Кристаллы соли
Настоящее изобретение относится к (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-ону в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата, в частности к кристаллам такой соли. Изобретение также относится к композиции, содержащей их, и способу получения кристаллов такой соли и использованию такой соли. Технический результат – получение стабильной кислотно-аддитивной соли, подходящей для изготовления галеновых препаратов. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 7 пр.
Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США номер 61/662355, поданной 21 июня, 2012, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям и кристаллам соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она, композиции, содержащей данные соединения, и способу изготовления и использования данных солей и кристаллов соли.
Уровень техники
Соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он раскрыто в WO 2009/075784 (U.S. Pub. No. 2010/0273754). Данное соединение выбрано в качестве эффективного и селективного ингибитора фосфодиэстеразы 1 (PDE 1) для использования при лечении или профилактики расстройств, характеризующихся низким уровнем cAMP и/или cGMP в клетках, экспрессирующих PDE 1, и/или снижением сигнальной активности дофаминового D1 рецептора (например, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, аутизм, синдром фрагильной Х-хромосомы, ADHD, синдром беспокойных ног, депрессия, когнитивное расстройство шизофрении, нарколепсия); и/или любых заболеваний или состояний, которые можно улучшить повышением сигналинга прогестерона. Данный список заболеваний приводится в качестве примера и не является полным.
Публикация WO 2009/075784 раскрывает (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме свободного основания и в целом в форме фармацевтически приемлемой соли, но не отмечает конкретные соли для обозначения характерной стабильности или желаемых свойств. По причине того, что многие фармацевтические соединения могут существовать в различных физических формах (например, жидкость или твердое тело в различной кристаллической структуре, аморфная, полиморфная, гидратированная или сольватированная формы), которые могут различаться стабильностью, растворимостью, биодоступностью или фармакокинетикой (абсорбцией, распределением, метаболизмом, экскрецией или т.п.) и/или биоэквивалентностью лекарственного средства, особо важным при решении фармацевтической задачи является определение фармацевтического соединения оптимальной физической формы (например, свободное основание или соль в виде твердого тела, жидкости, кристаллической структуры, гидратированной, сольватированной, аморфной, полиморфной формах).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используя двенадцать кислот и восемь различных систем растворителей, наши ученые неожиданно выяснили, что (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он формирует стабильные кислотно-аддитивные соли и в определенных случаях формирует кристаллические кислотно-аддитивные соли с отдельными кислотами. Данные соли и кристаллы солей являются наиболее подходящими для изготовления галеновых препаратов различного и разнопланового типа. Вследствие этого, в первом аспекте, изобретение предоставляет следующее:
1.1 Соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме кислотно-аддитивной соли, например, выбранной из группы, включающей фумарат, гидрохлорид, (1-гидрокси-2)-нафтоат, бензосульфонат, фосфат, мезилат, тартрат, сульфат и гидробромид;
1.2 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой соль фумарат;
1.3 Соль согласно абзацу 1.1 или абзацу 1.2, где соль представляет собой соль гемифумарат;
1.4 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой соль фосфат;
1.5 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой соль (1-гидрокси-2)-нафтоат;
1.6 Соль согласно абзацу 1.1, где соль представляет собой форму соли мезилата.
Соли согласно любому из абзацев 1.1-1.6 указаны в настоящем описании как соль(и) по настоящему изобретению.
Также было неожиданно выяснено, что отдельные соли по настоящему изобретению представлены в кристаллической форме и, вследствие этого, предпочтительны для галеновых форм и/или терапевтического использования. Вследствие этого, во втором варианте осуществления изобретение предоставляет следующее:
1.7 Соль согласно любому из абзацев 1.2-1.6, в кристаллической форме (в дальнейшем “кристаллы соли”);
1.8 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли мезилата;
1.9 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.8, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли мономезилата;
1.10 Кристаллы соли согласно абзацу 1.9, где указанные кристаллы соли представлены в пластинчатой форме;
1.11 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.10, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями угла рассеивания 2-тета, выбранными из группы, состоящей из: 11,5, 12,1, 16,5, 16,9, 18,2, 18,9, 19,2, 19,6, 20,6, 21,3, 21,6, 22,9, 23,6, 24,4, 25,7, 27,7, 28,2 и 31,3 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406
Å и длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.
1.12 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.10, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями углов рассеивания 2-Тета, выбранных из представленных в Таблице 1 ниже:
| Таблица 1 | ||||
| Номер | Положение, [°2-Тета] | Межатомное расстояние, [Å] | Наивысшая точка, [сигнал] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 6,2157 | 14,21989 | 62,67 | 10,42 |
| 2 | 8,508 | 10,39309 | 23,98 | 7,97 |
| 3 | 11,5155 | 7,68457 | 166,19 | 27,62 |
| 4 | 12,1461 | 7,28702 | 101,68 | 16,9 |
| 5 | 13,6878 | 6,4695 | 50,11 | 11,1 |
| 6 | 16,5424 | 5,35898 | 127,34 | 24,69 |
| 7 | 16,9484 | 5,23151 | 173,1 | 47,95 |
| 8 | 18,2217 | 4,86872 | 39,94 | 15,49 |
| 9 | 18,8543 | 4,70677 | 601,72 | 100 |
| 10 | 19,2322 | 4,61511 | 190,68 | 36,97 |
| 11 | 19,6408 | 4,52002 | 99,09 | 19,21 |
| 12 | 20,0438 | 4,43004 | 89,5 | 14,87 |
| 13 | 20,622 | 4,30713 | 163,42 | 31,69 |
| 14 | 21,0544 | 4,21963 | 64,38 | 10,7 |
| 15 | 21,2987 | 4,17178 | 233,06 | 45,19 |
| 16 | 21,5693 | 4,12006 | 97,93 | 16,27 |
| 17 | 22,3027 | 3,98621 | 64,13 | 10,66 |
| 18 | 22,9384 | 3,87715 | 203,35 | 33,79 |
| 19 | 23,6005 | 3,76986 | 200,49 | 38,87 |
| 20 | 24,3943 | 3,64896 | 166,22 | 36,83 |
| 21 | 25,1343 | 3,54318 | 63,44 | 10,54 |
| 22 | 25,7457 | 3,4604 | 86,69 | 33,62 |
| 23 | 27,7409 | 3,21589 | 161,76 | 44,8 |
| 24 | 28,1961 | 3,165 | 124,98 | 20,77 |
| 25 | 28,4217 | 3,14039 | 72,04 | 11,97 |
| 26 | 29,3803 | 3,04007 | 61,55 | 13,64 |
| 27 | 29,63 | 3,01502 | 51,92 | 8,63 |
| 28 | 31,2576 | 2,86164 | 57,53 | 15,94 |
| 29 | 31,8561 | 2,80923 | 37,43 | 8,29 |
| 30 | 33,5437 | 2,67166 | 53,93 | 8,96 |
| 31 | 38,3245 | 2,34867 | 14,95 | 9,94 |
| 32 | 39,8831 | 2,2604 | 21,08 | 5,84 |
| 33 | 41,2865 | 2,18675 | 24,75 | 5,48 |
| 34 | 43,5089 | 2,07835 | 27,04 | 14,81 |
где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å;
1.13 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.12, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 7,68, 7,28, 5,36, 5,23, 4,87, 4,71, 4,62, 4,52, 4,31, 4,17, 4,12, 3,88, 3,77, 3,65, 3,46, 3,22, 3,17 и 2,86 Å;
1.14 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.12, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных в Таблице 1 абзаца 1.12;
1.15 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.14, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному в Таблице 1 абзаца 1.12;
1.16 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.15, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 1-А;
1.17 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.16, где график Дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли включает пик эндотермы при приблизительно 308°С;
1.18 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.17, где график Дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли полностью или практически соответствует Фигуре 1-В;
1.19 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.18, где указанные кристаллы соли имеют пластинчатое строение;
1.20 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7-1.19, где указанные кристаллы соли получают путем взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-он в метаноле с метансульфоновой кислотой в воде, дополнительно добавляют диэтиловый эфир в качестве антирастворителя;
1.21 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли фумарата;
1.22 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.21, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли гемифумарата;
1.23 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.22, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли монофумарата;
1.24 Кристаллы соли согласно любому абзацу 1.7 или 1.21, где кристаллы соли имеют игольчатое строение;
1.25 Кристаллы соли согласно любому абзацу 1.7, 1.21 или 1.24, где кристаллы соли представлены в несольватированной форме;
1.26 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.25, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения угла рассеяния 2-Тета, выбранные из группы, состоящей из: 7,2, 8,0, 10,1, 11,2, 11,7, 12,5, 13,2, 14,4, 15,5, 16,0, 16,7, 17,3, 19,8, 20,3, 21,1, 21,9, 22,9, 23,6, 24,4, 24,9, 26,1, 26,6, 27,4, 27,9, 29,0, 29,8, 31,8, 32,6, 33,5, 35,1, 36,3, 38,3 и 39,0 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.
