Лекарственный препарат для лечения рака молочной железы

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для терапии рака молочной железы в виде препарата для внутривенного введения без какого-либо внешнего воздействия (нагревания, действия магнитного поля и т.д.). Лекарственный препарат для лечения рака молочной железы включает магнитные наночастицы оксида железа Fe3O4, покрытые защитной оболочкой и связанные с моноклональными антителами и с доксорубицином. Согласно изобретению, защитная оболочка сформирована из бычьего или человеческого сывороточного альбумина (БСА или ЧСА) и полиэтиленгликоля (ПЭГ), моноклональные антитела представляют собой моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), а наночастицы связаны с доксорубицином нековалентно, в основном за счет электростатических взаимодействий, при следующем соотношении компонентов, мас. %: оксид железа Fe3O4 30-40; БСА или ЧСА 40-50; ПЭГ 5-10; доксорубицин 5-10 и антитела к VEGF 0,5-1,0. Изобретение позволяет улучшить доставку активного вещества в опухолевые клетки, повысить эффективность высвобождения активного вещества, что приводит к увеличению эффективности химиотерапии и снижению ее побочных эффектов. 3 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для терапии рака молочной железы в виде препарата для внутривенного введения без какого-либо внешнего воздействия (нагревания, действия магнитного поля и т.д.).

Онкологические заболевания по показателю смертности среди всех заболеваний занимают второе место, уступая лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Аденокарцинома является преимущественной формой рака молочной железы, который диагностируется у каждой девятой женщины. Данная статистика говорит о существовании острой необходимости в эффективной терапии этого заболевания.

Одним из лекарств, применяемых в химиотерапии аденокарциномы молочной железы, является доксорубицин (Докс), обладающий целым рядом побочных эффектов, которые связаны с применением высоких доз лекарства ввиду его низкой селективности. Для снижения побочных эффектов и увеличения эффективности химиотерапии предлагается использовать наноконтейнер на основе магнитных наночастиц (МНЧ) оксида железа, который обеспечит направленную доставку Докс к опухоли, а значит и уменьшит дозу вводимого препарата и его общую токсичность.

Известен лекарственный препарат на основе магнитных наночастиц для лечения и/или профилактики рака, в том числе рака молочной железы (RU 2490027 С2, 20.08.2013). Магнитные наночастицы оксида железа, в частности Fе3O4, покрыты барьерным слоем - защитной коллоидной полимерной оболочкой, обеспечивающей присоединение терапевтически активных веществ, в том числе доксорубицина, непосредственно или через линкер, а также присоединение молекул, придающих наночастицам способность находить мишень, в частности, таких как различные антитела, в том числе моноклональные антитела.

Недостатком известного препарата является то, что для высвобождения активного вещества с поверхности наночастиц требуется воздействие магнитным полем. Кроме того, для связывания активного вещества требуется наличие специальных молекул линкера. Барьерный слой препятствует интенсивному высвобождению препарата в клетках, так как на первом этапе необходимо, чтобы сам барьерный слой распался в клетке, чтобы позволить активному компоненту выйти с поверхности наночастиц. Таким образом, распад барьерного слоя лимитирует процесс высвобождения лекарства.

Наличие линкера усложняет процесс разрушения связи между активным веществом и наночастицами, что также снижает интенсивность высвобождения активного вещества в клетках. Во-первых, после внешнего воздействия магнитным полем лабильные связи в линкере могут распасться не полностью, в результате чего некоторое количество лекарственного препарата останется связанным с магнитными наночастицами. Во-вторых, ковалентное связывание наночастиц с активным веществом путем образования новых химических связей может негативно повлиять на терапевтические функции активного вещества, так как происходит образование новых химических связей в молекуле лекарства, меняется химическая структура препарата, которая влечет за собой и изменение свойств активной молекулы, в том числе лекарственных.

Техническая проблема, решаемая изобретением, заключается в создании противоопухолевого препарата на основе магнитных наночастиц оксида железа с доксорубицином, обладающего высокой терапевтической активностью.

Технический результат изобретения заключается в улучшении доставки активного вещества в опухолевые клетки и повышении эффективности высвобождения активного вещества.

Технический результат достигается лекарственным препаратом для лечения рака молочной железы, включающим магнитные наночастицы оксида железа Fe3O4, покрытые защитной оболочкой и связанные с моноклональными антителами и с доксорубицином, в котором, согласно изобретению, защитная оболочка сформирована из бычьего или человеческого сывороточного альбумина (БСА или ЧСА) и полиэтиленгликоля (ПЭГ), моноклональные антитела представляют собой моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), а наночастицы связаны с доксорубицином нековалентно, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

оксид железа Fe3O4 30-40

БСА или ЧСА 40-50

ПЭГ 5-10

доксорубицин 5-10

антитела к VEGF 0,5-1,0

Технический результат достигается следующим образом.

