Рецептуры триазина со вторым активным ингредиентом и поверхностно-активным веществом(ами)

Группа изобретений относится к области ветеринарии, в частности к композиции, способу приготовления композиции и набору для защиты животных от инфекционных болезней, вызываемых простейшими. Композиция содержит по меньшей мере одно соединение триазина и комплекс железа, которая является водной суспензией, содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ с показателем HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8, причем поверхностно-активные вещества направлены на предотвращение вспенивания водной суспензии. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 15 табл., 1 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к рецептурам триазина и их применению. Более конкретно, изобретение относится к новым водным суспензиям триазина, содержащим одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих определенный показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс). Изобретение также относится к композициям, содержащим по меньшей мере один триазин, предпочтительно толтразурил, и дополнительный активный ингредиент (например, антибиотик, противовоспалительное средство, глистогонное средство, эндектоцид, минеральное вещество или витамин). Данные композиции предпочтительно содержат одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8. Композиции приспособлены для парентерального и/или перорального введения. Изобретение также относится к наборам, способам приготовления таких композиций, а также к их назначению животным (не человеку), таким как свиньи, овцы, коровы, собаки, кошки или птицы, для защиты против инфекционных болезней, таких как расстройства, вызываемые простейшими.

Уровень техники

Триазины обычно используются в ветеринарной промышленности для лечения животных (не человека) от различных заболеваний. Триазины являются антимикробными средствами широкого спектра, которые ингибируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, а также некоторых простейших, таких как кокцидии.

Триазины, такие как толтразурил и поназурил, являются одобренными средствами для лечения и контроля кокцидиоза, который представляет распространенные паразитарные инфекционные болезни, вызываемые простейшими, такими как, например, Eimeria или Isospora. Триазины также эффективны против других протозойных паразитов, например, токсоплазмы, криптоспоридии или саркоцисты. Преимущественно они вводятся животным пероральным путем. В этой связи ЕР 116175 относится к смешивающемуся с водой раствору триазина для перорального приема. DE 19603954 предлагает гранулы триазина для перорального приема, a DE 19824483 относится к полутвердым препаратам, которые применяются перорально. ЕР2164496 относится к комбинированным продуктам триазина с железом. Соединение триазина применяется перорально в виде суспензии.

WO 01/26660 и US 6 465 460 относятся к натриевой соли соединений триазина и к композициям для перорального или парентерального введения. Согласно этому патенту, натриевая соль делает возможным применение более низких доз соединения. Хотя упоминаются различные пути введения, весь экспериментальный раздел ограничен внутривенным и пероральным введением. Кроме того, данный патент указывает, что для поддержания надлежащих уровней содержания в крови требуются несколько введений и/или доза с непрерывным высвобождением. В частности, данный патент предлагает стартовую дозу и несколько поддерживающих доз, которые должны применяться на протяжении нескольких дней.

Несмотря на предварительные исследования различных путей введения (например, трансдермального), пероральный прием в настоящее время все еще считается предпочтительным, поскольку, как полагают, он обеспечивает наиболее подходящий фармакокинетический профиль лекарственного средства, особенно у молодых животных. В частности, при том, что предназначенная для орального применения рецептура требует существенных манипуляций и не может обеспечивать строгого контроля дозировки, она, как полагают, гарантирует надлежащую биологическую доступность и терапевтическую эффективность соединений триазина.

Пероральный прием может, однако, представлять некоторые недостатки. Действительно, пероральный прием не может удобно сочетаться с другими терапиями, которые выполняются с помощью инъекций (например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов), на ранних стадиях роста животного и поэтому включает дополнительные манипуляции с животными. Пероральный прием также может не обеспечивать строгого контроля дозировки в отношении каждого животного.

В данной области было предложено объединение триазина с железом с целью одновременного лечения и кокцидиоза, и анемии у поросят. Однако такое объединение приводит к необходимости решения проблем введения и рецептуры. Действительно, триазин обычно применяется перорально, в то время как соединения железа, как правило, инъецируются. ЕР 2164196 предлагает пероральные композиции обоих средств, но в то же самое время признает, что соединения железа при пероральном введении демонстрируют низкую биологическую доступность и должны применяться в пределах 8-10 часов после рождения, приводя к раздельному режиму введения для обоих соединений. Кроме того, было раскрыто, что в зависимости от дозировки или рецептуры, вводимое с помощью инъекций соединение железа может вызвать побочные эффекты.

Соответственно, в данной области имеется потребность в оптимизированных рецептурах/протоколах введения триазина, особенно в оптимизированных рецептурах триазин/железо, которые были бы эффективными и удобными. Такие оптимизированные составы должны предпочтительно содержать триазин (например, толтразурил) и комплексное соединение железа в одной и той же рецептуре, подходящей для объединенного введения, с дозировками, количествами и фармакокинетикой, приспособленными для обеспечения эффективной защиты животных даже вскоре после рождения.

Настоящее изобретение решает указанные выше технические проблемы, предлагая новые составы триазина в форме устойчивых водных суспензий с противовспенивающими свойствами, которые удовлетворяют условиям фармацевтического применения и которые адаптированы для перорального и парентерального введения.

Раскрытие изобретения

Одна цель данного изобретения относится к композиции, содержащей соединение триазина, при этом указанная композиция является водной суспензией и содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8.

Другая цель изобретения состоит в предоставлении композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение триазина и другой активный ингредиент (предпочтительно выбираемый из, например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов), при этом указанная композиция является водной суспензией, содержащей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.

Еще одна цель данного изобретения состоит в предоставлении композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение триазина и другой активный ингредиент (предпочтительно выбираемый из, например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов), при этом указанная композиция является водной суспензией, содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих показатель HLB между 1 и 8.

Композиции изобретения при необходимости могут, кроме того, содержать по меньшей мере один гидрофильный растворитель, и/или одно или несколько дополнительных поверхностно-активных веществ, и/или один или несколько приемлемых инертных наполнителей или носителей. Данные композиции предпочтительно являются приспособленными для перорального или парентерального введения, предпочтительно для инъекций, таких как подкожная, внутримышечная, кожная или внутривенная инъекция.

Предпочтительным соединением триазина является триазинтрион и, более предпочтительно, толтразурил.

Дополнительный активный ингредиент предпочтительно может быть выбран из антибиотиков, глистогонных средств, эндектоцидов, противовоспалительных средств, витаминов и/или минеральных веществ. Предпочтительно дополнительный активный ингредиент является комплексом железа, таким как, без ограничения, комплексы декстрана железа, железа и декстранглюкогептоновой кислоты, изомальтозида железа и карбоксимальтозы железа. Еще более предпочтительно комплекс железа включает водный коллоидный раствор бета-оксигидроксида трехвалентного железа и декстранглюкогептоновой кислоты (глептоферрон, серийно выпускаемый под торговой маркой Gleptosil® или Ursoferran®).

Предпочтительная цель изобретения состоит в предложении композиции в форме водной суспензии, содержащей (i) соединение триазина, (ii) комплекс железа и (iii) одно или несколько поверхностно-активных веществ, имеющих HLB между 1 и 8.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества, имеющие HLB между 1 и 8, включают, без ограничения, лецитины сои, сложные эфиры сорбита, сложные эфиры многоатомного спирта, силиконовые эмульсии, симетиконовые эмульсии, пропиленгликольмонолаурат, пропиленгликольмонокаприлат, глицерилмоноолеат, фосфолипиды, лауроилполиоксилглицериды, линолеилполиоксилглицериды, олеоилполиоксилглицериды или алкильные эфиры полиэтиленоксида. Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сорбитанмоноолеат, монолаурат пропиленгликоля и симетиконовая эмульсия.

