Способ, композиция и набор для чистки кишечника
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к вариантам сухой композиции для получения раствора для промывания кишечника, пополняющего электролит в организме, которая содержит на один литр раствора или водного разбавителя 0,15-1,5 г бикарбоната калия, 1,0-3,5 г бикарбоната натрия, 1,0-4,0 г лимонной кислоты, 0,1-1,0 г хлорида натрия, 50-140,0 г полиэтиленгликоля и 1,0-50,0 г сахарного спирта, выбранного из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей; к раствору для промывания кишечника и пополняющему электролит в организме, содержащему указанную сухую композицию; а также к способу очищения кишечника пациента при подготовке к колоноскопии или медицинской, хирургической или радиологической процедуре, включающему введение пациенту эффективного количества такого раствора. Группа изобретений обеспечивает получение состава с низким содержанием хлора, эффективного в отношении очищения кишечника и обладающего улучшенными вкусовыми качествами. 4 н. и 30 з.п. ф-лы, 7 пр., 7 табл.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится к улучшенному способу, композиции, комплекту и набору для освобождения и очистки толстой кишки перед колоноскопией или при подготовке к другим медицинским, радиологическим и/или хирургическим процедурам.
Введение
[0002] Смертность от рака толстой кишки постоянно снижается с середины 1980-х годов благодаря широкому распространению колоноскопии, как с целью ранней диагностики болезни, так и для удаления предраковых полипов толстой кишки, обнаруживаемых при помощи профилактической колоноскопии. В результате сейчас Американское Онкологическое Общество рекомендует всем лицам старше 50 лет проходить профилактическую колоноскопию каждые 10 лет. По оценкам, еще 42 миллиона американцев не прошли такое профилактическое обследование толстой кишки на настоящее время. Одной из причин того, почему люди избегают проходить это очень важное обследование - это нежелание подвергаться полной очистке кишечника, которая обязательна перед обследованием. Распространены многочисленные истории о соленом и неприятном вкусе имеющихся в коммерческом доступе растворов для очистки толстой кишки, которые пациенты должны пить до обследования, и вкусовые качества этих продуктов являются одной из главных причин того, почему люди избегают проходить эту потенциально спасительную для жизни процедуру.
[0003] В большинстве медицинских или хирургических процедур, имеющих отношение к толстой кишке, требования к чистоте являются важной предпосылкой, по разным причинам: так, при колоноскопии чистота является обязательным требованием для полного и точного обследования, так как остатки стула или частицы твердого вещества могут легко маскировать или скрывать полипы или плоский рак; а в колоректальной хирургии чистота очень важна для обеспечения стерильности операции. Идеальное средство для очистки кишечника должно быть эффективным, обеспечивающим полную и точную визуализацию слизистой оболочки толстой кишки, безопасным для всех групп пациентов, включая больных диабетом или с нарушением функции почек, приемлемым для пациентов, и имеющим разумную цену. Раствор с приятными вкусовыми качествами был бы еще более предпочтителен.
Описание текущего состояния техники
[0004] В прошлом использовались многочисленные способы очистки кишечника перед медицинскими или хирургическими процедурами, включая использование различного рода слабительных средств, растворов для промывания кишечника, суппозиториев и/или длительную диетотерапию. В прошлом вводили большие объемы солевого раствора с концентрацией 0,9%, а также плохо абсорбируемых сахар идов, таких как маннит или сорбит, но значительная абсорбция или потеря жидкости и электролитов в результате приема таких препаратов иногда приводили к серьезным осложнениям у пожилых ослабленных пациентов, а также у лиц с легочно-сердечными проблемами. Современная эра очистки толстой кишки была начата Дэвисом и Фордтраном (Davis and Fordtran) в 1980 г., с разработкой осмотически сбалансированных растворов большого объема, при использовании которых не наблюдалось чистой абсорбции или выделения жидкости или электролитов (Davis GL, Gastroenterology: 78: 991-995, 1980).
[0005] Растворы для очистки толстой кишки можно сравнивать по их осмотическому балансу, или тоничности. Осмоляльность - это мера числа растворенных частиц в жидкости, и измеряется в мОсм/кг. Осмоляльность можно замерить напрямую с использованием стандартных лабораторных методов, таких как понижение точки замерзания, или рассчитать, зная, какие индивидуальные диссоциированные ионы присутствуют в растворе. Осмотическая активность человеческой сыворотки или плазмы изменяется в мОсм/литр и называется осмолярностью. Нормальная осмолярность человеческой сыворотки составляет примерно 285-295 мОсм/л. Тоничностью называют осмотическое давление, создаваемое растворами с разной осмоляльностью на обеих сторонах полупроницаемой мембраны. На основе тоничности растворы для очистки толстой кишки можно классифицировать как изотонические, гипертонические и гипотонические. Изотонические растворы имеют равное число непроникающих молекул с обеих сторон полупроницаемой мембраны, и поэтому находятся в равновесии с сосудистой системой кишечника; при этом не происходит чистой абсорбции или потери телом жидкости или электролитов. Гипертонические растворы содержат более высокую концентрацию непроникающих веществ, чем окружающая жидкость, и могут выводить жидкость в кишечный тракт. Этот процесс может привести к обезвоживанию пациента и повышению концентрации электролитов в сыворотке. Гипотонические растворы содержат менее высокую концентрацию непроникающих веществ, чем окружающая жидкость, что может привести к избыточной абсорбции свободной воды из кишечника и нежелательному разжижению электролитов в сыворотке. Каждая такая общая категория растворов для очистки толстой кишки имеет преимущества и недостатки, но одно только количество вариантов, описанных в работах, характеризующих текущий уровень техники, свидетельствует о том, что идеальный состав, который был бы безопасным, эффективным и хорошо переносимым для большинства пациентов, еще предстоит найти.
[0006] Изотонические или сбалансированные растворы для промывания толстой кишки, первоначально описанные Дэвисом и Фордтраном, содержат комбинацию электролитов и растворимого в воде плохо абсорбируемого вещества, обычно полиэтиленгликоля (ПЭГ), причем такая комбинация находится в осмотическом равновесии с нормальными концентрациями электролитов сыворотки в сосудистой системе кишечного тракта. ПЭГ - это сложный неабсорбируемый инертный полимер оксида этилена, который притягивает и удерживает воду, вводимую с промывающим раствором, в полости кишечника за счет осмотического эффекта. Количество ПЭГ, содержащегося в таких растворах, обычно корректируется в соответствии с количеством электролитов так, чтобы осмоляльность конечного раствора приближалась к нормальной осмоляльности человеческой сыворотки, то есть к около 285-295 мОсм/л. К стандартным ПЭГ-содержащим составам относится состав GoLYTELY® на основе формулы, первоначально предложенной Дэвисом и Фордтраном, и выпущенной на коммерческий рынок фирмой Braintree Laboratories из города Брэйнтри, шт. Массачусетс; а также более поздний состав NuLYTELY® на основе патента WO/1987/000754, автор Фордтран, в котором отсутствует сульфат натрия и увеличено количество ПЭГ в конечном растворе для сохранения изотоничности раствора. Среди других известных составов с ПЭГ - состав, поставляемый фирмой Alaven Pharmaceutical, LLC (г. Мариетта, штат Джорджия) под брэндом TriLyte®, а также состав, производимый фирмой Schwarz Pharma AG (Монхайм, Германия) под названием Colyte®.
[0007] Очистка толстой кишки достигается за счет приема больших объемов этих растворов, но так как растворы изотонические, они не вызывают какого-либо чистого приращения или потери воды в полости кишечного тракта. В результате пациенты не испытывают обезвоживания или серьезных сдвигов водно-электролитного баланса при употреблении таких растворов, и они доказано безопасны даже при употреблении пациентами с легочно-сердечными, почечными заболеваниями или испытывающими проблемами с увеличением объема жидкости в организме. Однако пациенты находят трудным потребление таких изотонических растворов. Соленый и горький вкус, который возникает в результате присутствия электролитов, являющихся составной частью таких растворов, способствуют тошноте, рвоте и вздутию живота, часто испытываемых пациентами при употреблении указанных растворов, и даже когда эти побочные эффекты отсутствуют, пациенты часто жалуются, что употребление этих растворов чрезвычайно неприятно.
[0008] В одной из попыток устранить эти проблемы Braintree Laboratories вывела на рынок продукт под маркой HalfLYTELY®, основанный на патенте США №7921324 авторов Деннета (Dennett) и др., согласно которому за несколько часов до приема пациентом промывающего раствора ему даются таблетки бисакодила с пролонгированным действием. Деннет и др. утверждают, что объем потребляемого раствора может быть после этого уменьшен с четырех до двух литров, тем не менее обеспечивая адекватное очищение.