1.27 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.26, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями углов рассеивания, выбранными из представленных в Таблице 2 ниже:
| Таблица 2 | ||||
| Номер | Положение, [°2-Тета] | Межатомное расстояние, [Å] | Наивысшая точка, [сигнал] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 5,5976 | 15,78845 | 15,13 | 1,4 |
| 2 | 7,2032 | 12,27251 | 697,12 | 70,13 |
| 3 | 8,0142 | 11,03222 | 583,28 | 36,11 |
| 4 | 10,1187 | 8,742 | 138,56 | 17,16 |
| 5 | 11,1976 | 7,90199 | 218,18 | 30,39 |
| 6 | 11,7461 | 7,53423 | 525,96 | 81,4 |
| 7 | 12,5036 | 7,07943 | 168,07 | 15,61 |
| 8 | 13,2367 | 6,68895 | 407,76 | 34,71 |
| 9 | 14,1892 | 6,24199 | 232,02 | 10,77 |
| 10 | 14,4233 | 6,1412 | 329,19 | 20,38 |
| 11 | 14,7399 | 6,01002 | 188,07 | 11,64 |
| 12 | 15,5157 | 5,71122 | 639,38 | 29,69 |
| 13 | 16,0172 | 5,53349 | 316,16 | 34,25 |
| 14 | 16,6971 | 5,30968 | 158,43 | 19,62 |
| 15 | 17,322 | 5,11951 | 442,23 | 20,53 |
| 16 | 19,7866 | 4,48704 | 203,55 | 18,9 |
| 17 | 20,3297 | 4,36838 | 555,19 | 51,56 |
| 18 | 21,1031 | 4,21 | 689,14 | 95,99 |
| 19 | 21,9181 | 4,05526 | 1199,87 | 83,57 |
| 20 | 22,9016 | 3,8833 | 375,79 | 34,9 |
| 21 | 23,6407 | 3,76354 | 577,36 | 62,55 |
| 22 | 24,4164 | 3,64569 | 872,48 | 54,01 |
| 23 | 24,9125 | 3,57422 | 422,71 | 52,34 |
| 24 | 26,1016 | 3,41403 | 212,31 | 23 |
| 25 | 26,6168 | 3,3491 | 527,74 | 89,85 |
| 26 | 27,3903 | 3,25625 | 278,33 | 21,54 |
| 27 | 27,8762 | 3,20059 | 646,12 | 100 |
| 28 | 29,0497 | 3,07391 | 179,56 | 16,67 |
| 29 | 29,8276 | 2,9955 | 349,25 | 27,03 |
| 30 | 30,6371 | 2,91817 | 187,24 | 14,49 |
| 31 | 31,7612 | 2,81741 | 173,36 | 16,1 |
| 32 | 32,5634 | 2,74981 | 155,03 | 19,2 |
| 33 | 33,5077 | 2,67444 | 161,64 | 15,01 |
| 34 | 35,0864 | 2,55764 | 222,69 | 24,13 |
| 35 | 36,3098 | 2,47422 | 149,42 | 23,13 |
| 36 | 38,2838 | 2,34912 | 154,74 | 47,37 |
| 37 | 38,9662 | 2,31528 | 116,83 | 23,84 |
где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.
1.28 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.27, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 12,27, 11,03, 8,74, 7,90, 7,53, 7,08, 6,69, 6,14, 5,71, 5,53, 5,31, 5,12, 4,49, 4,37, 4,21, 4,06, 3,88, 3,76, 3,45, 3,57, 3,41, 3,35, 3,26, 3,20, 3,07, 3,00, 2,82, 2,75, 2,67, 2,56, 2,47, 2,35 и 2,32 Å;
1.29 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.28, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями межатомных расстояний, выбранными из представленных в Таблице 2 абзаца 1.27;
1.30 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.29, характеризующиеся порошковой рентгенограммой кристаллов соли, полностью или практически соответствующей представленному в Таблице 2 абзаца 1.27;
1.31 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.30, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 2-А;
1.32 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7, 1.21 или 1.24-1.31, где термограмма кристаллов соли (DSC) включает пик эндотермы при приблизительно 176°С;
1.33 Кристаллы соли согласно абзацу 1.32, где термограмма кристаллов соли (DSC) полностью или практически соответствуют Фигуре 2-В;
1.34 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.25, где кристаллы соли представлены в гидратированной форме;
1.35 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.25, где кристаллы соли представлены в негидратированной форме;
1.36 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.21-1.35, где кристаллы соли получают в результате взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в метаноле с фумаровой кислотой (например, 1 молярного эквивалента) при дополнительном нагревании;
1.37 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли L-тартрата;
1.38 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.37, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных на Фигуре 4-А;
1.39 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.37-1.38, характеризующиеся порошковой рентгенограммой кристаллов соли, полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 4-А;
1.40 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.37-1.39, где указанные кристаллы соли получают путем взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в ацетоне с L-винной кислотой;
1.41 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли фосфата;
1.42 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.41, где кристаллы соли представляют собой кристаллы соли монофосфата;
1.43 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.43, где кристаллы соли представлены в несольватированной форме;
1.44 Кристаллы соли согласно абзацу 1.7 или 1.41-1.43, где кристаллы соли представлены в негидратированной форме;
1.45 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.44, где кристаллы представлены в осушенной (несольватированной и негидратированной) форме;
1.46 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.45, где кристаллы соли представлены в несольватированной, негидратированной форме соли монофосфата;
1.47 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.46, характеризующиеся порошковой рентгенограммой, имеющей один или более пик, имеющий значения угла рассеяния 2-тета, выбранные из группы, состоящей из: 13,8, 16,3, 19,2, 23,2, 23,8 и 25,9 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å. В другом варианте осуществления изобретения график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов соли включает по меньшей мере пять пиков, имеющих значения угла рассеяния 2-тета, выбранные из группы, состоящей из: 9,5, 13,8, 14,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,2, 22,2, 22,8, 23,2, 23,8, 24,4, 25,9, 29,7, 31,4 и 32,9 градуса, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.
1.48 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.46, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков со значениями углов рассеивания 2-Тета, выбранными из представленных в Таблице 3 ниже:
| Таблица 3 | ||||
| Номер | Положение, [°2-Тета] | Межатомное расстояние, [Å] | Наивысшая точка, [сигнал] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 5,7553 | 15,35618 | 1887,34 | 73,85 |
| 2 | 6,8867 | 12,8358 | 176,68 | 10,75 |
| 3 | 7,5188 | 11,75808 | 53,19 | 2,78 |
| 4 | 9,4821 | 9,32747 | 328,23 | 22,83 |
| 5 | 10,9511 | 8,07934 | 133,75 | 4,65 |
| 6 | 11,7509 | 7,53118 | 226,95 | 7,89 |
| 7 | 11,8625 | 7,46054 | 201,05 | 5,24 |
| 8 | 12,7859 | 6,92377 | 149,08 | 6,48 |
| 9 | 13,7504 | 6,44022 | 456,19 | 15,87 |
| 10 | 13,9906 | 6,33014 | 633 | 44,04 |
| 11 | 15,3855 | 5,75923 | 245,11 | 12,79 |
| 12 | 16,2789 | 5,44515 | 1277,75 | 100 |
| 13 | 17,2688 | 5,13515 | 241,96 | 10,52 |
| 14 | 17,6964 | 5,01205 | 312,05 | 18,99 |
| 15 | 18,5004 | 4,796 | 690,64 | 36,03 |
| 16 | 18,8841 | 4,6994 | 800,41 | 27,84 |
| 17 | 19,2158 | 4,61904 | 859,15 | 74,71 |
| 18 | 20,6821 | 4,29474 | 559,5 | 14,6 |
| 19 | 22,2013 | 4,00417 | 641,59 | 50,21 |
| 20 | 22,8385 | 3,89388 | 682,56 | 41,55 |
| 21 | 23,2185 | 3,83102 | 555,61 | 24,16 |
| 22 | 23,8425 | 3,73215 | 697,52 | 54,59 |
| 23 | 24,4086 | 3,64685 | 357,59 | 18,66 |
| 24 | 25,8905 | 3,44137 | 842,43 | 29,3 |
| 25 | 27,9329 | 3,19423 | 221,79 | 11,57 |
| 26 | 29,6611 | 3,01192 | 250,43 | 26,13 |
| 27 | 31,3753 | 2,85118 | 306,23 | 15,98 |
| 28 | 32,863 | 2,72542 | 167,88 | 20,44 |
| 29 | 34,6203 | 2,591 | 111,05 | 7,73 |
| 30 | 36,2262 | 2,47975 | 92,41 | 4,82 |
| 31 | 37,5261 | 2,39678 | 105,94 | 6,45 |
| 32 | 41,1361 | 2,19441 | 25,77 | 4,03 |
| 33 | 45,786 | 1,98015 | 21,45 | 4,92 |
где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å.
1.49 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой, имеющей один или более пик, имеющий значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 6,44, 5,45, 4,62, 3,83, 3,73 и 3,44 Å. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из: 15,36, 9,33, 6,44, 6,33, 5,45, 5,01, 4,80, 4,70, 4,62, 4,00, 3,89, 3,83, 3,73, 3,65, 3,44, 3,01, 2,85 и 2,73 Å.
1.50 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных в Таблице 3 п. 1.48;
1.51 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.48, характеризующиеся порошковой рентгенограммой кристаллов соли, полностью или практически соответствующей представленному в Таблице 3 абзаца 1.48;
1.52 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.49, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-А;
1.53 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.52, где кривая термогравиметрического анализа (TGA) указанных кристаллов соли включает пик при приблизительно 206°С;
1.54 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.53, где кривой термогравиметрического анализа (TGA) полностью или практически соответствуют представленному на Фигуре 3-В;
1.55 Кристаллы соли по изобретению согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.54, где кристаллы соли получают путем взаимодействия соединения (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в ацетонитриле с фосфорной кислотой (например, 1 молярный эквивалент), например, гидроокись фосфорной кислоты или кристаллическая фосфорная кислота в ацетонитриле при дополнительном нагревании;
1.56 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.55, где кристаллы соли представлены в пластинчатой форме;
1.57 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.56, где график дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли включает пик при температуре плавления приблизительно 202°С-212°С, например, при приблизительно 207°С-208°С;
1.58 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.57, где график Дифференциального термального анализа (DTA) кристаллов соли полностью или практически соответствует представленному на Фигуре 3-В;
1.59 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.58, где термограмма кристаллов соли (DSC) имеет пик эндотермы при приблизительно 213°С;
1.60 Кристаллы соли согласно любому из абзацев 1.7 или 1.41-1.59, где термограмма кристаллов соли (DSC) полностью или практически соответствует представленному на Фигуре 3-С;
1.61 Кристаллы соли согласно любому сформулированному выше абзацу, где указанные кристаллы соли представлены в монокристаллической форме и не содержат или практически не содержат какие-либо другие формы, например, менее чем 10% масс., предпочтительно менее чем 5% масс., более предпочтительно менее чем 2% масс., еще более предпочтительно менее чем 1% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем 0,01% масс. аморфной формы;
1.62 Кристаллы соли согласно любому сформулированному выше абзацу, где указанные кристаллы соли представлены в монокристаллической форме и не содержат или практически не содержат какие-либо другие формы, например, менее чем 10% масс., преимущественно менее чем 5% масс., более предпочтительно менее чем 2% масс., еще более предпочтительно менее чем 1% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем 0,01% масс. других кристаллических форм;
1.63 Кристаллы соли согласно любому сформулированному выше абзацу, где указанные кристаллы соли представлены в монокристаллической форме и не содержат или практически не содержат какие-либо другие формы, например, менее чем 10% массовой доли, преимущественно менее чем 5% масс., более предпочтительно менее чем 2% масс., еще более предпочтительно менее чем 1% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем 0,01% масс. аморфной и других кристаллических форм;
1.64 Кристаллы соли по изобретению, которые получены любым из способов, описанных или подобным образом описанных в любом абзаце 2.1-2.20 или любом из примеров 1-4.