Предпочтительные гидрофильные растворители являются гидрофильным растворителям от полуполярных до полярных, такие как, без ограничения, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Ttranscutol®), глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Композиции изобретения могут готовиться или храниться в различных контейнерах, предпочтительно в стеклянных или пластмассовых контейнерах. Пластмассовые контейнеры предпочтительно изготавливаются из (без ограничения) полипропилена, полиэтилена, полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиэтилентерефталата, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата, полиолефинов, полиэфиров, полиамида или полимеров. Как правило, композиции изобретения хранятся в бутылках или флягах. В одном конкретном воплощении композиции изобретения хранятся в многослойном пластмассовом контейнере из полимера, содержащего по меньшей мере один полиолефин.

Другой целью изобретения является набор, содержащий контейнер, предпочтительно бутылку или флягу, содержащую указанную выше композицию, и сообщение. Такой контейнер в типичном случае содержит все ингредиенты в смеси. В качестве варианта, в одном предпочтительном воплощении контейнер содержит два (или более) раздельных отделения, каждое из которых содержит отдельный ингредиент(-ы) композиции, которые в типичном случае смешиваются перед введением.

Другая цель изобретения относится к набору, содержащему два контейнера, при этом первый контейнер содержит соединение триазина, например, в виде порошка, а второй контейнер содержит другой ингредиент в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими HLB между 1 и 8. Содержимое этих двух контейнеров в типичном случае перед введением смешивается.

Другая цель изобретения касается способа приготовления указанной выше композиции, включающей обеспечение триазина, дополнительного активного ингредиента и поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8, и смешивание указанных ингредиентов, обычно в подходящем наполнителе или носителе. Как правило, этот способ включает (i) обеспечение соединения триазина, предпочтительно в форме порошка, (ii) обеспечение дополнительного активного ингредиента в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими HLB между 1 и 8, и (iii) смешивание указанных ингредиентов в подходящем контейнере. Композиции изобретения могут быть приготовлены заранее и могут храниться в любом подходящем контейнере (фляга, бутылка и т.д.). В качестве варианта, композиции могут готовиться без предварительной подготовки, например, смешиванием ингредиентов незадолго до введения.

Следующей целью изобретения является указанная выше композиция или набор, предназначенные для применения в целях терапии (например, предупреждения, торможения, защиты, ослабления или лечения) инфекционной болезни у животного, предпочтительно паразитарной инфекционной болезни, вызываемой простейшими.

Следующая цель изобретения относится к способу терапии (например, предупреждению, торможению, защите, ослаблению или лечению инфекционной болезни у животного, предпочтительно паразитарной инфекционной болезни, вызванной простейшими, включающему введение животному эффективного количества указанной выше композиции. Введение может быть однократным введением. В качестве варианта, возможно выполнение повторного введения. Как указывалось выше, композиция может быть содержащейся в единственном контейнере или в двух (или более) контейнерах, содержимое которых смешивается без предварительной подготовки, например, незадолго перед введением.

Изобретение, в частности, подходит для защиты от паразитарных инфекционных болезней, вызываемых простейшими, свиней, овец, коров, собак, кошек или птиц. Оно особенно хорошо подходит для терапии молодых млекопитающих, таких как коровы или свиньи, и более предпочтительно новорожденных поросят в возрасте до 10 дней, предпочтительно новорожденных в возрасте до 3 дней, более предпочтительно новорожденных в возрасте до 48 часов.

Краткое описание чертежа

Фигура 1 представляет структуру предпочтительных соединений триазина.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые композиции, содержащие по меньшей мере одну молекулу из семейства триазина и предпочтительно еще один активный ингредиент, который находится в форме водной суспензии, которые не пенятся и подходят для терапии паразитарных инфекционных болезней, вызываемых простейшими. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает композицию триазина(-ов) и другого активного ингредиента, такого как комплекс железа, а также поверхностно-активного вещества, отличающегося наличием показателя HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 1 и 8.

Кроме того, изобретение предлагает создание композиций из триазинов и других активных ингредиентов (например, антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов) в виде водных суспензий, которые обеспечивают эффективный фармакокинетический профиль. Суспензии представляют собой дисперсии твердых частиц действующего агента(-ов) (нерастворимого или практически нерастворимого) в жидкой среде. Обычно размер твердых частиц варьирует от одного или нескольких нанометров до 50 микрон. Таким образом, это - гетерогенная смесь, составленная из внешней непрерывной жидкой фазы и внутренней твердой фазы. Применение фармацевтических или ветеринарных композиций в форме водных суспензий имеет многочисленные преимущества, например, поглощение активных ингредиентов, находящихся в форме суспензий, обычно происходит быстрее по сравнению с твердой формой (например, таблетки), в суспензии улучшена химическая стойкость некоторых активных ингредиентов (по сравнению с раствором). Однако суспензии сложны в приготовлении, поскольку физическая стабильность суспензий подвержена влиянию множества факторов. Как правило, плотность кристаллов активного ингредиента неодинакова с плотностью непрерывной фазы суспензии, вследствие чего наблюдается расслоение или седиментации, когда суспензия остается в покое. Действительно, по истечении некоторого времени активные частицы осаждаются. Таким образом, перед применением необходимо размешивание суспензии для рассредоточения частиц активного ингредиента по всей жидкой фазе и получения тем самым гомогенного образца. Одной из основных проблем водных суспензий является образование пены при восстановлении жидких лекарственных форм после перемешивания или в ходе производственных процессов. Такое пенообразование (рассредоточение в жидкости газовых пузырьков) является очень нежелательным. При этом водные суспензии, содержащие триазины, имеют тенденцию образовывать большое количество пены, которая в дополнение к проблемам внешнего вида не позволяет обеспечивать точную дозировку и может представлять потенциальный риск газовой эмболии в случае инъецирования пузырьков воздуха.

Настоящее изобретение показывает, что эффективные суспензии триазина и другого активного ингредиента могут быть приготовлены посредством добавления к композиции определенных поверхностно-активных веществ, предпочтительно поверхностно-активных веществ с низким HLB (предпочтительно между 1 и 8). При использовании подходящих поверхностно-активных веществ согласно изобретению возможно приготовление водных суспензий триазина, в которых пена (если образуется) исчезает очень быстро.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что добавление имеющего низкий HLB поверхностно-активного вещества к водной суспензии триазина с другим активным ингредиентом, таким как комплекс железа, приводит к значительному снижению вспенивания или к полному подавлению ценообразования.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает водные суспензии одного или нескольких соединений триазина и одного или нескольких дополнительных активных ингредиентов в жидкой среде, содержащей одно или несколько поверхностно-активное веществ с низким HLB. Композиции могут, кроме того, содержать один или несколько гидрофильных растворителей, и/или одно или несколько дополнительных поверхностно-активных веществ, и/или один или несколько инертных наполнителей или носителей.

Соединения триазина.

Термин «триазин(-ы)» обозначает хорошо известный класс активных веществ, особенно эффективных против инфекций кокцидиями. Типичные для применения в способе или композиции изобретения триазины являются соединениями с приведенной ниже формулой А или В, любой чистоты, предпочтительно имеющие чистоту по меньшей мере 90%, а также любые их соли, эфиры, рацематы, изомеры или пролекарства:

где

R¹ является R³-SO₂- или -S-;

R² является алкилом, алкоксилом, галогеном или SO₂N(CH₃)₂;

R³ является галогеналкилом;

R⁴ и R⁵ независимым друг от друга образом представлены атомом водорода или Cl;

и

R⁶ является фтором или хлором.

