.

Считается, что профилактика и терапия вызванных вирусами заболеваний чрезвычайно сложна, так как возбудители сохраняются и мутируют в природе в организмах промежуточных хозяев, тогда как сама инфекция является острой, с крайне малым инкубационным периодом - все это способствует быстрым вспышкам эпидемий различной степени опасности, вплоть до катастрофических пандемий.

Несмотря на прикладываемые во всем мире усилия, в настоящее время для многих вирусных заболеваний отсутствует клинически одобренная терапия, при наличии только лечения симптомов у пациентов и поддерживающей терапии в условиях стационара. Таким образом, глобальное социально-экономическое воздействие вирусных возбудителей требует обнаружения и валидирования вирусных мишеней и рациональной разработки новых противовирусных соединений.

Уровень техники

К началу 90-х гг. прошлого века было синтезировано несколько десятков различных 5-замещенных 2'-дезоксиуридинов и их аналогов с другими нуклеозидами, а также исследована их способность ингибировать репликацию вирусов (далее - противовирусная активность) [De Clercq Е. Antiviral and antitumor activities of 5-substituted 2'-deoxyuridines // Methods and findings in experimental and clinical pharmacology. - 1980. - T. 2. - №. 5. - C. 253.; Herdewijn P. 5-Substituted-2'-deoxyuridines as anti-HSV-1 agents: synthesis and structure activity relationship // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 1994. - T. 5. - №. 3. - C. 131-146.].

Известен модифицированный нуклеозид - BCX4430 (5, Фиг. 1), который демонстрирует высокую активность по отношению к таким семействам оболочечных вирусов, как Filoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Picornaviriae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, и Coronaviridae [Warren Т.K. et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430 // Nature. - 2014. - T. 508. - №. 7496. - C. 402.].

BCX4430 полностью ингибирует репликацию вируса клещевого энцефалита (TBEV) на клетках почки эмбриона свиньи при концентрации 25 μМ и при 50 μM в форме гидрохлоридной соли. Однако цитотоксичность этого вещества показала снижение жизнеспособности клеток на 10-20% уже при концентрации 75 μМ [Eyer L. et al. Antiviral activity of the adenosine analogue BCX4430 against West Nile virus and tick-borne flaviviruses // Antiviral research. - 2017. - T. 142. - C. 63-67.].

Известен нуклеозид - NITD008 (6, Фиг. 2), который имеет концентрацию полуингибирования TBEV в 0,9 μМ на клеточной линии А549. Тем не менее, считается, что данный препарат не войдет в клиническую практику. [Lo М.K. et al. In vitro antiviral activity of adenosine analog NITD008 against tick-borne flaviviruses // Antiviral research. - 2016. - T. 130. - C. 46-49.].

Известны 7-диазо-2'-С-метиладенозин (7, Фиг. 3), 2'-С-метиладенозин (8, Фиг. 4) и 2'-С-метилцитидин (9, Фиг. 5), которые показывают антивирусную активность против TBEV (7-диазо-2'-С-метиладенозин: ЕС50=5.1±0.4 μМ, 2'-С-метиладенозин: ЕС50=7.1±1.2 μМ, 2'-С-метилцитидин: ЕС50=14.2±1.9 μМ). Однако 2'-С-метилцитидин достаточно цитотоксичен для клеток почки эмбриона свиньи (СС50=~50 μМ), а 2'-С-метиладенозин показывает значительный спад антивирусной активности на 3-й день. Высокая противовирусная активность и низкая цитотоксичность 7-диазо-2'-С-метиладенозина делают его потенциальным кандидатом для лечения TBEV. [Eyer L. et al. Nucleoside inhibitors of tick-borne encephalitis virus // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2015. - T. 59. - №. 9. - C. 5483-5493.].

Наиболее близким к заявляемому техническому результату является нуклеозид, модифицированный объемным ароматическим заместителем, 5-(3-периленилэтинил)-2'-арабиноуридин (10, Фиг. 6), демонстрирующий активность в отношении ряда оболочечных вирусов. Он имеет концентрацию полуингибирования (IC50) 131 и 31 nM относительно вируса простого герпеса типов 1 и 2, соответственно, 187 nM для вируса гепатита С, 5 nM для вируса Варицелла-Зостер, 78-283 nM для различных штаммов вируса гриппа A [Colpitts С.С., Ustinov A.V. et al. 5-(Perylen-3-yl)ethynyl-arabino-uridine (aUY11), an arabino-based rigid amphipathic fusion inhibitor, targets virion envelope lipids to inhibit fusion of influenza virus, hepatitis С virus, and other enveloped viruses. J. Virol., 2013, 87:3640-3654.] и 18 nМ для вируса клещевого энцефалита [Orlov A.A. et al. Rigid amphipathic nucleosides suppress reproduction of the tick-borne encephalitis virus // MedChemComm. - 2016. - T. 7. - №. 3. - C. 495-499.].

Раскрытие изобретения

В задачу настоящего изобретения входит расширение арсенала антивирусных лекарственных средств. В процессе создания настоящего изобретения установлено, что новые соединения, представляющие собой 4-(перилен-2-ил)-1,2,3-триазольные и 4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазольные производные 2'-дезоксиуридина и уридина, а также этанола, обладающие способностью ингибировать репликацию вируса клещевого энцефалита и имеющие формулы 1, 2, 3 и 4. Данное изобретение иллюстрируют следующие графические материалы: Фиг. 6 и Таблица.

4-(Перилен-2-ил)-1,2,3-триазольные и 4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазольные производные 2'-дезоксиуридина и уридина, а также этанола, были получены в соответствии с Фиг. 6.