Изобретение также предоставляет способ получения соли по изобретению, например, выбранной из группы, состоящей из кристаллов соли фумарата, соляной кислоты, (1-гидрокси-2)-нафтоата, бензосульфоната, фосфата, мезилата, тартрата, сульфата и соли бромоводородной кислоты, включающий последовательность взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она с кислотой, например, выбранной из группы, состоящей из фумаровой кислоты, соляной кислоты, (1-гидрокси-2)-нафтойной кислоты, бензосульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, серной кислоты и бромоводородной кислоты в растворителе и выделение полученной соли. Предпочтительно, чтобы соль представляла собой соль фосфата и кислота представляла собой фосфорную кислоту, например, раствор фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллическую фосфорную кислоту в растворе. В частном варианте осуществления изобретение предоставляет следующее:
2.1 Способ получения кристаллов соли по изобретению, например, кристаллов соли фосфата изобретения, включающий последовательность взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она с фосфорной кислотой, например, раствором фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллической фосфорной кислотой в растворе;
2.2 Способ согласно абзацу 2.1, где фосфорная кислота представлена в количестве приблизительно 1 молярного эквивалента фосфорной кислоты к одному молярному эквиваленту свободного основания;
2.3 Способ согласно абзацу 2.1, где фосфорная кислота представлена в количестве приблизительно 0,5 молярного эквивалента фосфорной кислоты к одному молярному эквиваленту свободного основания;
2.4 Способ согласно любому абзацу 2.1, 2.2 или 2.3, где растворитель представляет собой ацетонитрил или метанол;
2.5 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.4, где растворитель представляет собой ацетонитрил;
2.6 Способ согласно абзацу 2.5, где свободное основание представляет собой растворенный в растворителе ацетонитрил;
2.7 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.6, где смесь/раствор свободного основания в ацетонитриле дополнительно нагревают до высокой температуры (например, до температуры приблизительно 40°С, например, до полного растворения твердых фаз);
2.8 Способ согласно абзацу 2.6 или 2.7, где отношение ацетонитрила к свободному основанию составляет приблизительно 11 мл ацетонитрила к 1 мл свободного основания;
2.9 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.8, где фосфорная кислота представляет собой раствор фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллическую фосфорную кислоту;
2.10 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.9, где фосфорная кислота, например, 85% масс. гидрата фосфорной кислоты или кристаллическая фосфорная кислота, является растворенной в ацетонитриле;
2.11 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.10, где отношение ацетонитрила, использованного для разбавления фосфорной кислоты, составляет около 2 мл ацетонитрила к 1 г свободного основания, например, 1,8 мл ацетонитрила к 1 г свободного основания;
2.12 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.11, где взаимодействие смесь/раствор дополнительно подвергается циклическому изменению температур (например, 40°С/RT);
2.13 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.12, где способ дополнительно включает добавление антирастворителя;
2.14 Способ согласно абзацу 2.13, где антирастворитель представляет собой диэтиловый эфир;
2.15 Способ согласно любому из абзацев 2.1-2.12, включающий взаимодействие (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в 11 мл ацетонитрила с 1 мг свободного основания, с фосфорной кислотой в количестве одного молярного эквивалента;
2.16 Способ согласно абзацу 2.15, включающий взаимодействие (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в 11 мл ацетонитрила на 1 мг свободного основания, с 1 молярным эквивалентом 85% по массовой доле гидрата фосфорной кислоты или кристаллической фосфорной кислотой в ацетонитриле;
2.17 Способ согласно абзацу 2.16, где смесь/раствор свободного основания в ацетонитриле также нагревают до высокой температуры (например, до температуры приблизительно 40°С, например, до полного растворения твердых фаз);
2.18 Способ согласно любому сформулированному выше абзацу, где взаимодействие смесь/раствор происходит с дополнительным воздействием ультразвука;
2.19 Способ согласно любому сформулированному выше абзацу, также включает этап выделения полученных кристаллов;
2.20 Способ согласно любому сформулированному выше абзацу, также включает этап осушения полученных кристаллов; (например, в сушильном шкафу при приблизительно 50°С).
В третьем аспекте, изобретение предоставляет следующее:
2.21 Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме кислотно-аддитивной соли согласно любому из абзацев 1.1-1.6 или (b) Кристаллы соли по настоящему изобретению, например, любой абзац 1.7-1.64, в качестве активного компонента, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.22 Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы соли по настоящему изобретению, например, из любого абзаца 1.7-1.64, в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, где указанная композиция представлена преимущественно, или представлена полностью или практически осушенной кристаллической формой;
2.23 Кристаллы соли по настоящему изобретению, например, из любого абзаца 1.7-1.64, для использования в качестве фармацевтического препарата, например, для использования в способе абзацев 2.24-2.25 или для использования в производстве лекарственного средства для лечения при показаниях, изложенных в любом из абзацев 2.24-2.25;
2.24 Способ профилактики или лечения пациентов, например, человека, страдающего заболеванием, выбранным из следующих заболеваний:
(i) Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона, беспокойные ноги, дрожания, двигательные расстройства, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и обусловленные лекарственными средствами двигательные расстройства;
(ii) Психические расстройства, включая депрессию, расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, биполярные заболевания, тревожность, нарушения сна, например, нарколепсия, когнитивное расстройство, например, когнитивное расстройство шизофрении, деменции, синдрома Туаретта, аутизма, фрагильной Х-хромосомы, отказа от психостимуляторов и лекарственная зависимость;
(iii) Циркуляторные и сердечно-сосудистые расстройства, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, застойное заболевание сердца, гипертензия, легочная гипертензия (например, легочная артериальная гипертензия) и половая дисфункция;
(iv) Респираторные и воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких и аллергические риниты, такие как аутоиммунные и воспалительные заболевания;
(v) Заболевания, которые можно улучшить повышением сигналинга прогестерона, такие как половая дисфункция;
(vi) Заболевания или расстройства, такие как психоз или глаукома или повышенное внутриглазное давление;
(vii) Черепно-мозговая травма;
(viii) Любые заболевания или состояния, характеризующиеся низким уровнем cAMP и/или cGMP (или ингибированием cAMP и/или cGMP сигнальных путей) в клетках, экспрессирующих PDE 1; и/или
(ix) Любые заболевания или состояния, характеризующиеся снижением сигнальной активности дофаминового D1 рецептора,
включающие введение пациенту необходимого терапевтически эффективного количества (а) соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме кислотно-аддитивной соли согласно любому из абзацев 1.1-1.6 или (b) кристаллы соли по настоящему изобретению, например, любой абзац 1.7-1.64;
2.25 Способ согласно абзацу 2.24, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Паркинсона, нарколепсию, расстройство сна и когнитивные нарушения, например, когнитивное расстройство шизофрении;
2.26 Способ согласно абзацу 2.24, где указанным заболеванием является нарколепсия;
2.27 Способ согласно абзацу 2.24, где указанным заболеванием является нарушение сна;
2.28 Способ согласно абзацу 2.24, где указанным заболеванием является когнитивное расстройство;
2.29 Способ согласно абзацу 2.24, где указанным заболеванием является когнитивное расстройство шизофрении;
2.30 Фармацевтическая композиция согласно абзацу 2.21, для использования в качестве фармацевтического препарата, например, для использования в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний по описанию в любом абзаце 2.24-2.29.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1-А отображает график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов мезилатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 1-В отображает график Дифференциального термального анализа (DTA) Кристаллов мезилатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 2-А отображает график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов фумаровой соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 2-В отображает термограмму кристаллов фумаровой соли (DSC) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 3-А отображает график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов монофосфатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 3-В отображает TGA анализ кристаллов монофосфатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 3-С отображает термограмму Термограммой (DSC)Кристаллов монофосфатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 4-А отображает график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов L-тартратной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она.
Фигура 5-А отображает профили растворения кристаллов монофосфатной соли и аморфного свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она при рН 1.
Фигура 5-В отображает профили растворения кристаллов монофосфатной соли и аморфного свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она при рН 4,5.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
При использовании в настоящем описании термин «кристалл» или «кристаллы» или «кристаллизованный» или «кристаллический» относится к твердому телу, которое имеет ближний или дальний порядок молекул, атомов или ионов в постоянной структурной решетке. Кристаллы солей по настоящему изобретению могут быть представлены в монокристаллической форме. Исходя из этого, Кристаллы солей по настоящему изобретению могут быть в триклинной, моноклинной, орторомбической, тетрагональной, ромбоэдрической, гексагональной или кубической кристаллической форме или их комбинациях. В частности, Кристаллы солей по настоящему изобретению представлены в осушенной кристаллизованной форме. В другом варианте осуществления изобретения Кристаллы солей по настоящему изобретению представлены в игловидной форме. В другом варианте осуществления изобретения Кристаллы солей по настоящему изобретению представлены в пластинчатой форме. В частном варианте осуществления изобретения Кристаллы солей по настоящему изобретению представлены в формах, практически не содержащих других форм, например, не содержащие аморфных или других кристаллических форм.
Термин «практически не содержит» других кристаллических форм относится к менее чем приблизительно 10% масс., предпочтительно менее чем приблизительно 5% масс., наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 2% масс., еще предпочтительнее менее чем приблизительно 1% масс., еще предпочтительнее менее чем приблизительно 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,01% масс. других форм или других кристаллических форм, например, аморфных или других кристаллических форм.
Термин «преимущественно» или «практически полностью в монокристаллической форме» относится к менее чем приблизительно 10% масс., предпочтительно менее чем приблизительно 5% масс., наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 2% масс., еще предпочтительнее менее чем приблизительно 1% масс., еще предпочтительнее менее чем приблизительно 0,1% масс., наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,01% масс. других кристаллических форм, например, аморфных или других кристаллических форм.
В частном варианте осуществления изобретения кристаллы солей изобретения могут содержать незначительные количества растворителя, например, в сольватированной форме, или незначительные количества воды, например, в гидратированной форме. Предпочтительно, Кристаллы солей изобретения представлены в несольватированной форме. Еще предпочтительнее, Кристаллы солей изобретения представлены в несольватированной и негидратированной форме.