Соединения триазина более предпочтительно включают триазиндионы (формула А) и триазинтрионы (формула В). Примеры триазиндионов включают, без ограничения, клазурил (в формуле A R⁴ является Cl, R⁵ является Н, R⁶ является Cl), диклазурил (в формуле A R⁴ является Cl, R⁵ является Cl, R⁶ является Cl), или летразурил (в формуле A R⁴ является Cl, R⁵ является Cl, R⁶ является F). Предпочтительными 1,2,4-триазиндионами являются диклазурил и сулазурил.

Предназначенные для применения в настоящем изобретении триазины более предпочтительно являются триазинтрионами формулы В, еще более предпочтительно такими, в которых R² представлен алкильной или алкоксильной группой C1-С4 (например, метилом, этилом или н-пропилом) и/или R³ является перфторалкильной группой С1-С3 (например, трифторметильной).

Конкретные наиболее предпочтительные триазины изобретения - это толтразурил (R¹=R³-S-, R²=СН₃, R³=CF₃ в формуле В) и поназурил (R¹=R³-SO₂-, R²=СН₃, R³=CF₃ в формуле В).

Толтразурил (1-метил-3-[3-метил-4-[4-(трифторметил)тио)феноксил]фенил]-1,3,5-триазин(1Н, 3Н, 5Н)-2,4,6-трион) широко применяется пероральным введением для профилактики и терапии кокцидиоза у свиней, овец, коров и птиц. В настоящее время он доступен на рынке как Cevazuril® или Ваусох®. Способы приготовления толтразурила раскрыты в различных патентах, таких как US 4 219 552, US 5 219 853, ЕР 0 201 030 и ЕР 0 879 057. Химическая структура толтразурила представлена формулой (С) ниже

Химические структуры других примеров соединений триазина, подходящих для применения в настоящем изобретении, отображены на фигуре 1.

Триазин(-ы) присутствует в композиции изобретения предпочтительно в количестве от 1 масс. % до 10 масс. % от общей массы композиции. Предпочтительно композиции содержат от 1% до 6% одного или нескольких соединений триазина и еще более предпочтительно от 2% до 5% одного или нескольких соединений триазина. Данные композиции предпочтительно содержат только один триазин. Наиболее предпочтительное соединение триазина согласно изобретению является толтразурилом, процентная доля которого в композиции изобретения составляет между 1 масс. % и 6 масс. % и еще более предпочтительно между 2 и 5 масс. %.

Триазин(-ы), как они определены в настоящем изобретении, включают их соли, такие как, например, натриевые соли.

Другой активный ингредиент(-ы).

Как указано выше, композиции данного изобретения предпочтительно объединяют триазин и другое активное средство, которое может быть предпочтительно выбрано из антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов.

Противобактериальные антибиотики обычно классифицируются на основе механизма их действия, химической структуры или спектра активности. Большинство нацелены на функции или процессы роста бактерий. Те, которые нацелены на оболочку бактериальной клетки (пенициллины и цефалоспорины) или клеточную мембрану (полимиксины), или же ингибируют существенно важные бактериальные ферменты (рифамицины, липиармицины, хинолоны и сульфамиды), имеют бактерицидную активность. Те, которые нацелены на белковый синтез (аминогликозиды, макролиды и тетрациклины), обычно являются бактериостатическими. Кроме того, классификация основывается на их специфичности. Антибактериальные антибиотики узкого спектра действия направлены на бактерии определенного типа, такие как грамотрицательные или грамположительные бактерии, тогда как антибиотики широкого спектра действия воздействуют на разнообразных бактерий. После 40-летнего перерыва в обнаружении новых типов противобактериальных соединений в клиническую практику были введены четыре новых класса противобактериальных антибиотиков: циклические липопептиды (такие как даптомицин), глицилциклины (такие как тигециклин), оксазолидиноны (такие как линезолид) и липиармицины (такие как фидаксомицин). Предпочтительными антибиотиками являются аминогликозиды, такие как неомицин, бета-лактамные антибиотики, такие как ампициллин и амоксициллин, макролиды, такие как спирамицин и тилозин, полимиксины, такие как колистин, и семейство хлорамфеникола, такие как хлорамфеникол, тиамфеникол и флорфеникол.

Противовоспалительные средства относятся к субстанции или к терапии, способным снижать воспаление, и представлены, например, но без ограничения стероидами (например, глюкокортикоиды, кортикостероиды), нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID) или иммунными селективными противовоспалительными производными (ImSAIDs).

Глистогонные средства - препараты, которые применяются для лечения инфекций паразитическими червями. Это включает как плоских червей, например, трематод и солитеров, так и круглых червей, то есть нематод. Они разделены на классы на основе подобной химической структуры и способа действия, такие как, например, но не ограничиваясь пиперазином, флубендазолом, бензимидазолом, оксибендазолом, агонистами никотинового рецептора (левамизол, пирантел и морантел), алкалоидом оксиндолом (парагерквиамид А и маркфортин А), макроциклическими лактонами и мильбемицинами, циклодепсипептидными молекулами (эмодепсид) и ингибитором пируват-ферредоксин оксидоредуктазы (нитазоксанид).

Эндектоциды применяются в терапии и сдерживании внутренних (эндо-) и внешних (экто-) паразитов у некоторых животных. Эндектоциды содержат две группы близко связанных соединений, авермектины, такие как, но не ограничиваясь дорамектином, эприномектином и ивермектином, и мильбемицины, такие как, но не ограничиваясь моксидектином.

Витамины - это органические соединения, требующиеся животным в качестве жизненно важных питательных веществ в ограниченных количествах, такие как, но не ограничиваясь витамином А, витамином В1-В12, витамином С и т.д.

Минеральные вещества являются микроэлементами, питательными микроэлементами или ионами, такими как, но не ограничиваясь кальцием, медью, магнием, селеном или железом. В целом минеральные вещества являются элементами, известными специалистам в области ветеринарии в качестве зависящих от потребностей каждого не являющегося человеком получающего терапию животного. Предпочтительным для применения в данном изобретении минеральным веществом является комплекс железа.

Комплексы железа.

Поскольку соли железа в высоких концентрациях могут быть токсичными, предпочтительно получение из железа комплекса в виде макромолекулы, такой как углевод или полимер. Можно упомянуть, например, декстран железа, комплекс декстрана железа и глюкогептоновой кислоты, изомальтозид железа, карбоксимальтозид железа, железо-сахарозные, железо-олигосахаридные и железо-глюконатные соединения. Примеры других предпочтительных комплексов железа включают без ограничения водный коллоидный раствор бета-оксигидроксида трехвалентного железа (или гидроксида трехвалентного железа) и декстранглюкогептоновой кислоты (глептоферрон, промышленно выпускаемый под торговой маркой Gleptosil® или Ursoferran®), или гидроксид трехвалентного железа с низкомолекулярным декстраном (промышленно выпускаемый под торговой маркой Uniferon® или Dexafer®), или гидроксид трехвалентного железа с макромолекулярным декстраном (промышленно выпускаемый под торговой маркой Ferroforte®), или соединение трехвалентного железа типа I.