[0009] Другой изотонический состав, описанный в патенте США №5274001 (автор Бродий (Brody)) включает в себя аскорбиновую кислоту или ее соль в качестве осмотически активного вещества, в дополнение к ПЭГ и сульфату натрия. Бродий и др. сообщают, что аскорбиновая кислота в таком составе действует как дополнительное осмотическое средство, позволяя уменьшить количество жидкости, которую нужно употребить, до трех литров. Этот состав продается в Австралии под маркой GlycoPrepC™ (изготовитель - компания Pharmatel LLC, г. Сидней, Австралия) уже несколько лет.
[0010] Гипертонические составы для очистки толстой кишки содержат высокие концентрации осмотически активных веществ, которые при употреблении притягивают и удерживают большие количества воды из организма пациента в полость кишечного тракта, которая затем раздувает толстую кишку, стимулирует перистальтику и эвакуирует содержимое толстой кишки. Тогда как в изотонических растворах необходимое количество жидкости, от двух до четырех литров, присутствует изначально как составная часть формулы, гипертонические растворы большую часть необходимо объема жидкости вытягивают из организма пациента. В результате такие составы могут вызывать внезапные сдвиги в водно-электролитном балансе, обезвоживание, а также повышение концентрации электролита в сыворотке, что может привести к необратимому нарушению функции почек и даже смерти некоторых пациентов, если такие препараты употребляются без приема достаточного дополнительного количества воды.
[0011] Ранее используемый гипертонический способ очистки толстой кишки предполагал прием растворов, которые содержали гипертонические концентрации плохо абсорбируемых, но потенциально сбраживаемых 6-углеродных сахарных спиртов, таких как маннит или сорбит. Сообщения о взрывах в толстой кишке и смертях пациентов в результате образования газов водорода и метана при сбраживании этих веществ бактериальной флорой при электрокаутеризации во время полипэктомии (Bigard MA et al., Gastroenterology 77: 1307-1310, 1979) привели к общему консенсусу, что простые или сложные сахара не следует использовать в растворах для промывки толстой кишки.
[0012] Наиболее широко используемые средства для очистки толстой кишки содержат концентрированные водные растворы фосфатных солей в жидкой или таблетированной форме (NaP), и таким образом минимизируют проблемы и жалобы, связанные с растворами ПЭГ большого объема. Компания С.В. Fleet Company (г. Линчберг, шт. Вирджиния) изготавливала и продавала препарат Fleet Phosphosoda®, состоящий из 480 г/л одноосновного фосфата натрия и 180 г/л двухосновного фосфата натрия. Рандомизированные контролируемые исследования этого состава показали, что такие растворы обладают эквивалентной эффективностью и лучшей переносимостью, чем растворы большего объема, содержащие ПЭГ (Barkun A., Can. J. Gastroenterol. 20(11): 699-710, 2006). Однако этот состав имеет крайне соленый и неприятный вкус. Кроме этого, высокая концентрация фосфатных солей в этих составах вызывает большой приток жидкости и электролитов в полость кишечника из сосудистой системы пациента, что приводит к проблемам с обезвоживанием, метаболическим расстройствам, почечным нарушениям и даже некоторому числу смертельных случаев, которые заставили FDA [Управление по контролю качества продуктов питания и лекарств США - прим. переводчика] выпустить предупреждение о проблемах с безопасностью Fleet Phospho-soda®. С.В. Fleet Company после этого отозвала свой продукт с рынка. Компания Salix Pharmaceuticals (г. Моррисвиль, шт. Сев. Каролина) продолжает продавать таблетированную форму фосфата натрия под маркой Osmoprep®, с предостережением в черной рамке на упаковке [о потенциальной опасности лекарственного средства - прим. переводчика]. Компания InKine Pharmaceutical Company (в настоящее время объединилась с Salix Pharmaceuticals) продает еще один таблетированный препарат NaP под маркой Visicol®.
[0013] Патент США №6946149 (автор Cleveland) описывает гипертонический раствор меньшего объема, который избегает отрицательных эффектов, вызванных высоким содержанием фосфата натрия в известных составах за счет введения в состав смеси сульфатных солей (сульфатов натрия, калия и магния) вместо фосфатных солей. В более поздней патентной заявке US 2009/0258090 тот же автор добавляет к такой смеси сульфатных солей и ПЭГ также от 0,01 до 0,1 вес% искусственного подсластителя из группы хлорированных изомеров сахарозы, включающей сахарин и/или Сукралозу. Тем самым снижается воспринимаемая соленость раствора до эквивалента примерно 0,2-2,6% раствора хлорида натрия в воде. Braintree Laboratories недавно вывела на рынок этот состав под маркой Suprep®, причем разрешение FDA на этот продукт было дано лишь недавно, в августе 2010 г. Пациенты должны выпивать, считая полный объем, 3 литра жидкости, если применяется способ очистки толстой кишки с использованием Suprep® (1 литр Suprep® раздельными дозами, причем после каждых 500 мл Suprep® нужно выпивать 1 литр воды). Результаты очистки и выполнения процедур были такими же, если сравнивать с препаратом Movieprep® или изотоническими растворами для промывания с содержанием ПЭГ, но рвота немного чаще наблюдалась в группе Suprep® (DiPalma JA, Rodriguez R, McDown J, и Cleveland M., American Journal of Gastroenterology, 104: 2275-2284, 2010).
[0014] Патент США №7169381 (автор Баррас (Barras)) описывает гипертоническую композицию объемом 2 литра, содержащую аскорбиновую кислоту или соли аскорбиновой кислоты, сульфат щелочного металла и определенные электролиты в дополнение к ПЭГ. Баррас сообщает, что этот состав эквивалентен в своей эффективности. более ранним композициям объемом 3 или 4 литра, без необходимости предварительного приема дозы бисакодила (Dulcolax®). Эта композиция была выведена на рынок фирмой Salix Pharmaceuticals под маркой Movieprep®. Однако такие составляющие композиции Movieprep®, как сульфат натрия и аскорбиновая кислота, по прежнему придают раствору соленый вкус с привкусом лайма, который многие пациенты находят неприятным, поэтому тошнота и рвота при приеме этого препарата также отмечались (см. ссылку на DiPalma и др. выше).
[0015] Другой тип раствора для чистки толстой кишки описывается в японском патенте №2721929. Данный состав включает минимально сбраживаемые сахарные спирты ксилит и/или эритрит с концентрациями от 5,0 до 35,0 грамм на литр, а также соответствующее количество электролитов натрия и калия для сохранения изотоничности. Эти сахарные спирты специально использовались в этой композиции, чтобы избежать использования ПЭГ в растворах для чистки толстой кишки. Более низкие концентрации ксилита и/или эритрита, которые заявлены в патенте, требуют одновременного увеличения содержания сульфата натрия и/или дополнительного количества электролитов для сохранения изотоничности, что ведет к увеличению солености вкуса и ухудшения вкусовых качеств конечного раствора.
[0016] В результате таких многочисленных нерешенных проблем в имеющихся методах, растущее число врачей стало использовать не одобренную FDA к использованию гипотоническую смесь продукта Miralax® от Braintree Laboratories, содержащего ПЭГ-3350, с двумя литрами Gatorade® или другого спортивного напитка/раствора для регидратации в качестве источника электролитов (электролитические растворы для промывания на основе ПЭГ, или ПЭГ-ЭРП). Такой раствор для чистки толстой кишки имеет, предположительно, лучшие вкусовые качества (т.к. содержит сахар и мало соли), недорог, и может быть приготовлен пациентом самостоятельно полностью из имеющихся в открытой продаже продуктов. Однако большинство спортивных напитков/электролитных растворов содержат до 6% углеводородов, включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, который, как считается, приводит к ряду проблем со здоровьем, особенно у больных диабетом, а также несут риски сбраживания бактериальной флорой в толстой кишке с образованием потенциально взрывоопасных газов водорода и метана. Кроме того, сравнительно низкая концентрация электролитов и разбавленное состояние этих гипотонических составов может привести к избыточной абсорбции свободной воды, и далее к жидкостной гиперволемии, разжижению крови и серьезному электролитному дисбалансу, включая низкие уровни натрия в сыворотке (гипонатриемия), что может вызвать разбухание мозга, спутанное сознание, судороги, и в редких случаях смерть пациента. Несмотря на эти проблемы, использование не одобренного FDA состава ПЭГ-ЭРП продолжает расти.
[0017] Таким образом, в этой сфере остается потребность в составе для очистки толстой кишки со следующими преимуществами:
улучшение качества очистки кишечника перед колоноскопией, хирургией или радиологическим обследованием;
улучшенный вкус, позволяющий пациентам принять весь объем препарата в соответствии с назначением;
легкость и удобство подготовки пациентами;
отсутствие риска образования потенциально взрывоопасных газов в результате бактериального сбраживания раствора;
отсутствие влияния на уровень инсулина или уровни сахара в крови у больных диабетом; и
безопасность.
