Метаболит илоперидона для применения при лечении психических расстройств

Авторы патента:

ФАДКЕ Дипак (US)

БИРЗНИКС Гунтер (US)

ФИНИ Джон Джозеф (US)

ПОЛИМЕРОПОУЛОС Михаэл Х. (US)

ВОЛФГАНГ Керт Д. (US)

A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

A61K31/454 - содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон

A61K2121/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2651710:

ВАНДА ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ИНК. (US)

Группа изобретений относится к медицине и касается применения (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства. Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанное активное вещество. Группа изобретений обеспечивает лечение пациента, страдающего от психического заболевания, за счет разработанной схемы лечения. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с находящейся на рассмотрении предварительной заявкой US №61/610664, поданной 14 марта 2012 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области лечения расстройств, которые поддаются лечению атипичными нейролептиками. Предпосылки создания настоящего изобретения Илопериодон (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанон) описан в патенте US 5364866, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. В настоящем изобретении были использованы активные метаболиты илоперидона, например S-P88 (другое название (S)-P-88-8891). См., например, заявку WO 2003020707, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых случаях целесообразнее использовать илоперидон, предпочтительно для пациентов с определенными генотипами, как описано, например, в заявках WO 2006039663 и WO 2003054226, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Фанапт® илоперидон в настоящее время одобрен в США для кратковременного лечения шизофрении. Запланированная к исследованию доза фанапта® в таблетках составляет от 12 до 24 мг/сут, введенная два раза в сутки. Интервал запланированной к исследованию дозы оценивали при ежедневном подборе доз для предупреждения симптомов ортостатической гипотензии. Фанапт® следует титровать медленно, начиная с низкой начальной дозы, чтобы исключить ортостатическую гипотензию за счет его свойств, блокирующих альфа-адренергические рецепторы. Рекомендованная начальная доза таблеток фанапта® составляет 1 мг два раза в сутки. Повышение дозы для достижения интервала запланированной к исследованию дозы 6-12 мг два раза в сут можно осуществлять при введении ежедневно 2 мг два раза в сут, 4 мг два раза в сут, 6 мг два раза в сут, 8 мг два раза в сут, 10 мг два раза в сут и 12 мг два раза в сут в дни 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Максимальная рекомендованная доза составляет 12 мг два раза в сут (24 мг/сут).

Краткое описание сущности настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагается лечение расстройств, которые поддаются лечению атипичными нейролептиками, прежде всего илоперидоном, которое включает введение пациенту R-P88 в дозировке, рассчитанной по данным фармакокинетических исследований R-P88 в организме.

Прежде всего, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, поддающегося лечению илоперидоном, который заключается во введении пациенту эффективного количества R-P88 один раз в сутки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, поддающегося лечению илоперидоном, который заключается во введении пациенту эффективного количества R-P88 два раза в сутки, причем эффективное количество составляет от 3 до 9 мг два раза в сутки (общая доза от 6 до 18 мг/сут).

Иллюстративные аспекты настоящего изобретения представлены для решения описанных в данном контексте проблем и других проблем, которые не обсуждаются в данном контексте и которые представляются очевидными для специалиста в данной области медицины.

Подробное описание настоящего изобретения

Известно три основных пути метаболизма, по которым илоперидон выводится из организма человека. Более подробно, илоперидон:

(1) превращается в S-P88, который превращается по двум механизмам: (а) превращается обратно в илоперидон при динамическом равновесии (Р88↔илоперидон) и (б) в дальнейшем подвергается метаболизму и выводится через путь CYP2D6,

(2) подвергается метаболизму через путь CYP2D6 и превращается в Р95, который затем выводится,

(3) подвергается метаболизму через путь CYP3D4 и превращается в Р89, который затем выводится.

В настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, которое поддается лечению нейролептиком, таким как илоперидон, и указанный способ включает пероральное введение R-P88.

Р88 известен под химическим названием 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанол и в другом варианте 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метокси-α-метилбензолметанол. В организме человека Р88 был выявлен только в S-энантиомерной форме со следующей структурой:

Однако Р88 можно также синтезировать в R-энантиомерной форме со следующей структурой:

Р88 и его S и R формы описаны в патенте US 7977356, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Хотя R-P88 не выявлен в организме человека, он характеризуется профилем связывания с соответствующими рецепторами, который аналогичен илоперидону и S-P88 в составе важных путей, и следовательно их можно использовать в качестве атипичного нейролептика.