Железо (в виде комплексного соединения) предпочтительно представляет от 10 масс. % до 25 масс. % от общей массы композиции. Предпочтительно композиции изобретения содержат от 10% до 20% железа (в виде комплексного соединения(-й)) и еще более предпочтительно от 12% до 20% железа (в виде комплексного соединения(-й)). Наиболее предпочтительным для применения в данном изобретении комплексом железа является коллоидный раствор бета-оксигидроксида трехвалентного железа (или гидроксида трехвалентного железа) и декстранглюкогептоновой кислоты (глептоферрон, Gleptoferron), при этом процентная доля железа (в виде комплексного соединения) в композициях изобретения может составлять между 12 масс. % и 20 масс. %. Предпочтительно используемый комплекс железа может содержать эффективное количество ускорителей поглощения негемного железа, такой как, но не ограничиваясь витамином С (аскорбиновой кислотой), производными аскорбиновой кислоты, такими как аскорбилпальмитат, эфирное синтетическое соединение пальмитиновой кислоты с L-аскорбиновой кислотой (пальмитат витамина С, или эриторбиновая кислота).

Поверхностно-активные вещества.

Термин «поверхностно-активное вещество» определяет средство, которое изменяет поверхностное натяжение жидкости, в частности, воды.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами изобретения являются поверхностно-активные вещества, имеющие низкий показатель HLB (гидрофильно-липофильный баланс), более предпочтительно HLB в пределах от 1 до 8. Изобретение показывает, что такой особый класс поверхностно-активных веществ делает возможным получение суспензий триазина и другого активного ингредиента, которые не образуют пену после перемешивания или в которых пена (если и образуется) исчезают очень быстро.

Молекула поверхностно-активного вещества может быть описана как гидрофобная цепочка (сродство к неполярным растворителям), связанная с гидрофильной цепью (сродство к полярным растворителям). Соответственно, поверхностно-активные вещества проявляют антагонистическое свойства и при составлении рецептуры в воде гидрофобная часть выталкивает молекулу на поверхность, а ее гидрофильная часть проявляет тенденцию погружаться внутрь жидкости.

HLB применяется для определения гидрофильного или гидрофобного доминирующего характера данного поверхностно-активного вещества. Показатели HLB были предложены в 1949 г. Griffin (Griffin WC, Surface-Active Classification of Agents by HLB, Newspaper of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 31). Этот способ позволяет определять контрольные точки, которые выражают количественно существующий баланс между гидрофильной частью и липофильной частью молекулы поверхностно-активного вещества и которые соотносятся с растворимостью в воде. Шкала варьирует от 0 до 40: чем выше величина HLB, тем больше растворимость в воде.

В 1957 г. Davies предложил способ, основанный на вычислении величины, базирующейся на химических группах молекулы. Преимущество этого способа состоит в том, что он принимает во внимание эффект более сильных и более слабых гидрофильных групп. Согласно способу Davies:

Предпочтительные поверхностно-активные вещества изобретения являются гидрофобными с низким HLB, более предпочтительно находящимся в пределах от 1 до 8, в типичном случае 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Подходящие для применения в композициях изобретения поверхностно-активные вещества выбираются, но не ограничиваются лецитинами сои, сложными эфирами сорбита, сложными эфирами многоатомного спирта, силиконовыми эмульсиями, симетиконовыми эмульсиями, пропиленгликольмонолауратом, пропиленгликольмонокаприлатом, глицерилмоноолеатом, фосфолипидами, лауроилполиоксилглицеридами, линолеилполиоксилглицеридами, олеоилполиоксилглицеридами или алкильными эфирами полиэтиленоксида. Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сорбитанмоноолеат, пропиленгликольмонолаурат и симетиконовая эмульсия.

В одном предпочтительном воплощении предпочтительное поверхностно-активное вещество является симетиконовой эмульсией, которая в типичном случае содержит от около 25 до 35 масс. % симетикона USP. В одном конкретном примере симетиконовая эмульсия содержит следующие составляющие: полидиметилсилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, метилцеллюлоза, декаметилциклопентасилоксан, метилированный диоксид кремния и сорбиновая кислота.

Поверхностно-активное вещество(-а) предпочтительно присутствует в композициях в суммарном количестве от 0,01 до 5 масс. % от общей массы композиции. Предпочтительно композиции содержат от 0,05 до 3% поверхностно-активного вещества с низким HLB и еще более предпочтительно от 0,05 до 1%.

Поверхностно-активные вещества изобретения являются эффективными в препятствовании вспениванию благодаря снижению поверхностного натяжения и способности к когезионному связыванию жидкой фазы. Они также совместимы с триазинами и другими активными ингредиентами и пригодны для получения специально адаптированных устойчивых водных суспензий.

В этой связи другая цель изобретения состоит в применении поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8, для предотвращения вспениванию водной суспензии триазина и комплекса железа.

Еще одна цель изобретения заключается в способе уменьшения вспенивания в водной суспензии триазина с другим активным ингредиентом, предпочтительно комплексом железа, содержащем добавление к суспензии эффективного количества поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8.

Понятие «предотвращение вспенивания» и «уменьшение вспенивания» определяет водную суспензию, которая не образует пену после перемешивания или в которой пена (если образуется) исчезает очень быстро.

Необязательные поверхностно-активные вещества с высоким HLB.

В некоторых конкретных воплощения в дополнение к указанному выше поверхностно-активному веществу с низким HLB композиции изобретения также содержат дополнительное поверхностно-активное вещество, в частности, поверхностно-активное вещество с высоким HLB. Добавление к суспензии такого поверхностно-активного вещества с высоким HLB может дополнительно улучшить введение триазина в конечную рецептуру. Поверхностно-активное вещество с высоким HLB - это поверхностно-активное вещество, имеющее HLB строго выше 8.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества с высоким HLB выбираются, но не ограничиваются производными полиэтилена и касторового масла, алкильными эфирами полиэтиленоксида, полиоксиэтиленовыми эфирами сорбита и жирной кислоты, стеаратом полиэтиленоксида, лаурилсульфатом натрия, докузатом натрия, цетримидом, фосфолипидами или цетилпиридинхлоридом.

Обычно поверхностно-активное вещество(-а) с высоким HLB составляет от 0 масс. % до 5 масс. % относительно общей массы композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, поверхностно-активное вещество(-а) с высоким HLB представляет от 0,05% до 5% композиции, предпочтительно от 0,05% до 1%.

Растворители.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать один или несколько дополнительных гидрофильных растворителей. Гидрофильные сорастворители применяются, например, для сокращения времени смачивания и времени диспергирования водной суспензии.

Предпочтительными растворителями являются гидрофильные растворители от полуполярных до полярных. Предпочтительно растворители выбираются, но не ограничиваются простым моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля, глицерином, полиэтиленгликолем и пропиленгликолем.

Обычно гидрофильный растворитель(-и) составляет от 0 масс. % до 30 масс. % относительно общей массы композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, растворитель(-и) представляет от 1% до 30% композиции, предпочтительно от 1% до 20%, еще более предпочтительно от 1% до 15%.

Соли.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать одну или несколько солей. Соли применяются для повышения эффективности поверхностно-активного вещества.

Предпочтительные соли выбираются, но не ограничиваются глюконатом кальция, фосфатом кальция, хлоридом кальция, сульфатом кальция, карбонатом кальция, глюконатом магния, фосфатом магния, хлоридом магния, сульфатом магния, карбонатом магния, фосфатом калия, глюконатом калия, хлоридом калия, сульфатом калия, карбонатом калия, глюконатом натрия, хлоридом натрия, карбонатом натрия, фосфатом натрия, цитратом натрия, сульфатом натрия, хлоридом аммония или карбонатом аммония.

Обычно соль(-и) представляет от 0 масс. % до 10 масс. % относительно общей массы композиции. Предпочтительно, в случае присутствия, соль(-и) представляет от 0,1% до 10% композиции, предпочтительно от 0,5% до 4%, еще более предпочтительно от 0,5% до 2%.