Кристаллы солей изобретения могут иметь соотношение свободного основания к кислоте 1 к 1, 1 к 0,5 или 1 к >1, например, 1 к 1,3 или 1 к 2 и т.д. Например, кристалл фосфатной соли изобретения может содержать 1 молярный эквивалент свободного основания к 1 молярному эквиваленту фосфорной кислоты. Предпочтительно, кристалл фосфатной соли изобретения содержит 1 молярный эквивалент свободного основания к 1 молярному эквиваленту фосфорной кислоты, где кислота представлена двукислотой, такой как фумаровая кислота или винная кислота, соотношение свободного основания к кислоте может быть 1 молярный эквивалент свободного основания к 0,5 молярного эквивалента двукислоты, например, для образования гемифумаровой или гемивинной соли.
Термин «сольватированный» относится к кристаллизованным твердым аддуктам, содержащим либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, включенного в кристаллическую структуру. Следовательно, термин «несольватированная» форма в настоящем описании относится к кристаллам солей, которые не содержат или практически не содержат молекул растворителя в кристаллической структуре изобретения. Аналогично, термин «негидратированная» форма в настоящем описании относится к кристаллам солей, которые свободны или практически свободны от молекул воды в кристаллических структурах изобретения.
Термин «аморфная» форма относится к твердым телам неупорядоченной структуры молекул и не имеющим различимой кристаллической решетки.
Кристалличность или морфология кристаллов солей по настоящему изобретению может быть определена с помощью нескольких способов, включающих, но не ограниченных, рентгеноструктурным анализом, порошковым рентгеноструктурным анализом, поляризующей световой микроскопией, термической микроскопией, термограммой (DSC), термогравиметрическим анализом (TGA), инфракрасной абсорбционной спектроскопией и Рамановской спектроскопией. Характеристику сольватов или гидратов или их недостаток можно также определить с помощью DSC и/или TGA.
Подразумевается, что график порошкового рентгеноструктурного анализа и термограммой данного образца может немного различаться (стандартное отклонение), в зависимости от используемого оборудования, времени и температуры образца при измерении и стандартных экспериментальных ошибок. Вследствие этого, температура или величины углов рассеяния 2-Тета, величины межатомных расстояний, высота и относительная интенсивность пиков, представленные в настоящем описании в Таблицах 1-3 или на Фигурах 1-А, 1-В, 2-А, 2-В, 3-А, 3-В, 3-С или 4-А будут иметь допустимый уровень отклонения. Для примера, величины могут иметь допустимое отклонение, например, приблизительно 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% или 1%. В частном варианте осуществления изобретения величины углов рассеяния или величины межатомных расстояний графика порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов текущего изобретения могут иметь допустимое отклонение ±0,2 градуса и/или ±0,2 Å. Также, график порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов солей изобретения можно определить с помощью характерных пиков, различаемых специалистами. Например, кристаллы соли по изобретению можно различить с помощью, например, по меньшей мере пяти характерных пиков, например, по меньшей мере трем или по меньшей мере пяти пикам, например, по меньшей мере трем или по меньшей мере пяти величинам углов рассеяния и/или по меньшей мере трем или по меньшей мере пяти величинам межатомных расстояний, представленным на графике порошкового рентгеноструктурного анализа, представленном в настоящем описании. Вследствие этого, термин «соответствует или практически как», употребленный в любой из Таблиц 1-3 или иллюстрирующий любую из Фигур 1-А, 2-А, 3-А или 4-А относится к любым кристаллам, которые на порошковом рентгеноструктурном анализе имеют главные или характерные пики, представленные в таблицах/фигурах.
Термин «приблизительно» перед числовой величиной относится к собственно числовой величине ±20%, ±15%, ±10%, предпочтительно ±5%, предпочтительно ±3%, предпочтительно ±2%, предпочтительно ±1% от данной величины. Когда рассматривают температуру, термин «приблизительно» относится к собственно величине температуры ±10°С, предпочтительно ±5°С, предпочтительно ±3°С от рассматриваемой температуры. В другом примере, когда рассматривают величины угла рассеяния 2-Тета, термин «приблизительно» относится к собственно числовой величине угла рассеяния ±0,2 градуса от рассматриваемой величины угла рассеяния 2-Тета. В еще одном примере, когда рассматривают величины межатомного расстояния, термин «приблизительно» относится к собственно числовой величине межатомного расстояния ±0,2 Å от рассматриваемой величины межатомного расстояния.
Кристаллы солей по изобретению являются селективными ингибиторами PDE 1. Вследствие этого, кристаллы солей изобретения являются эффективными при лечении связанных с PDE 1 расстройств как представлено в, например, WO 2009/075784, WO 2010/132127, WO 2006/133261 и WO 2011/153129, содержание каждой из которых включено в их заявку посредством ссылки.
Термин «пациент» включает человека и не человека. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления пациентом является не человек.
Пример 1 - получение кристаллов мезилатной соли
Получают исходный раствор (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в метаноле (80 мг/мл в MeOH). Смесь из 3,301 мл исходного раствора, 0,36 мл воды и 22,5 мкл (~50 мг) метансульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Смесь/раствор подвергают циклическому воздействию температуры (40°С/RT, каждые 4 часа) в течение ночи (твердый материал не трескается). Добавляют 14 мл диэтилового эфира (антирастворителя), белые твердые материалы получают поэтапно и выделяют.
Порошковый рентгеноструктурный анализ: порошковый рентгеноструктурный анализ кристаллов мезилатной соли осуществляют по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию. Приблизительно 2 мг образца мягко устанавливают в начало координат порошкового рентгеноструктурного анализатора в кремнийдиоксидный держатель образца с косым замком. Образец затем загружают в Philips X-Pert MPD дифрактометр и анализируют с использованием следующих экспериментальных условий.
Способ 1
Анод трубки: Cu
Напряжение генератора: 40 кВ
Ток трубки: 40 мА
Длина волны альфа 1: 1,5406 А
Длина волны альфа 2: 1,5444 А
Начальный угол [угол рассеивания 2-Тета]: 5,000
Конечный угол [угол рассеивания 2-Тета]:50,003
Величина шага: 0,0167113
Время шага: 30,480 секунд
Количество шагов: 2693
Общее время (ч:м:с): 00:11:19
Для порошкового рентгеноструктурного анализа проверяют некоторые материалы с помощью Способа 2 (см. ниже). Если С/Н (отношение сигнала к шуму) является недостаточно хорошим, тогда повторяют порошковый рентгеноструктурный анализ с использованием Способа 1.
Способ 2
Начальный угол [угол рассеивания]: 5,000
Конечный угол [угол рассеивания]: 49,992
Величина шага: 0,016
Время шага: 2,00 секунды
Количество шагов: 2812
Общее время (ч:м:с): 00:1:33
График порошкового рентгеноструктурного анализа Кристаллов мезилатной соли изображен на Фигуре 1-А и имеет пики, представленные в Таблице 1 ниже:
| Таблица 1 | ||||
| Номер | Положение, [°2-Тета] | Межатомное расстояние, [Å] | Наивысшая точка, [сигнал] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 6,2157 | 14,21989 | 62,67 | 10,42 |
| 2 | 8,508 | 10,39309 | 23,98 | 7,97 |
| 3 | 11,5155 | 7,68457 | 166,19 | 27,62 |
| 4 | 12,1461 | 7,28702 | 101,68 | 16,9 |
| 5 | 13,6878 | 6,4695 | 50,11 | 11,1 |
| 6 | 16,5424 | 5,35898 | 127,34 | 24,69 |
| 7 | 16,9484 | 5,23151 | 173,1 | 47,95 |
| 8 | 18,2217 | 4,86872 | 39,94 | 15,49 |
| 9 | 18,8543 | 4,70677 | 601,72 | 100 |
| 10 | 19,2322 | 4,61511 | 190,68 | 36,97 |
| 11 | 19,6408 | 4,52002 | 99,09 | 19,21 |
| 12 | 20,0438 | 4,43004 | 89,5 | 14,87 |
| 13 | 20,622 | 4,30713 | 163,42 | 31,69 |
| 14 | 21,0544 | 4,21963 | 64,38 | 10,7 |
| 15 | 21,2987 | 4,17178 | 233,06 | 45,19 |
| 16 | 21,5693 | 4,12006 | 97,93 | 16,27 |
| 17 | 22,3027 | 3,98621 | 64,13 | 10,66 |
| 18 | 22,9384 | 3,87715 | 203,35 | 33,79 |
| 19 | 23,6005 | 3,76986 | 200,49 | 38,87 |
| 20 | 24,3943 | 3,64896 | 166,22 | 36,83 |
| 21 | 25,1343 | 3,54318 | 63,44 | 10,54 |
| 22 | 25,7457 | 3,4604 | 86,69 | 33,62 |
| 23 | 27,7409 | 3,21589 | 161,76 | 44,8 |
| 24 | 28,1961 | 3,165 | 124,98 | 20,77 |
| 25 | 28,4217 | 3,14039 | 72,04 | 11,97 |
| 26 | 29,3803 | 3,04007 | 61,55 | 13,64 |
| 27 | 29,63 | 3,01502 | 51,92 | 8,63 |
| 28 | 31,2576 | 2,86164 | 57,53 | 15,94 |
| 29 | 31,8561 | 2,80923 | 37,43 | 8,29 |
| 30 | 33,5437 | 2,67166 | 53,93 | 8,96 |
| 31 | 38,3245 | 2,34867 | 14,95 | 9,94 |
| 32 | 39,8831 | 2,2604 | 21,08 | 5,84 |
| 33 | 41,2865 | 2,18675 | 24,75 | 5,48 |
| 34 | 43,5089 | 2,07835 | 27,04 | 14,81 |
Термогравиметрический анализ (TGA) и Дифференциальный термальный анализ (DTA) кристаллов мезилатной соли Примера 1 осуществляют по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию и DTA изображен на Фигуре 1-В. Приблизительно 2 мг образца взвешивают в платиновом TGA контейнере и загружают в PerkinElmer STA 6000, поддерживая комнатную температуру. Образец затем нагревают со скоростью 10°С/мин до 300°С, в течение этого времени отслеживают изменение массы. Дополнительно отслеживают DTA в это же время. В качестве продувочного газа используют азот с расходом 20 см3/мин. Перед анализом оборудование калибруют по массе, используя 100 мг эталона массы, и температуре, измеряемой с использованием индия в качестве эталонного стандарта.