Исходные 5-азидо-5'-O-ТВDМS-2'-дезоксиуридин (13а) и 5-азидо-5'-O-ТВDМS-уридин (13b) синтезируют аминированием 5-бром-2'-дезоксиуридина (11а) и 5-бромуридина (11b) бензиламином, с последующим введением 5'-O-трет-бутилдиметилсилильной защитной группы, восстановлением бензильной группы и диазотированием/азидированием [Gourdain S. et al. Highly efficient and facile synthesis of 5-azido-2'-deoxyuridine // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. - 2010. - T. 29. - №. 7. - C. 542-546.]. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между азидом 13а и 3- или 2-этинилпериленом [Chistov A.A. et al. 2-Ethynylperylene and improved synthesis of 3-ethynylperylene // Tetrahedron letters. - 2016. - T. 57. - №. 9. - C. 1003-1005.] в присутствии CuI в ДМСО и последующее деблокирование 5'-гидроксильной группой обработкой фторидом н-тетрабутиламмония (TBAF) в ДМСО дает производные 1а и 2а, соответственно. Аналогично, реакция между азидом 13b и 3- или 2-этинилпериленом приводит к производным 1b и 2b, соответственно. Наконец, реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между 2-азидоэтанолом 16 и 3- или 2-этинилпериленом в присутствии CuI в ДМСО приводит к соединениям 3 и 4, соответственно.

Предлагаемое изобретение иллюстрируют следующие графические материалы:

На Фиг. 1 изображена структура нуклеозида ВСХ4430.

На Фиг. 2 изображена структура нуклеозида NITD008.

На Фиг. 3 изображены структуры 7-диазо-2'-С-метиладенозина, 2'-С-метиладенозина и 2'-С-метилцитидина соответственно.

На Фиг. 4 изображена структура 5-(3-периленилэтинил)-2'-арабиноуридина.

На Фиг. 5 изображены структуры заявляемых соединений.

На Фиг. 6 изображена схема химического синтеза заявляемых соединений.

Таблица.

Изображена цитотоксичность (СС50) и противовирусная активность (ЕС50) заявляемых соединений (1, 2, 3, 4 а, б) против-TBEV на клеточной линии PEK.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-бензиламино-2'-дезоксиуридин (12а).

5-Бром-2'-дезоксиуридин (11а) (3.07 г, 10.0 ммоль) растворяют в бензиламине (20 мл), раствор нагревают до 90°С и перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь переупаривают с толуолом (2×20 мл). Сухой остаток растворяют в СН2Сl2 (250 мл) и экстрагируют водой (3×250 мл). Водный экстракт концентрируют и сушат в вакууме. Высушенный остаток растворяют в безводном пиридине (50 мл) и добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1.51 г, 11.0 ммоль, 1.1 экв.). Смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и выливают в водный NaHCO3 (100 мл). Продукт экстрагируют CH2Cl2 (2×100 мл), объединенные органические фракции концентрируют и переупаривают с толуолом (2×50 мл). Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0→2% МеОН в СН2Сl2). Выход 3.63 г, 81% в виде белой пены. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11.44 (уш. с, 1H, Н3), 7.34-7.21 (м, 5Н, Ph), 6.17-6.12 (м, 2Н, Н6, H1'), 5.25 (д, J=4.3 Гц, 1Н, 3'-ОН), 5.20 (т, J=6.0 Гц, 1Н, NHBn), 4.17-1.07 (м, 2Н, CH2Ph), 4.01-3.96 (м, 1Н, Н3'), 3.68-3.63 (м, 1Н, Н4'), 3.55 (дд, J=11.0, 5.0 Гц, 1H, Н5'а), 3.43 (дд, J=11.0, 5.4 Гц, 1Н, Н5'b), 2.00-1.94 (м, 1H, Н2'а), 1.93-1.86 (м, 1H, Н2'b), 0.87 (с, 9Н, С(СН3)3), 0.04 (с, 3Н, SiCH3), 0.04 (с, 3Н, SiCH3). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): δ 160.22 (С4), 148.29 (С2), 138.85 (С6), 128.32 (2С), 127.12 (2С), 126.90, 124.27 (Ph), 110.53 (С5), 86.19, 83.44, 70.36, 63.49 (С1', С4', С3', С5'), 46.92 (NCH2), 37.96 (С2'), 25.81 (3С, С(СН3)3), 18.02 (С(СН3)3), -5.34, -5.38 (2С, SiCH3). МАЛДИ m/z: рассчитано для C22H34N3O5Si+ [М+Н]+: 448.2; найдено 448.3. HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C22H32N3O5Si- [М-Н]-: 446.2117; найдено 446.2103.

Пример 2. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-бензиламино-уридин (12б).