Консервирующие средства.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать одно или несколько консервирующих средств. Предпочтительные консервирующие средства выбираются, но не ограничиваются этанолом, бензойной кислотой и ее натриевой или калиевой солями, хлорбутанолом, бензиновым спиртом, фенилэтанолом, метил-, этил-, пропил- или бутил-п-гидроксибензоатами, фенолом, м-крезолом, п-хлор-м-крезолом или бензалконий хлоридом.

Обычно консервирующие средства представляют от 0 масс. % до 10 масс. % композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, консервирующее средство(-а) представляет от 0,05% до 5%, предпочтительно от 0,1% до 3%.

Загущающие агенты.

Композиция согласно изобретению может при необходимости содержать один или несколько загустителей. Предпочтительные загустители выбираются, но не ограничиваются октилдеканолом, моностеаратом алюминия, фосфатом кальция, фосфатом натрия, хитозаном, декстраном, глицерилбегенатом, глицерилмоноолеатом, глицерилмоностеаратом, коллоидным диоксидом кремния, целлюлозой и ее производными, крахмалом, пропиленкарбонатом, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, сорбитом, трегалозой или сахарозой.

Обычно загустители представляют от 0 масс. % до 10 масс. % композиции. Предпочтительно, в случае его присутствия, загуститель(-и) представляет от 0,05% до 5%, предпочтительно от 0,05% до 2%.

Предпочтительные композиции изобретения.

Настоящее изобретение обеспечивает оптимизированные объединенные композиции, содержащие триазин с другим активным ингредиентом, оба суспендированные в водной среде, содержащей один или несколько особых поверхностно-активных веществ. Кроме того, изобретение обеспечивает оптимальные дозировки и пути введения для всех соединений с тем, чтобы в ходе процедур терапии обеспечивать наилучшее защитное действие.

Предпочтительные композиции изобретения содержат один триазин и один комплекс железа, которые могут быть объединены с одним или несколькими, предпочтительно одним поверхностно-активным веществом, имеющим низкий показатель HLB. Большинство предпочтительных композиций содержит добавочный гидрофильный растворитель.

Одна конкретная цель данного изобретения состоит в предоставлении пригодной для перорального приема или инъекций композиции, содержащей:

- от 1 масс. % до 10 масс. % триазина, предпочтительно триазинтриона, более предпочтительно толтразурила;

- от 10 масс. % до 25 масс. % железа (в виде комплексного соединения), предпочтительно глептоферрона;

- от 0,01 масс. % до 5 масс. % одного или нескольких поверхностно-активных веществ, предпочтительно сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата или симетиконовой эмульсии;

- от 0 масс. % до 30 масс. % одного или нескольких гидрофильных растворителей;

- от 0 масс. % до 10 масс. % одной или нескольких солей; и

- от 0 масс. % до 5 масс. % одного или нескольких поверхностно-активных веществ с высоким показателем HLB.

В одном предпочтительном воплощении композиция, кроме того, содержит:

- от 0 масс. % до 10 масс. % одного или нескольких загущающих агентов; и

- от 0 масс. % до 10 масс. % одного или нескольких консервирующих средств. Приведенные выше массовые проценты представляются в отнесении к общей массе

композиции.

Другая конкретная цель данного изобретения состоит в предоставлении пригодной для перорального приема или инъекций композиции, содержащей:

- от 1 масс. % до 6 масс. % триазина, предпочтительно триазинтриона, более предпочтительно толтразурила;

- от 10 масс. % до 20 масс. % железа (в виде комплексного соединения), предпочтительно глептоферрона;

- от 0,05 масс. % до 3 масс. % одного или нескольких поверхностно-активных веществ, предпочтительно выбираемых из сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата или симетиконовой эмульсии;

- от 0 масс. % до 20 масс. % одного или нескольких гидрофильных растворителей, как правило, от 1 масс. % до 20 масс. %;

- от 0 масс. % до 4 масс. % одной или нескольких солей, как правило, от 0,5 масс. % до 4 масс. %;

- от 0 масс. % до 4 масс. % поверхностно-активного вещества с высоким показателем HLB, как правило, от 0,05 масс. % до 4 масс. %;

- от 0 масс. % до 5 масс. % одного или нескольких загустителей, как правило, от 0,05 масс. % до 5 масс. %; и

- от 0 масс. % до 5 масс. % одного или нескольких консервирующих средств.

Приведенные выше массовые проценты представляются в отнесении к общей массе композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении композиция согласно изобретению является водной суспензией, содержащей:

- от 2 масс. % до 5 масс. % толтразурила;

- от 12 масс. % до 20 масс. % комплекса железа (в форме глептоферрона);

- от 0,05 масс. % до 1 масс. % одного или нескольких поверхностно-активных веществ, предпочтительно выбираемых из сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата или симетиконовой эмульсии;

- при необходимости от 1 масс. % до 15 масс. % одного или нескольких гидрофильных растворителей;

- от 0 масс. % до 2 масс. % одной или нескольких солей;

- от 0 масс. % до 2 масс. % поверхностно-активного вещества с высоким HLB;

- от 0 масс. % до 2 масс. % одного или нескольких загущающих агентов; и

- от 0 масс. % до 3 масс. % одного или нескольких консервирующих средств. Приведенные выше массовые проценты представляются в отнесении к общей массе композиции.

Один конкретный пример композиции изобретения содержит 2,9% толтразурила, 18,8% железа (в форме глептоферрона), 0,3% сорбитанмоноолеата, 0,1% сополимера полиоксила-35 с гидрогенизированным касторовым маслом, 1,5% хлорида натрия и воду.

Другой конкретный пример композиции изобретения содержит 4,2% толтразурила, 13,5% железа (в форме глептоферрона), 0,3% сорбитанмоноолеата, 0,1% сополимера полиоксила-35 с гидрогенизированным касторовым маслом, 1,5% хлорида натрия и воду.

Еще один конкретный пример композиции изобретения содержит 4,2% толтразурила, 13,5% железа (в форме глептоферрона), 1% хлорида натрия, 1% поливинилпирролидона, 0,6% фенола, 0,5% коллоидного диоксида кремния, 0,1% докузата натрия, 0,1% симетиконовой эмульсии и воду.

Дальнейшие конкретные примеры предпочтительных композиций изобретения представлены раскрываемыми в примерах составами 2-14.

Такие композиции содержат триазин и другой активный ингредиент в количествах, которые требуются для получения минимальной эффективной дозы, обеспечивающей эффективную защиту.

Композиции изобретения обычно содержат воду в количествах, достаточных для достижения 100%. Они могут также содержать дополнительные инертные наполнители или носители, как будет раскрыто ниже.

Предпочтительный путь введения и инертные наполнители.

Композиции данного изобретения являются подходящими для перорального или парентерального введения.

В этой связи композиции могут, кроме того, содержать дополнительный ветеринарно приемлемый инертный наполнитель(-и), такой как поверхностно-активное вещество с низким HLB, разбавители, растворители, соли, солюбилизаторы, вспомогательные средства, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, такие как имеющие высокий показатель HLB, антиоксиданты, консервирующие средства, загущающие агенты.

Удобными лекарственными формами для перорального или парентерального введения являются порошки, диспергируемые порошки или гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды. Рецептура в форме суспензии обеспечивает активный ингредиент в смеси с поверхностно-активным веществом и, при необходимости, с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервирующими средствами.

Композиции изобретения могут также вводиться парентерально посредством инъекций (например, внутримышечных, подкожных, внутривенных или других подобных), инфузией или имплантацией в лекарственные формы, рецептуры, или через подходящие средства доставки или импланты, содержащие общепринятые, нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные средства.