Пример 2 - получение кристаллов фумаровой соли
180 мг (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она [0,354 мМоль] растворяют в MeOH (2 мл) при нагревании. Фумаровую кислоту (41 мг) [0,354 мМоль] добавляют в горячий раствор. Раствор оставляют при комнатной температуре на 45 минут для кристаллизации. Твердые фазы выделяют путем вакуумной фильтрации. Твердые фазы высушивают в сушильном шкафу при 50°С в течение 24 часов.
Порошковый рентгеноструктурный анализ кристаллов фумаровой соли осуществляют по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию. Приблизительно 20 мг образца мягко устанавливают в начало координат порошкового рентгеноструктурного анализатора в кремнийдиоксидный держатель образца с косым замком. Образец затем загружают в Philips X-Pert MPD дифрактометр и анализируют с использованием следующих экспериментальных условий.
Анод трубки: Cu
Напряжение генератора: 40 кВ
Ток трубки: 40 мА
Длина волны альфа 1: 1,5406 А
Длина волны альфа 2: 1,5444 А
Начальный угол [угол рассеивания 2-Тета]: 4
Конечный угол [угол рассеивания 2-Тета]: 40
Время шага: 2,5 секунды
Величина шага: 0,016
График порошкового рентгеноструктурного анализа Кристаллов фумаровой соли изображен на Фигуре 2-А и имеет пики, представленные в Таблице 2 ниже:
| Номер | Положение, [°2Тг] | Межатомное расстояние, [Å] | Наивысшая точка, [имп] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 5,5976 | 15,78845 | 15,13 | 1,4 |
| 2 | 7,2032 | 12,27251 | 697,12 | 70,13 |
| 3 | 8,0142 | 11,03222 | 583,28 | 36,11 |
| 4 | 10,1187 | 8,742 | 138,56 | 17,16 |
| 5 | 11,1976 | 7,90199 | 218,18 | 30,39 |
| 6 | 11,7461 | 7,53423 | 525,96 | 81,4 |
| 7 | 12,5036 | 7,07943 | 168,07 | 15,61 |
| 8 | 13,2367 | 6,68895 | 407,76 | 34,71 |
| 9 | 14,1892 | 6,24199 | 232,02 | 10,77 |
| 10 | 14,4233 | 6,1412 | 329,19 | 20,38 |
| 11 | 14,7399 | 6,01002 | 188,07 | 11,64 |
| 12 | 15,5157 | 5,71122 | 639,38 | 29,69 |
| 13 | 16,0172 | 5,53349 | 316,16 | 34,25 |
| 14 | 16,6971 | 5,30968 | 158,43 | 19,62 |
| 15 | 17,322 | 5,11951 | 442,23 | 20,53 |
| 16 | 19,7866 | 4,48704 | 203,55 | 18,9 |
| 17 | 20,3297 | 4,36838 | 555,19 | 51,56 |
| 18 | 21,1031 | 4,21 | 689,14 | 95,99 |
| 19 | 21,9181 | 4,05526 | 1199,87 | 83,57 |
| 20 | 22,9016 | 3,8833 | 375,79 | 34,9 |
| 21 | 23,6407 | 3,76354 | 577,36 | 62,55 |
| 22 | 24,4164 | 3,64569 | 872,48 | 54,01 |
| 23 | 24,9125 | 3,57422 | 422,71 | 52,34 |
| 24 | 26,1016 | 3,41403 | 212,31 | 23 |
| 25 | 26,6168 | 3,3491 | 527,74 | 89,85 |
| 26 | 27,3903 | 3,25625 | 278,33 | 21,54 |
| 27 | 27,8762 | 3,20059 | 646,12 | 100 |
| 28 | 29,0497 | 3,07391 | 179,56 | 16,67 |
| 29 | 29,8276 | 2,9955 | 349,25 | 27,03 |
| 30 | 30,6371 | 2,91817 | 187,24 | 14,49 |
| 31 | 31,7612 | 2,81741 | 173,36 | 16,1 |
| 32 | 32,5634 | 2,74981 | 155,03 | 19,2 |
| 33 | 33,5077 | 2,67444 | 161,64 | 15,01 |
| 34 | 35,0864 | 2,55764 | 222,69 | 24,13 |
| 35 | 36,3098 | 2,47422 | 149,42 | 23,13 |
| 36 | 38,2838 | 2,34912 | 154,74 | 47,37 |
| 37 | 38,9662 | 2,31528 | 116,83 | 23,84 |
Термограмму кристаллов фумаровой соли (DSC) получают по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию и DSC изображен на Фигуре 2-В. Приблизительно 4 мг образца взвешивают в алюминиевом DSC контейнере и запечатывают, используя герметическую крышку (закрученную). Образец затем загружают в PerkinElmer DSC7 при 0°С. Образец нагревают от 25°С до 250°С со скоростью 10°С/мин и отслеживают выделяемую ответную теплоотдачу. 20 см3/мин продувочного азота используют для предотвращения вызванного нагреванием окисления образца в течение нагревания и для уменьшения отставания температуры образца для повышения чувствительности оборудования. Перед анализом оборудование калибруют по температуре и теплоотдаче с использованием индия в качестве эталонного стандарта.
Пример 3 - получение кристаллов монофосфатной соли
Кристаллы монофосфатной соли изобретения могут быть получены по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию. Подготавливают трехлитровую трехгорлую круглодонную колбу в колбонагревателе с механической мешалкой, термопару, отверстие для подачи азота, капельную воронку, обратный конденсатор и осушительную трубку. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она свободным основанием (147 г, сМ) и ацетонитрилом (1470 мл, 10 мл/г сМ) наполняют колбу и перемешивают. Полученный раствор нагревают до 40-45°С. Раствор 85% масс. фосфорной кислоты (33,4 г, 0,227 г/г сМ) в ацетонитриле (265 мл, 1,8 мл/г сМ) медленно добавляют на протяжении не менее 1 часа, поддерживая реакционную смесь при 40-45°С. Капельную воронку промывают ацетонитрилом (29 мл, 0,2 мл/г сМ). Тепло отводят и реакционную смесь перемешивают под азотом при комнатной температуре на протяжении 12-24 часов. Твердые фазы фильтруют и промывают ацетонитрилом (2×294 мл, 2×2 мл/г сМ). Продукт осушают в вакуумном сушильном шкафу при 70-75°C с подачей азота на протяжении не менее 12 часов до достижения постоянной массы.
Порошковый рентгеноструктурный анализ кристаллов монофосфатной соли осуществляют по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию. Результат изображен на Фигуре 3-А. Приблизительно 20 мг образца мягко устанавливают в начало координат порошкового рентгеноструктурного анализатора в кремнийдиоксидный держатель образца с косым замком. Образец затем загружают в Philips X-Pert PRO дифрактометр и анализируют с использованием следующих экспериментальных условий.
Анод трубки: Cu
Напряжение генератора: 40 кВ
Ток трубки: 40 мА
Длина волны альфа 1: 1,5406 А
Длина волны альфа 2: 1,5444 А
Начальный угол [угол рассеивания 2-Тета]: 4
Конечный угол [угол рассеивания 2-Тета]: 40
Время шага: 2,5 секунды
Величина шага: 0,016
График порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов монофосфатной соли изображен на Фигуре 3-А и имеет пики, представленные в Таблице 3 ниже:
| Номер | Положение, [°2-Тета] | Межатомное расстояние, [ Å] |
Наивысшая точка, [сигнал] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 5,7553 | 15,35618 | 1887,34 | 73,85 |
| 2 | 6,8867 | 12,8358 | 176,68 | 10,75 |
| 3 | 7,5188 | 11,75808 | 53,19 | 2,78 |
| 4 | 9,4821 | 9,32747 | 328,23 | 22,83 |
| 5 | 10,9511 | 8,07934 | 133,75 | 4,65 |
| 6 | 11,7509 | 7,53118 | 226,95 | 7,89 |
| 7 | 11,8625 | 7,46054 | 201,05 | 5,24 |
| 8 | 12,7859 | 6,92377 | 149,08 | 6,48 |
| 9 | 13,7504 | 6,44022 | 456,19 | 15,87 |
| 10 | 13,9906 | 6,33014 | 633 | 44,04 |
| 11 | 15,3855 | 5,75923 | 245,11 | 12,79 |
| 12 | 16,2789 | 5,44515 | 1277,75 | 100 |
| 13 | 17,2688 | 5,13515 | 241,96 | 10,52 |
| 14 | 17,6964 | 5,01205 | 312,05 | 18,99 |
| 15 | 18,5004 | 4,796 | 690,64 | 36,03 |
| 16 | 18,8841 | 4,6994 | 800,41 | 27,84 |
| 17 | 19,2158 | 4,61904 | 859,15 | 74,71 |
| 18 | 20,6821 | 4,29474 | 559,5 | 14,6 |
| 19 | 22,2013 | 4,00417 | 641,59 | 50,21 |
| 20 | 22,8385 | 3,89388 | 682,56 | 41,55 |
| 21 | 23,2185 | 3,83102 | 555,61 | 24,16 |
| 22 | 23,8425 | 3,73215 | 697,52 | 54,59 |
| 23 | 24,4086 | 3,64685 | 357,59 | 18,66 |
| 24 | 25,8905 | 3,44137 | 842,43 | 29,3 |
| 25 | 27,9329 | 3,19423 | 221,79 | 11,57 |
| 26 | 29,6611 | 3,01192 | 250,43 | 26,13 |
| 27 | 31,3753 | 2,85118 | 306,23 | 15,98 |
| 28 | 32,863 | 2,72542 | 167,88 | 20,44 |
| 29 | 34,6203 | 2,591 | 111,05 | 7,73 |
| 30 | 36,2262 | 2,47975 | 92,41 | 4,82 |
| 31 | 37,5261 | 2,39678 | 105,94 | 6,45 |
| 32 | 41,1361 | 2,19441 | 25,77 | 4,03 |
| 33 | 45,786 | 1,98015 | 21,45 | 4,92 |
Термогравиметрический анализ (TGA) и Дифференциальный термальный анализ (DTA) кристаллов монофосфатной соли осуществляют по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию и DTA изображен на Фигуре 3-В. Приблизительно 5 мг образца взвешивают строго в керамическом тигели и помещают в камеру PerkinElmer STA 600 TGA/DTA анализатора при комнатной температуре. Образец нагревают со скоростью 10°С/мин от 25°С до 300°С, в течение этого времени отслеживают изменение массы, так же как и DTA сигнал. В качестве продувочного газа используют азот с расходом 20 см3/мин. Перед анализом оборудование калибруют по массе, используя 100 мг эталона массы, и температуре, измеряемой с использованием индия в качестве эталонного стандарта.
