Устройство контроля заряда биологически активных наноаэрозолей

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройствам для генерирования аэрозолей с целью неинвазивной доставки лекарственных веществ, в частности при ингаляционных процедурах, с контролируемым зарядовым состоянием наноаэрозольных частиц. Генератор биологически активного наноаэрозоля включает распылительную камеру с корпусом, по меньшей мере два отверстия, расположенные напротив друг друга в торцевых стенках корпуса распылительной камеры, через которые вводятся эмиттеры для ввода противоположно заряженных продуктов электрораспыления жидкостей, из которых по меньшей мере одна является раствором нелетучего вещества, коллоидным раствором, или суспензией, и по меньшей мере одно отверстие для подачи воздуха. Генератор также включает средство для отбора наноаэрозоля из разных участков распылительной камеры вблизи положительного или отрицательного эмиттеров для вывода преимущественно положительно и отрицательно заряженного наноаэрозоля соответственно. Изобретение позволяет управлять процессом генерации, в том числе варьировать величину заряда, тем самым повышая эффективность процесса доставки лекарства в легкие в виде наноаэрозоля. 8 з.п. ф-лы, 7 ил.

 

УСТРОЙСТВО КОНТРОЛЯ ЗАРЯДА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ НАНОАЭРОЗОЛЕЙ

Область техники

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройствам для генерирования аэрозолей с целью неинвазивной доставки лекарственных веществ, в частности при ингаляционных процедурах.

Уровень техники

Терапия аэрозольными препаратами является общепринятым лечебным подходом при заболеваниях дыхательных путей. Введение путем ингаляции повышает безопасность лекарства и усиливает его эффективность путем снижения общей лечебной дозы, минимизации воздействия препарата на другие системы организма и обеспечения прямого поступления лекарства в нижние дыхательные пути. В большинстве случаев ответ на аэрозольное введение препаратов наступает быстрее, чем при других способах введения.

Биологически активные наноаэрозоли являются одним из видов аэрозольных лекарственных веществ. Известны генераторы биологических наноаэрозолей, основанные на газофазной нейтрализации продуктов электрораспыления растворов веществ и чистых растворителей. Базовый принцип генерации нейтрального наноаэрозоля таким способом защищен патентом США [1]. Дальнейшее развитие принципа и совершенствование его конструкции описано в ряде публикаций [2,3].

Имеются другие устройства для получения наноаэрозолей при электрораспылении растворов, например, наноаэрозольный генератор американской фирмы TSI (Electrospray Aerosol Generator Model 3480, [4]). В указанном генераторе электронейтрализация заряженных аэрозольных частиц происходит не за счет противоинов, производимых электрораспылением, а с помощью биполярной плазмы, создаваемой радиоактивным изотопом в специальном устройстве – нейтрализаторе.

Было показано, что на выходе такого генератора наноаэрозольные частицы обладают весьма малым зарядом [5], близким к равновесному распределению зарядов по Больцману-Фуксу [6], при котором около 20% наночастиц диаметром 100 нм несет один положительный заряд, примерно столько же – один отрицательный, и 3-5% наночастиц такого размера имеют по два элементарных заряда. Половина всех наночастиц не несет заряда.

Хотя в работе [2] было отмечено, что частицы на выходе генератора сохраняют некоторый избыточный заряд, а в работе [7] было показано, что наличие заряда на наноаэрозольных частицах существенно увеличивает степень их осаждения в модели легких, до последнего времени не предпринимались попытки контролировать величину и знак избыточного (по сравнению с равновесным распределением) заряда наночастиц в воздухе.

Вместе с тем, наличие таких зарядов позволит значительно увеличить эффективность процесса доставки лекарства в легкие в виде наноаэрозоля, снизить потери лекарственного вещества с выдыхаемым воздухом, тем самым существенно уменьшив время экспозиции и стоимость лечения в случае использования дорогостоящего лекарства.

С другой стороны, наличие неконтролируемого заряда (в частности, величины заряда и определенной полярности заряда в зависимости от упаковки и состава порошка в ингаляторе) на лекарственном аэрозоле, приводит к существенным ошибкам в дозировке вдыхаемого лекарства [8,9]. Такие неконтролируемые заряды на аэрозольных частицах возникают за счет трения между частицами и стенками ингалятора. Таким образом, заряд на наноаэрозольных частицах необходимо тщательно контролировать.

