Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтической комбинации, включающей: соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака; а также к применению комбинации для лечения рака; к способу лечения рака; к набору и синергетической комбинации. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект при лечении рака. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей производное 2-карбоксамид циклоаминомочевины формулы (I) и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для лечения рака; к применению таких комбинаций в лечении рака; и к способу лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от рака, путем введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы производного 2-карбоксамид циклоаминомочевины формулы (I) в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором ароматазы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Путь PI3K/Akt/mTOR является важным, четко регулируемым путем выживания для нормальной клетки. Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) представляют собой широко экспрессируемые липидные киназы, которые катализируют перенос фосфата в D-3' положение липидов инозитола для получения фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). Указанные продукты реакций, катализируемых PI3K, действуют как вторичные мессенджеры и играют центральную роль в ключевых клеточных процессах, включая рост, дифференцировку, подвижность, пролиферацию и выживание клеток.
Из двух классов PI3K, класс 1A PI3K представляет собой гетеродимеры, состоящие из каталитической p110 субъединицы (α,β,δ изоформы), конструктивно ассоциированной с регуляторной субъединицей, которой может быть p85α, p55α, p50α, р85β или р55γ. Подкласс класса 1B имеет один член семейства, гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы p110γ, ассоциированной с одной из двух регуляторных субъединиц p101 или p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)).
Во множестве случаев PIP2 и PIP3 привлекают AKT к плазматической мембране, где они действуют как ключевая точка для множества внутриклеточных сигнальных путей, важных для роста и выживаемости (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)). Аномальная регуляция PI3K, которая часто повышает выживаемость вследствие активации AKT, является одним из наиболее важных составляющих рака у человека, и было показано, что она появляется на множестве уровней. Ген супрессор опухоли PTEN, который дефосфорилирует фосфоинозитиды в положении 3' инозитольного цикла и таким образом антагонизирует активность PI3K, функционально исключен во множестве опухолей. В других опухолях амплифицированы гены для изоформы p110α, PIK3CA, и для AKT и повышенная экспрессия белков продуктов их генов была продемонстрирована в нескольких видах рака у человека. Кроме того, соматические миссенс мутации в PIK3CA, которые активируют нижележащие сигнальные пути, были описаны достаточно часто в широком множестве видов рака человека (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). Следовательно, известно, что ингибиторы PI3K альфа являются определенно ценными в лечении рака и других заболеваний.
Несмотря на множество вариантов лечения пациентов с раком, остается необходимость в эффективных и безопасных терапевтических средствах и необходимость в их предпочтительном применении в комбинированной терапии. Специфические производные 2-карбоксамидциклоаминомочевины по формуле (I) представляют собой новые соединения, которые селективно ингибируют p110-α изоформу PI3K. Неожиданно было обнаружено, что такие специфические соединения формулы (I) обладают новыми полезными эффектами, например, синергическим взаимодействием, при использовании в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения рака. Считают, что такая комбинированная терапия будет полезной в обеспечении выраженной антипролиферативной активности и/или сильного противоопухолевого ответа для лечения рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение формулы (I),
где
A представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
R1 представляет собой один из следующих заместителей: (1) незамещенный или замещенный, предпочтительно замещенный C1-C7-алкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-девяти из следующих фрагментов: дейтерий, фтор, или один-два из следующих фрагментов C3-C5-циклоалкила; (2) необязательно замещенного C3-C5-циклоалкила, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-четырех следующих фрагментов: дейтерий, С1-C4-алкил (предпочтительно метил), фтор, циано, аминокарбонил; (3) необязательно замещенный фенил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-двух следующих компонентов: дейтерий, галоген, циано, C1-C7-алкил, C1-C7-алкиламино, ди(C1-C7-алкил)амино, C1-C7-алкиламинокарбонил, ди(C1-C7-алкил)аминокарбонил, C1-C7-алкокси; (4) необязательно моно- или ди- замещенного амина; где указанные заместители независимо выбирают из следующих фрагментов: дейтерий, C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси), фенилсульфонил (который является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним из C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси, ди(C1-C7-алкил)амино-C1-C7-алкокси); (5) замещенного сульфонила; где указанный заместитель выбирают из следующих компонентов: C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, фтора), пирролидино, (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, гидрокси, оксо; особенно один оксо); (6) фтора, хлора;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой (1) водород, (2) фтор, хлор, (3) необязательно замещенный метил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-трех следующих компонентов: дейтерий, фтор, хлор, диметиламино или их фармацевтически приемлемая соль; и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Такие комбинации могут быть предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I), выбираемое из (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) ("соединение A") или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для применения в лечении рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической комбинации, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, для получения лекарственного препарата для лечения рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу для лечения рака, включающему введение некоторого количества (a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые совокупно являются терапевтически эффективными, теплокровным животным, предпочтительно человеку, нуждающимся в этом. В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I) и ингибитор ароматазы можно вводить или в виде единственной фармацевтической композиции, или в виде отдельных композиций или последовательно.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показана матрица длительного дозирования и изоболограмма, демонстрирующие эффекты комбинации доз соединения A и экземестана на пролиферацию клеток человеческой карциномы молочной железы MCF7/ARO с Δ4А.
На Фиг. 2 показана матрица длительного дозирования и изоболограмма, демонстрирующие эффекты комбинации доз соединения A и летрозола на пролиферацию клеток человеческой карциномы молочной железы MCF7/ARO с Δ4А.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение формулы (I), как определено ниже, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Такие комбинации могут быть предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении рака.
Обеспечивают следующие общие определения для лучшего понимания изобретения:
"Комбинация" относится или к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме или нефиксированной комбинации (или набору частей) для комбинированного введения, где соединение по формуле (I) и партнер в комбинации (например, другой активный ингредиент, как объясняется ниже, также называемый как "терапевтическое средство" или "ко-агент") можно вводить независимо в одно и то же время или раздельно в рамках временных интервалов, особенно когда такие временные интервалы позволяют партнерам в комбинации проявлять кооперативный, например, синергический эффект. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение по формуле (I) и партнер по комбинации оба вводят пациенту одновременно в форме единственного препарата или дозировки. Термины "нефиксированная комбинация" или "набор частей" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение по формуле (I) и партнер по комбинации, оба вводят пациенту в виде отдельных элементов или одновременно или последовательно без специфических временных рамок, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух активных ингредиентов в организме пациента.
"Галоген" обозначает фтор, бром, хлор или йод, в частности, фтор, хлор. Галоген-замещенные группы и компоненты, такие как алкил, замещенный галогеном (галоалкил), могут быть моно-, поли- или пер-галогенированными.
"Гетероатомы" представляют собой атомы, иные, чем углерод и водород, предпочтительно, азот (N), кислород (O) или сера (S), в частности азот.
"Углерод-содержащие группы", фрагменты или молекулы содержат от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, наиболее предпочтительно от 1 или 2 атомов углерода. Любая нециклическая углерод-содержащая группа или фрагмент с более чем 1 атомом углерода, является линейной или разветвленной.
Префикс "низший" или "C1-C7" обозначает радикал, имеющий до и включая максимум 7, особенно до и включая максимум 4 атома углерода, обсуждаемые радикалы являются или линейными или разветвленными с единственным или множественным разветвлением.
"Алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно представляет собой С1-12 алкил с линейной или разветвленной цепью, особенно предпочтительно представляет собой C1-7алкил с линейной или разветвленной цепью; например, метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, с определенным предпочтением метил, этил, н-пропил, изо-пропил и н-бутил и изо-бутил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Примерные заместители включают, без ограничения, дейтерий, гидрокси, алкокси, гало и амино. Примером замещенного алкила является трифторметил. Циклоалкил также может быть заместителем алкила. Примером такого случая является фрагмент (алкил)-циклопропил или алкандиил-циклопропил, например, -CH2-циклопропил. C1-C7-алкил предпочтительно представляет собой алкил с от и включая 1 до и включая 7, предпочтительно от и включая 1 до и включая 4, и является линейным и разветвленным; предпочтительно низшим алкилом является бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил.
Каждая алкильная часть других групп, как "алкокси", "алкоксиалкил", "алкоксикарбонил", "алкоксикарбонилалкил", "алкилсульфонил", "алкилсульфоксил", "алкиламино", "галоалкил" имеют то же значение, как описано в вышеупомянутом обозначении "алкила".
"Алкандиил" относится к алкандиильной группе с линейной или разветвленной цепью, связанной двумя различными атомами углерода с фрагментом, он предпочтительно представляет собой C1-12 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью, особенно предпочтительно представляет собой C1-6 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью; например, метандиил (-CH2-), 1,2-этандиил (-CH2-CH2-), 1,1-этандиил ((-CH(CH3)-), 1,1-,1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, с определенным предпочтением метандиилу, 1,1-этандиилу, 1,2-этандиилу, 1,3-пропандиилу, 1,4-бутандиилу.
"Алкендиил" относится к алкендиильной группе с линейной цепью или разветвленной цепью, связанной двумя различными атомами углерода с молекулой, он предпочтительно представляет собой C2-6 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью; например, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, с определенным предпочтением к -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-. Алкендиил может быть замещенным или незамещенным.
"Циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, сшитому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 12 атомов цикла на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие компоненты: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным; примерные заместители представлены в определении для алкила и также включают алкил как таковой (например, метил). Фрагмент как -(CH3)циклопропил расценивают как замещенный циклоалкил.
"Арил" относится к ароматической гомоциклической системе циклов (т.е. только углерод в качестве атомов, образующих цикл) с 6 или более атомами углерода; арил предпочтительно представляет собой ароматический компонент с 6-14 атомами углерода цикла, более предпочтительно с 6-10 атомами углерода цикла, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арил может быть незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из незамещенного или замещенного гетероцикла, как описано ниже, особенно пирролидинила, такого как пирролидино, оксопирролидино, C1-C7-алкилпирролидинил, 2,5-ди-(C1- C7алкил)пирролидинил, такой как 2,5-ди-(C1-C7алкил)пирролидино, тетрагидрофуранил, тиофенил, C1-C7-алкилпиразолидинил, пиридинил, C1-C7-алкилпиперидинил, пиперидино, пиперидино, замещенный амино или N-моно- или N,N-ди-[низший алкил, фенил, C1-C7-алканоил и/или фенил-низший алкил)амино, незамещенный или N-низший алкил замещенный пиперидинил, связанный посредством атома углерода цикла, пиперазино, низший алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, S-оксо-тиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино; C1-C7-алкил, амино-C1-C7-алкил, N-C1-C7-алканоиламино-C1-C7-алкил, N-C1-C7-алкансульфониламино-C1-C7-алкил, карбамоил-C1-C7-алкил, [N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)карбамоил]-C1-C7-алкил, C1-C7-алкансульфинил-C1-C7-алкил, C1-C7-алкансульфонил-C1-C7-алкил, фенил, нафтил, моно- - три-[C1-C7-алкил, гало и/или циано]фенил или моно- - три-[C1-C7-алкил, гало и/или циано]нафтил; C3-C8-циклоалкил, моно- - три-[C1-C7-алкил и/или гидрокси]-C3-C8-циклоалкил; гало, гидрокси, низший алкокси, низший-алкокси-низший алкокси, (низший-алкокси)-низший алкокси-низший алкокси, гало-C1-C7-алкокси, фенокси, нафтилокси, фенил- или нафтил-низший алкокси; амино-C1-C7-алкокси, низший алканоилокси, бензоилокси, нафтоилокси, формил (CHO), амино, N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)амино, C1-C7-алканоиламино, C1-C7-алкансульфониламино, карбокси, низший алкоксикарбонил, например; фенил- или нафтил-низший алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; C1-C7-алканоил, такой как ацетил, бензоил, нафтоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, такой как N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, где заместители выбирают из низшего алкила, (низшего-алкокси)-низшего алкила и гидрокси-низшего алкил; амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, низший алкилтио, фенил- или нафтилтио, фенил- или нафтил-низший алкилтио, низший алкил-фенилтио, низший алкил-нафтилтио, гало-низший алкилмеркапто, сульфо (-SО3H), низший алкансульфонил, фенил- или нафтилсульфонил, фенил- или нафтил-низший алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, гало-низший алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; сульфонамидо, бензосульфонамидо, азидо, азидо-C1-C7-алкил, особенно азидометил, C1-C7-алкансульфонил, сульфамоил, N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)сульфамоил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил, циано и нитро; где каждый фенил или нафтил (также в фенокси или нафтокси), упомянутый выше как заместитель или часть заместителя замещенного алкила (или также замещенного арила, гетероциклила и др, упомянутый в настоящем описании), является сам по себе незамещенным или замещенным одним или более, например, до трех, предпочтительно 1 или 2, заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гало-низшего алкила, такого как трифторметил, гидрокси, низший алкокси, азидо, амино, N-моно- или N,N-ди-(низший алкил и/или C1-C7-алканоил)амино, нитро, карбокси, низший-алкоксикарбонил, карбамоил, циано и/или сульфамоил.
"Гетероциклил" относится к гетероциклическому радикалу, который является ненасыщенным (= несущим наибольшее возможное число конъюгированных двойных связей в цикле(ах)), насыщенным или частично насыщенным и является предпочтительно моноциклическим или в широком аспекте изобретения бициклическим, трициклическим или спироциклическим циклом; и имеет 3-24, более предпочтительно 4-16, наиболее предпочтительно 5-10 и наиболее предпочтительно 5 или 6 атомов цикла; где один или более, предпочтительно один-четыре, предпочтительно один-четыре, особенно один или два атома цикла представляют собой гетероатом (остальные атомы цикла, следовательно, являются углеродами). Связующий цикл (т.е. цикл, соединяющийся с молекулой) предпочтительно имеет 4-12, особенно 5-7 атомов цикла. Термин гетероциклил также включает гетероарил. Гетероциклический радикал (гетероциклил) может быть незамещенным или замещенным одним или более, особенно 1-3, заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей, определенных выше для замещенного алкила, и/или из одного или более из следующих заместителей: оксо (=О), тиокарбонил (=S), имино(=NH), имино-низший алкил. Кроме того, гетероциклилом является особенно гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из оксиранила, азиринила, азиридинила, 1,2-оксатиоланила, тиенила (= тиофенила), фуранила, тетрагидрофурила, пиранила, тиопиранила, тиантренила, изобензофуранила, бензофуранила, хроменила, 2H-пирролила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, имидазолила, имидазолинила, бензимидазолила, пиразолила, пиразинила, пиразолидинила, тиазолила, изотиазолила, дитиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиперидинила, пиперазинила, пиридазинила, морфолинила, тиоморфолинила, (S-оксо или S,S-диоксо)тиоморфолинила, индолизинила, азепанила, диазепанила, особенно 1,4-диазепанила, изоиндолила, 3H-индолила, индолила, бензимидазолила, кумарила, индазолила, триазолила, тетразолила, пуринила, 4H-хинолизинила, изохинолила, хинолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила, декагидрохинолила, октагидроизохинолила, бензофуранила, дибензофуранила, бензотиофенила, дибензотиофенила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила, карбазолила, бета-карболинила, фенантридинила, акридинила, перимидинила, фенантролинила, фуразинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, хроменила, изохроманила, хроманила, бензо[1,3]ди-оксол-5-ила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, каждый из указанных радикалов является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, заместителем, выбираемым из таковых, упомянутых выше для замещенного арила, и/или из одного или более из следующих заместителей: оксо (=О), тиокарбонил (=S), имино(=NH), имино-низший алкил.