Термограмму кристаллов монофосфатной соли (DSC) получают по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию и DSC изображен на Фигуре 3-С. Приблизительно 4 мг образца взвешивают в алюминиевом DSC контейнере и запечатывают, используя герметическую крышку (закрученную). Образец затем загружают в PerkinElmer DSC7 при 0°С. Образец нагревают от 25°С до 250°С со скоростью 10°С/мин и отслеживают выделяемую ответную теплоотдачу. 20 см3/мин продувочного азота используют для предотвращения вызванного нагреванием окисления образца в течение нагревания и для уменьшения отставания температуры образца для повышения чувствительности оборудования. Перед анализом оборудование калибруют по температуре и теплоотдаче с использованием индия в качестве эталонного стандарта.
Кристаллы монофосфатной соли являются особенно стабильными, обладают хорошей растворимостью, гигроскопичностью, высокой точкой плавления, обладают пластинчатой морфологией и являются несольватированными, негидратированными, каждое является желательным свойством для галенового препарата.
Альтернативой способу, описанному выше, может также служить получение кристаллов монофосфатной соли путем растворения (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она свободного основания в несольватированной или сольватированной (например, моноэтанола, метанола, n-пропанола, изопропанола, n-бутанола сольват или антисольват) кристаллической форме в соответствующем растворителе (например, в ацетонитриле при 50°С или в ацетоне при 38°С). Добавляют активированный уголь и смесь перемешивают при той же температуре 0,5 ч. После удаления активированного угля фильтрованием фильтрат нагревают до 50°С (если используется ацетонитрил) или 32-39°С (если используется ацетон). Эквимолярное количество фосфорной кислоты с массовой долей 85% добавляют в соответствующий растворитель (например, ацетонитрил или ацетон). После добавления воды смесь перемешивают при 20-70°С, например, при 50°С или 40°С. Кристаллы монофосфата затем выделяют фильтрованием.
Кристаллы свободного основания могут получать путем (1) перемешивания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в соответствующем растворителе (например, комбинации N,N-диметилацетамида и ксилола) в присутствии основания (например, карбоната калия), анилина, палладиевого катализатора (например, Pd(OAc)2) и лиганда (например, ксантфоса), затем отделения органического слоя; (2) добавления соответствующего растворителя к требуемым сольватированным формам (например, добавления этанола к сольватированной форме этанола), к органическому слою, полученному на этапе 1). Можно добавить n-гептан при 70°С и затем охладить до 5°С и перемешать. Кристаллы можно выделить путем фильтрации. Предпочтительно, этап (1) проводят под атмосферой азота, и отделенный органический слой промывают соответствующим раствором (N,N-диметилацетамидом или ксилолом) и затем обрабатывают активированным углем для удаления оставшегося палладиевого катализатора. Кристаллы свободного основания можно также получить путем использования затравочного кристалла (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в несольватированной форме.
Способ получения Соединения (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в целом описан в WO 2009/075784, содержание которой включено в их заявку посредством ссылки. Данное соединение может также быть получено по обобщенной или схожей с обобщенной следующей схеме взаимодействий.
В частности, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он можно получить описанию ниже или схожим образом.
Получение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-он
(4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метанол
Смесь Na2CO3 (121 г), воды (500 мл), ТГФ (650 мл), PdCl2(PPh3)2 (997 мг), 2-бромо-6-флуоропиридина (100 г) и 4-(гидроксиметил)фенилбориновой кислоты (90,7 г) перемешивают при 65°С на протяжении 4 часов под атмосферой азота. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ТГФ (200 мл). Органический слой отделяют и дважды промывают 5% раствором NaCl. Органический слой концентрируют до 400 мл. После добавления толуола (100 мл) добавляют гептан (500 мл) при 55°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают смесью толуола (100 мл) и гептана (100 мл) и осушают для добавления (4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метанола (103 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,71-1,78 (м, 1Н), 4,74-4,79 (м, 2Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,61-7,65 (м, 1Н), 7,80-7,88 (м, 1Н), 7,98-8,04 (м, 2Н).
2-(4-(хлорметил)фенил)-6-фторпиридин
Раствор тионилхлорида (43,1 мл) в AcOEt (200 мл) добавляют к смеси (4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метанола (100 г), ДМФ (10 мл) и AcOEt (600 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до 10°С добавляют 15% раствор Na2CO3. Органический слой отделяют и дважды промывают водой (500 мл) и 5% раствором NaCl (500 мл). Органический слой концентрируют до 500 мл. После добавления EtOH (500 мл) смесь концентрируют до 500 мл. После добавления EtOH (500 мл) смесь концентрируют до 500 мл. После добавления EtOH (200 мл) добавляют воду (700 мл) при 40°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Кристаллы выделяют путем фильтрования и осушают для добавления 2-(4-(хлорметил)фенил)-6-фторпиридина (89,5 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,64 (с, 2Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,82-7,88 (м, 1Н), 7,98-8,03 (м, 2Н).
6-хлор-1-(4-метоксибензил)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 6-хлор-3-метилурацила (100 г), p-метоксибензилхлорида (107 г), K2CO3 (86,1 г) и DMAc (N,N-диметилацетамида) (600 мл) перемешивают при 75°С в течение 4 ч. Воду (400 мл) добавляют при 45°С и смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (800 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают смесью N,N-диметилацетамида и воды (1:2,200 мл) и осушают для добавления 6-хлор-1-(4-метоксибензил)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (167 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,35 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 6,85-6,89 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н).
6-гидразинил-1-(4-метоксибензил)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 6-хлор-1-(4-метоксибензил)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (165 г), изопропилового спирта (990 мл), воды (124 мл) и гидрата гидразина (62,9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. Изопропилацетат (1485 мл) добавляют при 45°С, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 10°С, и перемешивают течение 1 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают смесью изопропилового спирта и изопропилацетата (1:2,330 мл) и осушают для добавления 6-гидразинил-1-(4-метоксибензил)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (153 г). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 3,12 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 4,36 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 6,87-6,89 (м, 2Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н).
7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
К смеси ДМФ (725 мл) и 6-гидразинил-1-(4-метоксибензил)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (145 мг) добавляют POCl3 (58,5 мл) при 5°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду (725 мл) добавляют при 50°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают смесью ДМФ и воды (1:1,290 мл) и осушают для добавления 7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона (145 г). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 3,23 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 5,05 (с, 2Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 13,51 (шир., 1H).
2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
Смесь 2-(4-(хлорметил)фенил)-6-фторпиридина (100 г), 7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона (129 г), K2CO3 (62,3 г) и N,N-диметилацетамида (1500 мл) перемешивают при 45°С в течение 5ч. Воду (1500 мл) добавляют при 40°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают смесью N,N-диметилацетамида и воды (1:1,500 мл) и осушают для добавления 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона (145 г). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 3,21 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 4,98 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 6,77-6,82 (м, 2Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,92-7,96 (м, 1Н), 8,04-8,11 (м, 3Н), 8,68 (с, 1Н).
2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион
Смесь 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона (105 г), CF3COOH (300 мл) и CF3SO3H (100 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Добавляют ацетонитрил (1000 мл). Смесь добавляют к смеси 25% NH3 (1000 мл) и ацетонитрила (500 мл) при 10°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают смесью ацетонитрила и воды (1:1,500 мл) и осушают для добавления неочищенного продукта. Смесь неочищенного продукта и AcOEt (1200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают AcOEt (250 мл) и осушают для добавления 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-7-(4-метоксибензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона (75,3 г). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 3,16 (с, 3Н), 3,50-4,00 (шир., 1Н), 5,40 (с, 2Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,91-7,94 (м, 1Н), 8,04-8,10 (м, 3Н), 8,60 (с, 1Н).
2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-6-(((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4(5Н)
Смесь BOP реагента (126 г), 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-диона (80 г), ДБУ (136 мл) и ТГФ (1120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. (1R,2R)-аминоциклопентанола гидрохлорид (37,6 г) и ТГФ (80 мл) добавляют к смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После добавления 5% NaCl (400 мл) и EtOH (800 мл) органический слой отделяют. Органический слой промывают 10% NaCl (400 мл), 1М HCl 15% NaCl (400 мл), 5% NaCl (400 мл), 5% NaHCO3 (400 мл) и 5% NaCl (400 мл) последовательно. После обработки активированным углем органический слой концентрируют до 400 мл. После добавления ацетонитрила (800 мл) смесь концентрируют до 400 мл. После добавления ацетонитрила (800 мл) добавляют затравочные кристаллы при 40°С. Смесь концентрируют до 400 мл. Воду (800 мл) добавляют при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают смесью ацетонитрила и воды (1:2,400 мл) и осушают для добавления 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-6-(((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина-4(5Н) (81,7 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,47-1,59 (м, 1Н), 1,68-1,93 (м, 3Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,24-2,34 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,98-4,12 (м, 2Н), 4,68-4,70 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,81-7,88 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,97-8,01 (м, 2Н).
(6aR,9aS)-2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-5,6а,7,8,9,9а-гексагидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)
Смесь 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-6-(((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино)-5-метил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина-4(5Н) (80 г), толуолсульфонилхлорида (38,6 г), Et3N (28,2 мл), N,N-диметиламинопиридина (24,7 г) и ТГФ (800 мл)перемешивают при 50°С в течение 10 ч. К смеси добавляют 8М NaOH (11,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 2 ч. После добавления 5% NaCl (400 мл) и AcOEt (800 мл) органический слой отделяют. Органический слой промывают 5% NaCl (400 мл) дважды. Органический слой концентрируют до 240 мл. После добавления MeOH (800 мл) смесь концентрируют до 240 мл. После добавления MeOH (800 мл) смесь концентрируют до 240 мл. После добавления MeOH (160 мл) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. и при 0°С в течение 1 ч. Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают холодным МеОН (160 мл) и осушают для добавления (6aR,9aS)-2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-5,6а,7,8,9,9а-гексагидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H) (55,7 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,39-1,54 (м, 1Н), 1,58-1,81 (м, 3Н), 1,81-1,92 (м, 1Н), 2,12-2,22 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 4,61-4,70 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,79-6,85 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,92-7,98 (м, 2Н).