В плазме человека in vitro R-P88 снова превращается в илоперидон с более низкой скоростью по сравнению с S-P88. Преимущество настоящего изобретения заключается в этом неожиданном открытии при использовании R-P88 вместо илоперидона, или вместо рацемического Р88 или S-P88, для лечения расстройств, для которых показан атипичный нейролептик. Более подробно, в то время как илоперидон вводят два раза в сутки в максимальной дозе 24 мг/сут, R-Р88 можно вводить один раз в сутки или в более низких дозах по сравнению с дозами илоперидона (или S-P88), два раза в сутки.

Таким образом, в типичном объекте настоящего изобретения эффективное количество R-P88 или его соли или сольвата вводят перорально человеку, страдающему от психического расстройства, такого как шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство (мания и/или депрессия), депрессия, большая депрессия, психотические эпизоды, аутизм, расстройства аутического спектра, синдром ломкой Х-хромосомы и первазивное расстройство развития. Эффективное количество означает количество, которое в ходе курса лечения будет оказывать профилактический или ослабляющий эффект на психическое расстройство, такое как шизофрения, или ее симптомы, или на биполярное расстройство. Эффективное количество может изменяться в зависимости, например, от пациента, тяжести расстройства или симптома, подлежащих лечению, или от способа введения.

Следует понимать, что протокол дозировки, включая количество действительно введенных R-P88, или его соли, или сольвата, определяется квалифицированным специалистом здравоохранения с учетом соответствующих обстоятельств, включающих, например, состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, возраст, массу тела и ответную реакцию индивидуального пациента, а также тяжесть симптомов у пациента. Пациентов, конечно, следует обследовать на наличие возможных отрицательных эффектов, включая, например, отрицательные эффекты, связанные с введением илоперидона, например, синдром удлиненного интервала QT и ортостатическую гипотензию.

Протоколы дозировки один раз в сутки

В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент проглатывает фармацевтичскую композицию, включающую эффективное количество R-P88, один раз в сутки, например, в количестве от 1 до 24 мг/сут, от 6 до 24 мг/сут, от 12 до 24 мг/сут, от 6 до 18 мг/сут, от 6 до 12 мг/сут, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 мг/сут.В начале лечения количество R-P88, вводимого каждый день, можно титровать с увеличением до достижения конечной дозы, то есть до максимальной дозы, аналогично способу титрования илоперидона в начале лечения. Например, пациенту можно вводить R-P88 один раз в сутки для титрования с увеличением дозы по следующей схеме:

1 мг один раз в сутки, 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 10 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы, то есть конечной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки, 20 мг один раз в сутки, 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут.

В другом типичном варианте протокола дозировки один раз в сутки по настоящему изобретению титрование с увеличением до конечной дозы можно проводить быстрее, например, быстрее, чем титрование илоперидона, или титрование с увеличением дозы можно совсем исключить, то есть вводя пациенту конечную дозу при первом введении. Например, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения сокращенная схема титрования с увеличением дозы может включать следующую схему:

1 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

8 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки в дни 1 и 2 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

Таким образом, типичные схемы титрования для введения один раз в сутки включают, например:

1 мг один раз в сутки в день 1, 2 мг один раз в сутки в день 2, 4 мг один раз в сутки в день 3, 6 мг один раз в сутки в день 4, 8 мг один раз в сутки в день 5,

10 мг один раз в сутки в день 6 и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3, 12 мг один раз в сутки в день 4, 16 мг один раз в сутки в день 5, 20 мг один раз в сутки в день 6 и 24 мг один раз в сутки в день 7, и так далее или

2 мг один раз в сутки в дни 1 и 2, 4 мг один раз в сутки в дни 3 и 4, 8 мг один раз в сутки в дни 5 и 6, и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее

1 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 4 и так далее или

2 мг один раз в сутки в дни 1 и 2, 6 мг один раз в сутки в дни 3 и 4 и 12 мг один раз в сутки в день 5, и так далее или

4 мг один раз в сутки в день 1, 8 мг один раз в сутки в день 2, 16 мг один раз в сутки в день 3 и 24 мг один раз в сутки в день 4 и так далее или

8 мг один раз в сутки в дни 1 и 2 и 24 мг один раз в сутки в день 3 и так далее.