В отличие от RU 2490027 С2 в предложенном препарате для высвобождения активного вещества с поверхности наночастиц не требуется применение магнитного поля. Лекарственный препарат без каких-либо внешних воздействий за счет пассивного и активного методов транспорта оказывается в опухолевых клетках, где и происходит высвобождение активного вещества (доксорубицина) без внешних воздействий на пациента.

Пассивный транспорт осуществляется благодаря реализации EPR-эффекта в опухолевой ткани (Enhanced permeation and retention effect). Суть эффекта состоит в том, что опухолевая ткань гиперваскуляризована за счет образования очень большого количества сосудов, которые питают опухоль. Сосуды образуются и растут очень быстро, из-за чего многие из них дефектны. Все вместе это приводит к тому, что опухолевая ткань очень рыхлая, в ней ослаблен лимфатический дренаж, вследствие чего частицы нанометрового размера естественным образом накапливаются в опухоли и достаточно продолжительное время удерживаются в ней.

В предложенном препарате активный транспорт обусловлен наличием моноклональных антител к VEGF. Моноклональные антитела на поверхности наночастиц взаимодействуют с VEGF, который экспрессируется в опухолевых клетках в большом количестве (больше, чем в клетках нормальной, здоровой ткани). В результате транспорт наночастиц с активным компонентом в клетку улучшается.

Высвобождение активного вещества (доксорубицина - Докса) происходит вследствие разрушения электростатической связи между Доксом и карбоксильными группами альбумина на поверхности наночастиц. Во многих опухолях из-за процесса гипоксии и последующего ацидоза значение рН понижается по сравнению с обычным физиологическим значением рН здоровой ткани. Благодаря этому связь между активным веществом и наночастицей разрушается без какого-либо внешнего воздействия. Помимо электростатических взаимодействий доксорубицина с оболочкой наночастиц из альбумина также имеют место гидрофильные и гидрофобные взаимодействия, поэтому связь компонентов является нековалентной, но достаточно прочной (85% активного компонента и более остаются прочно связанными с поверхностью наночастиц после центрифугирования со скоростью 2000 оборотов в минуту).

В RU 2490027 С2 имеет место ковалентная связь активного вещества с наночастицей (непосредственной или через линкер). В предложенном препарате связь является нековалентной, ионной и не требует наличия какого-либо линкера. В принципе в RU 2490027 С2 связь активного вещества с наночастицей может быть нековалентной, но тогда необходимо вносить внешний барьерный слой.

В предложенном препарате активное вещество иммобилизуется сверху на модифицированных оболочкой наночастицах с помощью ионных взаимодействий без линкеров и барьерных слоев, что увеличивает эффективность высвобождения активного вещества в клетках. Барьерный слой препятствует интенсивному высвобождению препарата в клетках, т.к. на первом этапе необходимо, чтобы сам барьерный слой распался в клетке, чтобы позволить выход активного вещества с поверхности наночастиц. Этот процесс лимитирует процесс высвобождения лекарства. Наличие линкера усложняет процесс разрушения связи между активным веществом и наночастицами, что также снижает интенсивность высвобождения активного вещества в клетках. Во-первых, после внешнего воздействия магнитным полем лабильные связи в линкере могут распасться не все, в результате чего некоторое количество активного вещества останется связанным с наночастицами. Во-вторых, ковалентное связывание наночастиц с активным веществом путем образования новых химических связей может негативно повлиять на терапевтические функции активного вещества, так как происходит образование новых химических связей в молекуле лекарства, меняется химическая структура препарата, которая влечет за собой и изменение свойств активной молекулы, в том числе лекарственных.

Использование ионных (электростатических) взаимодействий в предложенном препарате позволяет сохранить химическую структуру активного компонента в неизменном состоянии, а также не препятствует и не лимитирует процесс высвобождения активного компонента с поверхности магнитных наночастиц в клетках опухоли, в результате чего высвобождение происходит интенсивно и с высокой эффективностью, следовательно, лекарственный препарат практически полностью высвобождается в клетке, не оставаясь на наночастицах.

Изобретение иллюстрируется графическими материалами.