Вещество получено по описанному выше (пример 1) методу из 5-бром-уридина (11б) (3.23 г, 10.0 ммоль). Выход 2.96 г, 64%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11.43 (уш. с, 1Н, Н3), 7.34-7.22 (м, 5Н, Ph), 6.16 (с, 1H, Н6), 5.76 (д, J=5.8 Гц, 1Н, Н1'), 5.24 (д, J=6.0 Гц, 1Н, 3'-ОН), 5.10 (т, J=6.2 Гц, 1Н, NHBn), 5.03 (д, J=4.6 Гц, 1Н, 2'-ОН), 4.11 (д, J=6.2 Гц, 2Н, CH2Ph), 3.90-3.85 (м, 1Н, Н4'), 3.75-3.70 (м, 2Н, Н2', Н3'), 3.64 (дд, J=11.3, 3.5 Гц, 1Н, Н5'а), 3.50 (дд, J=11.3, 4.6 Гц, 1Н, H5'b), 0.87 (с, 9H, С(СН3)3), 0.06 (с, 6Н, SiCH3). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): δ 160.18 (С4), 148.68 (С2), 138.77 (С6), 128.26 (2С), 127.16 (2С), 126.88, 124.26 (Ph), 111.05 (С5), 87.53 (С1'), 83.73 (С4'), 72.02 (С2'), 69.91 (С3'), 63.46 (С5'), 46.93 (NCH2), 25.77 (3С, С(СН3)3), 17.98 (С(СН3)3), -5.40, -5.43 (2С, SiCH3). МАЛДИ m/z: рассчитано для C22H34N3O6Si+ [М+Н]+: 464.2; найдено 464.2. HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C22H32N3O6Si- [М-Н]-: 462.2066; найдено 462.2052.

Пример 3. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-азидо-2'-дезоксиуридин (13а).

К раствору 12а (3.58 г, 8.0 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют 10% Pd/C (250 мг), суспензию перемешивают в атмосфере водорода 3 часа. Катализатор фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Полученный промежуточный амин представляет собой желтоватую пену, выход количественный. Затем амин растворяют в 80% уксусной кислоте (20 мл), охлаждают до 0°С, к нему добавляют NaNO2 (0.61 г; 8.8 ммоль). Через 5 мин, добавляют NaN3 (0.58 г, 8.8 ммоль), смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч в темноте, после чего разбавляют водой (60 мл). Выпавший осадок фильтруют, продукт промывают водой и сушат в высоком вакууме. Выход 1.93 г, (63%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.98 (уш. с, 1Н, Н3), 8.20 (с, 1Н, Н6), 6.16 (т, J=6.4 Гц, 1Н, H1'), 4.51-1.46 (м, 1H, Н3'), 3.99-3.93 (м, 2Н, Н5'), 3.82-3.76 (м, Н4'), 2.31-2.25 (м, 2Н, Н2'), 0.89 (с, 9Н, C(CH3)3), 0.09 (с, 6Н, SiCH3). 13С NMR (126 МГц, CDCl3): δ 160.00 (С4), 149.88 (С2), 145.80 (С6), 87.81, 86.86, 71.35, 67.98, 61.74 (С5, С1', С4', С3', С5'), 41.32 (С2'), 25.69 (3С, С(СН3)3), 17.92 (С(СН3)3), -4.70, -4.87 (2С, SiCH3). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C15H24N5O5Si- [М-Н]-: 382.1552; найдено 382.1542.

Пример 4. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-азидо-уридин (13б).

Вещество получено по описанному выше (пример 3) методу из 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-бензиламино-уридина (12б) (3.70 г, 8.0 ммоль). Выход 1.47 г, 46%. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 11.80 (уш. с, 1Н, Н3), 7.53 (с, 1Н, Н6), 5.75 (д, 1Н, J=4.8 Гц, H1'), 5.41 (уш. с, 1Н, 3'-ОН), 5.07 (уш. с, 1Н, 2'-ОН), 4.00-3.96 (м, 1Н, Н4'), 3.94-3.91 (м, 1Н, Н3'), 3.91-3.88 (м, 1Н, Н2'), 3.84 (дд, J=11.7, 2.6 Гц, 1Н, Н5'а), 3.73 (дд, J=11.7, 2.4 Гц, 1Н, Н5'b), 0.91 (с, 9Н, С(СН3)3), 0.12 (с, 3Н, SiCH3), 0.11 (с, 3Н, SiCH3). 13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 159.81 (С4), 149.20 (С2), 127.64 (С6), 113.43 (С5), 88.04 (С1'), 84.29 (С4'), 73.76 (С2'), 69.52 (С3'), 62.58 (С5'), 25.81 (3С, С(СН3)3), 18.08 (С(СН3)3), -5.51, -5.58 (2С, SiCH3). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C15H24N5O6Si- [М-Н]-: 398.1501; найдено 398.1483.

Пример 5. Общая методика получения триазолов.

Азид (1 экв.), алкин (1.1 экв.), CuI (0.05 экв.) и трис(бензилтриазолил)амин (ТВТА) (0.05 экв.) добавляют в сухой тетрагидрофуран (5 мл), смесь перемешивают при 50°С в атмосфере аргона. Полученную смесь упаривают на вакууме, сухой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2Сl2/ЕtOАс (20%→100%) градиент. Собранные фракции, содержащие продукт, упаривают на вакууме.

Пример 6. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-2'-дезоксиуридин (14а).

Вещество получено по описанному выше (пример 5) методу из 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-азидо-2'-дезоксиуридина (13а) (119 мг, 0.31 ммоль). Выход 103 мг (50%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12.16 (уш с, 1Н, Н3), 8.81 (с, 1Н, Н6), 8.49-8.36 (м, 6Н, H1, 4, 6, 7, 12 - перилен, Н5 - триазол), 7.85-7.80 (м, 2Н), 7.79-7.75 (м, 1H) (Н2, 9, 10 - перилен), 7.63-7.55 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 6.23 (т, J=6.7 Гц, 1H, H1'), 5.34 (д, 1Н, J=4.3 Гц, 3'-ОН), 4.25-1.20 (м, 1H, Н3'), 3.95-3.91 (м, 1Н, Н4'), 3.86-3.81 (м, 1H, Н5'а), 3.77-3.72 (м, 1H, Н5'b), 2.31-2.26 (м, 1Н, Н2'а), 2.20-2.15 (м, 1Н, Н2'b), 0.72 (с, 9Н, С(СН3)3), -0.04 (с, 3Н, SiCH3), -0.08 (с, 3Н, SiCH3). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): δ 158.60 (С4), 149.21 (С2), 145.61 (С4 - триазол), 136.63 (С6), 134.16, 131.58, 130.88, 130.81, 130.40, 130.10, 129.35, 128.65, 128.39, 128.02, 127.84, 127.65, 127.24, 127.05, 126.94, 126.91, 126.05, 125.55, 121.48, 121.03, 120.48 (перилен, С5 - триазол), 113.23 (С5), 87.40, 85.37, 70.25, 63.00 (С1, С4', С3', С5'), 40.50 (С2'), 25.62 (3С, С(СН3)3), 17.85 (С(СН3)3), -5.70, -5.86 (2С, SiCH3). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C37H36N5O5Si- [М-Н]- 658.2491; найдено 658.2477.