Протоколы дозировки два раза в сутки

В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент проглатывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество R-P88, два раза в сутки в количестве от 1 до 24 мг/сут, например, от 2 до 18 мг/сут, например, от 6 до 18 мг/сут, например, 6 мг/сут, 12 мг/сут, 16 мг/сут или 18 мг/сут. В таком типичном варианте в начале лечения количество R-P88, вводимого каждый день, можно титровать с увеличением до достижения конечной дозы. Например, пациенту можно вводить R-P88 один раз в сутки для титрования с увеличением дозы по следующей схеме:

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки и 3 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 6 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 3 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки и 8 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 16 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки, 8 мг два раза в сутки, 10 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

В другом типичном варианте протокола дозировки два раза в сутки по настоящему изобретению титрование с увеличением до конечной дозы можно проводить быстрее, например, быстрее, чем титрование илоперидона, или титрование с увеличением дозы можно совсем исключить, то есть вводя пациенту конечную дозу при первом введении. Например, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения сокращенная схема титрования с увеличением дозы может включать следующую схему:

1 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки в дни 1 и 2 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

Таким образом, типичные схемы титрования для введения два раза в сутки включают, например:

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, 4 мг два раза в сутки в день 4, 5 мг два раза в сутки в день 5, 6 мг два раза в сутки в день 6 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5, 10 мг два раза в сутки в день 6, 12 мг два раза в сутки в день 7 и так далее.

Фармацевтические композиции и способы ведения

При терапевтическом или профилактическом применении R-P88 или его соль или сольват обычно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей R-P88 в качестве основного активного фармацевтического ингредиента в смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами с использованием стандартных и общепринятых технологий.

Фармацевтические композиции, используемые на практике согласно настоящему изобретению, включают приемлемые лекарственные формы для перорального введения. Таким образом, если используют твердый носитель, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллет или использовать в форме пастилки или леденца. Твердый носитель может включать стандартные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты для таблеток, дезинтегрирующие агенты, увлажнители и т.п. На таблетку при необходимости можно наносить пленочное покрытие по стандартной технологии. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного носителя для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии или может быть в форме сухого продукта для растворения в воде или другом приемлемом носителе непосредственно перед использованием. Жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводный носитель (включая пищевые масла), консерванты, а также ароматизаторы и/или красители.

Фармацевтические композиции можно приготовить стандартными методами, которые являются пригодными для получения требуемого препарата, содержащего соответствующие количества R-P88. См., например, справочник Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17-e издание, (1985).

Некоторые примеры пригодных носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать смазывающие вещества, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции по изобретению можно перерабатывать в такие формы, которые обеспечивают быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.

Композиции можно перерабатывать в стандартную лекарственную форму. Термин «стандартная лекарственная форма» означает физически дискретные единицы, пригодные для однократного введения дозы человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, которое оказывает требуемое профилактическое или терапевтическое действие в период курса лечения, в смеси с требуемым фармацевтическим носителем. В такую стандартную лекарственную форму можно включать определенное количество R-P88, требуемое для его введения в соответствии с любым протоколом дозировки, описанным в настоящем описании. Например, если пациент проходит курс лечения препаратом R-P88 в дозе 6 мг/сут два раза в сутки, каждая лекарственная форма может включать 6 мг R-P88 и пациент может принимать одну лекарственную форму утром и одну после полудня или вечером. Или, если пациент проходит курс лечения препаратом R-P88 в дозе 12 мг/сут два раза в сутки, каждая лекарственная форма может включать 6 мг R-P88 и пациент может вводить две лекарственные формы утром и две после полудня или вечером.

Способы введения илоперидона предназначены, наряду с прочим, для снижения или сведения к минимуму продолжительности скорректированного интервала QT на кардиограмме (QTc), ассоциированного с повышенной концентрацией илоперидона или его производных, описанных в заявках WO 2006/039663, WO 2008/121899, WO 2009/036056, WO 2009/036100, WO 2010/117931, WO 2010/117937, WO 2010/117941, WO 2010/117943 и WO2010/132866, которые все включены в настоящее описание в качестве ссылок. Эти способы можно также использовать для введения R-P88 способом по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение включает R-P88, а также фармацевтическую композицию, включающую R-P88, предназначенную для лечения расстройств, которые поддаются лечению атипическим нейролептиком согласно схемам дозировки, которые в общих чертах и более подробно описаны в данном контексте.