"Арилалкил" относится к арильной группе, связанной с молекулой посредством алкильной группой, такой как метиловая или этиловая группа, предпочтительно, фенэтил или бензил, в частности бензил. Сходным образом, циклоалкил-алкил и гетероциклил-алкил представляют собой циклоалкиловую группу, связанную с молекулой посредством алкильной группы или гетероциклическую группу, связанную с молекулой посредством алкильной группы. В каждом случае арил, гетероциклил, циклоалкил и алкил могут быть замещенными как определено выше.
"Лечение" включает профилактическое и терапевтическое лечение (включая, без ограничения, паллиативное, лечебное, облегчающее симптомы, уменьшающее симптомы), а также замедление прогрессирования ракового заболевания или состояния. Термин "профилактический" обозначает профилактику развития или рецидива рака. Термин "замедление прогрессирования", как используется в настоящем описании, обозначает введение комбинации пациентам, находящимся в предраковой стадии или в ранней фазе рака, который лечат, с диагнозом соответствующего предракового состояния и/или у пациента с диагнозом, у которого вероятно разовьется соответствующий рак.
"Фармацевтический препарат" или "фармацевтическая композиция" относится к смеси или раствору, содержащим, по меньшей мере, одно терапевтическое средство для введения теплокровному, например, человеку.
"Совместное введение" или "комбинированное введение" или подобное охватывают введение выбранных терапевтических средств (т.е. активных ингредиентов) единственному пациенту, и включает схемы лечения, в которых средства необязательно вводят одним путем введения или в одно и то же время.
"Фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках озвученного медицинского суждения, подходящими для контакта с тканями млекопитающего, особенно человека, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и других проблемных осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
"Терапевтически эффективное" предпочтительно относится к количеству терапевтического средства, которое является терапевтически или в более широком смысле также профилактически эффективным против прогрессирования рака.
"Совокупно терапевтически эффективные" обозначает, что терапевтические средства можно давать отдельно (в хронологически разделенном порядке, особенно в последовательном порядке) с такими временными интервалами, которые они предпочитают, теплокровным животным, особенно людям, которых лечат, все еще получая (предпочтительно синергическое) взаимодействие. Соответствие, между прочим, может быть определено по уровням в крови, показывающим, что оба терапевтических средства присутствуют в крови человека, получающего лечение, в течение, по меньшей мере, определенных временных интервалов.
"Синергия", "синергический", "синергическое взаимодействие" или "синергический эффект" относится к действию двух терапевтических средств, таких как, например, (a) соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль и (b) ингибитор ароматазы, дающие эффект, например, замедления прогрессирования ракового заболевания или расстройства, в особенности рака, или его симптомов, который является большим, чем простое добавление эффектов каждого терапевтического средства, вводимых как таковые. Синергический эффект может быть рассчитан, например, с использованием подходящих методов, таких как уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 1 14: 313-326 (1926))и уравнение медианы эффекта (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое указанное уравнение может применяться к экспериментальным данным для получения соответствующего графика, способствующего оценке эффектов комбинации терапевтических средств. Соответствующие графики, ассоциированные с представленными уравнениями, представляют собой кривую концентрация-эффект, кривую изоболограммы и кривую индекса комбинации, соответственно. Синергия может быть дополнительно продемонстрирована путем расчета балла синергии комбинации в соответствии с методами, известными обычному специалисту в области техники.
"Единственная фармацевтическая композиция" относится к единственному носителю или основе, рецептированным для доставки пациенту эффективных количеств обоих терапевтических средств. Единственный носитель создают для доставки эффективного количества каждого из терапевтических средств вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами. В некоторых вариантах осуществления изобретения носителем является таблетка, капсула, пилюля или пластырь. В других вариантах осуществления изобретения носителем является раствор или суспензия.
"Диапазон дозы" относится к верхней и нижней границе приемлемой вариации количества установленного терапевтического средства. Обычно доза агента в любом количестве в установленном диапазоне может вводиться пациентам, получающим лечение.
"Субъект", "пациент", или "теплокровное животное" включает животных. Примеры пациентов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных нечеловекообразных животных. В определенных вариантах осуществления изобретения пациентом является человек, например, человек, страдающий от, или имеющий риск развития, или потенциально способный страдать от опухоли головного мозга. Особенно предпочтительно пациентом или теплокровным животным является человек.
Термины "около" или "приблизительно" обычно обозначают в рамках 20%, более предпочтительно в рамках 10%, и наиболее предпочтительно в рамках 5% от заданного значения или диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах термин "около" обозначает в рамках около log (т.е. порядка величины) предпочтительно в рамках фактора из двух заданных значений.
Специфические производные 2-карбоксамидциклоаминомочевины, которые являются подходящими для настоящего изобретения, их получение и подходящие фармацевтические композиции, содержащие их же, описаны в WO 2010/029082 и включают соединения по формуле (I)
где
A представляет собой гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из:
R1 представляет собой один из следующих заместителей: (1) незамещенный или замещенный, предпочтительно замещенный C1-C7-алкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного–девяти из следующих фрагментов: дейтерий, фтор или один-два из следующих фрагментов C3-C5-циклоалкил; (2) необязательно замещенный C3-C5-циклоалкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-четырех из следующих фрагментов: дейтерий, С1-C4-алкил (предпочтительно метил), фтор, циано, аминокарбонил; (3) необязательно замещенный фенил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-двух следующих фрагментов: дейтерий, галоген, циано, C1-C7-алкил, C1-C7-алкиламино, ди(C1-C7алкил)амино, C1-C7-алкиламинокарбонил, ди(C1-C7-алкил)аминокарбонил, C1-C7-алкокси; (4) необязательно моно- или ди-замещенный амин; где указанные заместители независимо выбирают из следующих фрагментов: дейтерий, C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси), фенилсульфонил (который является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним из, C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси, ди(C1-C7-алкил)амино-C1-C7-алкокси); (5) замещенный сульфонил; где указанный заместитель выбирают из следующих фрагментов: C1-C7-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора), пирролидино, (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, гидрокси, оксо; особенно одним оксо; (6) фтор, хлор;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой (1) водород, (2) фтор, хлор, (3) необязательно замещенный метил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-трех следующих фрагментов: дейтерий, фтор, хлор, диметиламино, или их фармацевтически приемлемая соль. Радикалы и символы, как используется в определении соединения по формуле (I), имеют значения, как описано в WO 2010/029082, который таким образом включен в виде ссылки полностью.
Как описано в WO 2010/029082, было обнаружено, что соединения по формуле (I) обладают существенной ингибирующей активностью в отношении альфа-изоформы фосфатидилинозитол 3-киназ (или PI3K). Указанные соединения по формуле (I) имеют преимущественные фармакологические свойства как ингибиторы PI3K, которые проявляют высокую селективность в отношении альфа изоформы подтипа PI3-киназы по сравнению с бета и/или дельта и/или гамма подтипами.
Соединения по формуле (I) могут быть включены в комбинацию по настоящему изобретению в форме или свободного основания или любой соли. Соли могут присутствовать отдельно или в смеси со свободным соединением, например, соединением по формуле (I), и предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Такие соли соединений по формуле (I) образуются, например, в виде аддитивных солей кислот, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений по формуле (I) с основным атомом азота. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для целей выделения или очистки также возможно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (когда применимо в форме фармацевтических препаратов), и, следовательно, являются предпочтительными. В свете тесных взаимоотношений между новыми соединениями в свободной форме и таковыми в форме солей, включая такие соли, которые могут быть использованы в качестве интермедиатов, например, в очистке или идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения выше и ниже можно понимать как касающуюся также соответствующих солей, соответственно и целесообразно. Соли соединений по формуле (I) предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли; подходящие противоионы, образующие фармацевтически приемлемые соли, известны в области техники.
В комбинации по настоящему изобретению предпочтительным соединением по формуле (I) является соединение, которое специфически описано в WO 2010/029082. Особенно предпочтительным соединением по настоящему изобретению является (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) ("Соединение A") или его фармацевтически приемлемая соль. Синтез (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) описан в WO 2010/029082, как пример 15.
Фармацевтические комбинации по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Выражение "ингибитор ароматазы", как используется в настоящем описании, относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогенов, т.е. конверсию субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Такие соединения называют "ингибиторами ароматазы".
Подходящие ингибиторы ароматазы включают без ограничения,
(a) стероиды, такие как экземестан и форместан; и
(b) нестероиды, такие как аминоглютетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и особенно летрозол.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ароматазы является стероид. В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ароматазы является нестероид.
Экземестан можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АРОМАЗИН® (Pfizer Inc.). Экземестан специфически описан в патенте Соединенных Штатов № 4808616, опубликованном 28 февраля 1989 года, который таким образом включен в виде ссылки полностью. Форместан можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ЛЕНТАРОН®. Аминоглютетимид можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ОРИМЕТЕН® или ЦИТАДРЕН®. Ворозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием РИВИЗОР® (Janssen). Фадрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АФЕМА®. Анастрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АРИМИДЕКС® (AstraZeneca). Летрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ФЕМАРА® или ФЕМАР® (Novartis). Летрозол был специфически описан в Европейском патенте № 0236940, опубликованном 16 сентября 1987 года, а также патенте Соединенных Штатов № 4978672, опубликованном 18 декабря 1990 года, и Японском патенте № 2018112, которые таким образом включены в виде ссылки полностью.
Предпочтительными ингибиторами ароматазы для применения в комбинации по настоящему изобретению являются летрозол и/или экземестан.
Структуры активных веществ, идентифицированных номерами кодов, дженериковыми или торговыми наименованиями, могут быть получены из актуального издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, международных патентов (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание, таким образом, включено в виде ссылки.
Также, когда присутствуют, включают фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации вышеописанных соединений, например, сольваты, гидраты и полиморфы, которые описаны в настоящем описании. Соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут быть получены и введены, как описано в цитированных документах, соответственно. Также в рамках настоящего изобретения находится комбинация более чем двух отдельных активных ингредиентов, как указано выше, т.е. фармацевтическая комбинация в рамках настоящего изобретения может включать три активных ингредиента или более.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, выбираемый из группы, состоящей из летрозола и экземестана, или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ароматазы летрозол или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ароматазы экземестан, или его фармацевтически приемлемую соль.
Неожиданно было обнаружено, что комбинация соединения по формуле (I), которое является высокоселективным ингибитором альфа-изоформы специфической PI3K, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, обладает полезными терапевтическими свойствами, например, синергическим взаимодействием, что делает ее особенно полезной для лечения рака. Считают, что такая комбинированная терапия будет полезной в запуске сильной антипролиферативной активности и/или сильного противоопухолевого ответа для лечения рака.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение по формуле (I), предпочтительно соединение A, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для применения в лечении рака.
Подходящие формы рака, которые можно лечить с помощью комбинации по настоящему изобретению, включают, без ограничения, саркому, лимфомы, рак легких, бронхов, предстательной железы, молочной железы (включая спорадический рак молочной железы и пациентов с болезнью Каудена), поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, толстой кишки, прямой кишки, колоректальной аденомы, щитовидной железы, печени, внутрипеченочных желчных протоков, гепатоклеточного рака, надпочечников, желудка, желудочного, глиобластомы, эндометрия, меланому, почки, почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичника, множественную миелому, пищевода, лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз, головного мозга, карциному головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, не-Ходжкинскую лимфому, меланому, волосатоклеточную аденому толстой кишки, неоплазию, неоплазии эпителиального характера, карциному молочной железы, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, актинический кератоз, опухолевые заболевания (включая солидные опухоли), опухоли головы и шеи, истинную полицитемию, идиопатическую тромбоцитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией и болезнь Вальденстрема. Когда упомянуты рак, опухоль, опухолевая болезнь, саркома или рак, также альтернативно или дополнительно понимают метастазы в исходный орган или ткань и/или любую другую локализацию, независимо от локализации опухоли и/или метастазов.
Комбинация по настоящему изобретению является особенно применимой для лечения рака, опосредованного фосфатидилинозитол 3-киназой (PI3K), особенно альфа-субъединицей PI3K. Пролиферативные заболевания могут включать таковые, имеющие повышенную экспрессию или амплификацию PI3K альфа, соматическую мутацию PIK3CA или генеративные мутации или соматические мутации PTEN или мутации и транслокацию p85α, который служит для стимуляции комплекса p85-p110. В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак представляет собой опухоль и/или раковый рост, опосредованный альфа изоформой PI3K. Заболевание может включать таковое, при котором проявляется повышенная экспрессия или амплификация альфа-изоформы PI3K и/или соматическая мутация PIK3CA.
Комбинация по настоящему изобретению также является особенно применимой в лечении гормонально чувствительного рака и/или рака с положительными рецепторами гормонов. Гормонально чувствительные раки могут включать, без ограничения, рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников и/или рак шейки матки. Раки с положительными рецепторами гормонов могут включать раки, положительные по рецепторам эстрогенов (т.е. рак, который растет в ответ на гормон эстроген) или раки, положительные по рецепторам прогестерона (т.е. рак, который растет в ответ на гормон прогестерон. Предпочтительно раком, положительным по гормональным рецепторам является рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов.
В одном варианте осуществления изобретения раком является солидная опухоль.
В дополнительном варианте осуществления изобретения рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, эндометрия, яичников и шейки матки.
В дополнительном варианте осуществления изобретения раком является рак, проявляющий и (a) повышенную экспрессию или амплификацию альфа-изоформы PI3K и/или соматическую мутацию PIK3CA, и (b) статус, положительный по гормональным рецепторам.
В дополнительном варианте осуществления изобретения раком является рак молочной железы. Предпочтительно раком является рак молочной железы, имеющий или положительные гормональные рецепторы, или мутацию в PIK3CA, или их комбинацию. Более предпочтительно раком является рак молочной железы, положительный (+) по рецепторам эстрогена.
В дополнительном варианте осуществления изобретения раком является рак молочной железы, положительный (+) по рецепторам гормонов, резистентный к лечению гормональной терапией (например, эстрогеном или прогестероном). Рак, "резистентный к лечению гормональной терапией", относится к раку или опухоли, которая или не отвечает удовлетворительно на лечение предшествующей гормональной терапией, или альтернативно, возвращается или рецидивирует после хорошего ответа на гормональную терапию. Понимают, что указанная гормональная терапия проводится в отсутствие ингибитора PI3K. Рак или опухоль могут быть резистентными или рефрактерными в начале лечения или могут стать резистентными или рефрактерными во время лечения.
Для определения того, является ли рак резистентным к гормональной терапии, пациента, получающего исходное лечение необходимо тщательно наблюдать в отношении признаков резистентности, отсутствия ответа или рецидива опухоли. Это может быть осуществлено путем мониторинга ответа опухоли пациента на исходное лечение гормональной терапией. Ответ, отсутствие ответа или рецидив опухоли до исходной может быть определен любым соответствующим методом, применяемым в области техники. Например, это может быть осуществлено путем оценки размера и количества опухолей. Увеличение размера опухоли или, альтернативно, рака или количества опухолей, показывает, что опухоль не отвечает на лечение гормональной терапией или что развился рецидив. Определение может быть осуществлено в соответствии с критериями "RECIST" как описано подробно в Therasse et al, J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216 (2000).
Для демонстрации того, что комбинация по настоящему изобретению является особенно подходящей для эффективного лечения рака с хорошими терапевтическими границами и другими преимуществами специалистом в области техники могут проводиться доклинический эксперимент(ы), описанные в примерах 1 и 2 в настоящем описании. Наблюдение синергии или антипролиферативной активности у одного вида или модели опухоли может быть предиктором эффекта у других видов (например, людей). Установленные корреляции между моделями опухолей и эффектами, наблюдаемыми у человека, предполагают, что синергия у животных может, например, быть продемонстрирована в модели человеческой карциномы молочной железы MCF7/Aro, как описано в примерах ниже.
Альтернативно, клинические исследования могут быть проведены образом, известным специалистом в области техники. Подходящими клиническими исследованиями являются, например, открытые исследования с увеличением дозы у пациентов с раком. Такие исследования доказывают в частности синергию активных ингредиентов комбинации по изобретению. Полезные эффекты могут быть определены непосредственно по результатам таких исследований, которые известны как таковые специалисту в области техники. Такие исследования являются, в частности, подходящими для сравнения эффектов монотерапии с использованием активных ингредиентов и комбинации по изобретению. Предпочтительно дозу активного ингредиента (a) повышают до достижения максимальной переносимой дозы и активный ингредиент (b) вводят в фиксированной дозе. Альтернативно, активный ингредиент (a) вводят в фиксированной дозе и дозу активного ингредиента (b) повышают. Каждый пациент получает дозы активного ингредиента (a) или ежедневно или периодически. Эффективность лечения может быть определена в таких исследованиях, например, через 12, 18 или 24 недели посредством оценки симптомов каждые 6 недель.
Ожидают, что введение комбинации по изобретению приводит не только к полезному эффекту, например, синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении облегчения, замедления прогрессирования или ингибирования симптомов, но также к дополнительным неожиданным полезным эффектам, например, меньшему количеству побочных эффектов, улучшенному качеству жизни или сниженной заболеваемости по сравнению с монотерапией, применяющей только один активный ингредиент (a) или активный ингредиент (b), используемые в комбинации по изобретению.
Дополнительным ожидаемым преимуществом является то, что могут быть использованы более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, дозировки часто не только меньше, но также, применяются реже, что может уменьшать частоту или тяжесть побочных эффектов. Это соответствует желаниям и требованиям пациентов, получающих лечение.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает синергическую комбинацию для введения человеку, включающую (a) соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы в диапазоне комбинации (масс/масс), который соответствует диапазонам в модели опухоли, например, модели опухоли, описанной в примере 1 или 2, используемой для идентификации синергической реакции. Соответственно диапазон соотношений у людей соответствует диапазону не у людей, выбираемому из между 70:1 - 1:20, 70:1 - 1:12, 70:1 - 1:10, 12:1 - 1:12, 10:1 - 1:10, 7:1 - 1:6, 70:1 - 1:1, и 1:1 - 12:1.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической комбинации, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, для получения лекарственного препарата для лечения рака.
Понимают, что альтернативные варианты осуществления изобретения для применения фармацевтической комбинации по настоящему изобретению включают специфические раки, описанные выше для фармацевтической комбинации по изобретению для применения в лечении рака, которые включены в виде ссылки полностью.
В одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к методу лечения рака, включающему введение некоторого количества (a) соединения по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые вместе являются терапевтически эффективными, теплокровным животным, предпочтительно человеку, нуждающемуся в этом. В соответствии с настоящим изобретением соединение по формуле (I) и ингибитор ароматазы можно вводить или в виде фармацевтической композиции, или в виде отдельных композиций или последовательно.
Понимают, что альтернативные варианты осуществления методов лечения по настоящему изобретению включают такие специфические раки, описанные выше, для фармацевтической комбинации по изобретению для применения в лечении рака, который включают в виде ссылки полностью.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей некоторое количество, которое совокупно является терапевтически эффективным в нацеливании или профилактике рака, каждого терапевтического средства (a) и (b) по изобретению. Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. В одном варианте осуществления изобретения такая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении рака.
В соответствии с настоящим изобретением терапевтическое средство (a) и терапевтическое средство (b) можно вводить вместе в единственной фармацевтической композиции, отдельно в двух или более отдельных стандартных лекарственных формах, или последовательно. Стандартная лекарственная форма также может быть фиксированной комбинацией.
Фармацевтические композиции для отдельного введения терапевтического средства (a) и терапевтического средства (b) или для введения в фиксированной комбинации (т.е. единственной галеновой композиции, включающей, по меньшей мере, два терапевтических средства (a) и (b)) в соответствии с изобретением, могут быть получены образом, известным как таковой, и являются подходящими для энтерального, такого как пероральный или ректальный, местного и парентерального введения пациентам, включая млекопитающих (теплокровных животных), таких как люди. Указанные фармацевтические композиции включают терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного терапевтического средства отдельно, например, как указано выше, или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения. Подходящие фармацевтические композиции содержат, например, от около 0,1% до около 99,9%, предпочтительно от около 1% до около 60%, активного ингредиента(ов).
Фармацевтические композиции для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, таковые в стандартной лекарственной форме, такие как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории, ампулы, инъекционные растворы или инъекционные суспензии. Местное введение осуществляют, например, на кожу или в глаза, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Если не указано иначе, их получают образом, известным как таковой, например, посредством процессов обычного смешивания, гранулирования, покрытия сахарной оболочкой, растворения или лиофилизации. Понимают, что стандартное содержание терапевтического средства (a) или терапевтического средства (b), содержащегося в отдельной дозе каждой лекарственной формы, не должно как таковое составлять эффективное количество, так как необходимое эффективное количество может быть получено путем введения нескольких стандартных лекарственных форм.
Фармацевтические композиции могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей и могут быть получены обычным способом путем смешивания одного или более составляющих комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Примеры фармацевтически приемлемых разбавителей включают, без ограничения, лактозу, декстрозу, маннит и/или глицерин, и/или смазывающие вещества и/или полиэтиленгликоль. Примеры фармацевтически приемлемых вяжущих веществ включают, без ограничения, алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или поливинилпирролидон, и при желании, фармацевтически приемлемые дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Также возможно использовать соединения по настоящему изобретению в форме парентерально вводимых композиций или в форме инфузионных растворов. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут включать вспомогательные вещества, например, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества и/или эмульгаторы, растворители, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты можно вводить отдельно или в виде фиксированной комбинации. Например, способ профилактики или лечения рака по изобретению может включать: (i) введение первого терапевтического средства (a) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и (ii) введение терапевтического средства (b) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совокупно терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в ежедневных или интермиттирующих дозировках, соответствующих количествам, описанным в настоящем описании. Отдельные компоненты комбинации по изобретению можно вводить отдельно в различные временные промежутки в рамках терапии или одновременно в отдельных или единственной комбинированной форме. Более того, термин "введение" также охватывает применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo преобразуется в компонент комбинации, как таковой. Следовательно, настоящее изобретение охватывает все указанные схемы одновременного или периодического лечения и термин "введение" необходимо интерпретировать соответственно.
Эффективная дозировка терапевтического средства (a) или терапевтического средства (b), используемая в комбинации по изобретению, может варьироваться в зависимости от определенного используемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат. Следовательно, схему лечения комбинацией по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, которое лечат; путь введения; почечную и печеночную функцию пациента; и определенное используемое соединение. Терапевт, клиницист или ветеринар обычного уровня легко может определить и назначить эффективное количество терапевтического средства, требуемое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования состояния. Оптимальное решение в достижении концентрации терапевтического средства в диапазоне, который дает эффективность, требует схемы, основанной на кинетике способности доступа терапевтического средства к областям мишеням. Это включает изучение распределения, равновесия и элиминации терапевтического средства.
Для целей настоящего изобретения терапевтически эффективной дозой обычно будет общая доза, вводимая в организм в разовой или разделенных дозах.
Соединение по формуле (I) можно вводить в организм в диапазоне суточной дозы, например, от около 0,05 до около 50 мг/кг массы тела реципиента, предпочтительно около 0,1-25 мг/кг массы тела реципиента, более предпочтительно от около 0,5 до 10 мг/кг массы тела реципиента. Для введения 70 кг человеку, диапазон дозировки соединения по формуле (I) будет составлять около 35-700 мг в сутки и предпочтительно около 40-100 мг в сутки.
Фадрозол можно вводить перорально пациенту в диапазоне дозировок, варьирующихся от 0,5 до 10 мг/сутки, предпочтительно от 1 до 2,5 мг/сутки.
Летрозол можно вводить перорально человеку в диапазоне дозировок, варьирующемся от 0,5 до 5 мг/сутки, предпочтительно от 0,5 до 4 мг/сутки, наиболее предпочтительно от 1 до 2,5 мг/сутки. Примеры композиций, содержащих летрозол, хорошо известны в области техники, например. Physicians' Desk Reference Copyright© 2001 (Medical Economics Company Inc).
Анастрозол можно вводить перорально человеку в диапазоне доз, варьирующихся от 0,25 до 10 мг/сутки, предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг/сутки.
Экземестан можно вводить перорально человеку в диапазоне доз, варьирующихся от 5 до 200 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 25 мг/сутки, или парентерально от 50 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 100 до 250 мг/сутки. Если терапевтическое средство нужно вводить в отдельной фармацевтической композиции, его можно вводить в форме, описанной в GB 2177700.
Форместан можно вводить парентерально человеку в диапазоне дозировок, варьирующихся от 100 до 500 мг/сутки, предпочтительно от 250 до 300 мг/сутки.
Дополнительным преимуществом является то, что могут быть использованы более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, дозировки не только часто меньшие, но также применяются реже, или могут быть использованы с целью уменьшения частоты побочных эффектов. Это соответствует желаниям и требованиям пациентов, получающих лечение.
Комбинация соединения по формуле (I) и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы может быть объединена в одном фармацевтическом препарате или в форме комбинированных препаратов "набора частей" в том смысле, что компоненты комбинации могут дозироваться независимо или посредством использования различных фиксированных комбинаций с определенными количествами компонентов комбинации, т.е. одновременно или в различные временные точки. Компоненты набора частей, следовательно, можно вводить одновременно или хронологически разделенными, то есть в различные временные точки и с равными или различными временными интервалами для любого компонента набора частей.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение по формуле (I), особенно (S)-Пирролидин-1-2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1, 1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид), или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, и аннотацию или другие маркировки, включающие указания для лечения рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение по формуле (I), особенно (S)-Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1, 1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид), или его фармацевтически приемлемую соль, и аннотации или другие маркировки, включающие указания для лечения рака путем совместного введения, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) летрозол для применения в лечении рака, особенно рака молочной железы.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и (b) экземестан для применения в лечении рака, особенно рака молочной железы.
Дополнительными аспектами изобретения являются:
- Соединения по формуле I или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором ароматазы для получения лекарственного препарата для применения в лечении рака молочной железы с положительными рецепторами гормонов, особенно у пациентов, у которых подозревают резистентность к гормональной терапии.
- Способ для лечения рака молочной железы с положительными рецепторами гормонов, включающий введение некоторого количества (a) соединения по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые являются совместно терапевтически эффективными, теплокровному животному, нуждающемуся в этом.
- Синергическая комбинация для введения человеку, включающая (a) соединение по формуле (I) или его фармаацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы в масс/масс диапазоне комбинации, который соответствует синергическому диапазону комбинации 70:1 - 1:20 частей по массе в клетках карциномы молочной железы человека MCF7/Aro.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше; однако, они не предназначены для какого-либо ограничения рамок изобретения. Полезные эффекты фармацевтической комбинации по настоящему изобретению также могут быть определены посредством других тестовых моделей, известных как таковые специалисту в области техники.
Пример 1
Следующую методику эксперимента применяют для демонстрации эффективности и антипролиферативной активности соединения A в комбинации с экземестаном в лечении рака молочной железы:
Получение комбинированных растворов:
Лекарственное соединение A (10 мM, в форме его соли моногидрохлорида) и экземестан (Sigma, 10 мM) растворяли в DMSO и хранили в аликвотах при -20°C.
Культура клеток:
Клетки человеческой карциномы молочной железы MCF7/Aro стабильно трансфицировали с помощью вектора экспрессии ароматазы, несущего ген резистентности к неомицину (G418). Ароматаза конвертирует предшественник андростендион (Δ4А) в 17β-эстрадиол (E2), который требуется для пролиферации клеточной линии хозяина. Если не упомянуто иначе, все реагенты для культур клеток получали от Invitrogen. Клетки выдерживали в MEM (# 11095-080), дополненной 10% об/об эмбриональной бычьей сыворотки (FBS, #10099-141), 1 мM пирувата натрия (#11360-070), 0,5 мг/мл G418 (#10131-035) и 1% об/об заменимых аминокислот (# 1140-050) в увлажненном инкубаторе при 37°C в 5% CО2. Клетки пересеивали дважды в неделю и среду меняли каждые 2-3 дня. Для оценки клеточной пролиферации, индуцированной эстрогенами или андростендионом, среду лишали стероидов. Стероид-лишенную среду (SD), MEM (#51200-038, без фенола красного и глютамина) дополняли очищенным на активированном угле FBS (#12676-029) и использовали Glutamax (#35050-061). TryPLE Express (12604-013, без фенола красного) использовали для диссоциации клеток во время обработки SD.