Пример 7. 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-уридин (14б).

Вещество получено по описанному выше (пример 5) методу из 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-азидо-уридина (13б) (190 мг, 0.48 ммоль). Выход 187 мг (58%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12.20 (уш. с, 1Н, Н3), 8.81 (с, 1Н, Н6), 8.44-8.37 (м, 6Н, H1, 4, 6, 7, 12 - перилен, Н5 - триазол), 7.83-7.72 (м, 3Н, Н2, 9, 10 - перилен), 7.60-7.51 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 5.90 (д, 1H, J=3.3 Гц, H1'), 5.61 (д, 1Н, J=4.1 Гц, 2'-ОН), 5.22-5.17 (м, 1H, 3'-ОН), 4.17-4.10 (м, 1Н, Н2'), 4.03-3.95 (м, 2Н, Н3', Н4'), 3.89-3.83 (м, 1H, Н5'а) 3.78-3.71 (м, 1Н, Н5'b), 0.71 (с, 9Н, С(СН3)3), -0.06 (с, 3Н, SiCH3), -0.09 (с, 3Н, SiCH3). 13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 158.69 (С4), 149.57 (С2), 145.73 (С4 - триазол), 136.85 (С6), 134.18, 131.58, 130.91, 130.83, 130.42, 130.11, 128.85, 128.41, 128.15, 128.05, 127.86, 127.66, 127.25, 126.96, 126.93, 126.33, 125.35, 121.05 (3С), 120.51 (перилен, С5 - триазол), 113.45 (С5), 88.44 (С1'), 84.62 (С4'), 74.23 (С2'), 69.62 (С3'), 62.61 (С5'), 25.69 (3С, С(СН3)3), 17.98 (С(СН3)3), -5.69, -5.87 (2С, SiCH3). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C37H36N5O6Si- [М-Н]- 674.2440; найдено 674.2419.

Пример 8. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-2'-дезоксиуридин (15а).

Вещество получено по описанному выше (пример 5) методу из 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-азидо-2'-дезоксиуридина (13а) (99 мг, 0.25 ммоль). Выход 131 мг (69%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12.18 (уш. с, 1H, Н3), 9.15 (с, 1H, Н5 - триазол), 8.79 (с, 1Н, H1 - перилен), 8.55-8.53 (м, 1Н), 8.39-8.28 (м, 4Н) (Н6, Н3, 6, 7, 12 - перилен), 7.88-7.76 (м, 3Н, Н4, 9, 10 - перилен), 7.57-7.50 (м, 3Н, Н5, 8, 11), 6.23 (т, J=6.4 Гц, 1Н, Н1'), 5.34 (д, 1Н, J=4.3 Гц, 3'-ОН), 4.24-1.20 (м, 1H, Н3'), 3.95-3.91 (м, 1Н, Н4'), 3.81 (дд, 1Н, J=11.6, 3.5 Гц, Н5'а) 3.72 (дд, 1Н, J=11.6, 3.4 Гц, Н5'b), 2.32-2.28 (м, 1Н, Н2'а), 2.21-2.17 (м, 1Н, Н2'b), 0.68 (с, 9Н, С(СН3)3), -0.06 (с, 3Н, SiCH3), -0.11 (с, 3Н, SiCH3). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): 158.61 (С4), 149.22 (С2), 146.31 (С4 - триазол), 136.60 (С6), 134.65, 134.27, 131.43, 130.49, 130.19, 130.13, 128.56, 128.33, 128.19, 128.08, 127.91, 127.57, 127.44, 126.83, 126.77, 124.12, 123.50, 121.21, 120.84, 120.74, 117.99 (перилен, С5 - триазол), 113.19 (С5), 87.46, 85.52, 70.33, 63.05 (С1', С4', С3', С5'), 40.45 (С2'), 25.60 (3С, С(СН3)3), 17.85 (С(СН3)3), -5.70, -5.84 (2С, SiCH3). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для С37Н36N5O5Si- [М-Н]- 658.2491; найдено 658.2476.

Пример 9. 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-уридин (15б).