(6aR,9aS)-3-хлор-2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-5,6а,7,8,9,9а-гексагидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)
Смесь (6aR,9aS)-2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-5,6а,7,8,9,9а-гексагидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H) (50 г) и толуола (1000 мл) концентрируют до 750 мл под атмосферой азота. Добавляют толуол (250 мл) и NCS (24 г). К смеси добавляют LiHMDS (1М ТГФ раствора, 204 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. К смеси добавляют 20% NH4Cl (50 мл) при 5°С. Смесь концентрируют до 250 мл. После добавления EtOH (250 мл) смесь концентрируют до 150 мл. После добавления EtOH (250 мл) смесь концентрируют до 200 мл. После добавления EtOH (200 мл) смесь нагревают 50°C. Добавляют воду (300 мл), и смесь перемешивают при 50°С в течение 0,5 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают смесью EtOH и воды (1:1,150 мл) и осушают для добавления (6aR,9aS)-3-хлор-2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бензил)-5-метил-5,6а,7,8,9,9а-гексагидроциклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H) (51,1 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,46-1,61 (м, 1Н), 1,67-1,90 (м, 3Н), 1,92-2,00 (м, 1Н), 2,19-2,27 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 4,66-4,77 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,87-6,93 (м, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,82-7,91 (м, 1Н), 7,97-8,05 (м, 2Н).
Пример 4 - получение кристаллов L-винной соли
60 мг (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она свободного основания [0,118 мМоль] растворяют в Ацетоне (3 мл). L-винную кислоту (17,7 мг) [0,118 мМоль] добавляют в раствор. Раствор оставляют при комнатной температуре на 30 минут для кристаллизации. Твердые фазы выделяют путем вакуумной фильтрации, затем твердые фазы осушают воздухом в течение 20 минут. Кристаллы монофосфатной соли изобретения получают по описанию в настоящем описании или похожему на него описанию. Результат изображен на Фигуре 4-А.
Пример 5 - исследование растворимости кристаллов фосфатной соли
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она кристаллы монофосфатной соли оценивают по их растворимости в воде при низком рН. (Аморфное) свободное основание также проверяется для сведения при ограниченном диапазоне рН.
Фосфатные (буферные) растворы готовят в 50 мМ концентрации и рН доводят до рН 2, 3, 4, 5 или 6,8, используя либо 3М фосфорной кислоты (низкий рН) или 3М NaOH (высокий рН). 0,1N HCl также используют, рН измеряют как 1,2.
20 мг (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она кристаллов монофосфатной соли или свободного основания взвешивают в стеклянной пробирке, и добавляют 2 мл соответствующих водных сред. Пробирки взбалтывают. После 1 ч образец (1 мл) извлекают с помощью шприца и фильтруют через шприцевой фильтр (0,2 микрона) в ВЭЖХ. После взбалтывания суспензий в течение 16 часов берут второй образец. Все образцы затем разбавляют ВЭЖХ растворителем в 1000 раз (кроме рН 6,8 образцов, которые разбавляют в 10 раз) и повторно анализируют с помощью ВЭЖХ. В образцы, где твердая фаза полностью растворилась, 2 мл раствора добавляют к 20 мг другой соли или свободного основания.
Исследование растворимости показывает, что кристаллы монофосфатной соли имеют схожую растворимость с аморфными свободными основаниями при низком рН (рН 1,2 и 2) в диапазоне 16->20 мг/мл. Кристаллы монофосфатной соли показывают лучшую растворимость, чем аморфные свободные основания при рН 3 и показывают растворимость, приближающуюся к 7,7 мг/мл при рН 4. Результаты обобщены ниже:
| Фосфатная соль | ||
| рН | Растворимость после 1 ч (мг/мл) | Растворимость после 16 ч (мг/мл) |
| 1,2 | >20 | >20 |
| 2 | 13,6 | 17,0 |
| 3 | 8,4 | 9,4 |
| 4 | 2,5 | 7,7 |
| 5 | Ниже предела чувствительности* | Ниже предела чувствительности* |
| 6,8 | Ниже предела чувствительности* | Ниже предела чувствительности* |
| Свободное основание АФИ (аморфное) | ||
| 1,2 | >20 | >20 |
| 2 | >20 | >20 |
| 3 | 2,5 | 2,2 |
| *после разбавления. Образцы при рН 5 разбавляют в 1000 раз перед ВЭЖХ анализом; и образцы при 6,8 разбавляют в 10 раз. |
Пример 6 - USP2 исследование растворимости при рН 1 и 4,5
Скорость растворения является важным фактором в биодоступности активного фармацевтического ингредиента (API). Ее обычно проверяют, используя стандартные условия, например, USP2 испытание на растворимость. рН используемой водной среды может коррелировать с рН желудка (низкий рН - 1-2) и кишечника (промежуточная кислотность рН - 4-6). Вследствие этого рН 1 (0,1М HCl) и цитратный буфер при рН 4,5 (0,2М) используют для испытания на растворимость.
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она кристаллы монофосфатной соли навешивают (×4) в белые желатиновые капсулы величины от 0 до 119 мг на капсулу (эквивалентно 100 мг API). (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он также навешивают (×2) в белые желатиновые капсулы по 100 мг на капсулу. Данные капсулы затем растворяют, используя стандартную установку USP2 оборудования для растворения, т.е. в 1000 мл соответствующей водной среды мешалки устанавливают на 50 об/мин, капсулы помещают в металлические катушки для придания им веса, среду доводят водяной баней до 37°С. Анализируемые образцы извлекают с помощью канюли с первичным фильтром на канюле, и вторично фильтруя через шприцевой фильтр на 0,2 микрона. Образцы затем анализируют без растворения с помощью ВЭЖХ на содержание API. Калибровку ВЭЖХ проводят, используя свободное основание API и фосфатную соль.
Данное исследование показывает, что кристаллы монофосфатной соли и аморфное свободное основание при низком рН (рН 1) имеют хорошую растворимость. Максимальную растворимость около 0,1 мг/мл (API эквивалента) получают через приблизительно 15 минут. Полное исследование растворимости кристаллов монофосфатной соли обнаружило лучшую скорость растворения, чем у свободного основания. Профили растворимости кристаллов монофосфатной соли и свободного основания при рН 1 изображены на Фигуре 5-А. Профили растворимости кристаллов монофосфатной соли и свободного основания при рН 4,5 изображены на Фигуре 5-В.
Пример 7 - Вспомогательное исследование монофосфатной соли и свободного основания на собаке
Монофосфатную соль (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она вводят собакам в дозе 40 мг/кг в желатиновых капсулах или через пероральный зонд в транспортной форме HCl-Цитрат, рН 3,5, 0,5% метилцеллюлозы в воде. Эти данные сравнивают с другими исследованиями свободных оснований, в которых (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она свободное основание вводят через пероральный зонд собакам по 40 мг/кг в транспортной форме HCl-Цитрат, рН 3,5, 0,5% метилцеллюлозы в воде. Значения концентрации лекарственного средства в наборе проб плазмы анализируются.
Фармакокинетические (ФК) параметры определяют из концентрации плазмы в зависимости от времени с помощью некомпартментных методов с унификацией массы (ФК растворы 2,0 ТМ, Summit research, Motrose, CO). Максимальную достигнутую концентрацию (Cmax) и время достижения максимальной концентрации (tmax) получают из биоаналитических исходных данных. Площадь под кривой концентрация плазмы - время от начала отсчета времени к времени последнего измеряемого образца (AUC_) определяют по правилу трапеций. Плазменный фармакокинетический (ФК )профиль свободного основания и кристаллов фосфатной соли в дозировке 40 мг/кг приведен в Таблице 5 и 6 ниже.
| Таблица 5 | |||||||||
| Название | Пероральный зонд | Пероральная капсула | |||||||
| Фосфатная соль | Фосфатная соль | ||||||||
| Номер собаки | М-1001 | М-1002 | F-1101 | F-1102 | Среднее Значение | M-2001 | M-2002 | F-2102 | Среднее Значение |
| Е полужизни (ч) | 7,8 | 12,0 | 6,6 | 5,5 | 8,7 | 4,6 | 7,8 | 6,2 | 7,3 |
| Cmax (зарег.) (нг/мл) | 918 | 1519 | 1083 | 1356 | 1158 | 2431 | 1529 | 1470 | 1331 |
| Tmax (зарег.) (ч) | 8 | 4 | 4 | 8 | 4 | 2 | 2 | 8 | 2 |
| AUC¥ (площадь) (нг-ч/мл) | 16864 | 31593 | 16208 | 21323 | 21300 | 13161 | 21861 | 20547 | 18742 |
| Таблица 6 | |||||
| Название | Пероральный зонд | ||||
| Свободное основание | |||||
| Номер собаки | М-5001 | М-5002 | F-5101 | F-5102 | среднее значение |
| Е полужизни (ч) | 14,8 | 16,7 | 6,7 | 5,5 | 10,8 |
| Cmax (зарег.) (нг/мл) | 902 | 1315 | 674 | 2005 | 1021 |
| Tmax (зарег.) (ч) | 4 | 4 | 8 | 2 | 4 |
| AUC¥ (площадь) (нг-ч/мл) | 20070 | 36454 | 11548 | 14256 | 19199 |
Пример 8 - Клиническое исследование однократно возрастающих доз
В клиническое исследование однократно возрастающих доз включены 55 активных объекта (15 плацебо) с 11 активными: 3 плацебо для каждого уровня доз из 10, 25, 75, 150, 300 мг, кристаллы монофосфатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она растворяют в воде, и данный раствор вводят внутрь. Фармакокинетический профиль приведен ниже в Таблице 7.
| Таблица 7 | ||||||
| Доза | Масса | монофосфатная соль | Tmax | Cmax | AUC | AUC |
| (мг) | среднее значение [кг] | (ч) | (нг/мл) | (нг-ч/мл) | (нг-ч/мл) | |
| 10 | 75,8 | среднее значение (SD) | 1,00 | 89,66 | 767,50 | 771,80 |
| (0,50- 1,50) | (15,486) | (230,433) | (231,298) | |||
| 25 | 72,0 | среднее значение (SD) | 0,50 | 155,19 | 1338,10 | 1343,30 |
| (0,50- 1,00) | (70,455) | (873,815) | (877,378) | |||
| 75 | 62,9 | среднее значение (SD) | 1,00 | 334,00 | 3038,41 | 3050,34 |
| (0,50- 1,50) | (108,578) | (905,923) | (926,792) | |||
| 150 | 66,3 | среднее значение (SD) | 1,00 | 585,00 | 5037,31 | 5045,39 |
| (0,50- 6,00) | (230,427) | (1425,590) | (1433,037) | |||
| 300 | 71,4 | среднее значение (SD) | 1,00 | 828,00 | 8178,17 | 8192,56 |
| (0,50- 3,00) | (190,273) | (2390,301) | (2400,495) |
При сравнении Таблицы 5 и Таблицы 6 с Таблицей 7 результаты указывают на значительно более высокий плазменный уровень Cmax у человека при дозе 25 и 75 мг, и AUC по сравнению с собаками.