Принципиальное отличие генератора, основанного на газофазной электронейтрализации продуктов электрораспыления, от других известных устройств для получения наноаэрозолей, состоит в том, что на начальном этапе при электрораспылении генерируются частицы с очень большим зарядом. Например, на частице размером 100 нм число таких элементарных зарядов достигает в пределе 1000 единиц [10]. Поэтому, варьируя условия электронейтрализации продуктов электрораспыления, можно в определенных пределах регулировать знак и величину зарядов на наночастицах, получаемых в таком генераторе.

Разработка способа регулировки процесса электронейтрализации является целью и задачей данного изобретения.

Раскрытие изобретения

Задачей, на достижение которой направлено изобретение, является создание устройства, способного генерировать наноаэрозольные частицы, несущие заряд преимущественно одной полярности, и управлять процессом генерации, в том числе, варьировать величину заряда. Указанная задача достигается изменением конструкции генераторной камеры таким образом, что отбор осуществляется наноаэрозоля из разных областей генераторной камеры на разном удалении от положительного и отрицательного распылительных капилляров.

Техническим результатом заявленного изобретения является повышение эффективность процесса доставки лекарства в легкие в виде наноаэрозоля (снижение потерь лекарственного вещества с выдыхаемым воздухом, и существенное уменьшение времени экспозиции).

Технический результат достигается за счет того, что генератор биологически активного наноаэрозоля с контролируемым зарядовым состоянием наноаэрозольных частиц содержит распылительную камеру, имеющую корпус с боковой поверхностью и торцевыми стенками, по меньшей мере два отверстия, расположенные напротив друг друга в торцевых стенках, через которые вводятся эмиттеры для ввода противоположно заряженных продуктов электрораспыления жидкостей, из которых по меньшей мере одна является раствором нелетучего вещества, коллоидным раствором, или суспензией, по меньшей мере одно отверстие для подачи воздуха; средство для отбора наноаэрозоля из разных участков распылительной камеры вблизи положительного или отрицательного эмиттеров для вывода преимущественно положительно и отрицательно заряженного наноаэрозоля, соответственно.

В одном из вариантов осуществления на боковой поверхности корпуса распылительной камеры выполнено не менее двух сквозных отверстий для выхода наноаэрозоля, и средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде по меньшей мере одного патрубка, который размещен на внешней боковой поверхности корпуса и который через запорную аппаратуру для переключения потока наноаэрозоля подключен к сквозному отверстию.

В одном из вариантов осуществления средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде кольцевого заборника, расположенного внутри распылительной камеры и перемещаемого вдоль ее продольной оси. При этом забор частиц осуществляется через набор отверстий, расположенных равномерно по длине окружности кольцевого заборника.

В одном из вариантов осуществления распылительная камера выполнена в виде двух коаксиально расположенных труб, перемещаемых друг относительно друга, а средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде зазора между цилиндрическими стенками труб.

В одном из вариантов осуществления внутри эмиттеров расположены электроды, соединенные с источниками напряжения.

В одном из вариантов осуществления генератор содержит диэлектрические фланцы, расположенные внутри распылительной камеры вблизи ее торцевых стенок или на торцевых стенках, при этом эмиттеры располагают в держателях, закрепленных на указанных фланцах.

Термины и определения

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем изобретении.

В описании данного изобретения термины «включает», «включающий» и «включает в себя» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Термин "соединенный" означает функционально соединенный, при этом может быть использовано любое количество или комбинация промежуточных элементов между соединяемыми компонентами (включая отсутствие промежуточных элементов).

Термин «аэрозоль» в настоящем документе представляет собой совокупность частиц и капель, взвешенных в газовой среде, в частности в воздухе.

Термин «наноаэрозоль» в настоящем документе определяется как аэрозоль из частиц или капель, имеющих по меньшей мере один размер в наномасштабе.

Используемый в документе термин «биологически активный наноаэрозоль» относится к наноаэрозолю, состоящему из частиц или капель биологически активного вещества.

Используемый в документе термин «электрораспыление» представляет собой процесс превращения заряженной жидкости в высоком электрическом поле в облако микрокапель жидкости, которые, высыхая, превращаются в наноаэрозольные частицы или нанокапли. Электрораспыление обычно происходит из капиллярного наконечника с малым диаметром.