Вещество получено по описанному выше (пример 5) методу из 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-азидо-уридина (13б) (104 мг, 0.26 ммоль). Выход 156 мг (88%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12.22 (уш. с, 1Н, Н3), 9.15 (с, 1Н, Н5 - триазол), 8.78 (с, 1Н, H1 - перилен), 8.51 (д, 1Н, J=7.3 Гц), 8.38-8.35 (м, 2Н), 8.37-8.35 (м, 2Н), 8.31-8.26 (м, 2Н) (Н6, Н3, 6, 7, 12 - перилен), 7.86-7.75 (м, 3Н, Н4, 9, 10 - перилен), 7.56-7.48 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 5.90 (д, 1Н, J=4.9 Гц, H1'), 5.60 (т, 1Н, J=5.5 Гц, 2'-ОН), 5.17 (д, 1H, J=4.9 Гц, 3'-ОН), 4.18-4.13 (м, 1Н, Н2'), 4.00-4.96 (м, 2Н, Н3', Н4'), 3.87-3.83 (м, 1Н, Н5'а) 3.75-3.70 (м, 1Н, Н5'b), 0.68 (с, 9Н, С(СН3)3), -0.08 (с, 3Н, SiCH3), -0.12 (с, 3Н, SiCH3). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): 158.66 (С4), 149.56 (С2), 146.40 (С4 - триазол), 136.83 (С6), 134.66, 134.28, 131.44, 130.50, 130.19, 130.13, 128.55, 128.34, 128.19, 128.09, 127.92, 127.58, 127.44, 126.83, 126.76, 124.33, 123.52, 121.19, 120.84, 120.74, 117.99 (перилен, С5 - триазол), 113.43 (С5), 88.58 (С1'), 84.62 (С4'), 74.08 (С2'), 69.63 (С3'), 62.67 (С5'), 25.65 (3С, С(СН3)3), 17.94 (С(СН3)3), -5.71, -5.86 (2С, SiCH3). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C37H36N5O6Si- [М-Н]-: 674.2440; найдено 674.2419.

Пример 10. Общая методика десилилирования.

К раствору нуклеозидов 14-15 (1 экв.) в безводном ДМСО (10 мл/ммоль) добавляют TBAF (1 экв.). Смесь перемешивают ночь, затем разбавляют водой (50 мл/ммоль). Выпавший продукт фильтруют, промывают водой (50 мл/ммоль), и диэтиловым эфиром (10 мл/ммоль), высушивают в вакууме, и повторно промывают диэтиловым эфиром (50 мл/ммоль), затем гексаном (50 мл/ммоль). Полученный порошок сушат в вакууме.

Пример 11. 5-[4-(Перилен-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-2'-дезоксиуридин (1а).

Вещество получено по описанному выше (пример 10) методу из 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-2'-дексиуридина (14а) (62 мг, 0.09 ммоль). Выход 40 мг (78%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12.07 (уш. с, 1Н, Н3), 8.81 (с, 1Н, Н6), 8.77 (с, 1Н, Н5 - триазол), 8.43-8.35 (м, 5Н, H1, 4, 6, 7, 12 - перилен), 7.83-7.78 (м, 3Н, Н2, 9, 10 - перилен), 7.59-7.54 (м, 1H), 7.53-7.47 (м, 2Н) (Н5, 8, 11 - перилен), 6.20 (т, 1Н, J=6.6 Гц, H1'), 5.35-5.30 (м, 1Н, 3'-ОН), 5.14-5.06 (м, 1Н, 5'-ОН), 4.30-4.24 (м, 1Н, Н3'), 3.86-3.80 (м, 1H, Н4'), 3.64-3.51 (м, 2Н, Н5'), 2.26-2.19 (м, 2Н, Н2'). 13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 158.65 (С4), 149.38 (С2), 145.41 (С4 - триазол), 137.36 (С6), 134.20, 131.55, 130.85, 130.83, 130.47, 130.16, 128.43, 128.21, 128.05, 127.87, 127.68, 127.42, 127.05, 126.99, 126.96, 125.94, 125.42, 121.09, 121.06 (2С), 120.53 (перилен, С5 - триазол), 113.19 (С5), 87.81, 85.22, 70.02, 60.85 (С1', С4', С3', С5'), 40.41 (С2'). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C31H22N5O5- [М-Н]-: 544.1626; найдено 544.1611.

Пример 12. 5-[4-(Перилен-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-уридин (1б).

Вещество получено по описанному выше (пример 10) методу из 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-3-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-уридина (14б) (100 мг, 0.15 ммоль). Выход 70 мг (84%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12.16 (уш. с, 1H, Н3), 8.86 (с, 1Н, Н6), 8.82 (с, 1H, Н5 - триазол), 8.47-8.39 (м, 5Н, H1, 4, 6, 7, 12 - перилен), 7.84-7.80 (м, 3Н, Н2, 9, 10 - перилен), 7.63 (т, 1Н, J=8.0 Гц), 7.57 (т, 2Н, J=7.7 Гц) (Н5, 8, 11 - перилен), 5.87 (д, 1Н, J=4.5 Гц, H1'), 5.52 (д, 1Н, J=5.7 Гц, 2'-ОН), 5.21 (т, 1Н, J=4.8 Гц, 5'-ОН), 5.16 (д, 1Н, J=5.1 Гц, 3'-ОН), 4.20-4.16 (м, 1Н, Н2'), 4.08-1.04 (м, 1Н, Н3'), 3.94-3.91 (м, 1Н, Н4'), 3.71-3.66 (м, 1H, Н5'а), 3.60-3.55 (м, 1H, Н5'b). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6): δ 158.61 (С4), 149.58 (С2), 145.35 (С4 - триазол), 137.55 (С6), 134.21, 131.56, 130.86, 130.83, 130.48, 130.16, 128.44, 128.23, 128.06, 127.88, 127.69, 127.45, 127.06, 127.01, 126.98, 126.02, 125.44, 121.11, 121.08 (2С), 120.56 (перилен, С5 - триазол), 113.24 (С5), 104.85, 88.76 (С1'), 84.91 (С4'), 74.06 (С2'), 69.33 (С3'), 60.20 (С5'). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для С31H22N5О6- [М-Н]-: 560.1576; найдено 560.1561.