Сущность изобретения
[0018] Настоящее изобретение преодолевает недостатки предыдущих решений, предлагая состав для очистки толстой кишки, который не только имеет лучший вкус, но также более сбалансирован по составу электролитов, безопаснее для больных диабетом и другими серьезными болезнями, и удобен в приготовлении. Благодаря включению бикарбоната натрия вместо хлорида натрия, и сочетанием органической кислоты, такой как лимонная кислота, с бикарбонатом натрия с образованием тринатрий цитрата в качестве альтернативного средства для восполнения электролита, настоящее изобретение позволяет получать электролитный раствор с лучшими вкусовыми качествами, с более низкой концентрацией хлора, что, в сочетании с подходящей концентрацией подходящего сахарного спирта, такого как ксилит (или, как альтернатива или дополнительный компонент - эритрит, рибит или арабит), и полиэтиленгликолем, дает раствор для очистки толстой кишки с улучшенным вкусом и запахом, который, в определенных вариантах осуществления изобретения, имеет интенсивность вкуса, приближающуюся к естественной воде. Этот шипучий изотонический раствор с высокими вкусовыми качествами можно принимать без дополнительного подслащивания, или можно использовать более высокие концентрации сахарного спирта для получения слегка гипертонического состава с приятным, напоминающим кока-колу, вкусом, который действует еще более эффективно в качестве слабительного за счет того, что ПЭГ и сахарный спирт оба действуют как осмотические средства.
[0019] Изобретение включает ингредиент для использования при получении композиции раствора для восполнения электролита для перорально принимаемого средства очистки толстой кишки со значительно улучшенными вкусовыми качествами. За счет ограничения содержания хлора в растворе, одновременно обеспечивая достаточное количество электролитов для поддержания надлежащего электролитного баланса, изобретение предлагает преимущество, заключающееся в стимулировании пациента к приему показанного ему, достаточного количества средства с тем, чтобы обеспечить адекватное очищение кишечника для колоноскопии или иной медицинской процедуры, требующей очистки кишечника, без недостатков, связанных с препаратами, которые не способны поддерживать адекватный электролитный баланс у пациентов, которые их принимают. Соответственно, предлагаемый раствор для восполнения электролитов определяется как раствор, который содержит достаточное количество избранных электролитов сыворотки, таких как, например, ионы натрия, калия и хлора, для предотвращения неприемлемых изменений в жидкостном балансе или составе электролитов сыворотки у пациентов, принимающих такой раствор.
[0020] Специалисты данной области также согласятся, что кроме раствора для восполнения электролитов, пероральное средство для очистки толстой кишки обычно также включает в себя полиэтиленгликоль в качестве подходящего агента, чтобы обеспечить желательную тоничность состава в кишечном тракте. Кроме этого, как говорилось выше, сахарный спирт может применяться в сочетании с полиэтиленгликолем для усиления слабительного эффекта раствора. В еще одном варианте реализации изобретения сахарный спирт присутствует в меньшем количестве, что, не влияя заметным образом на слабительные свойства раствора, тем не менее способствует дополнительному преимуществу, снимая нежелательный соленый вкус, который характерен для других составов, используемых в данной сфере.
[0021] В одном примере, таким образом, изобретение содержит ингредиент для существенного улучшения вкусовых качеств перорального препарата для очистки толстой кишки и обеспечения пациента раствором для восполнения электролита, содержащий: электролитический компонент с низким содержанием хлора, который, при растворении в фармацевтически приемлемом водном растворителе для перорального применения, образует базовый раствор для восполнения электролита, содержащий не более чем около 17 мЭкв ионов хлора на литр раствора. Обычно нужная концентрация хлора обеспечивается использованием соответствующим образом ограниченного количества фармацевтически приемлемой хлористой соли. Кроме этого, раствор может включать в себя одну или несколько солей, не содержащих хлора, выбранных из группы, состоящей из бикарбоната калия, бикарбоната натрия, и их смесей, и такое количество лимонной кислоты, которое эффективно образует тринатрий цитрат, когда такие соли и лимонную кислоту растворяют в водном растворителе. В предпочтительном варианте осуществления, смесь будет иметь эквивалент воспринимаемой солености от 0,1 до 0,3% при растворении смеси в одном литре раствора, причем эквивалент воспринимаемой солености определяется как эквивалент солености по сравнению с процентным содержанием хлорида натрия в воде. Эквивалент воспринимаемой солености, равный 0,3%, таким образом, равен солености 0,3-процентного раствора хлорида натрия в воде. Композиция обычно также содержит смесь ПЭГ с молекулярным весом 2000-8000 Дальтон, и сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей. В предпочтительном варианте, сочетание ПЭГ и сахарного спирта будет содержать не менее 90% (вес.) сухих ингредиентов композиции.
[0022] Еще в одном предпочтительном варианте изобретения, предмет изобретения поставляется в сухом виде как набор компонентов. Этот вариант обычно включает источник электролитов для раствора согласно настоящему описанию, реагент для бикарбоната, например, лимонную кислоту, ПЭГ в качестве средства с высоким молекулярным весом для поддержания желательной тоничности, и сахарный спирт, который может благоприятно влиять на вкусовые качества, уменьшая воспринимаемую соленость раствора, а также, как дополнительное преимущество, увеличивать эффективность ПЭГ в качестве промывочного вещества для толстой кишки. В одном особенно предпочтительном варианте сухой компонент будет составлять приблизительно от 0,15 до 1,5 грамм бикарбоната калия, 1,0-3,5 грамм бикарбоната натрия, 1,0-4,0 грамм лимонной кислоты, 0,1-1,0 грамм хлорида натрия, 50-140 грамм полиэтиленгликоля и 1-50 грамм сахарного спирта. Хотя в примерах используется ксилит, в других вариантах осуществления изобретения сахарный спирт может быть выбран из группы, состоящей из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей. Эти количества даны на литр приготавливаемого раствора, и специалист в данной области поймет, что эти количества могут быть скорректированы пропорционально конкретныму объему приготавливаемого раствора, чтобы соответствовать диапазонам, указанным в притязаниях формулы изобретения. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция содержит приблизительно от 1 до 4 грамм сахарного спирта на литр. В варианте осуществления изобретения, в котором сахарный спирт усиливает действие ПЭГ, концентрация или количество сахарного спирта может быть в диапазоне приблизительно от 4 до 50 грамм на литр. В общем предпочтительно, чтобы полиэтиленгликоль имел средний молекулярный вес от 2000 до 8000 Дальтон, более предпочтительно - от 3000 до 4000 Дальтон, и наиболее предпочтительно - 3350 Дальтон. В любом случае, также желательно, чтобы, когда сухая композиция растворяется в одном литре водного раствора, такой раствор имел осмоляльность приблизительно от 275 до 500 мОсм на килограмм. Более того, отношение полиэтиленгликоля к сахарному спирту можно корректировать для достижения идеального баланса. Например, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, отношение полиэтиленгликоля к сахарному спирту на единицу объема раствора будет составлять от около 2:1 до около 60:1, более предпочтительно - от около 1,20:1 до 3,75:1, или от около 25:1 до около 75:1.
[0023] Изобретение также включает форму раствора. Таким образом, изобретение также предлагает ингредиент для существенного улучшения вкусовых качеств перорального препарата для чистки толстой кишки и обеспечения пациента раствором для восполнения электролита, содержащий водный раствор фармацевтически приемлемой водной композиции для перорального приема с низким содержанием хлора для очистки толстой кишки, содержащий не более чем около 17 мЭкв ионов хлора на литр раствора. В предпочтительном варианте осуществления, смесь будет иметь эквивалент воспринимаемой солености (согласно данному выше определению) от 0,1 до 0,3%. Водный раствор для восполнения электролитов обычно также включает в себя один или несколько бикарбонатных солей, не содержащих хлора, выбранных из группы, состоящей из бикарбоната калия, бикарбоната натрия, и их смесей, а также лимонную кислоту. В таком растворе образуется тринатрий цитрат посредством реакции лимонной кислоты и бикарбонатной соли в этом растворе. Еще более предпочтительно, чтобы такой раствор включал в себя приблизительно 1,5-20 мЭкв ионов Cl- (наиболее предпочтительно менее 20 мЭкв), около 10-60 мЭкв ионов Na+, 1,5-15 мЭкв ионов К+, 10-60 мЭкв ионов HCO3-, и достаточное количество лимонной кислоты на литр единицы объема для образования тринатрий цитрата. Еще более предпочтительная композиция содержит около 35-55 мЭкв ионов Na+, 15-20 мЭкв ионов Cl-, 5-10 мЭкв ионов К+, и 10-20 мЭкв ионов HCO3- на литр раствора. Хотя для получения желательной концентрации ионов можно использовать несколько ионных доноров, предпочтительны бикарбонат и/или хлорид калия. Опять же, предпочтительная осмоляльность раствора составляет около 275-500 мОсм/кг. Обычно в состав раствора также входит около 50-140 грамм на литр полиэтиленгликоля с молекулярным весом около 2000-8000 Дальтон и около 1-50 грамм на литр сахарного спирта, выбранного из группы, состоящей из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей. Особенно предпочтительный раствор содержит около 1 грамма на литр NaCl, приблизительно 0,5-0,75 грамм на литр KHCO3, около 1,5-2,5 грамм на литр NaHCO3 и около 1,5-2,5 грамм на литр лимонной кислоты. Такой раствор обычно также содержит полиэтиленгликоль с молекулярным весом в диапазоне приблизительно 3000-4000 Дальтон и ксилит в качестве сахарного спирта. В одном из альтернативных вариантов этого состава, такой раствор содержит около 110-120 грамм на литр полиэтиленгликоля с молекулярным весом около 3000-4000 Дальтон и около 1-3 грамм на литр ксилита. В другом случае, раствор может содержать около 60-75 грамм на литр полиэтиленгликоля с молекулярным весом около 3000-4000 Дальтон и около 20-40 грамм на литр ксилита.