Синтез

R-P88 можно синтезировать по известным методикам, описанным в патенте US №7977356. Как описано в этом документе, R-P88 можно синтезировать в условиях стереоспецифического восстановления илоперидона формулы III

в присутствии оптически активного комплекса борана формулы IV:

Реакции можно проводить по стандартным методикам. Обработку реакционных смесей и очистку полученных соединений можно проводить по известным методикам.

Кислотно-аддитивные соли можно получить из свободных оснований или, наоборот, по известным методикам. Пригодные кислотно-аддитивные соли для применения по настоящему изобретению включают, например, гидрохлорид.

Комплексы борана, использованные в качестве исходных материалов, можно получить из соответствующих соединений формул Va и Vb по известным методикам.

Исходные материалы Va и Vb являются известными соединениями.

Пример

Цель настоящего исследования заключалась в оценке возможного превращения (R)-P88 и (S)-P88 в илоперидон во фракции S9 печени человека в присутствии НАД и НАДФ. К настоящему описанию прилагается копия заключительного отчета этого исследования с названием «Метаболизм in vitro (R)-P88 и (S)-P88 в илоперидон во фракции S9 печени человека».

(R)-P88 и (S)-P88 в трех концентрациях (1, 10 и 100 мкМ) инкубировали с фракциями S9 печени человека в присутствии НАД и НАДФ. (R)-P88 и (S)-P88 в 13 концентрациях (от 1 до 100 мкМ) инкубировали в исходных скоростных условиях с фракциями S9 печени человека для определения кинетических ферментативных констант Михаэлиса-Ментен, Km и Vmax, для образования илоперидона.

Полученные результаты свидетельствуют о том, S-P88 значительно быстрее превращается в илоперидон, чем R-P88. При некоторых концентрациях субстрата скорость превращения R-P88 в илоперидон более чем в два раза ниже скорости превращения S-P88 в илоперидон. Статистически значимые данные представлены в следующей таблице.

Кроме того, результаты эксперимента включают тот факт, что превращение (R)-P88 в илоперидон характеризуется лишь незначительной S-формой графика, а колоколообразная форма графика Эдди-Хофсти указывает на аллостерические взаимодействия.

И наоборот, превращение (S)-P88 в илоперидон наилучшим образом соответствует бифазной модели насыщения фермента, что свидетельствует о вкладе двух ферментов в метаболизм (S)-P88, один высокоаффинный фермент с нормальной кинетикой насыщения и другой низкоаффинный фермент с линейной (ненасыщенной) ферментативной кинетикой.

Кроме того, можно ожидать, что более медленное превращение R-P88 в илоперидон будет снижать образование Р95 следующей структуры с химическим названием:

4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксибензойная кислота, и которая принимает участие в эпизодах ортостатической гипотензии, которые наблюдаются после введения илоперидона.

R-P88 может образовывать фармацевтически приемлемые соли, а также может образовывать сложные эфиры жирных кислот, например, с участием гидроксигруппы в составе этанольного фрагмента и фармацевтически приемлемых солей, описанных в заявке US 20070197595, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Настоящее изобретение включает применение таких солей, сложных эфиров или солей сложных эфиров вместо R-Р88 или дополнительно к нему.

Представленное выше описание различных объектов настоящего изобретения представлено для его иллюстрации и описания. Такое описание не является исчерпывающим и такая явно определенная форма не ограничивает объем настоящего изобретения, при этом очевидно, что возможны множество модификаций и вариантов. Такие модификации и варианты представляются очевидными для специалиста в данной области и включены в объем изобретения, как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

1. Применение (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства, в котором пациенту вводят от 12 до 24 мг в соответствии с одной из следующих схем дозировки:

1 мг один раз в сутки, 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 10 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

8 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

2. Применение по п. 1, в котором расстройством является одно из расстройств, которое поддается лечению илоперидоном.