Пример 13. 5-[4-(Перилен-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-2'-дезоксиуридин (2а).

Вещество получено по описанному выше (пример 10) методу из 5'-O-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-2'-дезоксиуридина (15а) (95 мг, 0.14 ммоль). Выход 47 мг (60%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12.15 (уш. с, 1H, Н3), 9.14 (с, 1H, Н5 - триазол), 8.80 (с, 1Н, H1 - перилен), 8.77 (с, 1Н, Н6), 8.53 (д, 1Н, J=7.4 Гц), 8.40-8.26 (м, 3Н) (Н3, 6, 7, 12 - перилен), 7.89-7.75 (м, 3Н, Н4, 9, 10 - перилен), 7.60-7.48 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 6.24 (т, 1Н, J=6.0 Гц, НГ), 5.35-5.28 (м, 1Н, 3'-ОН), 5.15-5.08 (м, 1Н, 5'-ОН), 4.33-4.27 (м, 1H, Н3'), 3.89-3.83 (м, 1Н, Н4'), 3.68-3.54 (м, 2Н, Н5'), 2.31-2.22 (м, 2Н, Н2'). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): δ 158.63 (С4), 149.36 (С2), 146.12 (С4 - триазол), 137.38 (С6), 134.67, 134.29, 131.45, 130.51, 130.21, 130.16, 128.56, 128.35, 128.22, 128.12, 127.93, 127.58, 127.46, 126.85, 126.82, 124.05, 123.52, 121.27, 120.88, 120.77, 117.99 (перилен, С5 - триазол), 113.16 (С5), 87.77, 85.26, 70.01, 60.84, 40.34 (С2'). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C31H22N5O5- [М-Н]-: 544.1626; найдено 544.1614.

Пример 14. 5-[4-(Перилен-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-уридин (2б).

Вещество получено по описанному выше (пример 10) методу из 5'-О-трет-бутилдиметилсилил-5-[4-(перилен-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]-уридина (15б) (148 мг, 0.22 ммоль). Выход 80 мг (65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12.20 (уш. с, 1H, Н3), 9.14 (с, 1Н, Н5 - триазол), 8.84 (с, 1H, H1 - перилен), 8.80 (с, 1H, Н6), 8.53 (д, 1H, J=7.4 Гц), 8.37-8.30 (м, 3Н) (Н3, 6, 7, 12 - перилен), 7.86-7.78 (м, 3Н, Н4, 9, 10 - перилен), 7.60-7.53 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 5.87 (д, 1Н, J = 3.8 Гц, НГ), 5.50 (уш. с, 1Н, 2'-ОН), 5.11 (уш. с, 1Н, 3'-ОН), 4.20-4.14 (м, 1Н, Н2'), 4.07-1.01 (м, 1Н, Н3'), 3.95-3.89 (м, 1Н, Н4'), 3.72-3.65 (м, 1H, Н5'а), 3.63-3.53 (м, 1H, Н5'b). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6): 8 159.03 (С4), 149.95 (С2), 146.09 (С4 - триазол), 137.44 (С6), 134.68, 134.30, 131.45, 130.52, 130.22, 130.16, 128.59, 128.36, 128.23, 128.13, 127.94, 127.58, 127.47, 126.88, 126.84, 124.09, 123.52, 121.28, 120.89, 120.78, 117.99 (перилен, С5 - триазол), 113.27 (С5), 88.83 (С1'), 84.82 (С4'), 74.16 (С2'), 69.35 (С3'), 60.20 (С5'). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C31H22N5O6- [М-Н]-: 560.1576; найдено 560.1559.

Пример 15. Общая методика получения триазолов (3-4).

К раствору соответствующего этинилперилена (91 мг, 0.25 ммоль) в ДМСО (2.5 мл) добавляют 2-азидоэтанол (44 мг, 0.5 ммоль), CuI (2.5 мг, 0.013 ммоль) и ТВТА (6.9 мг, 0.013 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере аргона ночь при комнатной температуре. Затем раствор разбавляют водой (12 мл), образовавшийся осадок фильтруют, сушат в токе водоструйного насоса, затем промывают диэтиловым эфиром (2×10 мл) и CH2Cl2 (2×10 мл) и сушат в вакууме.

Пример 16. 2-[4-(Перилен-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]этанол (3).

Вещество получено по описанному выше (пример 15) методу. Выход 74 мг (81%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8.57 (с, 1Н, Н5 - триазол), 8.46-8.43 (м, 5Н, H1, 4, 6, 7, 12 - перилен), 7.82-7.77 (м, 3Н, Н2, 9, 10 - перилен), 7.62-7.53 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 5.11 (т, 1Н, J=5.5 Гц, ОН), 4.53 (т, 2Н, J=5.5 Гц, CH2N), 3.91 (q, 2Н, J=5.5 Гц, СН2O). 13С ЯМР (125.8 МГц, ДМСО-d6): δ 145.23 (С4 - триазол), 134.18, 131.54, 130.70, 130.50, 130.44, 130.21, 128.39, 128.03, 127.93, 127.86, 127.66, 127.54, 127.20, 126.93, 126.90, 125.65, 124.53, 120.97, 120.92, 120.86, 120.49 (перилен, С5 - триазол), 59.80, 52.40 (СН2СН2). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C24H16N3O- [М-Н]-: 362.1299; найдено 362.1345.

Пример 17. 2-[4-(Перилен-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]этанол (4).