[0024] Каждый из составов настоящего изобретения может быть скомпонован таким образом, чтобы практически не содержать сульфат-ионов, практически не содержать фосфат-ионов, практически не содержать ионов магния, или практически не содержать всех таких ионов. В идеале, такие композиции не будут зависеть от присутствия таких ионов, чтобы достигнуть или усилить слабительный и очищающий эффект состава, и поэтому считаются практически не содержащими таких ионов для целей, указанных в настоящем описании, хотя небольшие количества солей, содержащих такие ионы, могут присутствовать в качестве инертных ингредиентов, таких как связующее, в некоторых вариантах состава.
[0025] Настоящее изобретение также включает в себя способ приготовления водного раствора для очистки толстой кишки, включающий растворение, на один литр единицы объема водного растворителя, около 0,15-1,5 грамм бикарбоната калия, около 1,0 to 4 грамм лимонной кислоты, около 1,0 to 3,5 грамм бикарбоната натрия, около 0,1 to 1,0 грамм хлорида натрия, около 50,0-140,0 грамм полиэтиленгликоля с молекулярным весом около 2000-8000, и около 1,0-50,0 грамм ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей. Специалисты области поймут, что основой водного растворителя является вода, хотя он может также содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые добавки и т.п. Соответственно, любые из известных водных растворителей, пригодных для использования при смешивании раствора для перорального приема могут быть использованы в дополнение к чистой воде.
[0026] Еще в одном варианте осуществления изобретения, предлагается удобный способ подготовки водного раствора для очистки толстой кишки, включающий в себя смешивание сухой композиции, содержащей около 1,0-4,0 грамм лимонной кислоты, около 0,15-1,5 грамм бикарбоната калия, около 1,0-3,5 грамм бикарбоната натрия, около 0,1-1,0 грамм хлорида натрия, около 50-140,0 грамм полиэтиленгликоля с молекулярным весом около 2000-8000, и около 1,0-50,0 грамм ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей на литр единицы объема водного растворителя, и смешивание указанных компонентов в таком водном растворителе до практически полного растворения.
[0027] Еще более предпочтительно, чтобы к такому водному растворителю были добавлены один или несколько компонентов из числа лимонной кислоты, бикарбоната калия и/или бикарбоната натрия в течение достаточно короткого периода времени перед приемом раствора, так, чтобы принимаемый раствор сохранял некоторую степень газированности/шипучести непосредственно перед приемом.
[0028] Предпочитаемая методология очистки кишечника пациента, например, при подготовке к колоноскопии или медицинской, хирургической или радиологической процедуре, включает прием пациентом раствора по настоящему изобретению. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, эффективное количество слабительного, такого как бисакодил или иное подходящее слабительное, может быть дано примерно за день до плановой процедуры, чтобы вызвать опорожнение кишечника. Затем, примерно через 4-6 часов после первого приема, и предпочтительно после опорожнения кишечника, принимается первый литр композиции по изобретению. Наутро после приема указанного первого литра принимается второй литр композиции по изобретению. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, раствор принимается в режиме примерно по 250 миллилитров каждые 15 минут до тех пор, пока не будет выпит один литр. Конечно, специалисты понимают, что прием не должен обязательно обеспечиваться вторым лицом, и, как правило, не обеспечивается, но осуществляется пациентом - реципиентом состава - самостоятельно. Предпочтительно, чтобы завершение приема второго литра раствора происходило как минимум за 3 часа до запланированной медицинской процедуры. В другом варианте осуществления изобретения, слабительное принимается вечером дня, предшествующего дню назначенной процедуры, и на следующее утро, как минимум за 6 часов до проведения процедуры, принимается 2 литра композиции в режиме 250 миллилитров каждые 15 минут до тех пор, пока не пациентом не будет выпито достаточное количество из этих двух литров объема для практически полного очищения толстой кишки пациента.
[0029] Изобретение также включает набор для приема препарата по настоящему изобретению. Например, в варианте осуществления, иллюстрирующем настоящее изобретение, набор может включать в себя первый контейнер, достаточный для хранения объема не менее одного литра раствора, первую смесь полиэтиленгликоля, хлорида натрия и выбранного сахарного спирта, и вторую смесь бикарбоната калия, бикарбоната натрия и лимонной кислоты. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, лимонная кислота представлена в безводной форме. В одном из альтернативных вариантов осуществления изобретения, полиэтиленгликоль, хлорид натрия и сахарный спирт присутствуют в форме саше или пакетов, а смесь бикарбоната калия, бикарбоната натрия и безводной лимонной кислоты представлены в таблетированной форме. В другом варианте осуществления изобретения, набор может включать в себя одно или несколько саше, причем та часть композиции, где представлены бикарбонат калия и бикарбонат натрия, не присутствуют в одном и том же саше с безводной лимонной кислотой. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, все компоненты изобретения герметично закрыты в одном не содержащем влаги саше. Эти различные варианты осуществления изобретения служат обеспечению максимальной стабильности безводной лимонной кислоты в присутствии бикарбонатов.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
[0030] Подготовка к процедурам, применяемым для обычных профилактических обследований, таких как колоноскопия, должна быть не только безопасной, но также переносимой, чтобы обеспечить сотрудничество со стороны здорового, не имеющего симптомов болезни населения. К сожалению, несмотря на большой выбор способов и составов, предназначенных для очистки толстой кишки, около 10-15% попыток провести колоноскопию не удаются из-за недостаточной очистки (Bels J., J Aliment. Pharm. Ther,. 25: 373-384, 2007), и остаются значительные проблемы, связанные с их переносимостью пациентами, вопросами безопасности и побочными эффектами, а также сравнительно высокой стоимостью известных композиций. Неприятный и соленый вкус существующих растворов для очистки толстой кишки, часто плохо скрытый искусственными подсластителями или ароматизаторами, продолжает оставаться значительным препятствием для пациентов, рассматривающих возможность колоноскопии. Улучшение вкуса таких растворов могло бы привести к улучшению отношения пациентов и большему успеху профилактических мер, направленных на предотвращение заболеваемости раком толстой кишки среди населения.
[0031] Пытаясь решить эти проблемы известного уровня техники, автор обнаружил, что новая комбинация по настоящему изобретению создает раствор для чистки толстой кишки, который безопаснее широко распространенного препарата Gatorade®/Miralax®, лучше переносится, чем другие рецептурные растворы, содержащие ПЭГ, и имеет гораздо лучший вкус, чем любой имеющийся раствор. Конкретная уникальная смесь компонентов. описанная в настоящем изобретении, в своем сочетании дает гораздо менее соленый вкус, а также менее интенсивные вкусовые ощущения, по сравнению с имеющимися растворами для очистки толстой кишки.
[0032] Изобретение, описанное здесь, таким образом, представляет собой не только промывающий раствор для толстой кишки с улучшенными вкусовыми качествами, но, что еще более замечательно, может быть сформулировано таким образом, что полученная композиция будет иметь воспринимаемую соленость, эквивалентную приблизительно 0,1%-0,3% хлорида натрия в водном растворе. Более высокая концентрация сахарного спирта в другом варианте осуществления изобретения может служить в качестве дополнительного осмотического средства для получения еще более эффективного слабительного средства с очень небольшим количеством побочных эффектов, таких как тошнота и рвота у известных растворов, и в еще большей степени улучшает вкус. Настоящее изобретение, в соответствии с описанием, впервые включает сахарный спирт в составе гипертонического раствора в сочетании с ПЭГ в качестве двойного осмотического средства.
[0033] Изобретение также включает в себя легкий способ смешивания и применения композиции, и набор для подготовки к колоноскопии или другой медицинской, хирургической или радиологической процедуре.
[0034] В предпочтительном варианте осуществления изобретения, состав включает в себя комбинацию бикарбоната калия и/или бикарбоната натрия, хлорид натрия, ПЭГ, лимонную кислоту, подходящий сахарный спирт, выбираемый из группы, состоящей из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей, и водный растворитель. Предпочтительно, эти ингредиенты сочетаются таким образом, чтобы образовался раствор от слегка гипотонического до слегка гипертонического, с тем, чтобы сохранить электролитический баланс сыворотки пациента, в отношении которого применяется такой раствор.