На фиг. 1 приведен график доли выживших экспериментальных животных в зависимости от времени при введении а) предложенного препарата на основе магнитных наночастиц; б) физиологического раствора; в) доксорубицина.

На фиг. 2 приведены зависимости оптической плотности препаратов (а) предложенного препарата на основе магнитных наночастиц; б) клетки 4Т1; в) доксорубицина, от степени разведения.

На фиг. 3 приведены изображения частиц предложенного лекарственного препарата, полученные с помощью просвечивающей электронной микроскопии.

Предложенный лекарственный препарат получают следующим образом.

Пример 1. Синтез магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА

К 20 мг магнитных наночастиц оксида железа добавляют 5 мл дистиллированной воды, доводят рН до 11 и перемешивают вплоть до полного растворения. Затем добавляют 5 мл раствора БСА/ЧСА в воде с концентрацией 8 мг/мл при том же значении рН. Полученную смесь инкубируют 15 минут при комнатной температуре и постоянном перемешивании, затем фильтруют (диаметр пор фильтра 0,2-0,5 мкм) и диализуют напротив воды в течение 4-24 ч. К 20 мл полученного раствора с концентрацией белка и Fe3+ мг/мл и 2 мг/мл соответственно добавляют 250 мкл 1М щелочи, а затем по каплям при перемешивании 230 мкл 25% водного раствора глутарового альдегида. Полученную смесь инкубируют при перемешивании 15 мин, а затем добавляют 250 мкл 3М водного раствора глицина с рН 9,2 и инкубируют 1 ч. Затем к раствору добавляют 332 мкл раствора боргидрида натрия в фосфатно-солевом буфере с концентрацией 10 мг/мл и инкубируют 2-20 ч, после чего промывают реакционную смесь буфером и измеряют концентрацию железа.

Пример 3. Синтез магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА и ПЭГ

К раствору магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА и содержащих 5 мг железа, в фосфатно-солевом буфере с концентрацией Fe3+0,95 мг/мл добавляют 265 мкл раствора N-гидроксисукцинимида в фосфатно-солевом буфере с концентрацией 10 мг/мл и 430 мкл раствора 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида в фосфатно-солевом буфере с концентрацией 10 мг/мл. Реакционную смесь инкубируют при перемешивании 10 мин при комнатной температуре, после чего добавляют 470 мкл водного раствора аминопроизводного полиэтиленгликоля с концентрацией 10 мг/мл. Время инкубирования -1 ч при комнатной температуре. Для отделения МНЧ-БСА-ПЭГ от избытка полимера реакционную смесь очищали методом гель-фильтрации.

Пример 4. Синтез магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА и ПЭГ и конъюгированных с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF)

К раствору магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА и ПЭГ, в фосфатно-солевом буфере с концентрацией Fe3+- 1 мг/мл, содержащему 5 мг железа, добавляют 29,9 мкл раствора N-гидроксисукцинимида в фосфатно-солевом буфере с концентрацией 0,5 мг/мл и 19,9 мкл раствора 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида в PBS с концентрацией 0,5 мг/мл. Реакционную смесь инкубируют при перемешивании 15 мин, после чего добавляют 150 мкг антител. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь инкубируют 2-20 ч при перемешивании и температуре +4°С. Дальнейшую очистку образцов проводят методом гель-хроматографии.

Пример 5. Синтез магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА и ПЭГ, конъюгированных с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и загруженных доксорубицином

К 800 мкл раствора магнитных наночастиц Fe3O4, покрытых БСА/ЧСА и ПЭГ, конъюгированных с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов в фосфатно-солевом буфере с концентрацией 1 мг/мл добавляют 200 мкл водного раствора доксорубицина с концентрацией 1 мг/мл и инкубируют при перемешивании и комнатной температуре 1-5 ч.

Наночастицы представляют собой округлые ядра оксида железа, которые покрыты белково-полимерной оболочкой и связаны с моноклональными антителами к VEGF и загружены лекарственным препаратом Докс.

С помощью просвечивающей электронной микроскопии становится возможным детектировать ядра оксида железа. На фиг. 3 приведены полученные изображения частиц предложенного препарата в двух масштабах.

Ниже приведены примеры составов полученного лекарственного препарата.

Состав 1. 30% оксида железа, 50% ЧСА, 7,3% ПЭГ, 8% Доке, 1,0% антител

Состав 2. 40% оксида железа, 45,7% БСА, 5% ПЭГ, 5% Доке, 0,5% антител

Состав 3. 35,8% оксида железа, 40% БСА, 10% ПЭГ, 10% Доке, 0,8% антител

Эффективность предложенного лекарственного препарата

продемонстрирована на следующих примерах.