Предпочтительным путем введения композиций изобретения является путь посредством инъекций. Наиболее предпочтителен внутримышечный путь введения.

Композиции изобретения могут применяться посредством инъекции(-й), с помощью методик и/или устройств, известных per se (в качестве таковых) в данной области. При этом инъекция, такая как внутримышечная инъекция, может выполняться с помощью шприца, пневмошприца, устройства для инъекций микроиглами, безыгольным инъекционным устройством, импульсным устройством и т.д. В одном предпочтительном воплощении инъекция выполняется игольным инъектором или шприцем. В другом предпочтительном воплощении инъекция выполняется безыгольным инъекционным устройством, таким как импульсная безыгольная система, более конкретно, пружинно-поршневое, с батарейным питанием или работающее под действием сжатого газа устройство. Конкретные примеры безыгольных технологий описаны, например, в WO 2006/058426, WO 2007/140610 или WO 2009/111794. Предпочтительным для применения в настоящем изобретении устройством является предлагаемое безыгольной инъекционной технологией AcuShot™, описанной в международных заявках WO 2006/058426 и WO 2007/140610,

Внутримышечная инъекция может выполняться в любую мышцу. Для домашнего скота, такого как рогатый скот, внутримышечная инъекция предпочтительно осуществляется в область шеи или позади уха, а не в мускулатуру задней конечности/бедра или в паховую складку.

В этой связи одна конкретная цель изобретения состоит в применении описанной выше композиции в терапии кокцидиоза у животного, при этом указанная композиция вводится внутримышечной инъекцией в шею или позади уха млекопитающего и в смежную с грудную костью мускулатуру взрослой птицы.

Другая конкретная цель изобретения состоит в применении описанной выше композиции в терапии кокцидиоза у птицы, в частности, у молодом птицы, при котором указанная композиция вводится подкожной инъекцией.

Композиции изобретения более предпочтительно вводятся животному однократной инъекцией.

Доза триазина может варьировать в зависимости от вида животного и природы триазина. Может применяться стандартная дозировка, варьирующая от 1 до 60 мг триазина на 1 кг массы тела (мг/кг) млекопитающего, предпочтительно от 5 до 50 мг/кг и более предпочтительно от 10 до 30 мг/кг. Модельные дозировки в композициях изобретения составляют 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг или 60 мг толтразурила в дозе.

В контексте данного изобретения термин «эффективное количество» предпочтительно определяет дозу активного средства, которая обеспечивает клинический результат у получающих терапию животных. В частности, эффективное количество является достаточным для того, чтобы ослаблять инфекцию, развитие заболевания или для улучшения симптомов.

Ниже раскрываются предпочтительные дозировки внутримышечного введения толтразурила некоторым модельным видам животных:

свиньи: 20 мг/кг массы тела/обработку (предпочтительно однократное введение);

крупный рогатый скот: 15 мг/кг массы тела/обработку (предпочтительно однократное введение);

овцы: 20 мг/кг массы тела/обработку (предпочтительно однократное введение);

домашняя птица: 25 мг/кг массы тела/обработку (предпочтительно однократное введение).

Применение композиций изобретения.

Композиции изобретения могут применяться для терапии любых животных (не человека). Термин «терапия» включает, в частности, профилактическую обработку животного против заболевания. Профилактическая обработка животного против заболевания подразумевает обработку, выполняемую прежде, чем животное оказывается подвергнутым воздействию или контакту с возбудителем заболевания (например, патогеном, вирусом, простейшим, клеткой и т.д.), или же после указанного воздействия/контакта, но перед развитием симптомов или на ранней стадии развития заболевания. Кроме того, термин «профилактическая обработка» в отношении популяции животных подразумевает обработку всех членов популяции даже в случаях, когда заболевание обнаруживается у некоторых членов, с целью ограничения или избежания распространения и заражения других членов популяции. Термин «терапия» или «профилактическая обработка» также включают облегчение симптомов, а также замедление, ослабление или лечение существующей инфекции.

Термин «терапия» также включает улучшение состояния подвергнутых обработке животных, выражающееся например, в увеличении продукции мяса, молока, шерсти и т.д.

Данное изобретение может применяться для терапии (например, защиты, профилактики, замедления, ослабления или лечения) инфекционной болезни у животных, предпочтительно протозойного или бактериального заболевания. Изобретение, в частности, подходит для терапии протозойных заболеваний крови и тканей (таких как бабезиоз, саркоцистоз или токсоплазмоз) или пищеварительного тракта (такого как кокцидиоз).

Изобретение может применяться, в частности, для терапии кокцидиоза, в частности, для профилактики или защиты животных от кокцидиоза.

В одном предпочтительном воплощении заболевания, которые могут эффективно лечиться композициями изобретения, являются кокцидиозом и протозойными заболеваниями, которые представляют собой широко распространенные паразитарные инфекционные болезни, вызываемые кокцидийными простейшими, такими как, например, Eimeria, Isospora, Neospora, Sarcosporidia, Cryptosporidium, Hammondia, Besnoitia, Hepatozoon и Toxoplasma. Кокцидиоз является частым заболеванием. Так, принадлежащие к данному роду простейшие вызывают, например, кокцидиозы и протозойные заболевания по всему миру.

Преобладающим симптомом кокцидиоза является диарея, которая обычно продолжается в течение 4-6 дней. Фекалии могут варьировать от белого до желтого цвета и от жидкой до пастообразной консистенции, обычно без наличия крови. Кокцидиоз предрасполагает животное к заболеваемости вторичными бактериальными инфекциями и к возможной гибели тяжело пострадавшего животного.

Хотя частота заболеваний обычно высока, летальность оказывается вариабельной, вероятно, вследствие различий в количестве поглощенных ооцист, различий в окружающей среде и в наличии проблем, связанных с другими одновременно существующими заболеваниями. Хотя некоторые заболевания могут оказывать лишь небольшое влияние на летальность, на практике они влияют на наличие сопутствующих инфекций и на количество антибиотиков, необходимое для их контролирования. Заболевание также существенно воздействует на развитие животных, когда ежедневный привес у инфицированных животных уменьшается по сравнению с неинфицированными животными, приводя к тому, что стадо в возрасте отъема имеет слабую однородность. Существуют заметная кахексия и остановка роста. Кокцидиоз уменьшает рост в среднем примерно до 15%, то есть минимум на 500 г в возрасте отъема и это вносит вклад в состояние стада молодняка в возрасте отъема, которое оказывается очень неоднородным.

Композиции изобретения могут быть применены, в частности, для лечения кокцидиоза и протозойных заболеваний, вызываемых различными простейшими, такими как, более конкретно, жгутиконосцы (флагеллаты), саркомастигофоры (ризоподы), миксоспоридии, микроспоридии или пневмоцисты Pneumocystis carinii. Конкретные примеры жгутиконсцев включают трипаносом, таких как, без ограничения Trypanosoma brucei, T. gambiense, Т. rhodesiense, Т. congolense, Т. cruzi, Т. evansi, or Т. equinum. Конкретные примеры саркомастигофор (ризопод) включают Entamoebidae и Apicomplexa (споровики), такие как Eimeridae, например, Е. acervulina, Е. adenoides, Е. alabahmensis, Е. anatis, Е. anseris, Е. arloingi, Е. ashata, Е. auburnensis, Е. bovis, Е. brunetti, Е. canis, Е. chinchillae, Е. clupearum, E.columbae, Е. contorta, Е. crandalis, Е. debliecki, Е. dispersa, Е. ellipsoidales, Е. falciformis, Е. faurei, Е. flavescens, Е. gallopavonis, Е. hagani, Е. intestinalis, Е. iroquoina, Е. irresidua, Е. labbeana, Е. leucarti, Е. magna, Е. maxima, Е. media, Е. meleagridis, Е. meleagrimitis, Е. mitis, Е. necatrix, Е ninakohlyakimovae, Е. ovis, Е. parva, Е. pavonis, Е. perforans, Е. phasani, Е. piriformis, Е. praecox, Е. residua, Е. scabra, Е. spec, Е. stiedai, Е. suis, Е. tenella, Е. truncata, Е. truttae, Е. zuernii, Globidium spec, Isospora belli, L canis, L felis, L ohioensis, L rivolta, L spec, L suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec, Toxoplasma gondii, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, Leucozytozoon simondi, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovate, P. vivax, P. spec, Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, такие как Adeleina, например, Hepatozoon canis, H. spec.

Особо следует выделить рода и виды простейших, которые у свиней приводят к субклиническим или клиническим инфекциям, в частности: Eimeria debliecki, Е. suis, Е. scabra, Е. perminuta, Е. spinosa, Е. polita, Е. porci, Е. neodebtiecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli. Конкретные примеры экономически существенных кокцидиозов включают инфекции свиней кокцидиями рода Isospora или рогатого скота кокцидиями рода Eimeria.

Композиции согласно изобретению эффективны против всех стадий развития патогена.

Одна конкретная цель изобретения состоит в применении описанных выше композиций в терапии любого заболевания у животного, предпочтительно бактериального заболевания.

Другая конкретная цель изобретения заключается в применении описанных выше композиций в целях защиты животного против кокцидиоза, при этом указанные композиции вводятся перорально.

Одна конкретная цель изобретения состоит в применении описанных выше композиций для защиты животного против кокцидиоза через парентеральное введение и предпочтительно внутримышечные или подкожные инъекции.

Хранение композиций изобретения.

Композиции изобретения могут обеспечиваться в единичных дозированных формах (например, в ампулах с однократной дозой), в виалах, содержащих несколько доз, или в различных контейнерах, таких как бутылки (в которые может быть добавлено подходящее консервирующее средство). Контейнеры (например, бутылки) могут быть изготовленными из стекла или пластмассы, например, полиэтилена и предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE). Такие HDPE бутылки могут быть, например, номинальной емкости 100 мл, 250 мл, 500 мл, 750 мл или 1000 мл, и закрываться, соответственно, полипропиленовыми навинчивающимися колпачками с наклейкой для защиты от несанкционированного вскрытия. Также для хранения композиций изобретения могут применяться и другие материалы и контейнеры. Такие контейнеры должны отвечать строгим нормативам и требованиям в отношении хранения фармацевтических композиций.

Например, композиции изобретения предпочтительно хранятся в многослойных полимерных стабильных контейнерах, описанных в патентной заявке № FR 2917381. Такие контейнеры могут быть стерилизованными облучением с или без композиции и делают возможным постоянное хранение указанной композиции в течение длительного периода времени в стерильных условиях. Указанные выше контейнеры в целом образованы ассоциацией нескольких слоев материалов (листов), улучшающих тем самым свойства упаковок, которые в результате оказываются, в частности, менее жесткими, менее хрупкими и более устойчивыми к нагреванию, свету, к газу и химическим воздействиям. Эти многослойные контейнеры изготавливаются из таких материалов как полиамиды, полиолефины (РО) (полипропилен (РР), полиэтилен (РЕ)), полиэтилентерефталат (PET), полихлорвинил (PVC), полиэтиленвинилацетат, которые соединены с газонепроницаемым слоем, изготовленным из сополимера этилена и винилацетата (сополимер EVOH), этилвинилацетата (EVA) и полиамидов, чтобы обеспечить барьер усиленной защиты против кислорода и водяного пара и ограничить любые возможные изменения фармацевтической композиции. В одном конкретном воплощении композиции изобретения хранятся в многослойном пластмассовом контейнере из полимера, содержащего по меньшей мере один полиолефин, как описано в патентной заявке № FR 2917381.

Некоторые композиции, такие как инъецируемые композиции, могут требовать стерилизации перед введением. Эти композиции, таким образом, в общем случае производятся и хранятся в стерильных условиях. Контейнер может стерилизоваться в пустом или в заполненном композицией состоянии. В качестве варианта, контейнер и композиция могут быть стерилизованными отдельно, а затем контейнер может заполняться в стерильных условиях согласно известным в данной области способам.

Контейнер для хранения композиции изобретения предпочтительно сохраняет свойства устойчивости после стерилизации, а также стабильность, механическую прочность, прозрачность и непроницаемость для факторов окружающей среды, устойчивость к химическим продуктам или различным обработкам; при этом противопоставляемым материалом является стеклянный материал.

Материал для упаковки или контейнера должен быть фармацевтически/ветеринарно приемлемым и поэтому не должен изменять качество фармацевтических композиций. Кроме того, предпочтительно композиции не должны изменять природу и композицию контейнера или находящейся в контакте с ней упаковки. Такие изменения могут привести к миграции реагентов из и в упаковку или контейнер и в композицию. Такие реагенты могут быть примесями, продуктами разложения, которые появляются с течением времени под действием кислорода, света и температуры или вследствие обработки контейнера или упаковки, например, в процессе стерилизации облучением. Эти взаимодействия могут изменять с течением времени химические свойства композиции, такие как стабильность активного ингредиента и/или контейнера или упаковки, прозрачность и/или цвет композиции или контейнера, снижая, таким образом, долговечность контейнера или упаковки. Кроме того, такие взаимодействия могут снижать стерильность, безопасность и эффективность композиции.

Контейнер может содержать все ингредиенты композиций в смеси. В частности, контейнер (например, фляга, бутылка и т.д.) может содержать в виде суспензии соединение триазина, дополнительное активное средство(-а), поверхностно-активное вещество(-а) и, в случае их присутствия, растворитель(-и) и/или инертный наполнитель(-и).

В качестве варианта, составы ингредиентов могут находиться в отдельных контейнерах или в отдельных ячейках одного и того же контейнера. В этой связи, в одном предпочтительном воплощении данное изобретение применяет два контейнера, при этом первый контейнер содержит соединение триазина, например, в виде порошка, а второй контейнер содержит другой ингредиент(-ы) в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими HLB между 1 и 8. Содержимое этих двух контейнеров в типичном случае перед введением смешивается.

В другом предпочтительном воплощении изобретение применяет один контейнер, содержащий первую и вторую ячейку, при этом указанные ячейки отделены друг от друга, например, мембраной или стенкой, при этом первая ячейка содержит соединение триазина, например, в виде порошка, а вторая ячейка содержит другой ингредиент(-ы) в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими показатель HLB между 1 и 8. Содержимое этих двух ячеек в типичном случае смешивается до введения, например, разрушением или удалением разделительной мембраны или стенки.

Другая цель изобретения касается способа приготовления указанной выше композиции, содержащего обеспечение триазина, дополнительного активного ингредиента и поверхностно-активного вещества, имеющего HLB между 1 и 8, и смешивание указанных ингредиентов, обычно в подходящем наполнителе или носителе. Как правило, данный способ включает (i) обеспечение соединения триазина, предпочтительно в форме порошка, (ii) обеспечение дополнительного активного ингредиента в водной суспензии с одним или несколькими поверхностно-активным веществами, имеющими HLB между 1 и 8, и (iii) смешивание указанных ингредиентов в подходящем контейнере. Композиции изобретения могут быть приготовлены заранее и могут храниться в любом подходящем контейнере (фляга, бутылка и т.д.). В качестве варианта, композиции могут готовиться без предварительной подготовки, например, смешиванием ингредиентов незадолго до введения.