[0035] Композиция изобретения предпочтительно содержит соли бикарбоната калия и/или бикарбоната натрия, и более предпочтительно, комбинацию того и другого. Когда используется бикарбонат калия, он может присутствовать в количестве около 0,15-1,50 грамм на литр или больше, или, более предпочтительно, около 0,50-1,0 грамма на литр, наиболее предпочтительно около 0,688 грамм на литр. Если используется бикарбонат натрия, он может присутствовать в количестве около 1,0-3,5 грамм на литр, или, более предпочтительно, в количестве около 2,0-2,5 грамм на литр, и еще более предпочтительно в количестве около 2,1 грамм на литр.
[0036] В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция по изобретению предпочтительно содержит лимонную кислоту, причем предпочтительно в безводной форме. При использовании безводная лимонная кислота присутствует в количестве около 1,0-4,0 грамм на литр, более предпочтительно около 1;5-3,0 грамм на литр. Безводная лимонная кислота наиболее предпочтительно присутствует в количестве около 2,0 грамм на литр. При добавлении к составу с натрием в водной среде, реакция между безводной лимонной кислотой и бикарбонатом натрия в растворе приводит к образованию тринатрий цитрата и шипучего газа CO2. Такая шипучесть от пузырьков газа, как выяснилось, приводит к улучшению вкусовых качеств композиции, а это стимулирует пациентов к потреблению всего прописанного объема для достижения высокого качества очистки толстой кишки. В дополнение, тринатрий цитрат, образуемый, когда композиция по настоящему изобретению в форме сухого порошка смешивается с водой, создает дополнительный заменитель бикарбоната, помогающий в поддержании надлежащего электролитного баланса и регидратации, без придания дополнительного натриевого вкуса композиции. Это является значительным улучшением, так как у других существующих промывочных растворов с более высокими концентрациями натрия в форме хлорида натрия, сульфата натрия и бикарбоната натрия имеются значительные проблемы в плане вкусовых качеств и соблюдения пациентами назначений врача. Тринатрий цитрат используется как заменитель бикарбоната в пероральных растворах для регидратации (ORS), рекомендованных Всемирной Организацией Здравоохранения, и применяется в лечении пациентов с выраженной диареей и ацидозом (Islam, MR., Bulletin of the World Health Organization, 64(1): 145-150, 1986). Падение концентрации бикарбоната в сыворотке было отмечено после использования некоторых известных промывочных растворов, таких как 0,9-процентный раствор хлорида натрия или маннита, а также, в меньшей степени, препарата Movieprep®. Такая потеря бикарбонатов в ректальном экссудате может иметь серьезные клинические последствия, включая пониженную способность поддерживать надлежащий уровень pH крови (ацидоз), и приводить к тошноте, рвоте, слабости, дезориентации и дегидратации.
[0037] Композиция по изобретению может также содержать хлорид натрия в качестве источника ионов натрия и хлора. В случае использования с такой целью, хлорид натрия предпочтительно присутствует в количестве около 0,10-1,0 грамм на литр, и наиболее предпочтительно в количестве около 1,0 грамм на литр.
[0038] Композиция по изобретению также содержит полимер с высоким молекулярным весом, такой как, например, имеющийся в коммерческой продаже полиэтиленгликоль (ПЭГ). Когда ПЭГ используется в качестве полимера с высоким молекулярным весом, он, в наиболее предпочтительном варианте, имеет средний молекулярный вес 3350 Дальтон (ПЭГ-3350). Хотя в примерах предпочтительного варианта осуществления изобретения используется ПЭГ-3350, также можно использовать ПЭГ с молекулярным весом в диапазоне от приблизительно 2000 до приблизительно 8000 Дальтон, особенно 3000-4000 Дальтон. ПЭГ предпочтительно присутствует в количестве около 50,0-140,0 грамм, более предпочтительно 68,0-120,0 грамм на литр жидкости.
[0039] Композиция по изобретению также предпочтительно содержит сахарный спирт. Сахарный спирт предпочтительно присутствует в количестве около 1,0-50,0 грамм на литр, и более предпочтительно 2,0-30,0 грамм на литр. Ксилит и эритрит являются природными заменителями сахара, получаемыми из растений, которые не повышают уровень сахара в крови или уровень инсулина, считаются безопасными для диабетиков и являются предпочтительными. Дозы ксилита до 50 грамм в день, принимаемые в течение более двух лет, согласно Макинену (Makinen), не оказывали токсического воздействия на организм человека (Makinen KK. Long term tolerance of healthy human subjects to high amounts of xylite and fructose. Int. Z. Vitam. Emahrungsforsch. Beih. 15: 9-14, 1976). В другом исследовании, потребление эритрита в дозах до 50 мг не привело к каким-либо болезненным симптомам в желудочно-кишечном тракте, но дозы ксилита свыше 35 грамм приводили к образованию гораздо более водянистого стула, чем те же дозы эритрита. (Storey D, et al., "Gastrointestinal tolerance oferitrite and xylite ingested in a liquid," European Journal of Clinical Nutrition, 2006: 1-6). Подходящие сахарные спирты не должны заметным образом сбраживаться бактериями в кишечнике, чтобы не создавать риска образования взрывоопасных газов, отмеченных в некоторых более ранних составах. Рибит и/или арабит также имеют подходящие свойства для использования в композиции.
[0040] Посредством использования минимально сбраживаемого четырех- или пятиуглеродного сахарного спирта вместо сбраживаемого сахара, 5-углеродного сахара (например, ксилозы), или 6-углеродного сахарного спирта (например, маннита или сорбита), а также эффективного количества ПЭГ в качестве второго активного осмотического средства, изобретение по настоящему описанию использует выгоды от совместного действия двух или нескольких осмотических средств, совместно используемых в составе для очистки толстой кишки. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает существенное улучшение в результате использования сахарного спирта (вместо простых или сложных Сахаров) в сочетании с ПЭГ по сравнению с составами для очистки толстой кишки, используемыми в настоящее время перед колоноскопией или при подготовке к медицинской, радиологической и/или хирургической процедуре. Сравнение особенно предпочтительного варианта осуществления изобретения, а именно описанной новой композиции, с другими репрезентативными промывочными растворами ПЭГ, содержащими хлор, показано в Таблице I.
| Таблица I | |||||||||
| Сравнение настоящего изобретения и репрезентативных хлорсодержащих известных решений | |||||||||
| Растворы на основе ПЭГ | |||||||||
| Состав | ПЭГ | NaCl | KCl | KHCO3 | NaHCO3 | Na2SO4 | Цитрат | Аскорбат | Ароматизатор/углевод |
| Изобретение | 120 | 1,00 | 0 | 0,688 | 2,10 | 0,0 | 2,0 | 0,0 | 2 г ксилита |
| GoLytely | 64 | 1,46 | 0,745 | 0,0 | 1,68 | 5,685 | 0 | 0,0 | нет |
| NuLytely | 120 | 5,60 | 0,74 | 0,0 | 1,43 | 0,0 | 0 | 0,0 | Комбинация ароматизаторо в |
| Movieprep | 100 | 2,69 | 1,015 | 0,0 | 0,0 | 7,5 | 0 | 6,1 | аспартам |
| ПЭГ/ЭРП | 120 | 0,44 | 0,12 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0 | 0,0 | Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы |
[0041] В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, описанном выше, сухая композиция, состоящая из примерно 0,688 грамм бикарбоната калия, около 2,1 грамм бикарбоната натрия, около 2,0 грамм лимонной кислоты, около 1-0 грамм хлорида натрия, около 120 грамм ПЭГ 3350, и около 2,0 грамм ксилита, смешивается в одном литре воды или другой водной среды. Специалисту понятно, что состав согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения может быть приготовлен путем смешивания двух таблеток Alka-Seltzer Gold, одной 1-граммовой таблетки хлорида натрия, одного 2-граммового пакетика ксилита, и 120 грамм ПЭГ, продаваемого под маркой Miralax®, в одном литре воды.
[0042] Хотя Alka Seltzer Gold® (изготовитель Bayer Aktiengesellschaft, г. Леверкузен, Германия) был разработан давно и продается в качестве безрецептурного средства от изжоги, кислотного несварения или диспепсии уже много лет, было обнаружено, что компоненты, присутствующие в его формуле, могут также быть использованы, в должных пропорциях, для более сбалансированного и физиологичного восполнения электролитов в растворе для очистки толстой кишки согласно описанию в настоящем изобретении. Каждая таблетка Alka Seltzer Gold содержит 1,0 грамм безводной лимонной кислоты, 0,344 грамм бикарбоната калия, и 1,05 грамм бикарбоната натрия, и обычная рекомендуемая доза от изжоги и несварения составляет 2 (две) таблетки, растворенные в 4 унциях воды. Бикарбонат, присутствующий в Alka Seltzer Gold, вступает в реакцию нейтрализации соляной кислоты, присутствующей в желудке, с образованием хлорида натрия, воды и газа диоксида углерода (С02), который, предположительно, стимулирует отрыжку и облегчение внутрижелудочного давления, а также в некоторой степени уменьшает кислотность желудка. Реакция лимонной кислоты и бикарбоната в таблетированной форме при растворении в стакане воды описывается нижеследующим уравнением:
[0043] Было обнаружено, что образование пузырьков газа за счет образования газа CO2 улучшает вкусовые качества продукта. Важно отметить, что единственный продукт семейства Alka Seltzer, который используется в данном конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения, это Alka Seltzer Gold, так как все остальные формы Alka Seltzer содержат аспирин в количествах, которые могут неблагоприятно воздействовать на слизистую оболочку кишечного тракта.