В настоящем документе термин «раствор нелетучего вещества» определяется как раствор вещества, который в процессе электрораспыления не испытывает испарения или сублимации.

В настоящем документе термин «коллоидный раствор, или суспензия» определяется как система микро и наночастиц вещества, взвешенных в летучем растворителе.

В настоящем документе термин «распылительная камера» определяется как ограниченное стенками пространство, в котором осуществляется электрораспыление.

Термин «эмиттер» эквивалентен термину «капилляр» и в настоящем документе определяется как устройство, в котором за счет концентрации электрического поля происходит превращение жидкости (раствора или суспензии) в облако заряженных микрокапель.

Если не определено отдельно, технические и научные термины в данной заявке имеют стандартные значения, общепринятые в научной и технической литературе.

Краткое описание чертежей

Прилагаемые чертежи, которые включены в состав настоящего описания и являются его частью, иллюстрируют варианты осуществления изобретения, и совместно с вышеприведенным общим описанием изобретения и нижеприведенным подробным описанием вариантов осуществления служат для пояснения принципов настоящего изобретения.

На фиг. 1 представлена базовая конструкция конструкция генератора лекарственных аэрозолей, основанная на явлении газофазной нейтрализации продуктов электрогидродинамического распыления растворов биологических веществ и растворителей.

На фиг. 2 представлен один из вариантов выполнения генератора, в котором контроль заряда наноаэрозоля на выходе генератора осущестляется путем переключения выходных отверстий.

На фиг. 3 представлено сравнение распределений размеров частиц глюкозы в получаемом наноаэрозоле из генератора на фиг. 2 при регистрации стандартного спектра с включенным нейтрализатором (сплошная линия) и с выключенным нейтрализатором (штриховая линия). Пунктирная линия – спектр положительно заряженных частиц, рассчитанный из стандартного спектра по теории Фукса. Аэрозоль получен из 1% раствора глюкозы в воде содержащего 0,1 мМ флуоресцеина натрия. Отбор наноаэрозоля производился с выхода № 72.

На фиг. 4 представлена доля положительно заряженных наноаэрозольных частиц от общего числа частиц наноаэрозоля глюкозы в зависимости от области отбора из камеры генератора.

На фиг. 5 представлено схематическое изображение сбора заряженных и нейтральных наноаэрозольных частиц на пластинах конденсатора и на фильтре, соответственно.

На фиг. 6 представлен вариант осуществления генератора, в котором контроль заряда наноаэрозоля на выходе генератора осуществляется посредством перемещаемого кольцевого заборника наноаэрозоля.

На фиг. 7 представлен вариант осуществления генератора, в котором камера выполнены в видк коаксиальной трубы, а изменение локализации забора наноаэрозоля осуществляется посредством перемещения внутренней трубы относительно внешней вдоль продольной оси камеры.

Осуществление изобретения

Разработанное техническое решение направлено на получение наноаэрозолей, обладающих преимущественно положительным или отрицательным зарядом на частицах, с помощью генератора, основанного на газофазной электронейтрализации продуктов электрораспыления.

Генератор позволяет переводить в наноаэрозольную форму практически любое нелетучее вещество, растворимое в воде или в спирте а также вещества, переведенные предварительно в форму коллоидного раствора или суспензии. В настоящем изобретении по меньшей мере одним из распыляемых объектов является раствор нелетучего вещества, коллоидный раствор или суспензия.

Нелетучее вещество может быть таким как белки, полисахариды, ДНК, РНК, синтетические полимеры, соли, лекарственные средства и другие органические или неорганические молекулы. Предпочтительно раствор имеет жидкую агрегатную форму.

Второе жидкое вещество может быть летучим (например, чистым) растворителем или смесью летучих растворителей. Примеры летучих растворителей включают, воду, спирт, ацетон, эфир, муравьиную кислоту, дихлорэтан, диметилсульфоксид («ДМСО»), диметилформамид («ДМФ») и т.д., но не ограничиваются ими. Однако вполне возможно, что вторые жидкие вещества также являются растворами нелетучих веществ в летучем растворителе или в смеси таких растворителей.

Для электрораспыления веществ применяется электрический потенциал. При этом к первому и второму веществам прикладывают противоположные электрические потенциалы, создавая тем самым противоположно заряженные электрораспыленные продукты. Форма частиц полученных продуктов может быть любой.

Для генерирования электрического потенциала и противоположного электрического потенциала можно использовать, по меньшей мере, один источник питания. Неограничивающие примеры источника питания включают в себя одну или несколько батарей, AC-DC и / или DC / DC-преобразователи, генератор энергии, солнечные элементы и т.д.

Генератор работает на принципе электрогидродинамического распыления раствора нелетучего вещества путем подачи его через эмиттер, находящийся под высоким электрическим потенциалом, с последующей газофазной нейтрализацией продуктов распыления противоионами, получаемыми в процессе распыления летучего растворителя. В газовой фазе могут быть созданы воздушно-взвешенные, нейтральные или слабозаряженные аэрозоли и материалы. Генератор биологически активных наноаэрозолей функционально состоит из корпуса с распылительной камерой с возможностью вытеснения наноаэрозоля потребителю и по меньшей мере двух резервуаров для распыляемой жидкости.

Корпус может быть изготовлен из проводящего или из диэлектрического материла. Корпус может иметь множество форм, включая цилиндрическую форму, прямоугольную и т.д. Корпус образован боковой поверхностью и торцевыми стенками.

Вблизи торцевых стенок или на торцевых стенках корпуса могут быть установлены фланцы из диэлектрического материала.

Корпус распылительной камеры имеет по меньшей мере два отверстия, расположенные напротив друг друга в торцевых стенках для ввода эмиттеров и по меньшей мере одно отверстие патрубка подачи воздуха в виде сопла для вхождения воздуха в распылительную камеру.

Заряженные продукты электрораспыления вводят через эмиттеры, внутрь которых помещены электроды, присоединённые к независимым источникам высокого напряжения, снабжёнными стабилизаторами тока.

Отверстия для ввода эмиттера и отверстие для подачи воздуха могут быть соосны. Однако возможны другие варианты расположения отверстий. Например, воздух внутрь камеры может подаваться через систему мелких отверстий во фланце, окружающих эмиттер.

Эмиттеры соединены трубками с сосудами, содержащими распыляемый раствор, суспензию или растворители.

Базовая схема генератора

Базовая схема генератора биологического наноаэрозоля, основанного на газофазной нейтрализации продуктов электрогидродинамического распыления растворов биологических веществ и растворителей, представлена схематически на фиг.1.

Генератор состоит из распылительной камеры, состоящей из корпуса (1), в торцы (2) которого вставлены капилляры (3), заполненные раствором распыляемого вещества, коллоидным раствором или растворителем, типа этанола. С жидкостями в капиллярах контактируют электроды (проволоки), соединенные с источником высокого напряжения. В камеру через трубки (4) в торцах подается воздух, который далее через отверстие во фланце (5) попадает в рабочую часть камеры в виде потока, обдувающего концы распылительных капилляров (3). Рабочая часть генераторной камеры включает заземленный электрод (6), выполненный в виде кольца с диаметром, превышающим диаметр внутренней поверхности камеры. Наноаэрозоль, образовавшийся при электронейтрализации продуктов электрораспыления с положительно и отрицательно заряженных капилляров (3), выводится через средство для отбора наноаэрозоля, выполненное в виде отверстия (7) в корпусе (1).

В опытах с различными прототипами генератора было установлено, что зарядовое состояние наноаэрозоля зависит от положения места забора наноаэрозоля в генераторной камере относительно капилляров, с которых производится электрораспыление. Это обстоятельство используется в модифицированных конструкциях генератора согласно настоящему изобретения для решения поставленной задачи.

Один из вариантов модифицированной конструкции базового генератора представлен на фиг. 2. На боковой поверхности корпуса распылительной камеры выполнены сквозные отверстия (71, 72, 73, 74, 75, 76 и 77) по всей длине корпуса. Предпочтительно, по меньшей мере одно отверстие находится вблизи положительного или отрицательного эмиттера (3). Средство для отбора наноаэрозоля в данном варианте осуществления выполнено в виде патрубков, которые размещены на внешней боковой поверхности корпуса и которые через запорную аппаратуру для переключения потока наноаэрозоля подключены к сквозным отверстиям.

Запорная аппаратура предназначена для регулирования доступа наноаэрозоля к подключенному к патрубку оборудованию. Неограничивающими примерами запорной аппаратуры является обратные клапаны, пневмозамки, вентили.

Демонстрация наличия зарядов на наноаэрозольных частицах по спектрам

В рабочем режиме были закрыты все выходные сквозные отверстия, кроме одного. В эмиттер, соединенный с положительньным полюсом высоковольтного источника питания помещали раствор, содержащий 1% глюкозы и 0.1 мМ натриевой соли флуоресцеина (NaFL) в качестве флуоресцентной метки. В другой эмиттер, соединенный с отрицательным полюсом, помещали 96% этанол (EtOH).

Для измерения распределения размеров частиц в получаемом наноаэрозоле одно из отверстий с помощью электропроводящей резиновой трубки присоединяли ко входу сканирующего спектрометра наночастиц SNPS, производства компании HCT Co., Ltd, (Icheon-si, Gyeonggi-do, South Korea), оборудованного электронейтрализатором аэрозоля на основе источника мягкого рентгеновского излучения.

Функция электронейтрализатора в приборе состоит в приведении зарядов наноаэрозольных частиц к равновесному значению, характеризуемому распределением Больцмана-Фукса [7], независимо от того, нейтральные или заряженные частицы поступают на вход нейтрализатора. При включенном нейтрализаторе прибор регистрирует частицы, заряженные положительно, и в соответствии с указанным распределением рассчитывает концентрацию всех частиц в наноаэрозоле. При выключенном нейтрализаторе прибор считает все положительно заряженные частицы в поступающем аэрозоле и интерпретирует их как однозарядные частицы соответствующей подвижности, присутствующие в аэрозоле в процентном отношении, определяемом распределением Больцмана-Фукса. Расчетная концентрация частиц определяется как отношение измеренной концентрации положительно заряженных частиц с подвижностью, соответствующей определенному диаметру, к доле однозарядных частиц такого размера в модели Фукса. В измерениях с выключеным нейтрализатором для получения фактической концентрации положительно заряженных частиц показания прибора дополнительно домножались на долю частиц соответствующего размера согласно модели Фукса.

На фиг. 3 представлено сравнение распределения размеров всех частиц генерированного наноаэрозоля (сплошная линия, измерение при включенном нейтрализаторе), с распределением размеров положительно заряженного наноаэрозоля (штриховая линия), рассчитанным из спектра, снятого при выключенном нейтрализаторе. Пунктирной линией представлен спектр положительно заряженных частиц, ожидаемый из распределения Больцмана – Фукса и рассчитанный для реально измеренного спектра всех частиц аэрозоля. Из сравнения спектров на фиг. 3 следует, что концентрация положительно заряженных наноаэрозольных частиц, снимаемых с выхода вблизи положительно заряженного эмиттера в несколько раз превышает концентрацию, ожидаемую из распределения Больцмана-Фукса.

Более того, изменяется относительное распределение размеров частиц аэрозоля: в спектре положительно заряженных частиц практически отсутствуют однозарядные частицы с размером больше 100 нм, что можно интерпретировать как следствие наличия нескольких зарядов на больших частицах.

Отношение концентрации положительно заряженных частиц к общей концентрации, рассчитанное из спектров, представлено на фиг. 4. Доля заряженных частиц рассчитывалась как отношение суммарной концентрации положительно заряженных частиц в диапазоне размеров 7 - 300 нм к общему числу частиц аэрозоля в этом же диапазоне размеров. Измерения производились для каждого выходного отверстия поочередно с помощью сканирующего спектрометра наночастиц с выключенным и включенным нейтрализатором. Как видно, при заборе наноаэрозоля из отверстий в правой части камеры вблизи положительно заряженного капилляра практически все наноаэрозольные частицы несут положительный заряд. При заборе из отверстий вблизи отрицательного капилляра процент положительно заряженных частиц значительно снижается.

Демонстрация наличия зарядов на наноаэрозольных частицах по осаждению в конденсаторе.

Другое независимое подтверждение наличия зарядов на подавляющем большинстве наноаэрозольных частиц и существенного изменения преимущественного знака заряда в зависимости от места забора наноаэрозоля было получено в опытах по осаждению частиц в электрическом поле. Наноаэрозоль генерировали с использованием генератора, конструкция которого представлена на фиг.1. Были исследованы два возможных зарядовых состояния получаемого аэрозоля: а) положительный и отрицательный капилляры расположены согласно фиг. 1, при этом положение выходного отверстия примерно соответствует позиции 72 на фиг.2, б) положительный и отрицательный капилляры менялись местами, положение выходного отверстия примерно соответствовало позиции 76 на фиг.2. Как показано схематически на фиг. 5, наноаэрозоль из генератора пропускали между пластинами конденсатора, а затем оставшиеся наноаэрозольные частицы собирали на фильтре.

В реальном опыте конденсатор представлял собой пластины 50×200 мм из полимерной пленки, покрытой слоем алюминия. Зазор между пластинами составлял 5 мм. В качестве фильтра использовали водорастворимые фильтры, изготовленные из поливинипирролидона методом электропрядения [11]. Наноаэрозоль, получаемый распылением 1% раствора глюкозы в воде с добавкой 0,1 мМ натриевой соли флуоресцеина (NaFL) в качестве флуоресцентной метки (маркера), пропускали в течение 20-30 минут через конденсатор и фильтр со скоростью 2 л/мин, подавая на пластины конденсатора электрическое напряжение 9 кВ. По окончании опыта на зеркальной поверхности каждой из пластин был виден осадок, особенно плотный вблизи входного отверстия. Осадок смывали с каждой пластины раствором карбонатного буфера. Фильтр также растворяли в буферном растворе. Интенсивность флуоресценции маркера (флуоресцеина) измерялась с помощью флуориметра Nanodrop 3300 (Thermo Scientific).

Результаты измерений продемонстрированы в таблице 1. Как видно из таблицы, при отборе наноаэрозоля вблизи отрицательного эмиттера (выход № 72) основная масса наноаэрозольных частиц заряжена отрицательно, независимо от того был ли добавлен флуоресцентный маркер в эмиттер с положительным потенциалом (первая строка таблицы), или в эмиттер с отрицательным потенциалом (вторая строка). При отборе наноаэрозоля вблизи положительного потенциала (выход № 76) масса положительно заряженных наноаэрозольных частиц составляла 92% от всей массы и только 3% массы принадлежали отрицательно заряженным частицам. При распылении маркера из эмиттера с положительным потенциалом (первый и третий ряды в таблице) масса нейтральных частиц составляла 5-8% от всей массы наноаэрозоля. Результаты этих измерений хорошо согласуются с результатами спектральных измерений, представленными в предыдущем разделе, и позволяют заключить, что в зависимости от локализации забора наноаэрозоля его заряд может вариировать как по знаку, так и по величине заряда на наночастицах (например, путем неполной нейтрализации).

Таблица 1. Массовые доли отрицательно заряженной, положительно заряженной и нейтральной фракций наноаэрозоля глюкозы с добавкой натриевой соли флуоресцеина, собранные на положительной и отрицательной пластинах конденсатора, а также на фильтре, соотвтетственно. Скорость потока наноаэрозоля через конденсатор и фильтр составляла 2 Л/мин.

Выход*	Массовая доля нейтральных наноаэрозольных частиц на фильтре**, %	Массовая доля отрицательно заряженных частиц от всей массы частиц***, %	Масса положительно заряженных наноаэрозольных частиц от всей массы частиц ***, %	Условия распыления**** и сбора
72	8	71	21	0.1 мM NaFL добавлен в 1% раствор глюкозы в воде, распыляемой из эмиттера с положительным потенциалом /96% EtOH
72	21	61	18	0.1 мM NaFL добавлен в 96% EtOH и распыляется из эмиттера с отрицательным потенциалом /1% раствор глюкозы в воде
76	5	3	92	0.1 мM NaFL добавлен в 1% раствор глюкозы в воде, распыляемой из эмиттера с положительным потенциалом /96% EtOH

Примечания к Таблице 1:

^* Выход наноаэрозольных частиц № 72 расположен вблизи эмиттера с отрицательным потенциалом, выход № 76 – вблизи эмиттера с положительным потенциалом, как показано на фиг. 2.

^**Фильт, выполненный из нановолокон поливинилпирролидона, был растворен после сбора наноаэрозоля в 0,11 мЛ 50 mM карбонатного буфера, pH=9.2 для измерения флуоресценции.

***Интенсивность флуоресценции маркера в смыве с пластины конденсатора при положительном потенциале. Смыв двумя порциями по 0,11 мл карбонатного буфера (см. предыдущее примечание).

***Интенсивность флуоресценции маркера в смыве с пластины конденсатора при отрицательном потенциале. Смыв двумя порциями по 0,11 мл карбонатного буфера (см предыдущее примечание).

****Электрические параметры при электрораспылении: ток через эмиттер с положительным потенциалом - 90 нА, через эмиттер с отрицательным потенциалом – 40 нА. Скорость потока воздуха через распылительную камеру генератора – 2 л/мин.

Приведенная демонстрация описывает одну возможную реализацию конструкции генератора с контролем заряда наноаэрозоля и дает общее представление о принципе осуществления контроля заряда частиц наноаэрозоля. Он может быть использован при конструировании, изготовлении и применении устройств в соответствии с предлагаемым настоящим изобретением. Ряд возможных конструктивных реализаций представлен в примерах, приведенных ниже.

В примере, схематически иллюстрированном на фиг. 6, средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде кольцевого заборника (9), расположенного внутри распылительной камеры и перемещаемого с помощью подвижного патрубка (8) вдоль ее продольной оси. Забор частиц наноаэрозоля осуществляется через систему отверствий (10), равномерно расположенных по длине окружности кольцевого заборника, который представляет собой кольцевую трубку.

Такая конструкция генератора в соответствии с данным изобретением обеспечивает плавную регулировку заряда на выходе и точную настройку зарядового состояния.

Равномерный отсос наноаэрозоля по кольцевому заборнику (9) не нарушает симметрии потоков воздуха в камере, что является преимуществом такого способа забора наноаэрозоля. Сам кольцевой заборник (9) прикреплен к подвижному патрубку (8), который является трубчатой штангой, плотно входящей в торец распылительной камеры генератора (2). С помощью указанной штанги (подвижного патрубка) кольцевой сборник может быть установлен в любом выбранном положении вдоль оси внутри камеры.

Еще одна возможная конструкция, обеспечивающая плавную регулировку выхода и отсутствие нарушения симметрии потоков воздуха, представлена на фиг. 7. В ней распылительная камера выполнена в виде двух коаксиально расположенных труб: корпуса (1) и внутренней трубы (11) , перемещаемых друг относительно друга. Заряд наноаэрозоля регулируется изменением степени выдвижения труб относительно друг друга, так что положение конца внутренней трубы (11) оказывается вблизи одного из эмиттеров (у левого эмиттера на фиг. 7) Выход наноаэрозоля может быть выполнен в виде по меньшей мере одного патрубка (78), соединенного с отверстием на поверхности внешней трубы (1) или торца (2). Герметичность соединения труб корпуса и внутренней трубы может быть обеспечено сильфонным соединением (12), сальником и любым другим известным способом.

Изменение длины камеры и расстояния между концами распылительных капилляров может также быть использовано для изменения условий формирования наноаэрозольных частиц, в частности, для регулировки степени их высыхания перед нейтрализацией.

Приведенное описание примерных вариантов осуществления дает общее представление о принципах конструирования, функционирования, изготовления и применения устройства, предлагаемого настоящим изобретением. По меньшей мере, один пример из данных вариантов осуществления проиллюстрирован прилагаемыми чертежами. Специалистам в данной области техники очевидно, что конкретные устройства, описанные в настоящем документе и проиллюстрированные на прилагаемых чертежах, представляют собой неограничивающие примерные варианты осуществления, и что объем настоящего изобретения определяется исключительно формулой изобретения. Признаки, проиллюстрированные или описанные в связи с одним примерным вариантом осуществления, можно объединять с признаками других вариантов осуществления. Предполагается, что такие модификации и изменения находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Литература

1. Bailey, C., Morozov, V., Vsevolodov, N.N. Electrospray Neutralization Process and Apparatus for Generation of Nano-Aerosol and Nano-Structured Materials. US 7,776,405 B2, August 17, 2010.

2. Morozov, V.N. (2011) Generation of Biologically Active Nano-Aerosol by an Electrospray-Neutralization Method. J. Aerosol Sci. 42, 341-354.

3. Morozov V.N., Kanev I.L., Mikheev A.Y., Shlyapnikova E.A., Shlyapnikov Y.M., Nikitin M.P., Nikitin P.I., Nwabueze A.O., van Hoek M.L. (2014) Generation and delivery of nanoaerosols from biological and biologically active substances. J. Aerosol Sci. 69, 48-61.

4. http://www.tsi.com/electrospray-aerosol-generator-3480/оаэрозоль

5. Kallinger P., Szymansk W.W. (2015) Experimental determination of the steady-state charging probabilities and particle size conservation in non- radioactive and radioactive bipolar aerosol chargers in the size range of 5–40 nm. J Nanopart Res 17:171 pp 1-12.

6. Wiedensohler A. (1988) An approximation of the bipolar charge distribution for particles in the submicron size range. J Aerosol Sci 19:387–389

7. Morozov V.N., Kanev I.L. (2015) Dry Lung as a Physical Model in Studies of Aerosol Deposition. Lung 193:799–804.

8. Mitchell J.P., Nagel M.W. Electrostatics and Inhaled Medications: Influence on Delivery Via Pressurized Metered-Dose Inhalers and Add-On Devices. Resp. Care ( 2007) 52: 3 283-300.

9. Kaialy W. A review of factors affecting electrostatic charging of pharmaceuticals and adhesive mixtures for inhalation. International Journal of Pharmaceutics 503 (2016) 262–276.

10. Hogan, Jr., C. J. Biswas, P. Chen D.(2009) Charged droplet dynamics in the submicrometer size range J. Phys. Chem. B, 113, 970–976.

11. Mikheev A.Y., Kanev I.L., Morozova T.Ya. Morozov, V.N. (2013) Water-Soluble Filters from Ultra-Thin Polyvinylpirrolidone Nanofibers. J. Membr. Sci., 448, 151– 159.

1. Генератор биологически активного наноаэрозоля с контролируемым зарядовым состоянием наноаэрозольных частиц, включающий

распылительную камеру, имеющую

- корпус с боковой поверхностью и торцевыми стенками,

- по меньшей мере два отверстия, расположенные напротив друг друга в торцевых стенках корпуса, через которые вводятся эмиттеры для ввода противоположно заряженных продуктов электрораспыления жидкостей, из которых по меньшей мере одна является раствором нелетучего вещества, коллоидным раствором, или суспензией,

- по меньшей мере одно отверстие для подачи воздуха;

средство для отбора наноаэрозоля из разных участков распылительной камеры вблизи положительного или отрицательного эмиттеров для вывода преимущественно положительно и отрицательно заряженного наноаэрозоля соответственно.

2. Генератор по п. 1, отличающийся тем, что на боковой поверхности корпуса распылительной камеры выполнено не менее двух сквозных отверстий для выхода наноаэрозоля.

3. Генератор по п. 2, отличающийся тем, что средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде по меньшей мере одного патрубка, который размещен на внешней боковой поверхности корпуса и который через запорную аппаратуру для переключения потока наноаэрозоля подключен к сквозному отверстию.

4. Генератор по п. 1, отличающийся тем, что средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде кольцевого заборника, расположенного внутри распылительной камеры и перемещаемого вдоль ее продольной оси.

5. Генератор по п. 4, отличающийся тем, что забор частиц осуществляется через набор отверстий, расположенных равномерно по длине окружности кольцевого заборника.

6. Генератор по п. 1, отличающийся тем, что распылительная камера выполнена в виде двух коаксиально расположенных труб, перемещаемых друг относительно друга.

7. Генератор по п. 6, отличающийся тем, что средство для отбора наноаэрозоля выполнено в виде зазора между цилиндрическими стенками труб.

8. Генератор по п. 1, отличающийся тем, что внутри эмиттеров расположены электроды, соединенные с источниками напряжения.

9. Генератор по п.1, отличающийся тем, что содержит диэлектрические фланцы, расположенные внутри распылительной камеры вблизи ее торцевых стенок или на торцевых стенках, при этом эмиттеры располагают в держателях, закрепленных на указанных фланцах.