3. Применение по п. 1, в котором расстройством является одно из следующих расстройств: шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство (мания и/или депрессия), депрессия, большая депрессия, психотические эпизоды, аутизм, расстройства аутического спектра, синдром ломкой Х-хромосомы и первазивное расстройство развития.

4. Применение п. 1, в котором схема дозировки представляет собой одну из следующих схем:

10 мг один раз в сутки в день 6, и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 3, 8 мг один раз в сутки в день 5 и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

1 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 4, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 6 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 5, и так далее, или

4 мг один раз в сутки в день 1, 8 мг один раз в сутки в день 2, 16 мг один раз в сутки в день 3 и 24 мг один раз в сутки в день 4, и так далее, или

8 мг один раз в сутки в день 1 и 24 мг один раз в сутки в день 3 и так далее.

5. Применение (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства, в котором пациент получает дозу в соответствии с одной из следующих схем дозировки:

от 1 до 24 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 0,5 до 12 мг два раза в сутки), или

от 2 до 18 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 1 до 9 мг два раза в сутки), или

от 2 до 12 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 1 до 6 мг два раза в сутки), или

от 2 до 10 мг/сут, введенных два раза в сутки (то есть от 1 до 5 мг два раза в сутки).

6. Применение по п. 5, в котором расстройством является одно из расстройств, которое поддается лечению илоперидоном.

7. Применение по п. 5, в котором схема дозировки представляет собой одну из следующих схем:

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, 4 мг два раза в сутки в день 4, 5 мг два раза в сутки в день 5, 6 мг два раза в сутки в день 6, и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5, и так далее, или

8. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от психического заболевания, включающая (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанол) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир или его сложный эфир фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, причем пациенту вводят указанное соединение в соответствии с одной из схем дозировки по любому из пп. 1-7.

Похожие патенты:

Способ лечения шизофрении // 2648474

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения шизофрении. Используются новые производные жирных кислот, в частности (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота или функциональное производное одного из них.

Жидкая лекарственная форма рисперидона и способ ее получения // 2646812

Изобретение относится к области фармацевтики и описывает жидкую лекарственную форму рисперидона, выполненную в виде раствора для приема внутрь, включающую активное вещество и комбинацию вспомогательных веществ, имеющую следующий состав в мг/мл: Рисперидон 1 Винная кислота 7,5 Бензоат натрия 2,36 Натрия гидроксид До рН 3,0±0,2 Вода очищенная До 1 мл Изобретение обеспечивает создание жидкой лекарственной формы, которая стабильна при получении и длительном хранении, а также предполагает более технологичный способ производства, заключающийся в отсутствии необходимости нагревания водного раствора при растворении антимикробного консерванта для введения его в состав жидкой лекарственной формы.

Полициклические соединения и способы их применения // 2641648

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IVa): или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер. В формуле (IVa): (i) R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-20-членный гетероциклил и R4 представляет собой водород; или (ii) R3 и R4 вместе образуют двойную связь и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-20-членный гетероарил; R2 представляет собой водород, C1-6алкил или отсутствует; R5 представляет собой водород; R6 и R7 представляют собой водород; m равно 0; n равно 1; и где гетероциклил или гетероарил могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6алкила.

Терапевтическое применение соединений // 2640596

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Гетероароматическое метильное производное циклического амина // 2639869

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Амидопроизводные как блокаторы ttx-s // 2632899

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S.

Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита // 2627469

Изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащей: (a) соединение А-7: , где компонент (а) присутствует в количестве 15-35 масс.

Хинолиновые производные как ингибиторы фермента pde10a // 2624440

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям, выбранным из 7-[2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-этил]-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолина и 6-[2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-этил]-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолина, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Быстро растворяющаяся трансбуккальная плёнка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации // 2622018

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Быстро растворяющаяся пленка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации содержит активный ингредиент пептидной природы, пленкообразователь, пластификатор, подсластитель и краситель, при этом в качестве активного ингредиента используют L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин, в качестве пленкообразователя используют мультимодифицированный гороховый крахмал, в качестве пластификатора используют полисорбат-80, в качестве подсластителя используют комбинацию сорбита пищевого и сахарината натрия, в качестве красителя используют азорубин, при следующем соотношении компонентов, мас.