Клетки MCF7/Aro лишали стероидов в течение 3 дней до трипсинизации с использованием TryPLE Express (#12604-013, без фенола красного) и 1500 клеток/ячейку сеяли на 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном (Greiner, #781091) в трех экземплярах с 30 мкл/ячейку среды для роста, клеткам позволяли прикрепляться в течение ночи и за этим следовало 72 часа инкубации с 10 нM Δ4А и различными концентрациями терапевтических средств (или терапевтических средств (10 мкл/ячейку), и затем инкубировали с другой такой же дозой свежего лекарственного средства или комбинации лекарственных средств в течение еще 48 часов. В конце обработки лекарственным средством, в каждую ячейку добавляли 30 мкл/ячейку реагента CellTiter-Glo для лизирования клеток, и сигналы люминесценции записывали с использованием счетчика планшетов Envision.
Расчет эффекта комбинаций:
Для объективной оценки эффекта комбинации соединения A и экземестана и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях, исследования комбинации проводили с "матрицей дозы", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийного разведения соединения A и экземестана. Во всех анализах комбинации соединения наносили одновременно. Такую "матрицу дозы" применяли, как указано далее: Соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нM, и экземестан подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 10 мкМ и наименьшей дозой около 13,7 нM. Синергическое взаимодействие анализировали с использованием программного обеспечения Chalice (CombinatoRx, Cambridge MA). Синергию рассчитывали путем сравнения реакции на комбинацию с таковым одиночных агентов, против контрольной модели аддитивной дозы лекарственного средства как такового. Отклонения от аддитивных доз оценивали численно с индексом комбинации для количественной оценки общей силы эффектов комбинации: которое является по существу объемной оценкой VHSA=ΣX,Ylnfxlnfy(Idata-IHsa). Также индекс комбинации рассчитывали для данных и наибольшей поверхности единственного агента, нормализованного для факторов разведения одного агента fx,fy (Lenar et al, Nature Biotechnology 27: 659-666 (2009).)
Анализ данных:
Оценку данных и создание графика осуществляли с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, программного обеспечения GraphPad Prism5 и программного обеспечения Chalice.
Эффект соединения A и экземестана на Δ4A индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro:
Соединение A и экземестан оценивали как отдельные агенты и в виде комбинации относительно их эффектов на Δ4A индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro. Для исследования единственного агента клетки MCF7/Aro сеяли в количестве 1500 клеток на ячейку в 384 луночные планшеты и впоследствии обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения A и экземестана в течение 5 дней, измеряли люминесценцию CellTiter-Glo и рассчитывали количество относительно жизнеспособных клеток для каждой обработки. Эффект каждого агента на Δ4A индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro оценивали путем сравнения процента жизнеспособных клеток для обработанных популяций клеток и контрольных клеток, обработанных DMSO. Дозозависимое снижение пролиферации измеряли по сравнению с контрольными клетками, обработанными DMSO.
Для изучения активности комбинации соединения A и экземестана в отношении пролиферации клеток в ароматаза-экспрессирующих клетках MCF7/Aro, анализ пролиферации клеток проводили с использованием клеток MCF7/Aro, стимулированных 10 нM Δ4A. С целью объективной оценки эффекта комбинации и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях, исследование проводили с "матрицей доз", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийно разведенного соединения A и экземестана. "Матрица", используемая в этом исследовании, была следующей: клетки MCF7/Aro обрабатывали в 384-луночном формате в течение 5 дней соединением A и/или экземестаном в присутствии Δ4A. Соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нM, и экземестан подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 10 мкМ и наименьшей дозой около 13,7 нM. Выживаемость клеток измеряли с использованием анализа CellTiter-Glo и процент ингибирования оценивали в рамках решетки полной дозы. Эффект комбинации на Δ4A-запускаемую клеточную пролиферацию демонстрировали по сравнению с каждым отдельным агентом по диапазону тестируемых концентраций для обоих соединений.
Синергическое взаимодействие также оценивали численно с использованием индекса комбинации, количественно оценивающего общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такая модель сравнивает ответ на комбинацию относительно такового отдельных агентов, против контрольной модели аддитивной дозы лекарственного средства как такового, и любая положительная оценка предполагала лучше, чем аддитивность дозы, или синергию. Общий эффект синергического взаимодействия представлен со шкалой синергии.
Результаты
В результате указанной процедуры эксперимента, соединение A и экземестан как отдельные агенты проявляли зависимую от концентрации антипролиферативную активность в отношении Δ4A-запускаемой пролиферации клеток, с максимальным уровнем ингибирования 33% для экземестана и 61% для соединения A. Когда соединение A и экземестан использовали в комбинации, ингибирование клеточной пролиферации увеличивалось по сравнению с каждым агентом отдельно в широком диапазоне концентраций для обоих соединений. Максимальный уровень ингибирования увеличивался до, приблизительно, 75% на большой площади диапазона доз для обоих соединений (0,12 мкМ - 10 мкМ для экземестана и 0,11 мкМ - 3 мкМ для соединения A).
Для комбинации соединения A и экземестана, синергическое взаимодействие также оценивали численно с индексом комбинации, количественно оценивающим общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такие модели сравнивают реакцию на комбинацию с таковой отдельных агентов, относительно лекарственных средств как таковых в виде контрольной модели аддитивной дозы, и любой положительный балл предполагает лучшее, чем аддитивность дозы, или синергию. Индекс комбинации или оценку синергии рассчитывали из этого исследования как 2,1, что в целом показывает, что взаимодействие между соединением A и экземестаном является синергическим. На Фиг. 1 показана матрица дозы и изоболограмма для указанного исследования комбинации соединения A и экземестана.
Пример 2
Следующую методику эксперимента проводили для демонстрации эффективности и антипролиферативной активности соединения A в комбинации с летрозолом в лечении рака молочной железы:
Получение комбинированных растворов:
Лекарственное соединение A (10 мM, в форме его соли моногидрохлорида) и летрозол (Sigma, 5 мM) растворяли в этаноле и хранили в аликвотах при -20°C.
Культура клеток:
Клетки человеческой карциномы молочной железы MCF7/Aro стабильно трансфицировали вектором экспрессии ароматазы, несущим ген резистентности к неомицину (G418). Ароматаза конвертирует предшественник андростендион (Δ4А) в 17β-эстрадиол (E2), который требуется для пролиферации клеточной линии хозяина. Если не упомянуто иначе, все реагенты культур клеток получали от Invitrogen. Клетки выдерживали в MEM (# 11095-080), дополненной 10% об/об эмбриональной бычьей сыворотки (FBS, #10099-141), 1 мM пирувата натрия (#11360-070), 0,5 мг/мл G418 (#10131-035) и 1% об/об заменимых аминокислот (#11140-050) в увлажненном инкубаторе при 37°C в 5% CО2. Клетки пересеивали два раза в неделю и среду меняли каждые 2-3 дня. Для оценки клеточной пролиферации, индуцированной экстрогеном или андростендионом, среду лишали стероидов. Лишенную стероидов среду (SD) MEM (#51200-038, без фенола красного и глютамина) дополняли очищенным на активированном угле FBS (#12676-029) и использовали Glutamax (#35050-061). TryPLE Express (12604-013, без фенола красного) использовали для диссоциации клеток во время обработки SD.