Вещество получено по описанному выше (пример 15) методу. Выход 78 мг (86%). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 8.86 (с, 1Н, Н5 - триазол), 8.77 (с, 1Н, H1 - перилен), 8.54-8.51 (м, 1H), 8.38-8.30 (м, 3Н) (Н3, 6, 7, 12 - перилен), 7.87-7.79 (м, 3Н, Н4, 9, 10 - перилен), 7.61-7.53 (м, 3Н, Н5, 8, 11 - перилен), 5.13 (т, 1H, J=5.5 Гц, ОН), 4.51 (т, 2Н, J=5.5 Гц, CH2N), 3.89 (q, 2Н, J=5.5 Гц, СН2O). 13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 145.83 (С4 - триазол), 134.67, 134.29, 131.24, 130.45, 130.23, 130.18, 129.21, 128.26, 128.12, 128.07, 127.91, 127.39 (2С), 126.86, 126.81, 123.24, 122.61, 121.08, 120.83, 120.60, 117.98 (перилен, С5 - триазол), 59.82, 52.56 (СН2СН2). HRMS (ESI) m/z: рассчитано для C24H16N3O- [М-Н]-: 362.1299; найдено 362.1353.

Микробиологические исследования заявляемых соединений (1а, б, 2а, б, 3, 4).

Пример 18. Анализ клеточной цитотоксичности.

В работе использовали клеточную линию почек эмбриона свиньи (PEK), которую поддерживали в среде 199 (ФГУП IPVE, Россия) 37°С с 5% фетальной бычьей сывороткой (Gibco); вирус клещевого энцефалита штамм Абсеттаров (код доступа в GenBank AF091005) из лабораторного собрания Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова.

Клетки PEK были засеивают и инкубируют в течении 72 ч при 37°С. Стоковые растворы соединений концентрацией 5 ммоль были готовят в ДМСО (Sigma). Двукратные разведения изучаемых соединений со стартовой концентрацией 50 мкМ готовят в среде 199 (на растворе Эрла) в 96-луночной панели. Одинаковые объемы полученных растворов добавляют к монослою клеток в 8 повторах. Для контрольного теста к монослою добавляют объем раствора ДМСО, равный объему добавленных растворов образцов. Инкубируют панели в СO2-инкубаторе при 37°С 24 часа для определения острой цитотоксичности и 7 дней для определения хронической цитотоксичности. Значения СС50 были рассчитывают по методу Кербера [Hamilton М.A., Russo R.С., Thurston R.V. Trimmed Spearman-Karber method for estimating median lethal concentrations in toxicity bioassays // Environmental Science & Technology. - 1977. - T. 11. - №. 7. - C. 714-719.]. (Результаты представлены в Таблице)

Пример 19. Анализ противовирусной активности.

Клетки РЕК были засеивают и инкубируют в течении 72 ч при 37°С. Стоковые растворы соединений концентрацией 5 ммоль были готовят в ДМСО (Sigma). Для определения значений полуингибиторной концентрации ЕС50 из стоковых растворах готовят растворы с концентрациями 100 или 10 мкмоль. Четырехкратные разведения изучаемых соединений со стартовой концентрацией 2 или 0,2 мкМ делают в среде 199 (на растворе Эрла) в 96 луночной панели. В лунки с веществами вносят равный по объему раствор вируса (40-80 БОЕ/120 мкл) в среде 199 (на растворе Эрла). Приготовленные растворы веществ с вирусом вносят в 24-х луночную панель (4 ряда лунок на одно соединение). Инкубируют 1 час при 37°С в СO2-инкубаторе, после чего добавляют покрытие - 1 мл 1,26% метилцеллюлозы, содержащей 2% FBS. Пластины инкубируют 6 дней при 37°С в СO2-инкубаторе. На 6 день клетки фиксируют спиртом и красились 0,4% раствором генцианвиолета. Значения EC50_BKЭ определяют по методу Рида-Менча. Значения ЕС50 были посчитаны в соответствии с методом Reed и Muench [Reed L.J., Muench, Н. A simple method of estimating fifty percent endpoints. // American journal of epidemiology. - 1938. - T. 27. - №. 3. - C. 493-497.]. (Результаты представлены в Таблице).

Периленилтриазолы общей формулы:

где

- ингибиторы репродукции вируса клещевого энцефалита.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CH или N; Z представляет собой (i) NH(CH2)nCHR1Ar, где n равно 0 или 1, или (ii) 1-алкил-4-арил-пирролидин-3-иламин, где алкил представляет собой C1 алкил, необязательно замещенный фенильным кольцом, и арил представляет собой фенил, замещенный метокси; R1 представляет собой (а) водород, (b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, (c) 4-5-членный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, где гетероцикл необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, или (d) 5-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где гетероарил необязательно замещен одной группой, выбранной из C1-6 алкила; Ar представляет собой фенил, пиридинил или индолил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (а) C1-6 алкокси, (b) галогена, (c) C1-6 галогеналкокси, (d) циано, (e) бензила, (f) фенокси, где указанный фенокси необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом, (g) 4-метилпиперазин-1-ила или (h) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила и пиразолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним C1-10 алкилом; R2 выбран из группы, состоящей из (a) C1-5 гидроксиалкила, (b) C1-6 галогеналкила, (c) гетероциклила, где указанный гетероциклил выбран из группы, состоящей из тетрагидрoпиранила, тетрагидрoфуранила, 2-окса-бицикло[2,2,1]гептан-5-ила и пирролидинила, и где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 группой, независимо выбранной из группы, состоящей из галогена, C1-3 гидроксиалкила или оксо, (d) гетероарила, где указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила и пиридинила, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 C1-3 алкильными группами, (е) C3 циклоалкил-C1-2 алкила, где указанный C3 циклоалкил-C1-2 алкил необязательно замещен гидроксилом.

Изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой Н, ОН, ОСН3, или два R, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -OCF2O-; R1 представляет собой Н или вплоть до двух C1-С6алкилов; R2 представляет собой Н или галоген; и R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; Y представляет собой О или NR4; и R4 представляет собой Н или C1-С6 алкил, и их фармацевтическим композициям, которые пригодны в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты ("ABC"), или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости ("CFTR") муковисцидоза.

Изобретение относится к соединению формулы: , а также к фармацевтическим композициям и способам лечения и профилактики заболевания, такого как тромботическое.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному оксотиоимидазолина формулы (I) или к его мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, где А представляет собой -CR' или N; R' представляет собой водород или галоген; Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой метил; R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из S или О; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-С3-алкила, гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; С6-арила и -S(O)mR6; когда R3 выбирают из гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; или С6-арила, каждый из гетероциклила и арила необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из C1-алкила, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)R6; когда R3 представляет собой C1-С3-алкил, алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, С3-циклоалкила, тетрагидрофурана, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)OR6, при этом циклоалкил необязательно замещен одной группой, выбранной из циано, амино, -OR6, -C(O)NR7R8 и -C(O)OR6; R4 и R5 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, C1-алкила, галогена и -CF3; R6 представляет собой водород, C1-алкил или -CF3; R7 и R8 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-алкила, и m представляет собой 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным циклического амина формулы (I), где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa) или (IIb), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R4 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую 2 атома углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную алкилкарбониламиногруппой, содержащей 2 атома углерода, и n обозначает 1 или 2, в которой, когда R3 и R4, каждый, независимо, представляют собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой; и когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода и замещенную карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, X представляет собой CH2, O или -NR5 и R5 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А выбран из группы, состоящей из R11-O-C(O)- и Het1; R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, Ar-(C1-C4)алкила-, Ar, Het2, Ar-С(O)-, R14-N(R15)-C(O)-, (C1-C4)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C1-C4)алкил-O-, Het3-S(O)2-, (C1-C4)алкил-NH- и ди((C1-C4)алкил)N-и или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из бензола и 5-7-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; R11, R12, R14 и R15, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; одна из групп Z1 и Z2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)алкила; Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-; Het1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один-четыре одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и оксогруппы; Het2 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; Het3 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце атом азота, через который Het3 присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N и О, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями; или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что соединение формулы I не является 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой, метиловым эфиром 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислоты или 6-хлор-4,4-дициклогексил-4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой.

Изобретение относится к новому производному кумарина, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил, а также к фармацевтическому агенту, содержащего такое соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CH или N; Z представляет собой (i) NH(CH2)nCHR1Ar, где n равно 0 или 1, или (ii) 1-алкил-4-арил-пирролидин-3-иламин, где алкил представляет собой C1 алкил, необязательно замещенный фенильным кольцом, и арил представляет собой фенил, замещенный метокси; R1 представляет собой (а) водород, (b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, (c) 4-5-членный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, где гетероцикл необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, или (d) 5-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где гетероарил необязательно замещен одной группой, выбранной из C1-6 алкила; Ar представляет собой фенил, пиридинил или индолил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (а) C1-6 алкокси, (b) галогена, (c) C1-6 галогеналкокси, (d) циано, (e) бензила, (f) фенокси, где указанный фенокси необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом, (g) 4-метилпиперазин-1-ила или (h) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила и пиразолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним C1-10 алкилом; R2 выбран из группы, состоящей из (a) C1-5 гидроксиалкила, (b) C1-6 галогеналкила, (c) гетероциклила, где указанный гетероциклил выбран из группы, состоящей из тетрагидрoпиранила, тетрагидрoфуранила, 2-окса-бицикло[2,2,1]гептан-5-ила и пирролидинила, и где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 группой, независимо выбранной из группы, состоящей из галогена, C1-3 гидроксиалкила или оксо, (d) гетероарила, где указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила и пиридинила, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 C1-3 алкильными группами, (е) C3 циклоалкил-C1-2 алкила, где указанный C3 циклоалкил-C1-2 алкил необязательно замещен гидроксилом.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой Н, ОН, ОСН3, или два R, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -OCF2O-; R1 представляет собой Н или вплоть до двух C1-С6алкилов; R2 представляет собой Н или галоген; и R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; Y представляет собой О или NR4; и R4 представляет собой Н или C1-С6 алкил, и их фармацевтическим композициям, которые пригодны в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты ("ABC"), или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости ("CFTR") муковисцидоза.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному оксотиоимидазолина формулы (I) или к его мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, где А представляет собой -CR' или N; R' представляет собой водород или галоген; Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой метил; R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из S или О; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-С3-алкила, гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; С6-арила и -S(O)mR6; когда R3 выбирают из гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; или С6-арила, каждый из гетероциклила и арила необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из C1-алкила, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)R6; когда R3 представляет собой C1-С3-алкил, алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, С3-циклоалкила, тетрагидрофурана, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)OR6, при этом циклоалкил необязательно замещен одной группой, выбранной из циано, амино, -OR6, -C(O)NR7R8 и -C(O)OR6; R4 и R5 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, C1-алкила, галогена и -CF3; R6 представляет собой водород, C1-алкил или -CF3; R7 и R8 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-алкила, и m представляет собой 2.

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы соединений, указанных ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов активности киназы, выбранной из BTK, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC, ITK, ВМХ, или мутанта указанной киназы.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.
Наверх