Гидроксиметилфурфуральное производное // 2621703

Изобретение относится к новому гидроксиметилфурфуральному производному, представленному общей формулой I, где R - радикал формулы (I), которое входит в состав продукта, полученного тепловой обработкой стебля спаржи с горячей водой, способу его получения, а также к способу индукции белка теплового шока или регуляции автономной нервной системы и индукции антистрессового действия.

Пирролзамещенное производное индолона, способ его получения, включающая его композиция и применение // 2650682

Изобретение относится к пирролзамещенному производному индолона формулы (I), фармацевтической композиции, включающей указанное производное, и к применению пирролзамещенных производных индолона для лечения заболеваний, опосредованных участием рецептора тирозинкиназы, таких как опухоли.

Моноциклическое пиридиновое производное // 2645352

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (IA): ,в которой n равняется 0-2; A представляет собой C6-10ариленовую группу или C3-5гетероариленовую группу, содержащую один или два атома азота или один атом серы; G представляет собой одинарную связь, атом кислорода или -CH2-; E представляет собой содержащий азот неароматический C3-5гетероцикл; R1 представляет собой цианогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C2-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена или одной гидроксильной группой, C1-6алкоксиC1-6алкильную группу или C1-6алкоксиC1-6алкоксигруппу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C2-6ацильную группу, необязательно замещенную одним заместителем, выбранным из группы S, описанной ниже, C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксиC1-6алкильную группу или содержащую азот неароматическую C3-5 гетероциклическую группу; R3 представляет собой атом водорода, оксогруппу, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксигруппу; R4 представляет собой C1-6алкильную группу; при условии, что, если E представляет собой азетидиновое кольцо, а R2 или R3 находится на атоме азота в азетидиновом кольце, то R2 или R3 не является атомом водорода; и группа S представляет собой группу, состоящую из гидроксильной группы, моно-C1-6алкиламиногруппы, ди-C1-6алкиламиногруппы, C1-6алкоксигруппы и содержащей азот неароматической C3-5 гетероциклической группы.

Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида // 2644761

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Амидные производные в качестве агонистов grp119 // 2642429

Изобретение относится к амидному производному нижеследующей формулы 1, его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемым солям где X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, X7 и Х8 каждый независимо означает С или N; R1 означает -F или -C1-3-перфторированный алкил; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -C1-5-алкила и С3-6-циклоалкила, причем -C1-5-алкил и С3-6-циклоалкил независимо друг от друга могут быть незамещенными или же замещены галогеном, -CN, -OC1-5-алкилом или -С1-5-алкилом, или же R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С3-6-циклоалкил, причем С3-6-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -OC1-5-алкилом или -C1-5-алкилом; R4 и R5 каждый независимо означает Н, галоген или -C1-5-алкил; R6 и R7 каждый независимо означает Н, галоген, -С1-5-алкил или -CN; R8 означает метил; R9 означает Н, галоген или ОН; и m равно 1 или 2.

Частично насыщенное азотсодержащее гетероциклическое соединение // 2641291

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом.

Комбинированное лечение рака // 2640485

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для лечения рака. Предложены: комбинация для применения в качестве лекарственного средства в лечении рака, содержащая: (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или его соль с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из: 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамида (MDV-3100) и N-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-3-[(4-фторфенил)-сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида (бикалутамида) или его соли, набор указанных компонентов для применения в лечении рака (варианты).

Соль производного пирролидин-3-ил-уксусной кислоты и ее кристаллы // 2640047

Изобретение относится к солям органических карбоновых кислот и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидину-3-ил]уксусной кислоты и их кристаллам.

Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли // 2640046

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемых солей для лечения или предупреждения боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения // 2638932

Изобретение относится к производному индазола, имеющему приведенную ниже формулу, или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, его содержащей.

Производное циклического амина и его фармацевтическое применение // 2638549

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным циклического амина формулы (I), где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa) или (IIb), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R4 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую 2 атома углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную алкилкарбониламиногруппой, содержащей 2 атома углерода, и n обозначает 1 или 2, в которой, когда R3 и R4, каждый, независимо, представляют собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой; и когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода и замещенную карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, X представляет собой CH2, O или -NR5 и R5 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода.

Стоматологические фитопленки для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении // 2651706

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении.