Ловушка ошибок заполнения для измерения аналита на основании заданного времени получения выборки из физической характеристики образца, содержащего аналит

Группа изобретений относится к области электрохимических измерений уровня глюкозы. Различные варианты осуществления, которые предоставляют возможность обнаруживать достаточность заполнения и более точную концентрацию аналита путем определения по меньшей мере одной физической характеристики, в частности гематокрита пробы крови, содержащей аналит, в частности глюкозу, и получения установленного времени измерения на основе зависимости между физической характеристикой, рассчитанной концентрацией аналита и времени измерения. Таким образом, концентрацию аналита можно определить с большей точностью в конкретной временной точке получения выборки, а также можно определять достаточность заполнения, если выходные сигналы рабочих электродов не соответствуют определенным пороговым значениям. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл.

 

Данная заявка истребует преимущество приоритета в соответствии с Парижской конвенцией на предыдущую заявку на патент США №13/294,404 и предварительную заявку на патент №61/839,979, поданной 27 июня 2013 года, заявки на которые включены в данный документ путем ссылки, как если бы они были полностью изложены в этом документе.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тестовые полоски для электрохимического измерения уровня глюкозы, такие как используемые в поставляемом компанией LifeScan, Inc. наборе OneTouch® Ultra® для тестирования цельной крови, специально разработаны для измерения концентрации глюкозы в образце физиологической жидкости пациента, страдающего сахарным диабетом. Измерение глюкозы может основываться на селективном окислении глюкозы ферментной глюкозооксидазой (GO). Реакции, которые могут происходить в тест-полоске для измерения уровня глюкозы, обобщены ниже в уравнениях 1 и 2.

ур. 1 Глюкоза + GO_(ox)→ глюконовая кислота + GO_(red)

ур. 2 GO_(red)+2 Fe(CN)₆^3-→GO_(ox)+2 Fe(CN)₆^4-

Как показано в уравнении 1, глюкоза окисляется до глюконовой кислоты окисленной формой глюкозооксидазы (GO_(ox)). Следует отметить, что GO_(ox) также можно обозначить как «окисленный фермент». В процессе реакции, показанной в уравнении 1, окисленный фермент GO_(ox) преобразуется в восстановленное состояние, которое обозначено как GO_(red) (т.е. «восстановленный фермент»). Далее восстановленный фермент GO_(red) снова окисляется или превращается обратно в GO_(ox) в результате реакции с Fe(CN)₆^3- (который обозначается как «окисленный медиатор» или как «феррицианид»), что иллюстрирует Уравнение 2. В ходе обратного преобразования GO_(red) в окисленное состояние GO_(ox), Fe(CN)₆^3- восстанавливается в Fe(CN)₆^4- (который обозначается или «восстановленный медиатор», или как «ферроцианид»).

Когда вышеописанные реакции протекают в условиях тестового сигнала, приложенного между двумя электродами, тестовый ток может создаваться путем повторного электрохимического окисления восстановленного медиатора на поверхности электрода. Таким образом, поскольку в идеальных условиях количество ферроцианида, образовавшееся в результате описанной выше химической реакции, прямо пропорционально количеству глюкозы в образце, расположенном между электродами, возникающий тестовый ток будет пропорционален содержанию глюкозы в образце. Ион-посредник, такой как феррицианид, представляет собой соединение, которое принимает электроны от фермента, такого как глюкозооксидаза, а затем отдает эти электроны электроду. По мере того как концентрация глюкозы в пробе увеличивается, количество образовавшегося восстановленного медиатора также возрастает; следовательно, существует прямая связь между тестовым током, образующимся при повторном окислении восстановленного медиатора, и концентрацией глюкозы. В частности, передача электронов по электрическому интерфейсу генерирует тестовый ток (2 моля электронов на каждый моль окисленной глюкозы). Следовательно, тестовый ток, полученный в результате введения глюкозы, можно называть сигналом глюкозы.

На работу электрохимических биосенсоров может негативно воздействовать присутствие в крови некоторых компонентов, которые могут нежелательным образом влиять на процесс измерений и точность определяемого сигнала. Данная неточность может привести к неточности показаний уровня глюкозы, и пациент может не узнать, например, о потенциально опасном уровне содержания сахара в крови. Например, уровень гематокрита крови (т. е. процентная доля объема крови, занятая эритроцитами) может приводить к ошибке полученного результата измерения концентрации аналита.

Отклонения в значениях объема эритроцитов в крови могут привести к отклонениям в показаниях уровня глюкозы, измеряемых с помощью одноразовых электрохимических тест-полосок. Как правило, смещение в отрицательную сторону (т. е. заниженная вычисленная концентрация аналита) наблюдается при высоком гематокрите, а смещение в положительную сторону (то есть завышенная вычисленная концентрация аналита по сравнению с эталонной концентрацией аналита) наблюдается при низком гематокрите. Например, при высоком гематокрите эритроциты могут затруднять проведение реакции ферментов с электрохимическими медиаторами, снижать растворимость химических веществ, поскольку для растворения химических реагентов остается меньше плазмы, и замедлять диффузию иона-посредника. Под влиянием данных факторов показания уровня глюкозы будут меньше ожидаемых в связи с низкой выработкой сигнала при проведении электрохимической реакции. Напротив, при низком гематокрите на электрохимическую реакцию может влиять меньшее количество эритроцитов, чем ожидается, и измеряемый сигнал может быть выше. Кроме того, от гематокрита также зависит сопротивление образца физиологической жидкости, что может повлиять на измерение напряжения и (или) тока.

Для снижения или устранения отклонений в значениях уровня глюкозы в крови, связанных с гематокритом, применяют несколько стратегий. Например, были разработаны тестовые полоски, содержащие сетки для удаления эритроцитов из образцов, или различные соединения или композиции, предназначенные для повышения вязкости эритроцитов и снижения влияния низкого гематокрита на определение концентрации. Другие тест-полоски включают в себя лизирующие вещества и системы, выполненные с возможностью определения концентрации гемоглобина для корректировки гематокрита. Кроме того, предложены биодатчики, выполненные с возможностью измерения гематокрита путем измерения электрического отклика от образца текучей среды посредством сигналов переменного тока или изменения в оптических характеристиках после облучения образца физиологической текучей среды светом, либо измерения гематокрита на основе измерения времени заполнения камеры для образца. Данные датчики имеют определенные недостатки. Общий метод стратегий, включающих обнаружение гематокрита, заключается в использовании измеренного значения гематокрита, чтобы исправить или изменить измеренную концентрацию аналита, данный метод, как правило, показан и описан в следующих соответствующих публикациях заявки на патент США №№ 2010/0283488; 2010/0206749; 2009/0236237; 2010/0276303; 2010/0206749; 2009/0223834; 2008/0083618; 2004/0079652; 2010/0283488; 2010/0206749; 2009/0194432; или патентах США №№ 7972861 и 7258769, все из которых включены в данную заявку путем ссылки.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель разработал системы и способы, которые позволяют для определения ошибки в выборке заполнять состояние для биосенсора. В одном аспекте описания заявитель разработал систему для измерения концентрации аналита, которая включает в себя тест-полоску и прибор для измерения аналита. Тест-полоска включает в себя подложку, множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Прибор для измерения аналита включает в себя корпус с разъемом порта для установки тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски, и микропроцессор в электрической связи с разъемом порта для установки тест-полоски для подачи электрических сигналов или получения электрических сигналов от множества электродов. В измерительном приборе микропроцессор предназначен для того, чтобы: (a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определять физическую характеристику образца текучей среды; (b) оценивать концентрацию аналита на основе заданного момента времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста; (c) подавать второй сигнал на первый электрод и второй электрод множества электродов в заданный момент времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста, задаваемый определенной физической характеристикой, таким образом, чтобы вычислить концентрацию аналита по второму сигналу; (d) измерять выходной сигнал в заданный момент получения выборки из каждого из первого и второго электродов; (е) оценить, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение; (f) если значение меньше предварительно заданного порогового значения, определять, или рассчитывать концентрацию аналита из выходных сигналов первого и второго электродов в указанное время получения выборки и оповестить о концентрации аналита; а также (g) если значение больше заданного порогового значения, то оповестить об ошибке.

Еще в одном втором аспекте описания заявитель разработал систему для измерения концентрации аналита, которая включает в себя тест-полоску и прибор для измерения аналита. Тест-полоска включает в себя подложку, множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Прибор для измерения аналита включает в себя корпус с разъемом порта для установки тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски, и микропроцессор в электрической связи с разъемом порта для установки тест-полоски для подачи электрических сигналов или получения электрических сигналов от множества электродов. В измерительном приборе микропроцессор предназначен для того, чтобы: (a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определять физическую характеристику образца текучей среды; (b) оценивать концентрацию аналита на основе заданного момента времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста; (c) подавать второй сигнал на первый электрод и второй электрод множества электродов в заданный момент времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста, задаваемый определенной физической характеристикой, таким образом, чтобы вычислить концентрацию аналита по второму сигналу; (d) измерять выходной сигнал в заданный момент получения выборки из каждого из первого и второго электродов; (е) оценить, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение; (f) если значение больше предварительно заданного порогового значения, активировать флаг ошибки; (g) если значение меньше предварительно заданного порогового значения, тогда определять или рассчитывать концентрацию аналита по выходному сигналу первого и второго электродов в указанное время получения выборки; (h) определять, активен ли флаг ошибки и, если флаг ошибки не активен, тогда оповестить о концентрации аналита, в противном случае, если флаг ошибки активен, то запретить оповещение о концентрации аналита.

В третьем аспекте описания заявитель разработал систему для измерения концентрации аналита, которая включает в себя тест-полоску и прибор для измерения аналита. Тест-полоска включает в себя подложку, множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Прибор для измерения аналита включает в себя корпус с разъемом порта для установки тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски, и микроконтроллер в электрической связи с разъемом порта для установки тест-полоски для подачи электрических сигналов или получения электрических сигналов от множества электродов. В измерительном приборе микроконтроллер предназначен для того, чтобы: (a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определять физическую характеристику образца текучей среды; (b) оценивать концентрацию аналита на основе заданного момента времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста; (c) подавать второй сигнал на первый и второй электроды из множества электродов; (d) рассчитывать заданное время получения выборки в соответствии с уравнением вида:

где

«УстановленноеВремяВыборки» определяется как момент времени после запуска последовательности проведения теста, в который проводится выборка выходного сигнала тест-полоски;

H представляет собой физическую характеристику образца;

x_a представляет примерно 4,3e5;

x_b представляет приблизительно -3,9; и

x_c представляет примерно 4,8.

(e) измерять выходные сигналы из первого и второго электродов в заданный момент получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста; (f) оценить, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение; (g) если значение меньше предварительно заданного порогового значения, определять, или рассчитывать концентрацию аналита из выходных сигналов первого и второго электродов в указанное время получения выборки и оповестить о концентрации аналита; а также (h) если значение больше заданного порогового значения, то оповестить об ошибке.

В еще одном четвертом аспекте заявитель разработал способ определения ошибки заполнения образца в биосенсоре. Биосенсор имеет множество электродов с первым, вторым, третьим и четвертым электродами, выполненными с помощью ферментов, расположенных на них. Способ может быть реализован путем: подачи первого сигнала на первый и второй электроды; осаждения образца текучей среды вблизи первого, второго, третьего и четвертого электродов; подачи второго сигнала на третий и четвертый электроды; определения физических характеристик образца текучей среды из выходного сигнала третьего и четвертого электродов; определения заданного времени выборки на основе физических характеристик образца текучей среды; инициирования электрохимической реакции между первым и вторым электродами и аналитом в образце текучей среды, чтобы вызвать превращение аналита в качестве субпродукта; измерения выходных сигналов в заданный момент получения выборки из первого и второго электродов в течение электрохимической реакции; оценки, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение; если оценка верна, то оповестить об ошибке заполнения и прекратить обработку; если этап оценивания ложный, то вычислить значение представителя аналита в количестве аналита в образце текучей среды из выходных сигналов и оповещения значения аналита.

В еще одном пятом аспекте заявитель разработал способ определения концентрации аналита из образца текучей среды. Способ может быть реализован путем следующих этапов, на которых: осаждения образца текучей среды на биосенсоре для запуска последовательности проведения теста; вызова ферментативной реакции аналита в образце; определения концентрации аналита в образце; измерения по меньшей мере одной физической характеристики образца; определения заданного момента времени от начала тестовой последовательности до выходных сигналов образца биосенсора на основе расчетной концентрации аналита с этапа оценки и по меньшей мере одной физической характеристики с этапа измерений; выборки выходных сигналов от первого электрода и второго электрода биосенсора в заданной точке времени; оценки, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение; если значение больше заданного порогового значения, то оповестить об ошибке и прекратить дальнейшую обработку; если значение меньше предварительно заданного порогового значения, тогда определять концентрацию аналита по выходному сигналу соответствующих первого и второго электродов в указанное время.

В еще одном шестом аспекте заявитель разработал способ определения концентрации аналита из образца текучей среды. Способ может быть реализован путем: осаждения образца текучей среды на биосенсоре для запуска последовательности проведения теста; вызова ферментативной реакции аналита в образце; определения концентрации аналита в образце; измерения, по меньшей мере, одной физической характеристики образца; определения заданного момента времени от начала тестовой последовательности до выходных сигналов образца биосенсора на основе расчетной концентрации аналита с этапа оценки и по меньшей мере одной физической характеристики с этапа измерений; выборки выходных сигналов от первого электрода и второго электрода биосенсора в заданной точке времени; оценки, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение; активации флага ошибки, если значение больше заданного порогового значения; расчета концентрации аналита из выходных сигналов первого и второго электродов в указанное время получения выборки, если значение меньше предварительно заданного порогового значения; определения, активен ли флаг ошибки и, если флаг ошибки не активен, путем оповещения о концентрации аналита, в противном случае, если флаг ошибки активен, тогда путем запрета оповещения о концентрации аналита.

Соответственно, в любом из описанных ранее вариантах осуществления также можно использовать следующие элементы в различных комбинациях с ранее описанными вариантами осуществления. Например, множество электродов может включать четыре электрода с первым и вторым электродами для измерения концентрации аналита, а также третий и четвертый электроды для измерения физических характеристик; первый, второй, третий и четвертый электроды расположены в той же камере, предусмотренной на подложке; первый и второй электроды, а также третий и четвертый электроды расположены в соответствующих двух различных камерах, предусмотренных на подложке; все электроды расположены в той же плоскости, определенной подложкой; реагент, расположенный вблизи по меньшей мере двух других электродов и ни один реагент не расположен на по меньшей мере двух электродах; конечная концентрация аналита определяется из второго сигнала в течение примерно 10 секунд после начала последовательности проведения теста и предварительно заданный порог может включать любое значение от примерно 10 до примерно 30; момент времени получения выборки выбирается из справочной таблицы, которая содержит матрицу, в которой приведены различные качественные категории расчетного аналита в крайнем левом столбце матрицы и различные качественные категории измеренной или расчетной физической характеристики изложены в верхней строке матрицы, а времена получения выборки приведено в остальных клетках матрицы; микроконтроллер определяет концентрацию аналита в соответствии с уравнением вида:

где

G₀ представляет концентрацию аналита;

I_T представляет уровни исходящих сигналов, измеряемых в УстановленноеВремяВыборки;

Наклон представляет собой значение, полученное путем калибровочной проверки партии тест-полосок, из которой взята эта конкретная полоска;

Интерсепт представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного испытания партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску.

Кроме того, в любом из описанных ранее вариантах осуществления также можно использовать следующие элементы в различных комбинациях с ранее описанными вариантами осуществления. Например, микроконтроллер оценивает концентрацию аналита согласно следующему уравнению:

где Gоцен. представляет собой оцененную концентрацию аналита;

I_E представляет собой сигнал, измеренный в момент времени приблизительно 2,5 секунды;

x ₁ может включать в себя калибровочный наклон конкретной партии биосенсоров;

x₂ может включать в себя калибровочное обрывание конкретной партии биосенсоров; и

Например, микроконтроллер определяет концентрацию аналита согласно следующему уравнению:

где: G₀ представляет концентрацию аналита;

I_S может включать в себя сигнал, измеренный в указанное время получения выборки;

x ₃ может включать в себя калибровочный наклон конкретной партии биосенсоров; и

x₄ может включать в себя обрывание конкретной партии биосенсоров.

Кроме того, в любом из описанных ранее способах также можно использовать следующие этапы в различных комбинациях с ранее описанными вариантами осуществления. Например, измерение может включать подачу первого сигнала к образцу для измерения физических характеристик образца; этап вызова может включать прохождение второго сигнала к образцу; измерение может включать оценку выходного сигнала из по меньшей мере двух электродов биосенсора после запуска тестовой последовательности, в которой момент времени задается в зависимости от по меньшей мере измеренной или оцененной физической характеристики; и этап определения может включать в себя вычисление концентрации аналита из измеренного выходного сигнала в указанный момент времени; оценка концентрации аналита на основе предварительно определенного момента времени измерения от начала тестовой последовательности; определение может включать выбор определенного момента времени на основе как измеренной или оцененной физической характеристики, так и оцененной концентрации аналита; оценка концентрации аналита на основе измерения выходного сигнала при заранее определенном времени; заданное время может включать около 2,5 секунд от запуска тестовой последовательности; оценка может включать в себя сравнение расчетной концентрации аналита и измеренную или расчетную физическую характеристику образца, имеющий различные соответствующие диапазоны концентрации анализируемого вещества и физических характеристик пробы, сопоставлены с различными моментами времени получения выборки, таким образом, что момент времени для измерения выходного сигнала из образца второго сигнала получают на стадии вычисления; подачу первого сигнала и передача второго сигнала проводится последовательно; подача первого сигнала совпадает с подачей второго сигнала; подача первого сигнала может включать в себя направление переменного сигнала к образцу таким образом, чтобы по выходному переменному сигналу определять физическую характеристику образца; подача первого сигнала может включать в себя направление электромагнитного сигнала к образцу таким образом, чтобы по выходному электромагнитному сигналу определять физическую характеристику образца; физическая характеристика может включать, по меньшей мере, один из параметров: вязкость, гематология, температура и плотность; физическая характеристика может включать гематология, а аналит может включать глюкозу; этап направления может включать в себя передачу первого и второго переменных сигналов с разной соответствующей частотой, причем первая частота ниже второй частоты; первая частота, по меньшей мере, на порядок ниже, чем вторая частота; первая частота может включать в себя любую частоту в диапазоне от приблизительно 10 кГц до приблизительно 250 кГц; выборка может включать в себя выборку выходного сигнала непрерывно после запуска последовательности проведения теста до, по меньшей мере, приблизительно 10 секунд после запуска, а предварительно заданный порог может включать любое значение от приблизительно 10 до приблизительно 30; этап расчета может включать в себя использование уравнения в виде:

где

G₀ представляет концентрацию аналита;

I_T представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), измеренный в установленное время получения выборки Tss;

Наклон представляет собой значение, полученное путем калибровочной проверки партии тест-полосок, из которой взята эта конкретная полоска;

Интерсепт представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного испытания партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску.

В указанных выше аспектах описания этапы определения, оценки, расчета, вычисления, получения и/или использования (возможно в контексте некоторого уравнения) могут выполняться электронной схемой или процессором. Эти этапы также могут быть реализованы как выполнимые инструкции, хранящиеся на машиночитаемом носителе; инструкции, которые при выполнении компьютером могут выполнять этапы по любому из указанных выше способов.

К дополнительным аспектам изобретения можно отнести машиночитаемые носители, каждый носитель включает в себя выполнимые инструкции, которые при запуске с компьютера выполняют этапы любых из вышеперечисленных методик.

К дополнительным аспектам изобретения можно отнести такие устройства как тестеры или тестеры аналита. Каждое устройство или тестер состоит из электронной схемы или процессора, выполненного с возможностью выполнить этапы любых из вышеперечисленных методик.

Перечисленные и иные варианты осуществления, их отличительные особенности и преимущества станут очевидны для специалистов в данной области после изучения приведенного ниже более подробного описания различных примеров вариантов осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопутствующими рисунками, которым сначала предпослано их краткое описание.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Сопроводительные фигуры, включенные в настоящий документ и составляющие неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют считающиеся в настоящий момент предпочтительными варианты осуществления изобретения и, в сочетании с приведенным выше общим описанием и приводимым ниже подробным описанием, призваны разъяснить особенности изобретения (одинаковыми номерами обозначаются одинаковые элементы), где:

На фигуре 1А показана система измерения аналита, содержащая измерительный прибор и биосенсор.

На фигуре 1B показана другая система измерения аналита, содержащая измерительный прибор и биосенсор.

На фигуре 2A схематически изображены компоненты измерителя 200.

На фигуре 2B схематически показан предпочтительный вариант реализации варианта прибора для измерения 200.

На фигуре 2С представлена упрощенная блок-схема различных блоков портативного контрольно-измерительного прибора, показанного на фигурах 1A и 1B;

Фигура 2D - это упрощенная блок-схема узла измерения физической характеристики, которую можно использовать для осуществления согласно настоящему описанию изобретения;

Фигура 2E - это упрощенная блок-схема с примечаниями подузла двойного фильтра низких частот, которую можно использовать для осуществления настоящего описания изобретения;

Фигура 2F - это упрощенная блок-схема с примечаниями подузла усилителя напряжения с токовым управлением (УН), которую можно использовать для осуществления настоящего описания изобретения;

Фигура 2G - это упрощенная блок-схема с примечаниями, обозначающая подузел двойного фильтра низких частот, подузел калибровочной нагрузки, подузел взаимодействия ячейки с образцом и биосенсором, подузел усилителя напряжения, подузел измерения фазового смещения XOR и подузел измерения фазового смещения Quadratur DEMUX, которые можно использовать в узле измерения физической характеристики при осуществлении настоящего описания изобретения.

На фигуре 3A(1) показана тест-полоска 100 системы, показанной на фигуре 1, в которой присутствуют два электрода для определения физической характеристики перед измерительными электродами.

На фигуре 3A(2) изображен вариант тестовой полоски, показанной на фигуре 3A(1), при котором экранированный или заземленный электрод расположен непосредственно у входа в тестовую камеру;

На фигуре 3A(3) изображен вариант тестовой полоски, показанной на фигуре 3A(2), при котором зона реагента была продлена вверх с тем, чтобы охватить по меньшей мере один из электродов, замеряющих физические характеристики;

На фигуре 3A(4) изображен вариант тестовой полоски, показанной на фигурах 3A(1), 3A(2) и 3A(3), в котором некоторые компоненты тестовой полоски были интегрированы в единое целое;

На фигуре 3B показан вариант тест-полоски, показанной на рисунках 3A(1), 3A(2) или 3A(3), в котором один электрод для определения физической характеристики расположен в непосредственной близости от входа и второй электрод для определения физической характеристики находится у дальнего конца испытательной камеры, причем измерительные электроды расположены между парой электродов для определения физической характеристики.

На фигурах 3C и 3D показаны варианты тест-полоски, показанной на рисунках 3A(1), 3A(2) или 3A(3), в которых электроды для определения физической характеристики расположены рядом друг с другом у дальнего конца испытательной камеры, причем измерительные электроды расположены перед электродами для определения физической характеристики.

На фигуре 3E и 3F показано размещение электродов для определения физической характеристики, аналогичное показанному на рисунках 3A(1), 3A(2) или 3A(3), в котором пара электродов для определения физической характеристики расположена в непосредственной близости от входа испытательной камеры.

На фигуре 4A изображен график зависимости приложенного напряжения от времени для биосенсора, показанного на фигурах 3A(1), 3A(2), 3A(3) и 3B-3F.

На фигуре 4B изображен график зависимости тока на выходе от времени для биосенсора, показанного на фигурах 3A(1), 3A(2), 3A(3) и 3B-3F.

На фигуре 5 показан пример сигнала, поданного на испытательную камеру, и сигнала, измеряемого от испытательной камеры, для демонстрации временной задержки между сигналами.

На фигуре 6 показана логическая схему иллюстративного способа для достижения более точного определения аналита с обнаружением ошибок недостаточного заполнения образца биосенсора.

На фигуре 7 показан выходной переходный сигнал биодатчика и диапазон моментов времени, используемых для определения концентрации аналита, а также для оценки концентрации аналита.

На фигурах 8 представлены данные испытательных измерений в соответствии с примером технологии, описанной в настоящем документе, где погрешность данных составляет менее приблизительно ±10% для диапазона значения гематокрита от приблизительно 30% до приблизительно 55%.

На фигурах 9 показаны два выходные сигналы от соответствующих первого и второго рабочих электродов в течение периода времени, в котором величины каждого сигнала, как правило, синхронизируются друг с другом, то есть, каждый сигнал имеет практически ту же величину для каждого момента времени в интервале времени таким образом, что практически не существует разницы между ними.

На фигурах 10 показан случай, когда в два выходных сигнала не синхронизированы, то есть, выходные сигналы от соответствующих рабочих электродов имеют разные величины на аналогичных временных точках таким образом, что могут быть видны дифференциальные величины.

ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приведенное ниже подробное описание следует толковать со ссылкой на рисунки, на которых аналогичные элементы на разных рисунках пронумерованы идентично. Рисунки, не обязательно выполненные в масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить объем настоящего изобретения. В подробном описании принципы изобретения показаны с помощью примеров, которые не имеют ограничительного характера. Это описание несомненно позволит специалистам в данной области реализовать и применять изобретение, и в нем представлено несколько вариантов осуществления, адаптаций, вариаций, альтернатив и вариантов применения изобретения, включая те, которые в настоящее время считаются наилучшими вариантами реализации изобретения.

В настоящем документе термин «приблизительно» в отношении любых числовых значений или диапазонов указывает на подходящий допуск на размер, который позволяет части или множеству компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем документе. Более конкретно, «приблизительно» или «примерно» может означать диапазон показателей, составляющих ±10% от описываемого показателя, т.е. «около 90%» может означать показатели от 81% до 99%. Кроме того, в настоящем документе термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому субъекту-человеку или субъекту-животному и не предполагают ограничения применения систем или способов только у человека, хотя применение предмета изобретения у пациента-человека представляет собой предпочтительный вариант осуществления. Для целей настоящего документа термин «осциллирующий сигнал» относится к сигналу(ам) напряжения или сигналу(ам) тока, которые, соответственно, меняют полярность или изменяют направление тока, или являются разнонаправленными. Также для целей настоящего документа термины «электрический сигнал» или «сигнал» предполагают включение сигнала постоянного тока, сигнала переменного тока или любого сигнала электромагнитного спектра. Термины «процессор»; «микропроцессор»; или «микроконтроллер» предполагают схожее значение и предполагают взаимозаменяемое использование. Используемый в настоящей заявке термин «подача сигнала оповещения» и его вариации означает выдачу текстового, звукового или визуального сигнала либо любого их сочетания для пользователя.

На фигуре 1А изображен глюкометр 200, предназначенный для определения уровней аналита (т.е. глюкозы) в крови человека, с помощью биосенсора, изготовленного с применением способов и технологий, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе. Глюкометр 200 может содержать средства ввода пользовательского интерфейса (206, 210, 214), которые могут быть выполнены в форме кнопок, для ввода данных, навигации по меню и выполнения команд. Данные могут включать в себя величины, отражающие концентрацию аналита и/или информацию, относящуюся к повседневному образу жизни человека. Информация, относящаяся к повседневному образу жизни, может содержать данные о приеме пищи, приеме лекарств, проведении контрольных осмотров состояния здоровья, а также общем состоянии здоровья и уровне физической нагрузки пациента. Глюкометр 200 может также содержать дисплей 204, который можно использовать для отображения измеренных уровней глюкозы и для облегчения ввода информации, относящейся к повседневному образу жизни пациента.

Глюкометр 200 может также содержать первое средство ввода интерфейса пользователя 206, второе средство ввода интерфейса пользователя 210 и третье средство ввода интерфейса пользователя 214. Средства ввода интерфейса пользователя 206, 210 и 214 облегчают ввод и анализ данных, которые хранятся в измерительном устройстве, позволяя пользователю перемещаться в интерфейсе пользователя, который отражается на дисплее 204. Средства ввода интерфейса пользователя 206, 210 и 214 содержат первую маркировку 208, вторую маркировку 212 и третью маркировку 216, которые помогают приводить в соответствие данные, которые вводит пациент, с знаками на дисплее 204.

Измеритель 200 может быть включен, когда биосенсор 100 (или его варианты) вставляют в коннектор порта полоски 220, нажатием и удерживанием в течении короткого промежутка времени первого средства ввода интерфейса пользователя 206 или при выявлении передачи данных через порт обмена данными 218. Измерительный прибор 200 может быть выключен, когда тест-полоску 100 (или ее варианты) вынимают, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого средства ввода интерфейса пользователя 206, нахождением и выбором опции выключения в главном меню экрана, или если ни одну кнопку не нажимать в течение предопределенного промежутка времени. Дисплей 104 может необязательно включать в себя фоновую подсветку.

В одном варианте осуществления глюкометр 200 может быть конфигурирован для того, чтобы не получать входные калибровочные данные, например, от любого внешнего источника при переходе от одной партии тест-полосок на другую партию тест-полосок. Таким образом, в одном возможном варианте осуществления настоящего изобретения, измеритель может быть конфигурирован для того, чтобы не получать входные калибровочные данные от внешних источников, таких как интерфейс пользователя (например, средства 206, 210, 214), вставленной тест-полоски, отдельной кодирующей клавиши или кодирующей полоски, порта обмена данными 218. Необходимость в таких входных калибровочных данных отсутствует тогда, когда все партии биосенсоров обладают по существу одинаковыми калибровочными характеристиками. Входные калибровочные данные могут состоять из набора значений, приписанных конкретной партии биосенсоров. Например, ввод калибровочной информации может содержать значение «наклона» партии и значение обрывания для конкретной партии тест-полосок. Калибровочная информация, такая как наклон партии и значение обрывания, может быть предварительно задана в измерителе, как описано ниже.

На ФИГ. 2A показана возможная внутренняя компоновка глюкометра 200. Глюкометр 200 может содержать процессор 300, который в некоторых описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления представляет собой 32-битный RISC-микроконтроллер. В предпочтительных описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления процессор 300 предпочтительно выбирается из семейства микроконтроллеров со сверхнизким энергопотреблением типа MSP 430 производства компании "Texas Instruments", г. Даллас, штат Техас. Процессор может быть двусторонне подключен с помощью портов ввода/вывода 314 к запоминающему устройству 302, которое в некоторых описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления представляет собой электронно-перепрограммируемое ПЗУ. Порт обмена данными 218, средства ввода пользовательского интерфейса 206, 210 и 214, а также драйвер дисплея 320 также подключены к процессору 300 посредством портов ввода/вывода 214. Порт обмена данными 218 может подключаться к процессору 300, позволяя, таким образом, передавать данные между запоминающим устройством 302 и внешним устройством, таким как персональный компьютер. Средства ввода пользовательского интерфейса 206, 210 и 214 непосредственно подключены к процессору 300. Процессор 300 управляет дисплеем 204 с помощью драйвера дисплея 320. При производстве глюкометра 200 в запоминающее устройство 302 может быть предварительно загружена калибровочная информация, такая как наклон партии и значения отрезка, отсекаемого на оси Y для партии. Предварительно загруженная калибровочная информация может быть доступна для процессора 300 и использована процессором 300 после получения подходящего сигнала (например, токового) от полоски через коннектор порта полоски 220 с тем, чтобы рассчитывать соответствующий уровень аналита (например, концентрацию глюкозы в крови), используя сигнал и калибровочную информацию без ввода калибровочной информации от какого-либо внешнего источника.

В описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления глюкометр 200 может содержать Специализированную интегральную микросхему (СИМС) 304 с тем, чтобы обеспечить электронную схему, используемую в измерении уровня глюкозы в крови, которая применяется для тест-полоски 100 (или ее вариантов), вставленной в коннектор порта полоски 220. Аналоговые напряжения могут подаваться к и от СИМС 304 посредством аналогового интерфейса 306. Аналоговые сигналы от аналогового интерфейса 306 могут быть преобразованы в цифровые сигналы преобразователем аналогового сигнала в цифровой 316. Процессор 300 к тому же содержит ядро 308, ПЗУ 310 (содержащее машинный код), ОЗУ 312 и часы 318. В одном варианте осуществления процессор 300 конфигурирован (или запрограммирован) на блокировку всех средств ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея, такого как, например во время периода после измерения аналита. В альтернативном варианте осуществления процессор 300 конфигурирован (или запрограммирован) на игнорирование ввода информации всеми средствами ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея. Подробное описание и иллюстрации глюкометра 200 представлены в Публикации Международной заявки на патент №. WO2006070200, которая включена в данную заявку путем упоминания, как если бы она была полностью изложена в этом документе.

Как показано на фигурах 1В и 2С-2G предусмотрен другой вариант портативного контрольно-измерительного прибора 200. Данная версия измерительного прибора 200 содержит дисплей 102, множество кнопок интерфейса пользователя 104, разъем порта для полоски 106, USB-интерфейс 108 и корпус. Как, в частности, представлено на фигурах 1B и 2C, ручной диагностический прибор 200 также включает в себя узел микроконтроллера 112, узел для измерения физической характеристики 114, узел управления дисплеем 116, узел памяти 118 и другие электронные компоненты (не показаны) для приложения диагностического напряжения к биосенсору, а также для измерения электрохимического отклика (например, множества значений диагностического тока) и определения определяемого вещества на основе электрохимического отклика. Для упрощения настоящего описания на фигурах показаны не все такие электронные схемы.

Дисплей 102 может представлять собой, например, жидкокристаллический дисплей или бистабильный дисплей, выполненный с возможностью отображения экранного изображения. Пример экранного изображения может включать концентрацию глюкозы, дату и время, сообщение об ошибке, а также интерфейс пользователя с инструкциями для конечного пользователя по выполнению теста.

Разъем порта для полоски 106 выполнен с возможностью функционального соединения с биосенсором 100, таким как электрохимический биосенсор, предназначенный для определения концентрации глюкозы в пробе цельной крови. Таким образом, биосенсор предназначен для рабочего ввода в разъем порта для полоски 106 и функционального взаимодействия с узлом измерения гематокрита с фазовым смещением 114 при помощи, например, подходящих электрических контактов.

USB-интерфейс 108 может представлять собой любой соответствующий интерфейс, известный специалисту в данной области. USB-интерфейс 108 является, по существу, пассивным компонентом, выполненным с возможностью подачи питания и использования в качестве линии передачи данных на ручной диагностический прибор 200.

После соединения биосенсора с ручным диагностическим прибором 200 или перед этим в камеру для приема образца биосенсора подается проба физиологической жидкости (например, проба цельной крови). Биосенсор может включать в себя ферментативные реагенты, избирательно и количественно преобразующие аналит в другую предварительно заданную химическую форму. Например, биосенсор может включать ферментативный реагент с феррицианидом и глюкозооксидазой таким образом, чтобы физически преобразовать глюкозу в окисленную форму.

Блок памяти 118 ручного диагностического прибора 200 включает в себя соответствующий алгоритм и может быть настроен наравне с узлом микроконтроллера 112 для определения определяемого вещества на основе электрохимического отклика биосенсора и гематокрита из представленной образца. Например, гематокрит может использоваться для определения определяемого вещества глюкозы в крови для компенсирования воздействия гематокрита на определение концентраций глюкозы в крови электрохимическим способом.

Узел микроконтроллера 112 помещен в корпус; он может состоять из соответствующего микроконтроллера или микропроцессора, известных специалистам в данной области. Соответствующие микроконтроллеры, изготовленные компанией Texas Instruments, Даллас, Техас, США, имеются в продаже с номером детали MSP430F5138. Такой микроконтроллер может генерировать прямоугольный сигнал частотой от 25 до 250 кГц и волну со сдвигом по фазе 90 градусов такой же частоты, при этом функционируя как s-блок генерации сигналов, который будет описан далее. MSP430F5138 также имеет аналогово-цифровой преобразователь (АЦП) с технологическими возможностями, пригодными для измерения напряжения, создаваемого блоком для измерения гематокрита на основании фазового смещения, который используется для осуществления настоящего описания изобретения.

Как, в частности, показано на ФИГ. 2D, узел измерения гематокрита с фазовым смещением 114 включает в себя подузлы генерации сигналов 120, фильтра низких частот 122, взаимодействия биосенсора с ячейкой образца 124, добавочный узел калибровочной нагрузки 126 (в области, ограниченной пунктирной линией на ФИГ. 2D), подузел усилителя напряжения 128 и подузел фазового детектора 130.

Как описано выше, узел измерения гематокрита с фазовым смещением 114 и узел микроконтроллера 112 предназначены для измерения смещения фазы в пробе физиологической жидкости в измерительной ячейке биосенсора, помещенного в ручной диагностический прибор при помощи, например, измерения смещения фазы одной или нескольких высокочастотных электрических сигналов, проводимых через физиологическую жидкость. Вместе с тем узел микроконтроллера 112 предназначен для измерения гематокрита в физиологической жидкости на основании фазового смещения. Микроконтроллер 112 может измерять гематокрит при помощи, например, АЦП, который измеряет напряжение, получаемое от подузла фазового детектора, преобразовывает потенциалы в фазовое смещение и затем использует соответствующий алгоритм или таблицу преобразования для перевода фазового смещения в значения для гематокрита. Зная эту информацию, компетентный специалист поймет, что подобный алгоритм или таблица преобразования сформированы с учетом различных факторов, таких как геометрия полоски (включая площадь электрода и объем камеры для проб) и частота сигнала.

Было определено, что существует связь между реактивностью образца цельной крови и гематокритом из этой образца. Электрическое моделирование образца биологической текучей среды (т. е. образца цельной крови) параллельно включенными емкостными и резистивными компонентами показывает, что при пропускании сигнала переменного тока через образец биологической текучей среды фазовый сдвиг сигнала переменного тока будет зависеть как от частоты напряжения переменного тока, так и от уровня гематокрита в образце. Кроме того, моделирование указывает на то, что гематокрит оказывает относительно меньшее воздействие на смещение фазы, когда частота сигнала находится в диапазоне приблизительно от 10 до 25 кГц, и наибольшее воздействие, когда частота сигнала оказывается в диапазоне приблизительно от 250 до 500 кГц. Таким образом, гематокрит в пробе физиологической жидкости может измеряться, например, при помощи СПТ- сигналов известной частоты, пропускаемых через пробу физиологической жидкости, по величине их фазового смещения. Например, фазовое смещение сигнала с частотой в диапазоне от 10 до 25 кГц может использоваться как эталонное при измерении гематокрита, в то время как фазовое смещение сигнала с частотой в диапазоне от 250 до 500 кГц может использоваться в качестве основного измерения.

Как, в частности, представлено на ФИГ.. 2C-2G, в качестве подузла генерации сигналов 120 может выступать любой соответствующий блок генерации сигналов, который настроен на генерирование прямоугольного колебания (от 0 В до Встанд.) желаемой частоты. При необходимости такой подблок генерации сигнала можно интегрировать в блок микроконтроллера 112.

Сигнал 120, преобразованный при помощи подузла генерации сигналов, взаимодействует с подузлом двойного фильтра низких частот 122, который предназначен для преобразования сигнала прямоугольного колебания в сигнал синусоидального колебания заранее заданной частоты. Двойной ФНЧ на ФИГ. 2E настроен таким образом, чтобы определять как сигнал первой частоты (это частота в диапазоне от 10 до 25 кГц), так и сигнал второй частоты (это частота в диапазоне от 250 до 500 кГц) подаваемого на поверхность контакта подузла ячейки образца и биосенсора и в камеру образца биосенсора (также называемой измерительной ячейкой HCT (для гематокрита)). Выбор первой и второй частоты выполняется при помощи ключа IC7, как показано на ФИГ. 2E. Двойной ФНЧ на ФИГ. 2E включает в себя применение подходящих операционных усилителей (IC4 и IC5), таких как операционный усилитель, доступный в продаже от компании Texas Instruments, г. Даллас, штат Техас, как высокоскоростной операционный усилитель КМОП-типа с обратной связью по напряжению, номер по каталогу OPA354.

Как представлено на ФИГ. 2E, F-DRV представляет собой входной прямоугольный сигнал низкой или высокой частоты (например, 25 кГц или 250 кГц), который соединен как с IC4, так и с IC5. Сигнал Fi-ВЫС./НИЗ. (с микроконтроллера) выбирает выходной сигнал с подузла двойного фильтра низких частот 122 при помощи модулятора IC7. C5 на ФИГ. 2E настроена таким образом, чтобы блокировать рабочее напряжение на подузле двойного фильтра низких частот 122 от измерительной ячейки HCT.

Несмотря на то что на ФИГ. 2E изображен определенный двойной ФНЧ, в качестве подузла двойного фильтра низких частот 122 может выступать любой соответствующий требованиям подузел фильтра низких частот, известный компетентным в данной области специалистам, включая, например, соответствующий фильтр низких частот с многоконтурной обратной связью или фильтр низких частот Саллена-Кея.

Синусоидальное колебание, производимое подузлом фильтра низких частот 122, передается на подузел контакта биосенсора и ячейки образца 124, где оно поступает на измерительную ячейку биосенсора (также называемую измерительной ячейкой гематокрита). В качестве узла взаимодействия биосенсора с ячейкой образца 124 может выступать любой соответствующий узел с ячейкой образца, имеющей поверхность взаимодействия, например узел с контактной поверхностью, предназначенный для рабочего взаимодействия с измерительной ячейкой биосенсора при помощи первого и второго электродов биосенсора, помещенных в измерительную ячейку. При такой конфигурации сигнал поступает в измерительную ячейку (из подузла фильтра низких частот) через первый электрод и снимается с измерительной ячейки (при помощи подузла усилителя напряжения) через второй электрод, как изображено на ФИГ. 2G.

Ток, создающийся сигналом, проходящим через измерительную ячейку, перехватывается подузлом усилителя напряжения 128 и преобразуется в сигнал напряжения для передачи на подузел фазового детектора 130.

В качестве подузла усилителя напряжения 128 может выступать любой соответствующий подузел усилителя напряжения, известный специалисту, компетентному в данной области. ФИГ. 2F представляет собой упрощенную блок-схему одного из таких подузлов усилителя напряжения (основанных на использовании двух рабочих усилителей OPA354: IC3 и IC9) с примечаниями. Первая ступень подузла усилителя напряжения с токовым управлением (TIA) 128 работает, например, с напряжением 400 мВ, что ограничивает амплитуду переменного тока до +/-400 мВ. Вторая ступень подузла TIA 128 работает на Vстанд./2, это конфигурация, которая позволяет генерировать выходной сигнал во всем диапазоне аналогово-цифровых входных сигналов микроконтроллера. C9 подузла TIA 128 выступает в качестве блокирующего элемента, который позволяет проходить лишь сигналам переменного тока от синусоидальных колебаний.

В качестве подузла фазового детектора 130 может выступать любой соответствующий подузел фазового детектора, который может вырабатывать как цифровую частоту, которую может считать блок микроконтроллера 112 с использованием функции перехвата, так и аналоговое напряжение, которое может считать блок микроконтроллера 112 с помощью аналого-цифрового преобразователя. На ФИГ. 2G изображена схема, на которой находятся два подузла фазовых детекторов, а именно фазовый детектор XOR (в верхней части на ФИГ. 2G, включает в себя IC22 и IC23) и фазовый детектор Quadrature DEMUX (в нижней части ФИГ. 2G, включает в себя IC12 и IC13).

На ФИГ. 2G также изображена установка подузла калибровочной нагрузки 126, которая включает в себя модулятор (IC16) и имитацию нагрузки R7 и C6. Установка подузла калибровочной нагрузки 126 предназначена для динамического измерения фазового сдвига относительно известного нулевого фазового смещения, вырабатываемого резистором R7, таким образом обеспечивается сдвиг фазы для использования при калибровке. C6 предназначен для усиления предварительно заданного незначительного фазового смещения, например для компенсирования фазовых задержек, причиной которых явилась паразитная емкость в трассах прохождения сигналов на пути к измерительной ячейке или для фазовых задержек в электрических контурах (ФНЧ и TIA).

Контур фазового детектора Quadrature DEMUX на ФИГ. 2G включает в себя два раздела: один раздел для резистивной части входящего сигнала переменного тока, другой для реактивной части входящего сигнала переменного тока. Использование этих двух разделов позволяет одновременно измерять как резистивную, так и реактивную часть сигнала переменного тока в диапазоне измерений от 0 до 360 градусов. Контур детектора Quadrature DEMUX на ФИГ. 2G генерирует два раздельных напряжения на выходе. Один из видов напряжения на выходе представляет собой «синфазное измерение» и пропорционален резистивной составляющей сигнала переменного тока. Другой вид напряжения на выходе представляет собой «квадратурное измерение» и пропорционален реактивной составляющей сигнала переменного тока. Фазовый сдвиг вычисляют следующим образом:

Φ=tan^-1(V_{КВАДР. ФАЗ}/V_{СИН. ФАЗ})

Контур такого фазового детектора, как Quadrature DEMUX, также может измерять комплексное сопротивление (импеданс) физиологической жидкости в измерительной ячейке. Гипотетически (необязательно) импеданс может быть использован наравне с фазовым смещением или по отдельности для определения гематокрита в физиологической пробе. Амплитуду сигнала, пропущенного через измерительную ячейку, можно вычислить с помощью двух выходных напряжений контура детектора Quadrature DEMUX следующим образом:

Амплитуда = SQR ((V_{КВАДР. ФАЗА})²+(V_{СИНФАЗА})²)

Для определения комплексного сопротивления эту амплитуду затем сравнивают с измеренной амплитудой имеющегося резистора стандартного блока нагружения 126.

Диапазон измерения у части фазового детектора XOR от 0° до 180° или наоборот, диапазон измерений от -90° до +90° зависит от того, синфазен ли «входной сигнал с прямоугольной формой волны по сравнению с µC» синусоидальному колебанию или имеет сдвиг по фазе на 90°. Фазовый детектор XOR вырабатывает выходную частоту, которая всегда вдвое выше частоты входного сигнала, однако его скважность может изменяться. Если оба входных сигнала совершенно синфазны, то выходной сигнал считается НИЗКИМ. Если оба входа смещены на 180°, то уровень на выходе будет ВЫСОКИМ. Путем интегрирования выходного сигнала, например при помощи простого элемента RC, напряжение можно преобразовывать, и оно будет прямо пропорционально фазовому смещению между двумя входными сигналами.

Согласно настоящему описанию специалисту будет понятно, что подузел фазового детектора, используемый для осуществления настоящего описания изобретения, может принимать любую подходящую форму и включать, например, формы, которые используют технику перехвата фронта импульса, технику XOR и технику синхронного детектирования.

Так как подузел фильтра низких частот 122, подузел усилителя напряжения 128 и подузел фазового детектора 130 могут передавать остаточное фазовое смещение в блок для измерения гематокрита по фазовому смещению 114, стандартный узел калибровочной нагрузки 126 может быть опционально включен в узел для измерения гематокрита методом фазового смещения. Стандартный узел калибровочной нагрузки 126 настроен таким образом, чтобы нагрузка имела резистивный характер (например, нагрузка 33 кОм), поэтому он не вызывает смещения фазы между напряжением возбуждения и вырабатываемым током. Стандартный узел калибровочной нагрузки 126 настроен таким образом, чтобы при подключении к контуру показывать «нулевое» значение при калибровке. Откалиброванный ручной диагностический прибор может измерять фазовое смещение проб физиологической жидкости при помощи вычитания «нулевого» значения, чтобы высчитать скорректированное фазовое смещение и в дальнейшем рассчитывать физическую характеристику в пробе на основании скорректированного фазового смещения.

На Рисунке 3А(1) представлен вид в перспективе с пространственным разделением компонентов примерной тест-полоски 100, которая может включать в себя семь слоев, нанесенных на подложку 5. Семь слоев, нанесенных на подложку 5, могут включать первый проводящий слой 50 (который может также называться электродным слоем 50), изолирующий слой 16, два накладывающихся слоя реактива 22a и 22b, адгезивный слой 60, который содержит адгезивные участки 24, 26 и 28, гидрофильный слой 70 и верхний слой 80, образующий покрытие 94 для тестовой полоски 100. Тест-полоску 100 можно изготавливать в несколько этапов с последовательным нанесением на подложку 5 проводящего слоя 50, изолирующего слоя 16, слоев реактива 22 и адгезивного слоя 60 при помощи, например, способа трафаретной печати. Заметьте, что электроды 10, 12 и 14 расположены так, чтобы контактировать со слоем реактивов 22a и 22b, в то время как электроды 19a и 20a, замеряющие физические характеристики, расположены отдельно и не контактируют со слоем реактива 22. Гидрофильный слой 70 и верхний слой 80 могут быть нанесены из рулона путем ламинирования на подложку 5 с образованием единого ламината или отдельных слоев. Тестовая полоска 100 имеет дистальный участок 3 и проксимальный участок 4 показанные на ФИГ. 3A(1).

Тест-полоска 100 может включать в себя камеру для приема образца 92, через которую можно втянуть или нанести образец физиологической текучей среды 95 (рисунок 3A(2)). Пробой физиологической жидкости может быть кровь. Отсек для размещения пробы 92 может иметь входное отверстие в проксимальной части и выходное отверстие в боковых кромках тест-полоски 100, как показано на Рисунке 3А(1). Образец текучей среды 95 можно нанести на входное отверстие вдоль оси L-L (рисунок 3A(2)) для заполнения камеры для приема образца 92 таким образом, чтобы можно было измерить уровень глюкозы Все боковые кромки первой адгезивной площадки 24 и второй адгезивной площадки 26, расположенные рядом со слоем реактива 22, определяют стенку отсека для размещения образца 92, как показано на Рисунке 3А(1). Нижняя часть, или «пол», отсека для размещения образца 92 может включать в себя часть подложки 5, проводящего слоя 50 и изолирующего слоя 16, как показано на Рисунке 3А(1). Верхняя часть, или «крыша», отсека для размещения образца 92 может включать дистальную гидрофильную часть 32, как показано на Рисунке 3А(1). В тест-полоске 100, как показано на Рисунке 3A(1), подложка 5 может быть использована в качестве основы для поддержки последующих слоев. Подложка 5 может быть выполнена в виде листа полиэфира, такого как материал полиэтилентетрафталат (ПЭТФ) (Hostaphan PET, поставляемый компанией «Mitsubishi»). Подложка 5 может быть представлена в виде рулона номинальной толщиной 350 микрон, шириной 370 миллиметров и длиной приблизительно 60 метров.

Проводящий слой необходим для формирования электродов, которые можно использовать для электрохимического измерения содержания глюкозы. Первый проводящий слой 50 может быть изготовлен из графитовой краски, нанесенной на подложку 5 способом трафаретной печати. В процессе трафаретной печати графитовую краску наносят на трафарет, а затем переносят ее через трафарет при помощи валика. Нанесенную таким образом графитовую краску можно высушить горячим воздухом при температуре приблизительно 140°C. В состав графитовой краски может входить смола VAGH, газовая сажа, графит (KS15) и один или несколько растворителей для смеси смолы, сажи и графита. Более конкретно, графитовая краска может содержать смешанную в соответствующей пропорции газовую сажу: смола VAGH примерно 2,90:1 и пропорция графита: газовой сажи около 2,62:1 в составе графитовой краски.

В тест-полоске 100, как показано на рисунке 3А(1), первый проводящий слой 50 может включать в себя стандартный электрод 10, первый рабочий электрод 12, второй рабочий электрод 14, третий и четвертый электроды, замеряющие физические характеристики 19а и 19b, первую контактную площадку 13, вторую контактную площадку 15, контрольную контактную площадку 11, дорожку первого рабочего электрода 8, дорожку второго рабочего электрода 9, дорожку стандартного электрода 7 и детекторную полоску 17. Электроды 19a и 20a, замеряющие физические характеристики, имеют соответствующие токопроводящие дорожки 19b и 20b. Проводящий слой может быть образован из графитовой краски. Первая контактная площадка 13, вторая контактная площадка 15 и контрольная контактная площадка 11 могут быть выполнены с возможностью электрического соединения с прибором для измерения. Дорожка первого рабочего электрода 8 обеспечивает электрически непрерывный путь от первого рабочего электрода 12 к первой контактной площадке 13. Аналогичным образом дорожка второго рабочего электрода 9 обеспечивает электрически непрерывный путь от второго рабочего электрода 14 ко второй контактной площадке 15. Аналогичным образом, дорожка стандартного электрода 7 обеспечивает электрически непрерывный путь от стандартного электрода 10 до контрольной контактной площадки 11. Детекторная полоска 17 имеет электрическое соединение с контрольной контактной площадкой 11. Токопроводящие дорожки третьего и четвертого электродов 19b и 20b соединены с соответствующими электродами 19a и 20a. Глюкометр в состоянии определять правильность установки тест-полоски 100, измеряя неразрывность цепи между контрольной контактной площадкой 11 и детекторной полоской 17, как показано на Рисунке 3А(1).

Варианты тест-полоски 100 (фигуры 3A(1), 3A(2), 3A(3) или 3A(4)) показаны на фигурах 3B-3F. Вкратце, в отношении вариантов тест-полоски 100 (примеры которых показаны на фигурах 3A(2), 3A(2)), данные тест-полоски включают в себя слой ферментативного реагента, нанесенный на рабочий электрод, профилированный разделительный слой, нанесенный поверх первого профилированного проводящего слоя и выполненный с возможностью создать камеру для приема образца в биосенсоре, и второй профилированный проводящий слой, нанесенный поверх первого профилированного проводящего слоя. Второй электропроводящий слой особой формы включает первый и второй электроды для определения фазового сдвига. Кроме того, первый и второй электроды для измерения фазового сдвига располагаются в камере образца и предназначены для измерения, совместно с ручным тестером, фазового сдвига электрического сигнала, пропущенного через образец физиологической жидкости человека, введенный в камеру образца при использовании биосенсора. Такие электроды для измерения фазового сдвига называются в данном документе электродами для измерения фазового сдвига в физиологических жидкостях. Биосенсоры для различных вариантов осуществления изобретения, описанные в данном документе, как предполагается, имеют преимущество в том, что, например, первый и второй электроды для измерения фазового сдвига расположены над рабочим и стандартным электродами, тем самым позволяя иметь камеру для образца с выгодно малым объемом. Напротив, конфигурация, при которой первый и второй электроды для измерения фазового сдвига расположены в одной плоскости в рабочим и стандартным электродами, требует большего количества физиологической жидкости и большей по размеру камеры образца, чтобы проба физиологической жидкости закрывала как первый и второй электроды для измерения фазового сдвига, так и рабочий электрод со стандартным.

В варианте осуществления, представленном на Рисунке 3A(2), который является вариантом тестовой полоски, показанной на Рисунке 3A(1), дополнительный электрод 10a является продолжением любого из множества электродов 19a, 20a, 14, 12 и 10. Необходимо отметить, что встроенный экранированный или заземленный электрод 10a используется для уменьшения или устранения любой емкостной связи между пальцем или телом пользователя и электродами, замеряющими характеристики 19a и 20a. Заземленный электрод 10a направляет емкостную связь прочь от чувствительных электродов 19a и 20a. Для осуществления этого заземленный электрод 10a может быть соединен с любым другим из пяти электродов или с собственной контактной площадкой (и токопроводящей дорожкой) для заземления измерительного прибора вместо одного и более контактных площадок 15, 17, 13 через соответствующие токопроводящие дорожки 7, 8 и 9. В предпочтительном варианте осуществления заземленный электрод 10a соединен с одним из трех электродов, на которых нанесен реактив 22. В наиболее предпочтительном варианте осуществления заземленный электрод 10a соединен с электродом 10. Наличие заземленного электрода позволяет соединить его со стандартным электродом (10), избегая тем самым воздействия дополнительных токов на работу электродов. Эти токи могут приходить от воздействующих соединений в образце. Кроме того, считается, что соединение экранирующего или заземляющего электрода 10a с электродом 10 эффективно увеличивает размер противоэлектрода 10, что может стать ограничивающим фактором, особенно при больших сигналах. В варианте осуществления, представленном на Рисунке 3A(2), расположение реактива организовано таким образом, что он не контактирует с электродами 19a и 20a. В качестве альтернативы, в варианте осуществления, представленном на Рисунке 3A(3), расположение реактива 22 организовано таким образом, что он контактирует, по меньшей мере, с одним из чувствительных электродов 19a и 20a.

В альтернативной версии тест-полоски 100, представленной на Рисунке 3A(4), верхний слой 38, слой гидрофильной пленки 34 и разделительный слой 29 были соединены вместе для образования интегрированного блока для соединения с подложкой 5 со слоем реактива 22’, расположенному проксимально по отношению к слою изоляции 16’.

В варианте осуществления, показанном на рисунке 3B, электроды для измерения концентрации аналита 10, 12, и 14 расположены в по существу такой же конфигурации, как показано на рисунках 3A(1), 3A(2) или 3A(3). Однако электроды 19a и 20a для определения физической характеристики (например, гематокрита) расположены в разнесенной конфигурации, в которой один электрод 19a находится в непосредственной близости от входа 92a в испытательную камеру 92 и другой электрод 20a находится с противоположной стороны испытательной камеры 92. Электроды 10, 12 и 14 расположены таким образом, чтобы контактировать со слоем реагента 22.

На рисунках 3C, 3D, 3E и 3F электроды для определения физической характеристики (например, гематокрита) 19a и 20a расположены смежно друг с другом и могут находиться с противоположной стороны 92b от входа 92a в испытательную камеру 92 (рисунки 3C и 3D) или смежно со входом 92a (рисунки 3E и 3F). Во всех этих вариантах осуществления изобретения электроды для детектирования физических характеристик располагаются на некотором расстоянии от слоя реагента 22, чтобы на эти электроды для определения физических характеристик не оказывала влияние электрохимическая реакция реагента в присутствии образца жидкости (например, крови или интерстициальной жидкости), содержащей глюкозу.

В различных вариантах осуществления биосенсора выполняются два измерения параметров образца жидкости, помещенной на биосенсор. Одно измерение - это расчет концентрации аналита (например, глюкозы) в образце жидкости, в то время как другое измерение - это определение физической характеристики (например, гематокрита) в том же образце. Измерение физической характеристики (например, гематокрита) используется для модификации или корректировки измерения глюкозы, устраняя или снижая воздействие эритроцитов на измерение глюкозы. Оба измерения (глюкозы и гематокрита) могут быть выполнены последовательно, одновременно или могут перекрываться во времени. Например, измерение глюкозы может быть выполнено в первую очередь, а затем измерение физической характеристики (например, гематокрита); измерение физической характеристики (например, гематокрита) проводится в первую очередь, затем измерение глюкозы; оба измерения одновременно; или продолжительность одного измерения может накладываться на продолжительность другого измерения. Каждое из измерений подробно описано ниже со ссылкой на рисунки 4A, 4B и 5.

Рисунок 4A представляет собой пример схемы того, как тестовый сигнал подается на тестовую полоску 100 и ее варианты, приведенные на ФИГ. 3A-3T. Перед тем как нанести пробу биологической жидкости на тест-полоску 100 (или на ее варианты), испытательный измерительный прибор 200 переводится в режим определения жидкости, в котором первый тестовый сигнал напряжением приблизительно 400 мВ подается между вторым рабочим электродом и стандартным электродом. Второй тестовый сигнал напряжением приблизительно 400 желательно подать одновременно между первым рабочим электродом (например, электродом 12 полоски 100) и стандартным электродом (например, электродом 10 полоски 100). Как вариант, второй тестовый сигнал может быть подан одновременно, чтобы временной интервал применения первого тестового сигнала накладывался на временной интервал подачи второго тестового сигнала. Глюкометр может находиться в режиме определения текучей среды в течение интервала времени определения текучей среды T_FD до определения физиологической текучей среды в начальный момент времени, равный нулю. В режиме обнаружения текучей среды испытательный прибор для измерения 200 определяет, когда текучую среду наносят на тест-полоску 100 (или ее варианты) таким образом, что текучая среда смачивает либо первый рабочий электрод 12, либо второй рабочий электрод 14 (или оба рабочих электрода) относительно контрольного электрода 10. После определения с помощью испытательного прибора для измерения 200 нанесения физиологической текучей среды, например, по значительному увеличению измеренного тестового тока на одном или обоих из первого рабочего электрода 12 и второго рабочего электрода 14, испытательный прибор для измерения 200 устанавливает второй нулевой маркер в нулевое время 0 и запускает отсчет интервала времени тестирования T_S. Измерительный прибор 200 может определять выходной импульсный сигнал тока с любой подходящей частотой, например, каждую миллисекунду или каждые 100 миллисекунд. По завершении тестового временного интервала T_S тестовый сигнал снимается. Для простоты на фигуре 4A показан только первый тестовый сигнал, подаваемый на тестовую полоску 100 (или ее варианты).

Далее описывается, как определяется концентрация растворенного определяемого вещества (например, глюкозы) на основании текущих значений сигнала (например, измеренных значений отклика по сигналу в наноамперах в зависимости от времени), которые измеряются, когда тестовое напряжение, показанное на фигуре 4А, прикладывается к тестовой полоске 100 (или к ее вариантам).

На фигуре 4А первое и второе тестовые напряжения, приложенные к тестовой полоске 100 (или к ее вариантам, описанным в данном документе), как правило, составляет от +100 милливольт до +600 милливольт приблизительно В одном варианте осуществления, когда электроды включают графитовую краску и ион-посредник представляет собой феррицианид, тестовое напряжение составляет приблизительно +400 мВ. Специалисты в данной области техники знают, что другие ионы-посредники и другие материалы электродов потребуют других значений напряжения. Продолжительность приложения тестовых напряжений по существу составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 секунд после периода реакции, как правило, приблизительно 3 секунды после периода реакции. Как правило, типичное время тестовой последовательности T_S измеряется относительно времени t₀. Пока напряжение 401 поддерживается, как показано на фигуре 4A, в течение времени T_S, генерируются выходные сигналы, показанные на фигуре 4B, с импульсом тока 702 для первого рабочего электрода 12. генерация которого начинается в «момент ноль», и точно так же импульс тока 704 для второго рабочего электрода 14 генерируется относительно «момента ноль». Следует отметить, что, хотя сигнальные импульсы 702 и 704 были помещены в одну и ту же справочную или эталонную точку нуля с целью разъяснения процесса, в физическом смысле есть небольшая разница во времени между двумя сигналами из-за наличия тока жидкости между камерами в направлении каждого из рабочих электродов 12 и 14 вдоль оси L-L. Однако считывание и конфигурирование импульсов тока в микроконтроллере организованы так, чтобы они имели одно и то же время начала импульса. На фигуре 4B токовые импульсы накапливаются и достигают пика вблизи временной отметки Tp, после чего ток медленно спадает до достижения приблизительно 2,5 или 5 секунд после «нулевого момента». В точке 706, примерно через 5 секунд, выходные сигналы с каждого из рабочих электродов 12 и 14 могут быть измерены и сложены друг с другом. В качестве другого варианта сигнал только от одного из рабочих электродов 12 и 14 может быть удвоен.

Как показано на ФИГ.2B, система снимает сигнал для измерения или считывания выходных сигналов I_E по меньшей мере с одного из рабочих электродов (12 и 14) в любой из множества моментов или точек времени T1, T2 , T3, …. TN. Как видно на рисунке 4B, время может быть представлено любой временной точкой или промежутком во время тестовой последовательности TS. Например, момент времени, в который измеряется выходной сигнал, может представлять собой один момент времени T1,5 на 1,5 секунды или интервал 708 (например, интервал ~10 миллисекунд или более в зависимости от частоты получения выборок системы), перекрывающийся с моментом времени T2,8 в непосредственной близости от 2,8 секунды.

Зная параметры биосенсора (например, отрезка, отсекаемого на оси Y и угла наклона калибровочной прямой) для данной партии тестовых полосок 100 и ее вариаций, можно рассчитывать концентрацию определяемого вещества (например, глюкозы). Выходные промежуточные сигналы 702 и 704 могут быть замерены для получения сигналов IE (путем суммирования силы каждого тока IWE1 и IWE2 или удвоения одного из IWE1 или IWE2) в различных временных точках во время проведения тестовой последовательности. Зная калибровочный код смещения партии и наклон конкретной тест-полоски 100, аналита, (например, глюкозы), можно вычислить концентрацию глюкозы.

«Отрезок на оси Y» и «Наклон» - величины, получаемые измерением калибровочных данных партии биосенсоров. Обычно из партии произвольным способом отбирают приблизительно 1500 биосенсоров. Физиологическая жидкость (например, кровь), взятая от доноров, насыщается определяемым веществом до различных концентраций. Как правило, используется шесть разных концентраций глюкозы. Обычно кровь 12 различных доноров насыщают аналитом так, чтобы получились все шесть уровней. На восемь биосенсоров (или полосок по данному изобретению) наносят кровь одних и тех же доноров с одними и теми же уровнями, таким образом для партии проводят 12×6×8=576 тестов. Результаты этих тестов сравнивают с фактическими уровнями аналитов (например, концентрация глюкозы в крови), измеряя их с использованием стандартного лабораторного анализатора, такого как инструмент Yellow Springs Instrument (YSI). Строят график зависимости измеренной концентрации глюкозы от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI) и по способу наименьших квадратов проводят подгонку графика по формуле y=mx+c, чтобы получить значение угла наклона калибровочной прямой для «m» и отсекаемого по оси Y отрезка «c» для остальных полосок из набора или партии. Заявители также представили методы и системы, в которых показатель наклона партии определяется во время расчета концентрации аналита. В силу вышесказанного «Наклон калибровочной прямой для партии» или «Наклон» может быть определен как измеренный или полученный угол наклона прямой, наиболее соответствующей графику зависимости измеренной концентрации глюкозы от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI). В силу вышесказанного «Отрезок на оси Y для калибровочной прямой партии» или «отрезок на оси Y» может быть определен как точка, в которой прямая, наиболее соответствующая графику зависимости измеренной концентрации глюкозы от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI), пересекается с осью у.

Здесь стоит отметить, что различные компоненты, системы и процедуры, описанные ранее, позволяют заявителю обеспечить такую систему определения аналита, которой до сих пор не существовало в данной области техники. В частности, эта система включает биосенсор, который имеет подложку с совокупностью электродов, соединенных с соответствующими электродными разъемами. Система дополнительно содержит измерительный прибор для определения концентрации аналита 200, состоящий из корпуса, разъема порта для тест-полоски, выполненного с возможностью соединения с соответствующими разъемами тест-полоски и микроконтроллера 300, изображенных на ФИГ. 2В. Микроконтроллер 300 осуществляет электрическое соединение с разъемом порта тестовой полоски 220, что позволяет подавать на нее электрические сигналы или считывать их через совокупность электродов.

Как показано на ФИГ. 2B, детали предпочтительного варианта осуществления измерительного устройства 200 с одними и теми же цифровыми обозначениями на ФИГ. 2A и 2B имеют одно и то же описание. На фигуре 2B разъем порта для установки полоски 220 подключен к аналоговому интерфейсу 306 пятью линиями, включая линию определения импеданса EIC для получения сигналов от электрода (-ов) для определения физической характеристики, линию сигнала переменного тока для передачи сигналов на электрод (-ы) для определения физической характеристики, контрольную линию для контрольного электрода и линии определения сигнала от соответствующих рабочего электрода 1 и рабочего электрода 2. Линия обнаружения полоски 221 также может быть представлена в разъеме 220, чтобы определять факт наличия полоски в устройстве. Аналоговый интерфейс 306 подает в процессор 300 четыре входных сигнала: (1) реальный импеданс Z’; (2) воображаемый импеданс Z”; (3) из выборки сигнала или измеренный из рабочего электрода 1 биосенсора или I _we1; (4) из выборки сигнала или измеренный из рабочего электрода 2 биосенсора или I _we2. Один из выходных сигналов от процессора 300 на интерфейс 306 предназначен для создания осциллирующего сигнала переменного тока с частотой от 25 до 250 кГц или выше на электроды для определения физических характеристик. Сдвиг фазы P (в градусах) может быть определен из сравнения реального импеданса Z’ и воображаемого импеданса Z” по формуле:

и величина M (в омах, обычно записывается│Z│) из линий Z’ и Z’’ интерфейса 306 может быть определена, при этом

В данной системе микропроцессор предназначен для того, чтобы: (a) приложения первого электрического сигнала к множеству электродов таким образом, что достигается получение наклона партии, определяемое физическими характеристиками жидкости образца, и (b) приложения второго сигнала к множеству электродов таким образом, что концентрация аналита определяется, основываясь на полученном значении угла наклона калибровочной прямой для партии полосок. Для данной системы совокупность электродов биосенсора включает по меньшей мере два электрода для измерения концентрации аналита. Например, по меньшей мере два электрода и по меньшей мере еще два других электрода располагаются в одной и той же камере, расположенной на подложке. И наоборот, по меньшей мере два электрода и два других электрода располагаются соответственно в двух разных камерах, представленных на подложке. Следует отметить, что для некоторых вариантов осуществления изобретения все электроды располагаются в одной и той же плоскости, определяемой подложкой. В частности, в некоторых из вариантов осуществления изобретения реагент располагается вблизи по меньшей мере двух других электродов, и реагент отсутствует вблизи по меньшей мере двух электродов. Примечательной чертой данной системы является способность обеспечить точное измерение аналита в пределах 10 секунд после помещения образца жидкости (который может быть физиологическим образцом) на биосенсор в рамках тестовой последовательности.

В качестве примера вычисления содержания аналита (например, глюкозы) для полоски 100 (рисунки 3A(1), 3A(2) или 3A(3), или ее вариантов, показанных на рисунках 3B-3T), на рисунке 4B предполагается, что значение выборки сигнала в момент 706 для первого рабочего электрода 12 составляет приблизительно 1600 наноампер, а значение сигнала в момент 706 для второго рабочего электрода 14 составляет приблизительно 1300 наноампер, и калибровочный код тест-полоски указывает, что Интерсепт составляет приблизительно 500 наноампер, а Наклон составляет приблизительно 18 наноампер/мг/дл. После этого из Уравнения 3,3 можно определять концентрацию глюкозы G₀ так:

где

I_E представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), который представляет собой полный сигнал от всех электродов биодатчика (например, для датчика 100, обоих электродов 12 и 14 (или I_we1+I_we2));

I_we1 представляет собой сигнал, измеренный для первого рабочего электрода в заданное время получения выборки;

I_we2 представляет собой сигнал, измеренный для второго рабочего электрода в заданное время получения выборки;

Наклон - величина, полученная в ходе проверочного испытания партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная тест-полоска.

Отрезок на оси Y - величина, полученная в ходе проверочного испытания партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная тест-полоска.

Из Ур. 3,3 G₀=[(1600+1300)-500]/18, а значит G₀=133,33 наноампер ~133 мг/дл.

Следует отметить, что хотя примеры были приведены применительно к биодатчику 100, который имеет два рабочих электрода (12 и 14 на ФИГ. 3A(1)), так что измеренные токи от соответствующих рабочих электродов были суммированы для получения полного измеренного тока I_E, в варианте тест-полоски 100, где присутствует только один рабочий электрод (либо электрод 12, либо электрод 14), сигнал, полученный только с одного из двух рабочих электродов, можно умножить на два. Вместо полного сигнала в качестве полного измеренного тока I_E в уравнениях 3.3, 6 и 5-7, описанных в настоящем документе, можно использовать среднее значение сигналов от каждого рабочего электрода, конечно, с соответствующими изменениями операционных коэффициентов (как известно специалистам в данной области) для учета меньшего значения полного измеренного тока I_E по сравнению с вариантом осуществления, в котором измеренные значения суммируются. В альтернативном варианте осуществления среднее значение измеренных сигналов можно умножить на два и использовать в качестве I_E в уравнениях 3.3, 6 и 5-7 без необходимости в выведении операционных коэффициентов, как в предыдущем примере. Следует отметить, что концентрация аналита (например, глюкозы) здесь не корректируется с учетом физической характеристики (например, показателя гематокрита) и некоторые поправки могут быть внесены в показатели сигнала I_we1 и I_we2 с учетом погрешностей и задержки в электрическом контуре измерителя 200. Также можно применить температурную компенсацию для того, чтобы гарантировать то, что результаты калиброваны в соответствии со справочной температурой, такой как, например, комнатная температура, равная приблизительно 20°С.

Теперь, когда концентрацию аналита (напр., глюкозы) (G₀) можно определять по сигналу I_E, ниже приведено описание технологии заявителей для определения физической характеристики (например, гематокрита) образца текучей среды с отсылкой к фигуре 5. На рисунке 5 система 200 (рисунок 2) подает первый осциллирующий входной сигнал 800 с первой частотой (например, приблизительно 25 килогерц) на пару индикаторных электродов. Система также настроена на то, чтобы измерять или распознавать первый осциллирующий выходной сигнал 802 с третьего и четвертого электрода, для чего, в частности, необходимо измерение первого промежутка времени Δt₁ между первым входным и первым выходным сигналами. В то же время или во время перекрывающихся периодов времени система может также подавать второй осциллирующий входной сигнал (для краткости не показан) со второй частотой (например, от приблизительно 100 килогерц до приблизительно 1 мегагерц или выше, предпочтительно - приблизительно 250 килогерц) на пару электродов и затем измерять или обнаруживать второй осциллирующий выходной сигнал от третьего и четвертого электродов, что может предполагать измерение второй временной задержки Δt₂ (не показана) между первым входным и выходным осциллирующими сигналами. По данным сигналам система оценивает физическую характеристику (например, гематокрит) образца текучей среды на основе первой и второй временных задержек Δt₁ и Δt₂. Следовательно, система способна теперь определять концентрацию глюкозы. Оценить значение физической характеристики (например, гематокрита) можно по формуле

где каждая из C₁, C₂ и C₃ представляет собой рабочую константу для тестовой полоски и

m1 представляет параметр регрессионных данных.

Подробное описание данного примера технологии представлено в предварительной заявке на патент США № 61/530,795, поданной 2 сентября 2011 г., озаглавленной «Измерение концентрации глюкозы с поправкой на гематокрит для электрохимической тест-полоски на основе временной задержки сигналов» за номером DDI-5124USPSP в досье патентного поверенного, которая включена в настоящую заявку путем ссылки.

Другая методика определения физической характеристики (например, гематокрита) может быть осуществлена при помощи двух независимых измерений физической характеристики (например, гематокрита). Этого можно достичь путем определения: (a) импеданса образца жидкости при первой частоте и (b) угла фазового сдвига для образца жидкости при второй частоте, значительно более высокой, чем первая. В этой методике образец жидкости моделируется как контур с неизвестным общим сопротивлением и неизвестным реактивным сопротивлением. С помощью этой модели, импеданс (что обозначается пометкой «│Z│») для измерения (а) может быть определен из приложенного напряжения, напряжения на известном резисторе (например, сопротивление внутренней полосы), и напряжения на неизвестном импедансе Vz; и, аналогично, для измерения (b) фазовый угол может быть измерен при помощи разницы во времени между входными и выходными сигналами специалистами в данной области. Данная технология подробно показана и описана в находящейся на рассмотрении предварительной заявке на патент США № 61/530,808, поданной 2 сентября 2011 г. (№ DDI5215PSP в досье патентного поверенного), которая включена в настоящую заявку путем ссылки. Можно также использовать и другие подходящие технологии определения физической характеристики (например, гематокрита, вязкости, температуры или плотности) образца текучей среды, как описано, например, в патенте США № 4,919,770, патенте США № 7,972,861, публикациях заявки на патент США №№ 2010/0206749, 2009/0223834 или работе «Electric Cell-Substrate Impedance Sensing (ECIS) as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces», авторы Joachim Wegener, Charles R. Keese и Ivar Giaever, которая опубликована в Experimental Cell Research 259, 158-166 (2000 г.) doi:10.1006/excr.2000.4919, доступна онлайн на сайте http://www.idealibrary.coml; «Utilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity» авторы Takuya Kohma, Hidefumi Hasegawa, Daisuke Oyamatsu и Susumu Kuwabata, которая опубликована в Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 80, No. 1, 158-165 (2007), все эти документы включены в текст заявки посредством ссылки на них.

Другая методика для определения физических характеристик (например, гематокрита, плотности или температуры) может быть получена из знания разности фаз (угла фазового сдвига) и величины импеданса образца. В одном из примеров приводится следующее соотношение для оценки импедансных характеристик образца («IC»):

ур. 4,2

где M - это величина │Z │ измеренного импеданса (в омах);

P - это разница в фазе между входящим и выходящим сигналами (в градусах);

y₁ составляет примерно -3,2e-08 и ±10, 5 или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала, может быть равно нулю);

y₂ составляет примерно 4,1e-03 и ±10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала, может быть равно нулю);

y₃ составляет примерно 2,5e+01 и ±10, 5 или 1% от числового значения, приведенного здесь;

y₄ составляет примерно 1,5e-01 и ±10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала, может быть равно нулю);

y₅ составляет примерно 5,0 и ±10, 5 или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала, может быть равно нулю).

Следует отметить, что, когда частота входного сигнала переменного тока высока (например, выше 75 кГц), параметрические величины y₁ и y₂, относящиеся к величине импеданса М, могут составлять ±200% от приведенных здесь для примера, при этом каждое из параметрических значений может включать нуль или даже приобретать отрицательное значение. С другой стороны, при низкой частоте сигнала переменного тока (например, менее 75 кГц) параметрические слагаемые y₄ и y₅, связанные с фазовым углом P, могут составлять ±200% от показательных значений, приведенных в настоящем документе, так что каждое из параметрических слагаемых может включать в себя ноль или даже иметь отрицательное значение. Следует отметить, что величина Н или НСТ, используемая здесь, как правило, равна величине IC. В одном из приведенных для примера вариантов осуществления изобретения H или HCT равен IC, поэтому H или HCT используется в данной заявке.

В другом альтернативном варианте осуществления приводится уравнение 4.3. Уравнение 4.3 представляет собой точное производное квадратичного уравнения без использования фазового угла, как в уравнении 4.2.

ур. 4,3

где IC- импедансная характеристика [%];

M величина импеданса [ом];

y₁ составляет 1,2292e1 и ±10, 5 или 1% от числового значения, приведенного здесь;

y₂ составляет примерно -4.3431e2 и ±10%,5% или 1% от числового значения, приведенного здесь;

y₃ составляет 3,5260e4 и ±10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь.

В силу различных компонентов, систем и идей, представленных в данном документе, метод достижения измерения аналита с компенсацией температуры может быть понято со ссылкой на ФИГ.6. Данная технология предполагает осаждение на этапе 604 образца текучей среды (который может представлять собой физиологический образец или контрольный раствор) на биодатчик (например, в форме тест-полоски, как показано на фигурах 3A (1), 3A(2), 3A(3)-3F), который вставлен в прибор для измерения (этап 602). После подключения прибора для измерения 200 к полоске 100 (или ее вариантам) применяют сигнал, и при помещении образца на испытательную камеру поданный сигнал превращает аналит (напр., глюкозу) в образце в другую физическую форму (напр., глюконовую кислоту) благодаря протеканию ферментативной реакции между аналитов и реагентом в испытательной камере. По мере втекания образца в капиллярный канал испытательной камеры производится определение, по меньшей мере, одной физической характеристики образца из выходного или другого сигнала проходящего в образец (этап 608) вместе с оценкой концентрации аналита (этап 610). По полученной физической характеристике (этап 608) и оцененной концентрации аналита (этап 610) определяют момент времени получения выборки (на этапе 612), в который измеряют выходной сигнал от образца в ходе выполнения последовательности проведения теста (на этапе 614) и используют его при вычислении концентрации аналита на этапе 616. Более конкретно, этап получения физической характеристики (этап 608) может включать в себя подачу первого сигнала на образец для измерения физической характеристики образца, тогда как этап 606 инициирования ферментативной реакции может предполагать передачу второго сигнала на образец, и этап измерения (этап 614) может использовать оценку выходного сигнала от по меньшей мере двух электродов в момент времени после запуска последовательности проведения теста, в которой момент времени задается (на этапе 612) в зависимости от по меньшей мере измеренной или оцененной физической характеристики (этап 608) и оцененной концентрации аналита (этап 610).

Определение соответствующего момента времени (или временного интервала) на протяжении тестовой последовательности ТП в зависимости от измеренной или оцененной физической характеристики (на этапе 612) можно проводить путем использования справочной таблицы, запрограммированной в микропроцессор системы. Например, может быть предусмотрена справочная таблица, позволяющая системе выбрать соответствующее время получения выборки для аналита (например, глюкозы или кетона) на основе измеренной или известной физической характеристики (например, гематокрита или вязкости) образца.

В частности, соответствующий момент времени получения выборки может быть основан на ранней оценке концентрации аналита или измеренной или известной физической характеристики для выбора соответствующего времени получения выборки, которое дает наименьшую ошибку или погрешность по сравнению с контрольными значениями. В данном подходе предусмотрена справочная таблица, в которой заданный момент времени получения выборки коррелирован с (a) оцененной концентрацией аналита и (b) физической характеристикой образца. Например, в прибор для измерения можно запрограммировать таблицу 1 для получения матрицы, в которой качественные категории (низкий, средний и высокий уровень глюкозы) оцениваемого аналита образуют главный столбец, п качественные категории (низкий, средний и высокий уровень) измеряемой или оцениваемой физической характеристики образуют верхнюю строку. Во втором столбце представлены значения t/Hct, которые представляют собой экспериментально определенные значения временного сдвига в пересчете на отличие значения гематокрита в процентах от номинального значения гематокрита 42%. В качестве одного примера, для значения гематокрита 55% в категории «средний уровень глюкозы» может быть указан временной сдвиг (42-55)* 90= -1170 мс. Время -1170 миллисекунд добавляют к исходному времени тестирования приблизительно 5000 миллисекунд, получая (5000-1170=3830 миллисекунд) ~3,9 секунды.

Таблица 1
Оцененный аналит	t/Hct (в миллисекундах)	Момент времени получения выборки Tss для низкого гематокрита (от начала выполнения последовательности проведения теста, в секундах)	Момент времени получения выборки Tss для среднего гематокрита (от начала выполнения последовательности проведения теста, в секундах)	Момент времени получения выборки Tss для высокого гематокрита (от начала выполнения последовательности проведения теста, в секундах)
Низкий уровень глюкозы	40	5,5	5	4,5
Средний уровень глюкозы	90	6,1	5	3,9
Высокий уровень глюкозы	110	6,3	5	3,6

Время Tss (т.е. заданное время получения выборки), в которое система должна получить выборку выходного сигнала биодатчика, основано на качественной категории как оцениваемого аналита, так и измеренной или оцененной физической характеристики, а также задается заранее на основе регрессионного анализа большой выборки фактических образцов физиологических текучих сред. Заявители отмечают, что соответствующее время измерения отсчитывается с начала тестовой последовательности, но для измерения выходного сигнала могут быть использованы любые подходящие отправные точки. В практическом порядке система может быть запрограммирована на измерение выходного сигнала через соответствующие промежутки времени на протяжении всей испытательной последовательности, при этом одно измерение может выполняться каждые 100 миллисекунд или даже всего лишь через почти 1 миллисекунду. Путем получения значений всего переменного выходного сигнала на протяжении тестовой последовательности система может выполнить все необходимые расчеты ближе к окончанию тестовой последовательности, а не пытаться синхронизировать время выборки с заданным моментом времени, что может внести ошибки по времени в связи с задержкой в системе.

Ниже описана справочная таблица 1 в связи с конкретным аналитом (глюкозой) в образцах физиологической текучей среды. Качественные категории уровня глюкозы в крови определены в первом столбце таблицы 1, в котором низкие уровни концентрации глюкозы в крови менее чем приблизительно 70 мг/дл обозначены как «Низкая глюкоза»; уровни концентрации глюкозы в крови выше, чем примерно 70 мг/дл, но меньше, чем приблизительно 250 мг/дл обозначены как «Средняя глюкоза»; и концентрации глюкозы в крови выше, чем примерно 250 мг/дл обозначены как «Высокая глюкоза».

В ходе выполнения последовательности проведения теста можно получить значение «оцениваемого аналита» путем получения выборки сигнала в некоторый удобный момент времени, как правило, в момент времени пять секундах в ходе стандартной последовательности проведения теста в течение 10 секунд. Получение выборки в момент времени пять секунд позволяет точно оценить концентрацию аналита (в данном случае уровень глюкозы в крови). Затем система может обратиться к справочной таблице (например, таблице 1) для определения момента измерения выходного сигнала от испытательной камеры в установленное время получения выборки Tss на основе двух критериев: (a) оцененной концентрации аналита и (b) качественного уровня физической характеристики образца. Для критерия (b) качественное значение физической характеристики разбивается на три подкатегории низкого, среднего и высокого значения гематокрита. Таким образом, если измеренный или оцененный уровень физической характеристики (например, гематокрита) оказывается высоким (например, выше 46%) и оцененный уровень глюкозы также является высоким, то в соответствии с таблицей 1 время тестирования для системы измерения выходного сигнала испытательной камеры составит приблизительно 3,6 секунды. С другой стороны, если измеренный уровень гематокрита является низким (например, менее 38%) и оцененный уровень глюкозы является низким, то в соответствии с таблицей 1 время тестирования Tss для системы измерения выходного сигнала испытательной камеры составит приблизительно 5,5 секунды.

После измерения выходного сигнала I_T испытательной камеры в обозначенное время (которое определяется измеренной или оцененной физической характеристикой) сигнал I_T затем используют для расчета концентрации аналита (в данном случае глюкозы) по приведенному ниже уравнению 5.

ур. 5

где G₀ представляет концентрацию аналита;

I_T представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), определяемый из суммы конечных сигналов, измеренных в установленное время получения выборки Tss, который может представлять собой полный ток, измеренный в установленное время получения выборки Tss.

Наклон представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного испытания партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску, и, как правило, составляет приблизительно 0,02.

Интерсепт представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного испытания партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску, и, как правило, составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,7.

Следует отметить, что этап подачи первого сигнала и передачу второго сигнала проводят последовательно, причем последовательный порядок может предполагать подачу сначала первого сигнала и затем второго сигнала, либо оба сигнала подают последовательно с перекрыванием; альтернативно, второй сигнал сначала, затем первый сигнал или оба сигнала с перекрыванием И напротив, подача первого сигнала и получение второго сигнала могут происходить одновременно.

В данном способе этап подачи первого сигнала включает в себя направление переменного сигнала, создаваемого соответствующим источником энергии (например, прибором для измерения 200) к образцу таким образом, чтобы по выходному переменному сигналу определять физическую характеристику образца. Физическая характеристика, определяемая таким образом, может быть вязкостью, плотностью или гематокритом, или это могут быть несколько из указанных характеристик. Этап направления может включать в себя передачу первого и второго переменных сигналов с разной соответствующей частотой, причем первая частота ниже второй частоты. Предпочтительно, чтобы первая частота была по меньшей мере на порядок величины ниже второй. Примером первой частоты может быть частота в диапазоне от 10 кГц до 100 кГц, а вторая частота при этом может быть в диапазоне приблизительно от 250 кГц до 1 МГц или выше. При использовании в настоящем документе фраза «переменный сигнал» или «осциллирующий сигнал» может означать сигнал, некоторые части которого имеют переменную полярность, или сигнал переменного тока, или сигнал переменного тока со смещением постоянного тока, или даже многонаправленный сигнал в комбинации с сигналом постоянного тока.

Дополнительные уточнения таблицы 1 на основе дополнительных исследований предлагаемой технологии позволили заявителям разработать таблицу 2, представленную ниже.

Таблица 2 Сопоставление заданного времени Tss получения выборки S с оцененным уровнем глюкозы G и измеренной или оцененной физической характеристикой
Оцененный уровень глюкозы G [мг/дл]	Измеренная или оцененная физическая характеристика (например, HCT [%])
	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60
25	4,6	4,6	4,5	4,4	4,4	4,4	4,3	4,3	4,3	4,2	4,1	4,1	4,1
50	5	4,9	4,8	4,7	4,7	4,6	4,5	4,4	4,3	4,2	4,1	4	4
75	5,3	5,3	5,2	5	4,9	4,8	4,7	4,5	4,4	4,3	4,1	4	3,8
100	5,8	5,6	5,4	5,3	5,1	5	4,8	4,6	4,4	4,3	4,1	3,9	3,7
125	6,1	5,9	5,7	5,5	5,3	5,1	4,9	4,7	4,5	4,3	4,1	3,8	3,6
150	6,4	6,2	5,9	5,7	5,5	5,3	5	4,8	4,6	4,3	4	3,8	3,5
175	6,6	6,4	6,2	5,9	5,6	5,4	5,2	4,9	4,6	4,3	4	3,7	3,4
200	6,8	6,6	6,4	6,1	5,8	5,5	5,2	4,9	4,6	4,3	4	3,7	3,4
225	7,1	6,8	6,5	6,2	5,9	5,6	5,3	5	4,7	4,3	4	3,6	3,2
250	7,3	7	6,7	6,4	6	5,7	5,3	5	4,7	4,3	4	3,6	3,2
275	7,4	7,1	6,8	6,4	6,1	5,8	5,4	5	4,7	4,3	4	3,5	3,2
300	7,5	7,1	6,8	6,5	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	4	3,5	3,1
w325	7,6	7,3	6,9	6,5	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
350	7,6	7,3	7	6,6	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
375	7,7	7,3	7	6,6	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
400	7,7	7,3	6,9	6,5	6,2	5,8	5,4	5	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
425	7,6	7,3	6,9	6,5	6,2	5,8	5,4	5	4,6	4,3	3,8	3,5	3,1
450	7,6	7,2	6,8	6,4	6,1	5,7	5,3	5	4,6	4,3	3,8	3,5	3,1
475	7,4	7,1	6,7	6,4	6	5,6	5,3	4,9	4,6	4,2	3,8	3,5	3,1
500	7,3	7	6,6	6,2	5,9	5,5	5,2	4,9	4,5	4,1	3,8	3,5	3,2
525	7,1	6,8	6,5	6,1	5,8	5,5	5,1	4,8	4,4	4,1	3,8	3,5	3,2
550	7	6,7	6,3	5,9	5,6	5,3	5	4,7	4,4	4,1	3,8	3,5	3,2
575	6,8	6,4	6,1	5,8	5,5	5,2	4,9	4,6	4,3	4,1	3,8	3,5	3,4
600	6,5	6,2	5,9	5,6	5,3	5	4,7	4,5	4,3	4	3,8	3,6	3,4

Как и в таблице 1, в таблице 2 используют измеренную или оцененную физическую характеристику вместе с оцененной концентрацией аналита для выведения времени Tss, в которое следует измерять образец. Например, если значение измеренной характеристики составляет приблизительно 30% и оцененное значение глюкозы (например, путем получения выборки в момент времени приблизительно от 2,5 до 3 секунд) составляет приблизительно 350, время, в которое микроконтроллер должен получить выборку сигнала от текучей среды, составляет приблизительно 7 секунд. В другом примере, если оцененное значение глюкозы составляет приблизительно 300 мг/дл и значение измеренной или оцененной физической характеристики составляет 60%, установленный момент времени получения выборки составит приблизительно 3,1 секунды.

Для вариантов осуществления, используемых с таблицей 2, оцененную концентрацию глюкозы получают по следующему уравнению:

ур. 6

где G_оцен представляет собой оцененную концентрацию глюкозы;

I_E представляет собой сигнал, измеренный в момент времени приблизительно 2,5 секунды;

x ₁ представляет собой наклон (напр., x₁=1,3e01);

x₂ представляет собой обрывание (напр., x₂=6,9e02);

По оцененной концентрации глюкозы можно определять концентрацию глюкозы по следующему уравнению:

ур. 7

где G_O представляет концентрацию глюкозы;

I_S представляет собой сигнал, измеренный в установленный момент времени Tss получения выборки согласно таблице 2;

x ₃ представляет собой наклон (напр., x₃=9,6); и

x₄ представляет собой обрывание (напр., x₄=4,8e02).

Хотя в методе заявителя может быть задан только один момент времени получения выборки, способ может включать в себя получение выборки в любое требуемое количество моментов времени, например, непрерывное получение выборки выходного сигнала (например, в установленное время получения выборки, например, каждые 1-100 миллисекунд) с момента запуска последовательности проведения теста до по меньшей мере приблизительно 10 секунд после запуска, с сохранением результатов измерения для последующей обработки ближе к концу выполнения последовательности проведения теста. В данном варианте значение выходного сигнала, определенное в установленный момент времени получения выборки (который может отличаться от заданного момента времени получения выборки), представляет собой значение, используемое для расчета концентрации аналита.

Следует отметить, что в предпочтительных вариантах осуществления измерение выходного сигнала для значения, которое так или иначе пропорционально концентрации аналита (например, глюкозы), проводят до оценки гематокрита. В альтернативном варианте осуществления уровень гематокрита можно оценить до измерения предварительного значения концентрации глюкозы. В любом случае результат измерения оцененного значения глюкозы G_E получают по уравнению 3.3 с получением выборки значения I_E в один из моментов времени приблизительно 2,5 секунды или 5 секунд, как показано на фигуре 7, уровень физической характеристики (например, Hct) получают по уравнению 4 и результат измерения концентрации глюкозы G получают с использованием измеренного выходного сигнала I_D в обозначенный момент времени получения выборки (например, выборки измеренного выходного сигнала I_D получают в момент времени 3,5 секунды или 6,5 секунды) для переходного сигнала 1000.

Другие методы для определения концентрации аналита или значения показаны и описаны в публикациях PCT/GB2012/053276 (№ DDI 5220WOPCT в досье патентного поверенного), поданной 28 декабря 2012 года, PCT/GB2012/053279 (№ DDI5246WOPCT в досье патентного поверенного), поданной 28 декабря 2012 года; PCT/GB2012/053277 (№ DDI5228WOPCT в досье патентного поверенного), поданной 28 декабря 2012 года, все заявки включены в данное описание путем ссылки, как если бы они были полностью изложены в настоящем документе с копией, прикрепленной к приложению данной заявки.

Возвращаясь к этапу 616, представленном на ФИГ.6, система оценивает, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов (Iwe1 и Iwe2), разделенных на величину выходного сигнала второго электрода большим, чем предварительно заданное пороговое значение Pth. Заявитель использовал этап оценки 616 для системы благодаря суммированию выходных сигналов от первого и второго рабочих электродов. Поскольку оба электрода выполнены с возможностью вступать в аналогичные электрохимические реакции, оба электрода должны иметь одинаковую величину для соответствующих выходных сигналов. Как показано на ФИГ.9, выходные сигналы от соответствующих рабочих электродов показаны как практически идентичные по всему временному интервалу, при котором выходные сигналы от рабочих электродов входят в выборку. Тем не менее, при недостаточном объеме образца текучей среды или других факторах окружающей среды (например, влажности и температуре), оба электрода могут не вступить в аналогичные электрохимические реакции, тем самым искажая по меньшей мере один из выходных сигналов, что может привести сообщению ошибочного результата аналита пользователю на этапе 622. Это менее идеальное состояние можно увидеть на фигуре 10, где есть четкая дивергенция «▲» в величинах выходных сигналов от соответствующих рабочих электродов из-за одного или более таких электродов, которые не могут получить достаточный объем образца или имеется дефект в ферментном слое, расположенном на электроде. Независимо от причин, при таком условии, показанном на ФИГ. 10, сумма величин сигналов от первого и второго рабочих электродов (Iwe1 и Iwe2) может предоставить неправильные концентрации аналита.

Следовательно, заявитель разработал решение этой проблемы определения, когда стоит оповещать о наличии ошибки в заполнении образца текучей среды. В частности, заявитель разработал тест, в котором выходные сигналы от обоих электродов сравниваются с использованием смещения двух электродов относительно друг друга и с предварительно заданным порогом.

Заданная пороговая величина может быть от примерно 10 до примерно 40, предпочтительно от примерно 30. Математическое представление оценки, которая может вызвать ошибку показано уравнением. 8:

ур. 8

где каждый из выходных сигналов Iwe1 (в мкА) и Iwe2 (в мкА) измеряются в «заданном времени получения выборки», которое обсуждалось ранее.

При оценке на этапе 616, если значение (например, (Iwe1-Iwe2)*100/Iwe2) больше, чем заданное пороговое значение Pth, тогда система будет оповещать об ошибке (этап 624) и прекратит дальнейшую обработку (этап 626). С другой стороны, если значение меньше, чем заданное пороговое значение Pth, то система может перейти к этапу 620, чтобы определять или рассчитывать концентрацию аналита из выборки выходных сигналов соответствующих первого и второго электродов в заданной временной точке. На этапе 622, система может оповещать о концентрации аналита, которая определяется системой.

Заявитель отмечает, что метод разработан таким образом, что, если такая ошибка заполнения будет обнаружена, то система будет быстро оповещать об ошибке (от этапа 616 непосредственно к этапу 624) и завершит процесс анализа.

Также был разработан альтернативный метод, который позволяет системе установить флаг ошибки, позволяя продолжить расчет концентрации аналита и только после этого завершить анализ. В частности, этот метод может быть достигнут со ссылкой на этап 616, где предполагается, что значение ошибки заполнения больше, чем заданное пороговое значение, так что процесс переходит на этап 618, чтобы активировать флаг ошибки заполнения. После этого процесс переходит к этапу 620, чтобы продолжить расчет концентрации аналита. Только после завершения этапа 620 система может запросить информацию, чтобы увидеть, был ли установлен один или несколько флагов ошибок (в том числе флаг ошибки заполнения). Если было установлено определенное количество флагов ошибки (в том числе как минимум один флаг ошибки заполнения), система сразу же оповестит об ошибке на этапе 624 и затем завершит процесс анализа на этапе 626.

Хотя описанные здесь методики направлены на определение глюкозы, они также могут быть применены к другим аналитам (с соответствующими изменениями, которые могут внести опытные специалисты), на определяемую концентрацию которых могут влиять физические характеристики образца жидкости, в которой такой аналит или аналиты находятся, будучи растворенными в образце жидкости. Например, физическая характеристика (например, гематокрит, вязкости или плотность и т. п.) образца физиологической жидкости может служить параметром при определении концентрации кетона или холестерина в жидкой пробе, которая может быть физиологической жидкостью, контрольной или проверочной жидкостью. Могут использоваться также другие конфигурации биосенсоров. Например, для осуществления различных вариантов изобретения могут использоваться биосенсоры, описанные в следующих патентах США: №№ 6179979; 6193873; 6284125; 6413410; 6475372; 6716577; 6749887; 6863801; 6860421; 7045046; 7291256; 7498132, все из которых включены в настоящий документ полностью посредством ссылок.

Как известно, определение физических характеристик не должно непременно осуществляться с помощью переменных сигналов, но может выполняться при помощи других методик. Например, может использоваться подходящий датчик (скажем, из патентной заявки США номер 20100005865 или EP1804048 B1) для определения вязкости или других физических характеристик. Напротив, вязкость может быть определена и может использоваться для получения значений гематокрита на основании известной зависимости между гематокритом и вязкостью, как описано в статье «Blood Rheology и Hemodynamics», авторы Oguz K. Baskurt, M.D., Ph.D.,1 и Herbert J. Meiselman, Sc.D., Seminars in Thrombosis и Hemostasis, volume 29, number 5, 2003.

Как описывалось ранее, микроконтроллер или эквивалентный микропроцессор (и сопутствующие комплектующие, которые позволяют микроконтроллеру исполнять предназначенные для него функции в соответствующей среде, как, например, процессор 300 на рисунке 2В) может использоваться в сочетании с компьютерным кодом или инструкциями программного обеспечения для осуществления методов и технологий, описанных в данном документе. Заявители отмечают, что приведенный в качестве примера микроконтроллер 300 (вместе с соответствующими комплектующими для функционирования процессора 300) на ФИГ. 2В имеет встроенное программное обеспечение или загружаемое с компьютера программное обеспечение, представленное на логических схемах на ФИГ. 6 и микроконтроллер 300 вместе с соответствующим разъемом 220 и интерфейсом 306 или их эквивалентами предназначены: (a) определения установленного времени получения выборки на основе определенной или оцененной физической характеристики, причем установленное время получения выборки представляет собой по меньшей мере один момент времени или интервал, отсчитываемый от начала последовательности проведения теста после помещении образца на тест-полоску, и (b) определения концентрации аналита на основе установленного момента времени получения выборки. В альтернативном варианте осуществления средства для определения могут включать в себя средства для подачи первого сигнала на множество электродов таким образом, чтобы вывести наклон для партии, задаваемый физической характеристикой образца текучей среды, и для подачи второго сигнала на множество электродов таким образом, чтобы определять концентрацию аналита на основе выведенного наклона для партии и установленного времени получения выборки. Кроме того, средства для определения могут включать в себя средства для оценки концентрации аналита на основе заданного момента времени получения выборки, отсчитываемого от начала последовательности проведения теста, и для выбора установленного момента времени получения выборки из матрицы оцененной концентрации аналита и измеренной или оцененной физической характеристики. Средства для определения также могут включать в себя средства для выбора наклона для партии на основе измеренной или оцененной физической характеристики и для проверки правильности выбора установленного момента времени получения выборки из наклона для партии.

Кроме того, хотя настоящее изобретение было описано для конкретных вариантов осуществления и иллюстрирующих их фигур, специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления или фигурами. К тому же, описанная выше определенная последовательность происхождения событий, определяемая способами и этапами, не обязательно должна выполняться в описанном порядке до тех пор, пока другая последовательность обеспечивает функционирование вариантов осуществления изобретения в предназначенных целях. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации настоящего изобретения, которые соответствуют сущности описания или эквивалентны изобретениям, описанным в формуле изобретения, настоящий патент призван охватывать также и все такие вариации.

1. Система для измерения аналита, содержащая:

тест-полоску, включающую в себя:

подложку;

множество электродов, подключенных к соответствующим электродным разъемам; и

измеритель аналита, включающий в себя:

корпус;

разъем для тест-полоски, выполненный с возможностью подключения к соответствующим электродным разъемам тест-полоски; и

микропроцессор, электрически соединенный с разъемом для тест-полоски, чтобы подавать электрические сигналы или принимать электрические сигналы от множества электродов, причем микропроцессор выполнен с возможностью:

(a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определить физическую характеристику образца текучей среды;

(b) оценивать концентрацию аналита на основе заданного момента времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста;

(c) подавать второй сигнал на первый электрод и второй электрод множества электродов в заданный момент времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста, задаваемый определенной физической характеристикой, таким образом, чтобы вычислить концентрацию аналита по второму сигналу;

(d) измерять выходной сигнал в заданный момент получения выборки из каждого из первого и второго электродов;

(e) оценивать, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода, большим, чем предварительно заданное пороговое значение;

(f) если значение меньше предварительно заданного порогового значения, определять или рассчитывать концентрацию аналита из выходных сигналов первого и второго электродов в указанное время получения выборки и оповещать о концентрации аналита; и

(g) если значение больше заданного порогового значения, то оповещать об ошибке.

2. Система для измерения аналита, содержащая:

тест-полоску, включающую в себя:

подложку;

множество электродов, подключенных к соответствующим электродным разъемам; и

измеритель аналита, включающий в себя:

корпус;

разъем для тест-полоски, выполненный с возможностью подключения к соответствующим электродным разъемам тест-полоски; и

микропроцессор, электрически соединенный с разъемом для тест-полоски, чтобы подавать электрические сигналы или принимать электрические сигналы от множества электродов, причем микропроцессор выполнен с возможностью:

(a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определить физическую характеристику образца текучей среды;

(b) оценивать концентрацию аналита на основе заданного момента времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста;

(c) подавать второй сигнал на первый электрод и второй электрод множества электродов в заданный момент времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста, задаваемый определенной физической характеристикой, таким образом, чтобы вычислить концентрацию аналита по второму сигналу;

(d) измерять выходной сигнал в заданный момент получения выборки из каждого из первого и второго электродов;

(e) оценивать, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода, большим, чем предварительно заданное пороговое значение.

(f) если значение больше заданного порогового значения, активировать флаг ошибки;

(g) если значение меньше предварительно заданного порогового значения, определять или рассчитывать концентрацию аналита из выходных сигналов первого и второго электродов в указанное время получения выборки;

(h) определять, активен ли флаг ошибки, и если флаг ошибки не активен, оповещать о концентрации аналита, в противном случае, если флаг ошибки активен, запрещать оповещение о концентрации аналита.

3. Система по п. 1, в которой множество электродов содержит четыре электрода с первым и вторым электродами для измерения концентрации аналита, а также третьим и четвертым электродами для измерения физической характеристики.

4. Система по п. 3, в которой первый, второй, третий и четвертый электроды размещены в одной камере, представленной на подложке.

5. Система по п. 3, в которой первый и второй электроды, а также третий и четвертый электроды размещены соответственно в двух разных камерах, представленных на подложке.

6. Система по п. 3, в которой все электроды размещены в одной плоскости, определяемой подложкой.

7. Система по п. 3, в которой реагент помещен вблизи по меньшей мере двух других электродов, а по меньшей мере на два электрода реагент не помещен.

8. Система по п. 3, в которой конечная концентрация аналита определяется из второго сигнала в течение примерно 10 секунд после начала последовательности проведения теста, и предварительно заданный порог может содержать любое значение от примерно 10 до примерно 30.

9. Система по п. 3, в которой момент времени получения выборки выбран из справочной таблицы, которая включает в себя матрицу, в которой в самом левом столбце указаны различные качественные категории оцененного аналита, а в самой верхней строке указаны различные качественные категории измеренной или оцененной физической характеристики, а в остальных ячейках матрицы приведено время получения выборки.

10. Система для измерения аналита, содержащая:

тест-полоску, включающую в себя:

подложку;

множество электродов, подключенных к соответствующим электродным разъемам; и

измеритель аналита, включающий в себя:

корпус;

разъем для тест-полоски, выполненный с возможностью подключения к соответствующим электродным разъемам тест-полоски; и

микроконтроллер, электрически соединенный с разъемом для тест-полоски, чтобы подавать электрические сигналы или принимать электрические сигналы от множества электродов, причем микроконтроллер выполнен с возможностью:

(a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определить физическую характеристику образца текучей среды;

(b) оценивать концентрацию аналита на основе заданного момента времени получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста;

(c) подавать второй сигнал на первый и второй электроды из множества электродов;

(d) рассчитывать заданное время получения выборки в соответствии с уравнением вида:

,

где Установленное Время Выборки определяется как момент времени после запуска последовательности проведения теста, в который проводится выборка выходного сигнала тест-полоски;

H представляет собой физическую характеристику образца;

x_a представляет примерно 4,3e5;

x_b представляет приблизительно -3,9; и

x_c представляет примерно 4,8;

(e) измерять выходные сигналы из первого и второго электродов в заданный момент получения выборки в ходе выполнения последовательности проведения теста;

(f) оценивать, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода, большим, чем предварительно заданное пороговое значение;

(g) если значение меньше предварительно заданного порогового значения, определять или рассчитывать концентрацию аналита из выходных сигналов первого и второго электродов в указанное время получения выборки и оповещать о концентрации аналита; и

(h) если значение больше заданного порогового значения, то оповещать об ошибке.

11. Система по п. 10, в которой микроконтроллер определяет концентрацию аналита при помощи уравнения вида:

,

где G₀ представляет собой концентрацию аналита;

I_T представляет собой уровни выходных сигналов, измеряемых в Установленное Время Выборки;

Наклон представляет собой значение, полученное путем калибровочной проверки партии тест-полосок, из которой взята эта конкретная полоска.

Обрывание представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного испытания партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная полоска.

12. Система по п. 10, в которой микропроцессор оценивает концентрацию аналита при помощи уравнения вида:

,

где G_оцен представляет собой оцененную концентрацию аналита;

I_E представляет собой сигнал, измеренный в момент времени приблизительно 2,5 секунды;

x₁ включает в себя калибровочный наклон конкретной партии биосенсоров;

x₂ включает в себя калибровочное обрывание конкретной партии биосенсоров; и

в которой микроконтроллер определяет концентрацию аналита согласно следующему уравнению:

,

где G₀ представляет собой концентрацию аналита;

I_S включает в себя сигнал, измеренный в указанное время получения выборки;

x₃ включает в себя калибровочный наклон конкретной партии биосенсоров; и

x₄ включает в себя обрывание конкретной партии биосенсоров.

13. Система по п. 12, в которой множество электродов содержит четыре электрода с первым и вторым электродами для измерения концентрации аналита, а также третьим и четвертым электродами для измерения физической характеристики.

14. Система по п. 13, в которой первый, второй, третий и четвертый электроды размещены в одной камере, представленной на подложке.

15. Система по п. 13, в которой первый и второй электроды, а также третий и четвертый электроды размещены соответственно в двух разных камерах, представленных на подложке.

16. Система по п. 13, в которой все электроды размещены в одной плоскости, определяемой подложкой.

17. Система по п. 13, в которой реагент помещен вблизи по меньшей мере двух других электродов, а по меньшей мере на два электрода реагент не помещен.

18. Система по п. 13, в которой конечная концентрация аналита определяется из второго сигнала в течение примерно 10 секунд после начала последовательности проведения теста, и предварительно заданный порог может содержать любое значение от примерно 10 до примерно 30.

19. Способ определения ошибки заполнения образца в биосенсоре, имеющем множество электродов с первым, вторым, третьим и четвертым электродами, выполненными с помощью ферментов, расположенных на них, при этом способ содержит этапы, на которых происходит следующее:

подача первого сигнала на первый и второй электроды;

осаждение образца текучей среды вблизи первого, второго, третьего и четвертого электродов;

подача второго сигнала на третий и четвертый электроды;

определение физической характеристики образца текучей среды из выходного сигнала третьего и четвертого электродов;

определение заданного времени выборки на основе физической характеристики образца текучей среды;

инициирование электрохимической реакции между первым и вторым электродами и аналитом в образце текучей среды, чтобы вызвать превращение аналита в субпродукт;

измерение выходных сигналов в заданный момент получения выборки из первого и второго электродов в течение электрохимической реакции;

оценка того, является ли значение, которое определяется разницей в величинах соответствующих выходных сигналов первого и второго электродов, разделенных на величину выходного сигнала второго электрода, большим, чем предварительно заданное пороговое значение;

если оценка верна, то оповещение об ошибке заполнения и прекращение обработки;

если этап оценивания ложный, то вычисление значения аналита, указывающего количество аналита в образце текучей среды, из выходных сигналов и оповещение о значении аналита.

20. Способ по п. 19, в котором этап вычисления содержит:

оценку концентрации аналита на основе предварительно определенного момента времени получения выборки после начала последовательности проведения теста;

выбор момента времени получения выборки из справочной таблицы, в которой различные качественные категории оцениваемого аналита и различные качественные категории измеряемой или оцениваемой физической характеристики сопоставлены с различными моментами времени получения выборки;

получение выборки выходного сигнала от образца в выбранный момент времени получения выборки;

вычисление концентрации аналита по измеренному выходному сигналу образца в упомянутый установленный момент времени получения выборки в соответствии с уравнением вида:

где G₀ представляет собой концентрацию аналита;

I_T представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), измеренный в выбранное время получения выборки Tss.

Наклон представляет собой значение, полученное путем калибровочной проверки партии тест-полосок, из которой взята эта конкретная полоска.

Обрывание представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного испытания партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная полоска.

21. Способ по п. 19, в котором этап вычисления содержит:

оценку концентрации аналита на основе предварительно определенного момента времени получения выборки после начала последовательности проведения теста;

выбор момента времени получения выборки на основе как измеренной или оцененной физической характеристики, так и оцененной концентрации аналита.