Клетки MCF7/Aro лишали стероидов в течение 3 дней до трипсинизации с использованием TryPLE Express (#12604-013, без фенола красного) и 1500 клеток/ячейку сеяли на 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном (Greiner, #781091) в трех экземплярах с ростовой средой 30 мкл/ячейку, клеткам позволяли прикрепляться в течение ночи с последующими 72 часами инкубации с 10 нМ Δ4А и различными концентрациями лекарственных средств или комбинаций лекарственных средств (10 мкл/ячейку), и затем инкубацией с другой такой же дозой свежего лекарственного средства или комбинации лекарственных средств в течение еще 48 часов. В конце обработки лекарственным средством к каждой ячейке добавляли 100 мкл/ячейку реагента CellTiter-Glo для лизирования клеток, и сигнал люминесценции записывали с использованием счетчика планшетов Envision.
Расчет эффекта комбинаций:
Для объективной оценки эффекта комбинации соединения A и летрозола и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях, исследования комбинации проводили с "матрицей дозы", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийно разведенного соединения A и летрозола. Во всех анализах комбинации соединения применяли одновременно. Указанную "матрицу дозы" применяли, как указано далее: соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нМ, и летрозол подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с наивысшей дозой 10 мкМ и наименьшей дозой около 13,7 нМ. Синергическое взаимодействие анализировали с использованием программного обеспечения Chalice (CombinatoRx, Cambridge MA). Синергию рассчитывали путем сравнения ответа комбинации относительно такового отдельных агентов, против контрольной модели аддитивной дозы лекарственного средства как такового. Отклонения от аддитивных доз оценивали численно с индексом комбинации для количественного определения общей силы эффектов комбинации: который является по существу объемной оценкой VHSA = ΣX,Ylnfxlnfy(Idata-IHSA). Также индекс комбинации рассчитывали между данными и наибольшей поверхностью единственного агента, нормализованного для факторов разведения единственного агента fx,fy (Le ar et al, Nature Biotechnology 27: 659-666 (2009).)
Анализ данных:
Оценку данных и создание графика проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, программного обеспечения GraphPad Prism5 и программного обеспечения Chalice.
Эффект соединения A и летрозола на Δ4А индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro:
Соединение A и летрозол оценивали как отдельные агенты и в виде комбинации в отношении их эффекта на Δ4А индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro. Для исследования отдельного агента клетки MCF7/Aro сеяли по 1500 клеток на ячейку в 384 луночные планшеты и впоследствии обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения A и летрозола в течение 5 дней, измеряли люминесценцию CellTiter-Glo и рассчитывали количество относительно жизнеспособных клеток для каждой обработки. Эффект каждого агента на Δ4А индуцированную пролиферацию клеток MCF7/Aro оценивали путем сравнения процента жизнеспособных клеток для обработанных популяций клеток и контрольных клеток, обработанных DMSO. Дозозависимое уменьшение пролиферации измеряли по сравнению с контрольными клетками, обработанными DMSO.
Для изучения активности комбинации соединения A и летрозола в отношении пролиферации клеток в клетках MCF7/Aro, экспрессирующих ароматазу, анализ пролиферации клеток проводили с клетками MCF7/Aro, стимулированными 10 нM Δ4А. С целью объективной оценки эффекта комбинации и для идентификации синергического эффекта во всех возможных концентрациях исследование проводили с "матрицей дозы", где комбинацию тестировали в различных вариантах серийного разведенного соединения A и летрозола. "Матрицей", используемой в настоящем исследовании, была следующая: Клетки MCF7/Aro обрабатывали в 384-луночном формате в течение 5 дней соединением A и/или летрозолом в присутствии Δ4А. Соединение A подвергали 6 дозовому 3X серийному разведению с максимальной дозой 3 мкМ и наименьшей дозой около 12,3 нМ, и летрозол подвергали 7 дозовому 3X серийному разведению с максимальной дозой 10 мкМ и минимальной дозой около 13,7 нМ. Выживаемость клеток измеряли с использованием анализа CellTiter-Glo и процент ингибирования оценивали по решетке полной дозы. Эффект комбинации в отношении Δ4A-запускаемой пролиферации клеток демонстрировали по сравнению с каждым отдельным агентом по диапазону тестируемых концентраций для обоих соединений.
Синергическое взаимодействие также оценивали численно с индексом комбинации, определяющим количественно общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такая модель сравнивает реакцию на комбинацию относительно таковой на отдельные агенты, относительно контрольной модели аддитивных доз лекарственного средства, как такового, и любая положительная оценка предполагает лучшее чем аддитивность дозы или синергию. Общий эффект синергического взаимодействия представлен баллом синергии.
Результаты
В результате указанной экспериментальной процедуры соединение A и летрозол как отдельные агенты показали зависимую от концентрации антипролиферативную активность в отношении Δ4А -запускаемой пролиферации клеток, с максимальным уровнем ингибирования 53% для летрозола и 61% для соединения A. Когда соединение A и летрозол использовали в комбинации, ингибирование клеточной пролиферации увеличивалось по сравнению с каждым агентом отдельно в широком диапазоне концентраций для обоих соединений. Максимальный уровень ингибирования увеличивался до, приблизительно, 85% в широкой области диапазонов доз для обоих соединений (0,18 мкМ - 5 мкМ для летрозола и 0,11 мкМ - 3 мкМ для соединения A).
Для комбинации соединения A и летрозола синергическое взаимодействие также оценивали численно с индексом комбинации, количественно определяющим общую силу эффектов комбинации на всей поверхности. Такая модель сравнивает реакцию на комбинацию с таковой на ее отдельные компоненты, относительно лекарственного средства в контрольной модели аддитивной дозы, и любая положительная оценка предполагает лучшее, чем аддитивность дозы, или синергию. Индекс комбинации или балл синергии рассчитывали из проведенного исследования как 4,6, что твердо указывает на то, что взаимодействие между соединением A и летрозолом является достаточно синергическим. На Фиг. 2 показана матрица дозы и изоболограмма для указанного исследования комбинации соединения A и летрозола.
1. Фармацевтическая комбинация, включающая:
(a) соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где ингибитором ароматазы является летрозол или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, где ингибитором ароматазы является экземестан или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, где раком является рак молочной железы.
5. Применение фармацевтической комбинации, включающей (а) соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль для получения лекарственного средства для лечения рака.
6. Применение по п.5, где раком является рак молочной железы.
7. Способ лечения рака, включающий введение количества (a) соединения (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются совокупно терапевтически эффективными теплокровному животному, нуждающемуся в этом.
8. Способ по п.7, где соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ароматазы вводят в виде отдельных композиций или последовательно.
9. Набор для лечения рака, включающий соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола, экземестана или их фармацевтически приемлемых солей, и вкладыш или этикетку, обеспечивающие указания для лечения рака путем совместного введения указанного соединения и по меньшей мере одного указанного ингибитора ароматазы.
10. Синергическая комбинация для введения человеку для лечения рака, включающая (a) соединение (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор ароматазы, выбранный из летрозола или экземестана, или его фармацевтически приемлемую соль в масс/масс диапазоне комбинации, который соответствует синергическому диапазону комбинации от 70:1 до 1:20 частей по массе в клетках карциномы молочной железы человека MCF7/Aro.