[0044] Композиция по изобретению согласно описанию выше может быть приготовлена в форме сухого порошка для растворения в воде или иной водной среде. Разовые дозы сухого порошка могут поставляться в герметичных индивидуальных пакетах или пакете, или одной или нескольких таблетках для растворения в 1 литре воды или иной водной среды в большой кружке или другом сосуде на выбор пациента.
[0045] В дополнение к вышеуказанным ингредиентам состав по изобретению может дополнительно содержать другие ингредиенты, такие как красящие средства или ароматизаторы. Подходящие ароматизирующие ингредиенты могут быть натуральными или искусственными соединениями, или их сочетаниями, и использоваться с целью придания препарату приятного вкуса и/или запаха. Примеры включают экстракт ореха кола, экстракт вишневого ароматизатора, экстракт карамельного ароматизатора, анисовое масло, коричное масло, ваниль, ванилин, какао, шоколад, ментол, виноград, масло мяты перечной, винтергреневое масло, чесночное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля, масло акации; цитрусовые масла, например, лимонное, апельсиновое, лаймовое и грейпфрутовое; а также фруктовые эссенции, включая яблоко, грушу, персик, ягоды, зерна кофе, лесную ягоду, финик, чернику, киви, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас и абрикос, а также имеющиеся в коммерческой продаже наборы ароматизаторов. В число подходящих красящих средств входят соединения, используемые для придания цвета твердым или жидким препаратам; в том числе, например, FD&C Red No.3, FD&C Red No.20, FD&C Yellow No.6, FD&C Blue No.2, D&C Green No.5, FD&C Orange No.5, D&C Red No.8, жженый сахар и оксиды железа. Красящие вещества могут также быть пигментами, красителями и тонами, диоксидом титана, натуральными красящими средствами, такими как экстракт виноградной кожуры, сушеная красная свекла, бета-каротин, аннатто, кармин, куркума и паприка.
[0046] Настоящее изобретение может представлять собой набор, содержащий две разовые дозы композиции либо в форме гранулированного сухого порошка, либо в таблетированной форме, вместе с подходящим контейнером или контейнерами для приготовления и приема. Разовая доза композиции может быть упакована в отдельные саше в двух или нескольких формах компонентов, или находиться в одном герметично закрытом и свободном от влаги саше для сохранения стабильности состава. Комбинация лимонной кислоты и бикарбонатов в составе в присутствии влаги приводит к образованию пузырьков газа. Предпочтительно поэтому упаковывать композицию в герметичные и сухие пакеты или контейнер, или разделять эти компоненты по отдельным саше до растворения в конечном растворе. В одном примере, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и лимонная кислота находятся в таблетированной форме в герметичном сухом пакете, а хлорид натрия, ПЭГ и сахарный спирт находятся в другом пакете. Во втором пример, лимонная кислота и бикарбонаты упакованы каждый в индивидуальном саше, а остальные компоненты поделены между этими двумя саше. В третьем примере, все твердые компоненты состава упакованы в одном герметично закрытом и сухом саше, который помещен в любого типа герметично закрывающийся контейнер. Саше могут упаковываться вакуумным методом для откачки воздуха. Состав, упакованный таким образом и протестированный на электролитическую стабильность через 30 дней, не показал никаких изменений электролитного баланса.
[0047] Композиции, включаемые в набор, могут поставляться в контейнерах любого вида, обеспечивающих сохранность различных компонентов и отсутствие взаимодействия с материалом контейнера, приводящим к изменению или абсорбции ингредиентов. Например, в число подходящих контейнеров входят бутылки, изготовленные из стекла, органических полимеров, таких как поликарбонаты, полистирол и т.п., или любой другой материал, обычно используемый для хранения реагентов или пищевых продуктов; конверты, которые могут иметь внутреннюю облицовку из фольги из алюминия или алюминиевого сплава. Контейнеры могут иметь два отделения. разделенных легко убираемой мембраной, причем после того, как она убрана, компоненты смешиваются. Съемные мембраны могут быть стеклянными, пластиковыми, резиновыми и т.п. Наборы могут сопровождаться инструкциями и руководствами. Инструкции могут быть напечатаны на бумаге или ином материале, и/или могут поставляться на электронных носителях. Подробные инструкции могут быть физически отделены от набора; вместо этого пользователь может получить указания о том, как найти Интернет-сайт, указанный изготовителем или дистрибьютором набора, или получить инструкции по электронной почте.
[0048] Настоящее изобретение также предлагает способ очистки толстой кишки перед колоноскопией или в период подготовки к другим медицинским, радиологическим и/или хирургическим процедурам, включающий в себя пероральный прием препарата, содержащего, на литр жидкости, следующие компоненты:
0,15-1,5 грамм бикарбоната калия;
1,0-3,5 грамм бикарбоната натрия;
1,0-4,0 грамм лимонной кислоты;
0,1-1,0 грамм хлорида натрия;
50,0-140,0 грамм имеющегося в коммерческой продаже ПЭГ; и
1,0-50,0 грамм минимально сбраживаемого сахарного спирта, выбранного из группы, включающей в себя ксилит, эритрит, рибит, арабит и их смеси.
[0049] В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, пациент может принять дозу слабительного за 4-6 часов до приема промывающего раствора. Слабительное вызывает ритмические сокращения мышц крупных кишок. Эта категория слабительных включает, без ограничения данным списком: бисакодил, сенну, сенокот, или крушину. Конечно, при необходимости можно использовать большие или меньшие дозы для обеспечения опорожнения кишечника в период в пределах 6 часов, одновременно избегая ненужного дискомфорта.
[0050] В одном из предпочтительных вариантов согласно изобретению, пациент сначала принимает от 10 до 40 мг таблетированного бисакодила в качестве слабительного минимум за 4-6 часов до начала применения жидкого промывающего раствора вечером дня, предшествующего дню запланированного обследования. Через примерно 6 часов, или предпочтительно после опорожнения кишечника в ответ на прием бисакодила, пациент делает 1 (один) литр раствора, высыпая пакет или пакеты, содержащие разовую дозу сухой композиции, в подходящий контейнер, большую кружку или бутылку, и затем добавляя один литр воды или иного водного растворителя. После перемешивания в течение нескольких минут и появления пузырьков газа, пациент принимает внутрь полученный водный раствор в режиме около 250 мл (8 унций) каждые 10-15 минут, пока не выпьет весь объем в количестве одного литра, предпочтительно в течение одного часа. В день проведения плановой процедуры и по крайней мере за четыре часа перед началом обследования пациент повторяет те же шаги: готовит и смешивает содержимое пакета (пакетов) второй разовой дозы сухой композиции в 1 (одном) литре воды или иной водной среды, и принимает внутрь весь объем полученного водного раствора в режиме около 250 мл (8 унций) каждые 10-15 минут, пока не выпьет весь объем.
[0051] В другом предпочтительном способе, особенно полезном при подготовке к процедуре, запланированной позднее в тот же день, вечером накануне пациент принимает только от 10 до 40 мг бисакодила (Dulcolax®). Утром дня обследования и не менее, чем за примерно шесть часов перед началом запланированной процедуры, пациент растворяет обе разовые дозы сухой смеси композиции в 2 (двух) литрах воды или иного водного растворителя. Как и в предыдущем способе, раствор перемешивается до появления пузырьков газа, и затем выпивается в режиме примерно по 250 мл (8 унций) каждые 10-15 минут, пока весь объем в количестве 2 (двух) литров не будет выпит.
Примеры
[0052] Нижеследующие примеры включены в настоящее описание для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Специалисты должны понимать, что составы и методы, раскрываемые в примерах, представляют те из них, которые автор изобретения нашел хорошо функционирующими при осуществлении изобретения, и поэтому могут считаться предпочтительными. Однако, специалисты должны также понимать, в свете настоящего описания, что в каждый конкретный вариант осуществления изобретения могут быть внесены многочисленные изменения, которые, тем не менее, позволят получить идентичные или подобные результаты без отклонения от духа и объема изобретения.