Следующей целью данного изобретения является набор, содержащий один или несколько указанных выше контейнеров.

Предпочтительные животные, получающие терапию композициями изобретения.

Композиции настоящего изобретения могут применяться для терапии у любых животных (не человек), включая свиней, овец, коров, собак, кошек или птиц, и предпочтительно у сельскохозяйственных животных, племенных животных, птиц, животных-компаньонов и лабораторных животных.

Сельскохозяйственные животных и племенные животные включают таких млекопитающих, как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, азиатские буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норка, шиншилла или енот.

Птицы включают, например, цыплят, кур, уток, индюшек, цесарок, перепелов, гусей, голубей, страусов или попугаев и виды птиц для содержания в домашних условиях и в зоопарках.

Животные-компаньоны включают таких, как, например, лошади, собаки и кошки.

Лабораторные и экспериментальные животные включают таких животных, как, например, мыши, крысы, морские свинки или золотистые хомячки.

Композиции изобретения в частности, подходят для терапии свиней, овец, коров, лошадей, баранов, крупного рогатого скота, собак, кроликов или кошек.

Композиции изобретения могут применяться для взрослых или молодых животных, таких как новорожденные животные в возрасте до 10 дней

Дальнейшие объекты и преимущества данного изобретения будут раскрыты в следующем иллюстративном экспериментальном разделе.

Примеры

А - Приготовление композиций.

Были приготовлены следующие композиции:

Рецептура 1.

Рецептура 2.

Рецептура 3.

Рецептура 4.

Рецептура 5

Рецептура 6

Рецептура 7.

Рецептура 8.

Рецептура 9.

Рецептура 10,

Рецептура 11.

Рецептура 12.

Рецептура 13.

Рецептура 14.

В - Оценка пенообразующих свойств композиций.

Аспект вспенивания рецептур оценивался согласно следующей методике:

- Заполнение градуированной пробирки 7 г продукта;

- Энергичное перемешивание пробирки в течение 45 секунд.

- Измерение образовавшейся пены в следующие временные интервалы:

- непосредственно после перемешивания,

- спустя 1 минуту после перемешивания,

- спустя 3 минуты после перемешивания,

- спустя 5 минут после перемешивания,

- спустя 10 минут после перемешивания.

Результаты представлены в следующей таблице.

Рецептура 1, которая не содержит поверхностно-активного вещества с низким HLB согласно изобретению, показывает высокую пену по истечении 10 минут после перемешивания. Напротив, рецептуры 2-8 имеют высоту пены спустя 10 минут ниже 3 мм и поэтому обладают замечательными противовспенивающими свойствами.

Рецептуры 3, 4, 7 и 11-14 замечательны тем, что они отличаются быстрым снижением толщины пены, которая почти полностью исчезла спустя 10 минут после перемешивания.

Рецептуры 9 и 10 особенно замечательны, так как они отличаются очень быстрым снижением толщины пены, которая почти полностью исчезла в промежутке времени от 1 до 3 минут после перемешивания.

Образование пены при восстановлении жидких дозированных рецептур является нежелательным и создающим помехи. Поэтому замечательная способность рецептур изобретения избегать и/или быстро прекращать образование пены в водной суспензии после восстановления особенно предпочтительна, так как это позволяет пользователю быстро вводить суспензию с помощью шприца в оптимальном режиме, обеспечивая толтразурил и железо в необходимых дозировках, и минимизировать явление наблюдаемого после перемешивания ресуспендирования.

1. Композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение триазина и комплекс железа, которая является водной суспензией, содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ с показателем HLB между 1 и 8.

2. Композиция по п. 1, которая дополнительно содержит активный ингредиент из антибиотиков, противовоспалительных средств, глистогонных средств, эндектоцидов, минеральных веществ или витаминов.

3. Композиция по п. 1 или 2, в которой комплексом железа является коллоидный водный раствор бета-оксигидроксид трехвалентного железа и декстранглюкогептоновой кислоты.

4. Композиция по п. 3, в которой комплекс железа является коллоидным водным раствором бета-оксигидроксида трехвалентного железа и декстранглюкогептоновой кислоты с ускорителем поглощения негемного железа.

5. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая по меньшей мере один гидрофильный растворитель, и/или по меньшей мере одну соль, и/или по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество с высоким HLB, и/или по меньшей мере один загущающий агент, и/или по меньшей мере одно консервирующее средство.

6. Композиция по п. 1 или 2, которая содержит:

- от 1 до 10 мас.% триазина(-ов);

- от 10 до 20 мас.% комплекса железа;

- от 0,01 до 5 мас.% одного или нескольких поверхностно-активных веществ, имеющих HLB между 1 и 8;

- от 0 до 30 мас.% одного или нескольких гидрофильных растворителей;

- от 0 до 10 мас.% одной или нескольких солей;

- от 0 до 5 мас.% одного или нескольких поверхностно-активных веществ с высоким HLB;

- от 0 до 10 мас.% одного или нескольких загущающих агентов; и

- от 0 до 10 мас.% одного или нескольких консервирующих средств,

по отношению к общей массе композиции.

7. Композиция по п. 1 или 2, в которой указанный триазин является триазинтрионом, предпочтительно толтразурилом.

8. Композиция по п. 1 или 2, в которой указанное одно или несколько поверхностно-активных веществ с HLB между 1 и 8 выбирается из лецитинов сои, сложных эфиров сорбита, сложных эфиров многоатомного спирта, силиконовой эмульсии,

симетиконовой эмульсии, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмонокаприлата, глицерилмоноолеата, фосфолипидов, лауроилполи-оксилглицеридов, линолеилполиоксилглицеридов, олеоилполиоксилглицеридов и/или алкильных эфиров полиэтиленоксида, предпочтительно из сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмоно-лаурата и симетиконовой эмульсии.

9. Композиция по п. 8, в которой указанное одно или несколько поверхностно-активных веществ с показателем HLB между 1 и 8 является симетиконовой эмульсией.

10. Композиция по п. 9, в которой симетиконовая эмульсия содержит от около 25 до 35% симетикона USP.

11. Композиция по п. 9 или 10, в которой симетиконовая эмульсия содержит полидиметилсилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, метилцеллюлозу, декаметилциклопентасилоксан, метилированный диоксид кремния и сорбиновую кислоту.

12. Композиция по п. 1 или 2, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

13. Композиция по п. 1 или 2, которая готовится или хранится в стеклянном или пластмассовом контейнере, предпочтительно бутылке или фляге.

14. Композиция по п. 1 или 2, где единый контейнер содержит все ингредиенты композиции в смеси или в отдельных ячейках, или где ингредиенты содержатся в отдельном контейнере(ах) и смешиваются перед введением.

15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, предназначенная для применения в терапии инфекционного заболевания у животного не человека.

16. Композиция по п. 1 или 2, предназначенная для применения в целях терапии кокцидиоза у свиней, предпочтительно у поросят.

17. Композиция, предназначаемая для применения по п. 16, которая содержит между 1 и 60 мг толтразурила и комплекс железа и водится внутримышечной инъекцией.

18. Набор, содержащий контейнер, предпочтительно бутылку или флягу, содержащую композицию по любому из пп. 1-12 и инструкции.

19. Способ приготовления композиции по любому из пп. 1-12, включающий обеспечение триазина, комплекса железа и поверхностно-активного вещества, имеющего показатель HLB между 1 и 8, и смешивание указанных ингредиентов в подходящем контейнере.

20. Применение поверхностно-активного вещества, имеющего показатель HLB между 1 и 8, в целях предотвращения вспенивания водной суспензии триазина с комплексом железа.