Пример 6. На фиг. 1 проиллюстрировано увеличение продолжительности жизни экспериментальных животных (мыши породы Balb/c, самки, вес 19±2 г, возраст 4 месяца) с опухолью молочной железы при проведении терапии с помощью разработанного препарата (эксперимент in vivo).

Для получения опухоли использовали ортотопическую подкожную инъекцию клеток аденокарциномы молочной железы 4Т1 (5 105 клеток) в область жировой клетчатки третьей пары молочных желез с помощью инсулинового шприца. Все манипуляции, причиняющие животным болевую или иную травму, выполняли при обезболивании.

Экспериментальные животные лечились с помощью свободного лекарственного препарата Докс или с помощью предложенного препарата магнитных наночастиц, загруженных Докс. Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор. Введение препаратов осуществлялось внутривенно на 7, 14, 17 и 21-е сутки после подсадки опухолевых клеток 4Т1. Доза препаратов составляла 2 мг/кг в пересчете на содержание Докс. В результате проведенного эксперимента было установлено, что экспериментальные животные, погибшие позже остальных, получали в качестве лекарства препарат векторных магнитных наночастиц оксида железа с Докс.

Пример 7. Увеличение медианы выживаемости экспериментальных животных с опухолью молочной железы при проведении терапии с помощью разработанного препарата (эксперимент in vivo) представлено в таблице.

В ходе проведения эксперимента по терапии аденокарциномы молочной железы у мышей был проанализирован параметр медианы выживаемости животных - количество суток, по истечении которых погибло 50% животных, подвергшихся лечению. Значение медианы для мышей, получавших в качестве лечения препарат магнитных наночастиц с Доке, оказалось в полтора раза больше аналогичного параметра для мышей, лечение которых проводилось путем введения свободного лекарственного препарата Докс.

Пример 8. На фиг. 2 проиллюстрировано сохранение противоопухолевой активности доксорубицина после связывания с магнитными наночастицами (эксперимент in vitro на линии клеток 4Т1 опухоли молочной железы).

Производилось исследование цитотоксических свойств лекарственного препарата Докс и векторных магнитных наночастиц, загруженных Докс. Анализировалось влияние препаратов на жизнеспособность клеток линии 4Т1. Клетки аденокарциномы молочной железы инкубировались с препаратами в течение 24 ч при 37°С, после чего клетки отмывали и анализировали количество погибших и жизнеспособных клеток 4Т1. Препарат Доке обладает цитостатическим действием и приводит к гибели живых клеток, нарушая процесс репликации ДНК. Было установлено, что магнитные наночастицы с Докс также эффективно убивали клетки, как и свободный лекарственный препарат.

Лекарственный препарат для лечения рака молочной железы, включающий магнитные наночастицы оксида железа Fe3O4, покрытые защитной оболочкой и связанные с моноклональными антителами и с доксорубицином, отличающийся тем, что защитная оболочка сформирована из бычьего или человеческого сывороточного альбумина (БСА или ЧСА) и полиэтиленгликоля (ПЭГ), моноклональные антитела представляют собой моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), а наночастицы связаны с доксорубицином нековалентно, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

оксид железа Fe3O4 30-40
БСА или ЧСА 40-50
ПЭГ 5-10
доксорубицин 5-10
антитела к VEGF 0,5-1,0



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к областям судебной экспертизы и наноструктур, а именно, к выявлению невидимых либо слабовидимых следов пальцев рук, оставленных на различных следовоспринимающих поверхностях на основе ультрадисперсного наноматериала, при проведении идентификации личности человека.

Использование: для управления созданием нанокристаллических структур на основе распознавания их оптических спектров. Сущность изобретения заключается в том, что способ управления созданием нанокристаллических структур на основе распознавания их оптических спектров заключается в регистрации оптического спектра, генерируемого создаваемой нанокристаллической структурой, сравнении оптического спектра с эталонными спектрами и формировании по результатам сравнения сигналов управления, при этом сигналы управления формируют путем повышения или снижения концентраций компонентов, входящих в химический состав нанокристаллической структуры.

Изобретение относится к области физико-химического анализа материалов, более конкретно к определению термодинамической активности (в дальнейшем активности) компонентов в поверхностном слое наночастицы, находящейся в матрице в бинарной системе в равновесных условиях.