Пример 9 - получение солей гидрохлорида, (1-гидрокси-2-)нафтоата и бензосульфоната по изобретению
Соли гидрохлорида, (1-гидрокси-2-)нафтоата и бензосульфоната по изобретения можно получить по описанию ниже или схожему с ним описанию: 8 мг (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она в либо 20:1 ацетона:воды, либо 90:10 метанола:воды или изопропиловом спирте реагирует с 1 эквивалентом кислоты. Добавление антирастворителя (диэтилового эфира в качестве антирастворителя) затем используют для улучшения преципитации твердых материалов. Соли можно выделить из следующих систем:
гидрохлорид - (в ацетоне/Н2О 20/1; изопропиловый спирт и МеОН/Н2О 90/10 после добавления антирастворителя);
(1-гидрокси-2-)нафтоат - (в изопропиловом спирте и МеОН/Н2О 90/10 после добавления антирастворителя);
бензосульфонат - (в ацетоне/Н2О 20/1 после добавления антирастворителя).
1. Соединение (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата.
2. Соль по п.1, где указанная соль представлена в кристаллической форме.
3. Кристаллы соли по п.1 или 2, где кристаллы соли представлены в несольватированной, негидратированной форме соли монофосфата.
4. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере три пика, имеющих значения угла рассеяния 2-Тета, выбранные из группы, состоящей из 13,8, 16,3, 19,2, 23,2, 23,8 и 25,9 градусов, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å; или один или более пик, имеющий значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из 6,44, 5,45, 4,62, 3,83, 3,73 и 3,44 Å, и где значения имеют ±10% погрешность.
5. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения угла рассеяния 2-Тета, выбранные из группы, состоящей из 9,5, 13,8, 14,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,2, 22,2, 22,8, 23,2, 23,8, 24,4, 25,9, 29,7, 31,4 и 32,9 градусов, где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å; или по крайней мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из группы, состоящей из 15,36, 9,33, 6,44, 6,33, 5,45, 5,01, 4,80, 4,70, 4,62, 4,00, 3,89, 3,83, 3,73, 3,65, 3,44, 3,01, 2,85 и 2,73 Å; и где значения имеют ±10% погрешность.
6. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения угла рассеивания 2-Тета, выбранные из представленных в Таблице 3 ниже:
| Таблица 3 | ||||
| Номер | Положение, [°2Тета] | Межатомное расстояние, [Å] | Наивысшая точка, [сигнал] | Интервал между соседними точками, [%] |
| 1 | 5,7553 | 15,35618 | 1887,34 | 73,85 |
| 2 | 6,8867 | 12,8358 | 176,68 | 10,75 |
| 3 | 7,5188 | 11,75808 | 53,19 | 2,78 |
| 4 | 9,4821 | 9,32747 | 328,23 | 22,83 |
| 5 | 10,9511 | 8,07934 | 133,75 | 4,65 |
| 6 | 11,7509 | 7,53118 | 226,95 | 7,89 |
| 7 | 11,8625 | 7,46054 | 201,05 | 5,24 |
| 8 | 12,7859 | 6,92377 | 149,08 | 6,48 |
| 9 | 13,7504 | 6,44022 | 456,19 | 15,87 |
| 10 | 13,9906 | 6,33014 | 633 | 44,04 |
| 11 | 15,3855 | 5,75923 | 245,11 | 12,79 |
| 12 | 16,2789 | 5,44515 | 1277,75 | 100 |
| 13 | 17,2688 | 5,13515 | 241,96 | 10,52 |
| 14 | 17,6964 | 5,01205 | 312,05 | 18,99 |
| 15 | 18,5004 | 4,796 | 690,64 | 36,03 |
| 16 | 18,8841 | 4,6994 | 800,41 | 27,84 |
| 17 | 19,2158 | 4,61904 | 859,15 | 74,71 |
| 18 | 20,6821 | 4,29474 | 559,5 | 14,6 |
| 19 | 22,2013 | 4,00417 | 641,59 | 50,21 |
| 20 | 22,8385 | 3,89388 | 682,56 | 41,55 |
| 21 | 23,2185 | 3,83102 | 555,61 | 24,16 |
| 22 | 23,8425 | 3,73215 | 697,52 | 54,59 |
| 23 | 24,4086 | 3,64685 | 357,59 | 18,66 |
| 24 | 25,8905 | 3,44137 | 842,43 | 29,3 |
| 25 | 27,9329 | 3,19423 | 221,79 | 11,57 |
| 26 | 29,6611 | 3,01192 | 250,43 | 26,13 |
| 27 | 31,3753 | 2,85118 | 306,23 | 15,98 |
| 28 | 32,863 | 2,72542 | 167,88 | 20,44 |
| 29 | 34,6203 | 2,591 | 111,05 | 7,73 |
| 30 | 36,2262 | 2,47975 | 92,41 | 4,82 |
| 31 | 37,5261 | 2,39678 | 105,94 | 6,45 |
| 32 | 41,1361 | 2,19441 | 25,77 | 4,03 |
| 33 | 45,786 | 1,98015 | 21,45 | 4,92 |
где XRPD определяют на дифрактометре с использованием медного анода, например, при длине волны альфа 1, равной 1,5406 Å, и при длине волны альфа 2, равной 1,5444 Å; и где значения угла рассеяния имеют ±10% погрешность.
7. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся порошковой рентгенограммой XRPD, имеющей по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомных расстояний, выбранные из представленных в п.6, где значения межатомных расстояний имеют ±10% погрешность.
8. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся порошковой рентгенограммой полностью или практически соответствующей представленному в п.6.
9. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся порошковой рентгенограммой, полностью или практически соответствующей представленной на Фигуре 3-А.
10. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся кривой термогравиметрического анализа (TGA), имеющей пик при температуре плавления приблизительно 202°С-212°С, например, при приблизительно 207°С-208°С; или кривой термогравиметрического анализа (TGA), полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-В.
11. Кристаллы соли по п.3, характеризующиеся термограммой (DSC), имеющей эндотермический пик при приблизительно 213°С; или термограммой (DSC), полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-С.
12. Способ получения кристаллической соли монофосфата (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она, включающий стадию взаимодействия (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-она с фосфорной кислотой, например, раствором фосфорной кислоты, гидрата фосфорной кислоты или кристаллической фосфорной кислотой в растворе.
13. Кристаллы соли по п.4, характеризующиеся кривой термогравиметрического анализа (TGA), имеющей пик при температуре плавления приблизительно 202°С-212°С, например при приблизительно 207°С-208°С; или кривой термогравиметрического анализа (TGA), полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-В.
14. Кристаллы соли по п.4, характеризующиеся термограммой (DSC), имеющей эндотермический пик при приблизительно 213°С; или термограммой (DSC), полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-С.
15. Кристаллы соли по п.4, характеризующиеся кривой термогравиметрического анализа (TGA), имеющей пик при температуре плавления приблизительно 202°С-212°С, например при приблизительно 207°С-208°С; или кривой термогравиметрического анализа (TGA), полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-В и термограммой (DSC), имеющей эндотермический пик при приблизительно 213°С; или термограммой (DSC), полностью или практически соответствующей представленному на Фигуре 3-С.
16. Способ по п.12, где фосфорная кислота представлена в количестве приблизительно 1 молярного эквивалента фосфорной кислоты к одному молярному эквиваленту свободного основания.
17. Способ по п.12 или 16, где растворитель представляет собой ацетонитрил или метанол.
18. Способ по п.17, где отношение ацетонитрила к свободному основанию составляет приблизительно 11 мл ацетонитрила к 1 мл свободного основания.
19. Способ по п.17, где отношение ацетонитрила к свободному основанию составляет приблизительно 11 мл ацетонитрила к 1 мл свободного основания, и отношение ацетонитрила, использованного для разбавления фосфорной кислоты, составляет около 2 мл ацетонитрила к 1 г свободного основания, например 1,8 мл ацетонитрила к 1 г свободного основания.
20. Способ по п.17, где
а. реакционная смесь/раствор дополнительно подвергается циклическому изменению температур (например, 40°С/RT); и/или
b. способ необязательно включает добавление антирастворителя, например диэтилового эфира.
21. Способ по п.12 или 16, где
а. реакционная смесь/раствор дополнительно подвергается циклическому изменению температур, например 40°С/RT; и/или
b. способ необязательно включает добавление антирастворителя, например диэтилового эфира.
22. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу 1 (PDE 1), содержащая кристаллы соли по любому из пп. 1-12 или 16 в качестве активного компонента вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
23. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу 1 (PDE 1), содержащая кристаллы соли по п.4 в качестве активного компонента вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
24. Способ профилактики или лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из следующих заболеваний:
(i) нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, беспокойные ноги, дрожания, двигательные расстройства, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и обусловленные лекарственными средствами двигательные расстройства;
(ii) психических расстройств, включая депрессию, расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, биполярные заболевания, тревожность, нарушения сна, например, нарколепсия, когнитивное расстройство, например когнитивное расстройство шизофрении, деменции, синдрома Туаретта, аутизма, фрагильной Х-хромосомы, отказа от психостимуляторов и лекарственная зависимость;
(iii) циркуляторных и сердечно-сосудистых расстройств, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, застойное заболевание сердца, гипертензия, легочная гипертензия (например, легочная артериальная гипертензия) и половая дисфункция;
(iv) респираторных и воспалительных заболеваний, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких и аллергические риниты, такие как аутоиммунные и воспалительные заболевания;
(v) заболеваний, которые можно улучшить повышением сигналинга прогестерона, таких как половая дисфункция;
(vi) заболеваний или расстройств, таких как психоз или глаукома, или повышенное внутриглазное давление;
(vii) черепно-мозговой травмы;
включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллов соли по любому из пп.1-12 или 16.
25. Способ по п.24, где пациент страдает от заболевания, выбранного из болезни Паркинсона, нарколепсии, расстройства сна, когнитивных нарушений и когнитивного расстройства шизофрении.
26. Способ по п.25, где кристаллической солью является кристаллическая соль по п. 4.