Пример 1
[0053] Предпочтительный состав по изобретению был подобран и смешан с одним литром дистиллированной воды. Такой предпочтительный состав по изобретению содержал 0,688 грамм бикарбоната калия, 2,1 грамм бикарбоната натрия, 2,0 грамм лимонной кислоты, 1,0 грамм хлорида натрия, 120,0 грамм ПЭГ и 2,0 грамм ксилита. Весовое соотношение ПЭГ и ксилита в таком предпочтительном варианте осуществления изобретения было 60:1, а расчетная осмоляльность - 277 мОсм/кг. Концентрация электролитов в растворе определялась автоматическим анализатором Beckman D×C 600i Synchronous Access Clinical System. Полученный раствор имел концентрацию натрия 43 ммол/л, концентрацию хлора 17 ммол/л, концентрация калия 7 ммол/л, и концентрация бикарбонатов 16 ммол/л.
Пример 2
[0054] В пилотном исследовании два здоровых добровольца выпили по два литра предпочтительного изотонического раствора, описанного в Примере 1, по методике раздельного приема дозы. У обоих добровольцев было достигнуто адекватное очищение без значительных спазм желудка, тошноты и рвоты. До и после приема препарата у объектов исследования брали кровь для анализа. Результаты показаны в Таблицах I и II. Исследование парных выборок подтвердило, что статистически значимых изменений в составе электролитов, функции почек или кальция сыворотки не было отмечено, с уровнем статистической значимости 0,05.
| Таблица I | ||
| Объект 1 (56 лет, мужчина), изотонический препарат | ||
| До препарата | После препарата | |
| Глия | 97 | 84 |
| Na | 138 | 140 |
| K | 4,6 | 4,1 |
| С1 | 102 | 100 |
| CO2 | 29 | 29 |
| АМК | 13 | 12 |
| Cr | 0,8 | 0,8 |
| Ca | 9,3 | 9,2 |
| Альбумин | 4,3 | 4,1 |
| Таблица II | ||
| Объект 1 (52 года, женщина), изотонический препарат | ||
| До препарата | После препарата | |
| Глия | 91 | 96 |
| Na | 140 | 138 |
| K | 4,4 | 4,1 |
| Cl | 104 | 103 |
| CO2 | 29 | 29 |
| АМК | 12 | 5 |
| Cr | 0,8 | 0,8 |
| Ca | 9,1 | 9,2 |
| Альбумин | 3,7 | 4,0 |
Пример 3
[0055] В пилотном исследовании здоровый доброволец выпил предпочтительный состав по изобретению по методике раздельного приема дозы, как описано в гипертоническом варианте композиции по изобретению. Этот вариант композиции по изобретению содержал 0,688 грамм бикарбоната калия, 2,1 грамм бикарбоната натрия, 2,0 грамм лимонной кислоты, 1,0 грамм хлорида натрия, 68,0 грамм ПЭГ и 30,0 грамм ксилита, растворенных в 1 литре воды. Весовое соотношение ПЭГ и ксилита в таком предпочтительном варианте осуществления изобретения было 2,3:1, а расчетная осмоляльность составила 355 мОсм/кг. При помощи этого состава было достигнуто еще более эффективное очищение, без значительных спазм, тошноты и рвоты в результате приема раствора. До и после приема препарата у объектов исследования брали кровь для анализа на предмет содержания электролитов, функции почек и кальция в сыворотке. Значительных изменений по данным показателям не было отмечено, как показано в Таблице III.
| Таблица III | ||
| Объект 1 (56 лет, мужчина), гипертонический препарат | ||
| До препарата | После препарата | |
| Глия | 92 | 85 |
| Na | 139 | 143 |
| К | 4,6 | 4,8 |
| С1 | 13 | 12 |
| С02 | 29 | 32 |
| АМК | 13 | 12 |
| Cr | 0,8 | 0,9 |
| Са | 9,6 | 9,6 |
| Альбумин | 2,2 | 2,6 |
Пример 4
[0056] Десяти здоровым добровольцам дали каждому образцы объемом 10 куб.см раствора для восполнения электролита (содержащего 0,688 грамм бикарбоната калия, 2,1 грамм бикарбоната натрия, 2,0 грамм лимонной кислоты и 1,0 грамм хлорида натрия, растворенных в 1 литре дистиллированной воды), а также предпочтительного варианта состава по изобретению (содержащего 0,688 грамм бикарбоната калия, 2,1 грамм бикарбоната натрия, 2,0 грамма лимонной кислоты, 1,0 грамм хлорида натрия, 120,0 грамм ПЭГ и 2,0 грамма ксилита, растворенных в 1 литре дистиллированной воды), и попросили указать, к какому из четырех референтных растворов соли (хлорида натрия в воде) - с концентрацией 0,1%, 0,2%, 0,3%, или 0,4% по весу - ближе воспринимаемая соленость каждого раствора. Шестьдесят процентов (60%) попробовавших раствор для восполнения электролита выбрали 0,2%-ный раствор как наиболее близкий по воспринимаемой солености. Что касается предпочитаемого состава, то 50% выбрали 0,3%-ный раствор, и 40%-0,2%-ный раствор как наиболее близкий по воспринимаемой солености. Никто из объектов исследования не выбрал 0,4%-ный раствор как наиболее близкий раствор по воспринимаемой солености ни для одного из двух исследуемых образцов. Результаты эксперимента сведены в Таблицу IV.
| Таблица IV | ||||
| Воспринимаемая соленость растворов (10 добровольцев) | ||||
| Сравниваемые растворы | Кол-во выбравших 0,1% NaCl | Кол-во выбравших 0,2% NaCl | Кол-во выбравших 0,3% NaCl | Кол-во выбравших 0,4% NaCl |
| Раствор для восполнения электролита | 2 | 6 | 2 | 0 |
| Предпочитаемый состав | 1 | 4 | 5 | 0 |
Пример 5:
Семьдесят добровольцев попросили попробовать на вкус, в слепом исследовании, 2-мл образцы каждого из трех растворов, представленных в произвольном порядке, в том числе состав по настоящему изобретению, Golytely®, и MoviePrep®. Предпочтительный состав по изобретению, использованный в данной части исследований, содержал 0,688 грамм бикарбоната калия, 2,1 грамм бикарбоната натрия, 2,0 грамма лимонной кислоты, 1,0 грамм хлорида натрия, 120,0 грамм ПЭГ и 2,0 грамма ксилита, растворенных в 1 литре воды. Каждый «маскированный» образец ранжировался по 4 группам как 1) самый соленый, 2) наименее соленый, 3) с наилучшими вкусовыми качествами (с наибольшей вероятностью приема 64 унций), и 4) самый вкусный. Для сравнения результатов была проведена проверка на соответствие критерию хи-квадрат. Состав по настоящему изобретению был предпочитаемым раствором со значением p<0,001. Результаты сведены в Таблицу V.
| Таблица V | ||||
| Слепое исследование вкуса (70 объектов) | ||||
| Раствор А (Изобретение) | Раствор В (Golytely) | Раствор С (MoviePrep) | Значение p | |
| самый соленый | 0 | 46 (66%) | 23(34%) | <0,001 |
| наименее соленый | 65 (93%) | 2 (3%) | 3 (4%) | <0,001 |
| с наилучшими вкусовыми качествами | 49 (70%) | 6 (9%) | 15(21%) | <0,001 |
| самый вкусный | 38 (54%) | 6(10%) | 26 (37%) | <0,001 |
Пример 6
[0057] Сорок три здоровых взрослых человека, у которых предстояла рутинная амбулаторная колоноскопия, и у которых ранее были случаи непереносимости других имеющихся в коммерческой продаже растворов для очистки толстой кишки и/или чувствительности к слабительным средствам или соленому вкусу, добровольно согласились испытать новую композицию по настоящему изобретению. Пациентам с серьезными медицинскими проблемами, сердечными заболеваниями, диабетом и потенциально серьезными проблемами желудочно-кишечного тракта новый раствор не предлагался. Успешная подготовка кишечника была достигнута у всех, кроме одного пациента (коэффициент успешности 97,7%), и только один пациент не завершил прием раствора из-за преходящей тошноты и рвоты (коэффициент побочных эффектов 2,3%). Это лучше, чем у других известных имеющихся в коммерческой продаже растворов для очистки толстой кишки, судя по ранее опубликованным результатам, по которым общий коэффициент успешности составил 80%, а общий коэффициент дискомфорта 8% (DiPalma JA, The American J Gastro, 104: 2275-2284, 2009). Клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности (кровяное давление, частота сердцебиения) в связи с процедурой не было отмечено, как и в уровне гидратации или показателях химического состава крови. Особенно важно отсутствие каких-либо значительных изменений в уровне хлора, натрия и бикарбонатов в сыворотке в результате приема этой композиции с более низким содержанием хлора. Кроме единственного пациента, как указано выше, который испытывал некоторую преходящую тошноту, других сообщений о спазмах желудка, тошноте, вздутии или рвоте в результате приема данной композиции не поступало. В целом состав по изобретению был признан эффективным, хорошо переносимым, и хорошо принимаемым в этой в целом чувствительной популяции.