Использование: для нанолитографических рисунков с кристаллической структурой со сверхразвитой поверхностью. Сущность изобретения заключается в том, что путем механического воздействия зонда на кремниевую подложку формируют пространственный профиль в виде области шириной 7 мкм и глубиной 800 нм, после чего дополнительно на поверхность подложки в рамках метода гидротермального синтеза наносят эквимолярный раствор ацетата цинка Zn(O2C2H3)2, гексаметилтетрамина C6H12N4 и N-цетил-N,N,N-триметиламмоний бромид.
Изобретение относится к области нанотехнологии и пищевой промышленности. Способ получения нанокапсул экстракта хлореллы в альгинате натрия характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используют альгинат натрия, а в качестве ядра - экстракт хлореллы, при этом экстракт хлореллы медленно добавляют в суспензию альгината натрия в петролейном эфире в присутствии 0,01 г Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, затем перемешивают при 1000 об/мин, после чего полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро : оболочка составляет 1:3, или 1:5, или 1:1.

Изобретение относится к химической промышленности и может быть использовано для изготовления композитных материалов. Углеродные нанотрубки и дисперсионную среду, представляющую собой вещество, имеющее угол смачивания по отношению к высокоупорядоченному пиролитическому графиту не более 120°, смешивают путём механической обработки до максимального размера агломератов углеродных нанотрубок не более 50 мкм.

Изобретение относится к области физико-химического анализа. Предложен способ определения состава поверхностного слоя двухкомпонентной наночастицы сферической формы в матрице, согласно которому с целью установления размерной зависимости состава поверхностного слоя наночастицы, сплав, содержащий наноразмерные частицы, подвергают термическому отжигу, определяют состав наночастицы и матрицы, а также средний радиус наночастицы.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к фармацевтике. Способ получения нанокапсул цианида калия характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каррагинан, в качестве ядра - цианид калия, при этом цианид калия добавляют в суспензию каррагинана в этаноле в присутствии препарата Е472 с, при массовом соотношении ядро:оболочка 1:1, или 1:3, или 5:1 соответственно, при перемешивании 1200 об/мин, затем добавляют петролейный эфир, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.
Изобретение относится в области нанотехнологии, ветеринарной медицине и микробиологии. Способ получения нанокапсул солей лантаноидов в альгинате натрия характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется альгинат натрия, а в качестве ядра - соль лантаноидов при массовом соотношении ядро:оболочка 1:3, при этом соль лантаноида добавляют в суспензию альгината натрия в бутаноле, содержащую препарат Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1200 об/мин, далее приливают гексан, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Настоящее изобретение относится к армированному композиционному материалу на основе органических волокон природного происхождения, применяемому в качестве тепловой или аккустической изоляции, а также к способу его получения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту для стимуляции пролиферации нейронов и/или лечения заболеваний головного мозга и/или нейродегенеративных заболеваний.

Изобретение относится соединениям формулы I Технический результат: получены новые соединения, которые являются ингибиторами SYK и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III): где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил, причем заместители R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -C3-C12-циклоалкил; А выбирается независимо и представляет собой: или причем звездочкой указано место присоединения заместителей; B выбирается независимо и представляет собой: причем звездочкой указано место присоединения заместителей; каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген; Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=O)-RL; RL выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения), для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, в частности острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, гепатоклеточных карцином и аденокарцином легкого.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, их применению и способу лечения рака.

Настоящее изобретение относится к новому дейтерированному соединению хиназолинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора PI3К.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов активности киназы Wee-1 и могут быть использованы при лечении или предотвращении онкологического заболевания, опосредованного действием киназы Wee-1.

Изобретение относится к области биохимии и биотехнологии, а именно к моноклональному антителу, которое связывается с клетками-трансфектантами C1R, модифицированными для экспрессии на их поверхности полипептида MICA, и содержащей его фармацевтической композиции.

Группа изобретений относится к области биотехнологии, в частности к вариантам антитела, которое специфически связывается с человеческим интерлейкином-6 (IL6), а также к композиции и комбинации для лечения заболевания, ассоциированного с IL6, и фармацевтической композиции для применения при лечении заболевания, ассоциированного с IL6, его содержащим.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению анти-HER2 антитела и конъюгата анти-HER2 антитела и низкомолекулярного медицинского средства, и может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело против альфа-энолазы (ENO1), а также его scFv- и Fab-фрагмент.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для противоопухолевой терапии, включающую бендамустин; первый заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную анионную группу, выбранную из сульфата и сульфонила, в частности сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну группу, выбранную из амина, гуанидина и четвертичного аммония, в частности гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин.
Наверх