Пример 7
[0058] У 142 пациентов брали выдыхаемый воздух на анализ для определения содержания водорода и метана непосредственно перед прохождением рутинной амбулаторной колоноскопии. Пациенты перед этим готовились к обследованию посредством приема одного из стандартных имеющихся в коммерческой продаже растворов для очистки толстой кишки или композиции по изобретению согласно Примеру 6 выше. Результаты сравнения сведены в Таблицу VI.
| Таблица VI | |||||
| Уровень водорода и метана в выдыхаемом воздухе после приема стандартных средств для очистки толстой кишки * | |||||
| Nulytley | Movieprep | Miralax/Gatorade | Изобретение (2 г ксилита) | Изобретение (30 г ксилита) | |
| Кол-во пациентов | 27 | 42 | 31 | 23 | 19 |
| Диапазон Н2 | 0-12 | 0-93 | 2-44 | 2-79 | 2-43 |
| Средний уровень Н2 | 10,4 | 26,3 | 20,4 | 18,0 | 15,4 |
| Диапазон СН4 | 0-9 | 0-56 | 0-11 | 0-46 | 0-13 |
| Средний уровень СН4 | 2,6 | 5,0 | 2,4 | 6,1 | 2,4 |
| Сред. Н2+сред. СН4 | 13,0 | 31,3 | 22,9 | 24,1 | 17,8 |
| * Образцы выдыхаемого воздуха брали непосредственно перед колоноскопией у 142 последовательных пациентов, а уровень водорода и метана в выдыхаемом воздухе определяли при помощи прибора Quintron Breathalyzer и выражали в частях на миллион (ppm). |
[0059] Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны выше достаточно подробно, следует понимать, что лица, использующие изобретение для конкретных конечных целей, имеют возможность выбрать из многочисленных возможных вариантов осуществления изобретения. Описание композиций и способа по настоящему изобретению не имеет целью ограничение настоящего изобретение, но только иллюстрирует его на примере предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Другие композиции и способы, которые включают в себя модификации или изменения, которые были изложены в настоящем описании изобретения, равным образом включаются в настоящую заявку. Дополнительные объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения очевидны в силу ссылки на вышеизложенное описание изобретения.
1. Сухая композиция для получения раствора для промывания кишечника, содержащая следующие ингредиенты на литр раствора:
0,15-1,5 грамм бикарбоната калия;
1,0-3,5 грамм бикарбоната натрия;
1,0-4,0 грамм лимонной кислоты;
0,1-1,0 грамм хлорида натрия;
50-140,0 грамм полиэтиленгликоля; и
1,0-50,0 грамм сахарного спирта, который выбирают из группы, состоящей из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей;
причем сухая композиция после восстановления в водном разбавителе дает раствор для промывания кишечника, пополняющий электролит в организме.
2. Сухая композиция для получения раствора для промывания кишечника, содержащая следующие ингредиенты на один литр водного разбавителя, причем сухая композиция после восстановления в водном разбавителе дает раствор для промывания кишечника, пополняющий электролит в организме:
0,15-1,5 грамм бикарбоната калия;
1,0-3,5 грамм бикарбоната натрия;
1,0-4,0 грамм лимонную кислоту;
0,1-1,0 грамм хлорида натрия;
50-140,0 грамм полиэтиленгликоля; и
1,0-50,0 грамм сахарного спирта, который выбирают из группы, состоящей из ксилита, эритрита, рибита, арабита и их смесей.
3. Сухая композиция по п. 1, причем раствор для промывания кишечника не содержит слабительного количества сульфата или фосфата.
4. Сухая композиция по п. 1, причем как полиэтиленгликоль, так и сахарный спирт присутствуют в количествах, достаточных для осмотического действия.
5. Сухая композиция по п. 1, причем как полиэтиленгликоль, так и сахарный спирт присутствуют в количествах, достаточных для слабительного действия.
6. Сухая композиция по п. 1, причем как полиэтиленгликоль, так и сахарный спирт присутствуют в количествах, достаточных для увеличения объема стула.
7. Сухая композиция по п. 1, причем раствор для промывания кишечника, пополняющий содержание электролитов, содержит от 1,5 до 20 мЭк ионов хлора на один литр водного разбавителя.
8. Сухая композиция по п. 1, причем раствор для промывания кишечника содержит от 15 до 20 мЭк ионов хлора на один литр водного разбавителя.
9. Сухая композиция по п. 1, причем полиэтиленгликоль имеет молекулярный вес 2000 и 8000 дальтон.
10. Сухая композиция по п. 1, причем полиэтиленгликоль представляет собой PEG-3350.
11. Сухая композиция по п. 1, причем сахарный спирт представляет собой ксилит.
12. Сухая композиция по п. 1, причем сухая композиция содержит 4,0-50,0 грамм сахарного спирта.
13. Сухая композиция по п. 1, причем комбинация полиэтиленгликоля и сахарного спирта содержится в композиции в количестве не менее 90% по весу.
14. Сухая композиция по п. 1, причем отношение полиэтиленгликоля к сахарному спирту составляет 2:1-60:1, 1,2:1-3,75:1 или 25:1-75:1.
15. Сухая композиция по п. 1, причем лимонная кислота представляет собой безводную лимонную кислоту.
16. Сухая композиция по п. 1, причем бикарбонат натрия и лимонная кислота присутствуют в количествах, достаточных для получения тринатрий цитрата.
17. Сухая композиция по п. 1, причем водный разбавитель представляет собой воду.
18. Сухая композиция по п. 1, дополнительно содержащая ароматизатор.
19. Сухая композиция по п. 18, причем ароматизатор выбирают из группы, состоящей из экстракта ореха колы, экстракта вишневого ароматизатора, экстракта карамельного ароматизатора, анисового масла, ванили, ванилина, какао, шоколада, ментола, винограда, масла мяты, винтергреневого масла, масла клевера, масла лавра, анисового масла, эвкалипта, масла тмина, масла кедровых листьев, масла мускатного ореха, масла горького миндаля, масла корицы, масла цитрусовых, масла лимона, масла апельсина, масла лайма, масла грейпфрута, фруктовой эссенции, яблочной эссенции, грушевой эссенции, персиковой эссенции, ягодной эссенции, эссенции дикой ягоды, финиковой эссенции, голубичной эссенции, эссенции киви, клубничной эссенции, земляничной, вишневой эссенции, сливовой эссенции, ананасовой эссенции и абрикосовой эссенции.
20. Сухая композиция по п. 1, причем 2 литра раствора, пополняющего электролит в организме, достаточны для очищения кишечника.
21. Раствор для промывания кишечника, пополняющий электролит в организме, содержащий сухую композицию по п. 1.
22. Раствор для промывания кишечника по п. 21, причем раствор имеет соленость в эквиваленте 0,1% до 0,3%.
23. Раствор для промывания кишечника по п. 21, содержащий 10-60 мЭк ионов Na+; 1,5-15 мЭк ионов K+; и 10-60 мЭк ионов НСО3– на один литр водного разбавителя.
24. Раствор по п. 21, причем указанный раствор практически не содержит сульфатных ионов.
25. Раствор по п. 21, причем указанный раствора практически не содержит фосфатных ионов.
26. Раствор по п. 21, причем указанный раствор практически не содержит ионов магния.
27. Раствор по п. 21, дополнительно содержащий ароматизатор.
28. Раствор по п. 27, причем ароматизатор выбирают из группы, состоящей из экстракта ореха колы, экстракта вишневого ароматизатора, экстракта карамельного ароматизатора, анисового масла, ванили, ванилина, какао, шоколада, ментола, винограда, масла мяты, винтергреневого масла, масла клевера, масла лавра, анисового масла, эвкалипта, масла тмина, масла кедровых листьев, масла мускатного ореха, масла горького миндаля, масла корицы, масла цитрусовых, масла лимона, масла апельсина, масла лайма, масла грейпфрута, фруктовой эссенции, яблочной эссенции, грушевой эссенции, персиковой эссенции, ягодной эссенции, эссенции дикой ягоды, финиковой эссенции, голубичной эссенции, эссенции киви, клубничной эссенции, земляничной, вишневой эссенции, сливовой эссенции, ананасовой эссенции и абрикосовой эссенции.
29. Способ очищения кишечника пациента при подготовке к колоноскопии или медицинской, хирургической или радиологической процедуре, включающий введение пациенту эффективного количества раствора по п. 21, с соответствующим очищением кишечника пациента.
30. Способ по п. 29, причем раствор вводится раздельными дозами.
31. Способ по п. 30, причем первая доза раствора вводится до процедуры, а вторая доза раствора вводится вечером или утром перед процедурой.
32. Способ по п. 31, причем первая доза содержит один литр раствора.
33. Способ по п. 32, причем вторая доза содержит один литр раствора.
34. Способ по п. 33, причем у пациента после употребления раствора наблюдается уровень метана в выдохе менее 7, 6, 5, 4, 3 или 2 частей на миллион (ppm) по показаниям прибора Quintron Breathalyzer.
