Синтетический аналог природного пептидного анальгетика энкефалина, обладающий повышенным и пролонгированным анестезирующим действием



Синтетический аналог природного пептидного анальгетика энкефалина, обладающий повышенным и пролонгированным анестезирующим действием
Синтетический аналог природного пептидного анальгетика энкефалина, обладающий повышенным и пролонгированным анестезирующим действием

Владельцы патента RU 2658014:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт-ПИЯФ) (RU)

Изобретение относится к области биологии, фармакологии, ориентированной на применение синтетических пептидов в медицинских целях. Предложен модифицированный синтетический аналог природного пептидного анальгетика Мет-энкефалина, недоступный внеклеточным экзопептидазам, в котором на обоих концах Мет-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) помещены остатки бета-аланина, блокирующие действие низкоспецифичных пептидаз, локализованных на поверхности аксонных окончаний нейронов мозга, имеющий формулу: βAla-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-βAla. Пептид обладает повышенной устойчивостью к активности внеклеточных экзопептидаз мозга и пролонгированным лекарственным (анестезирующим) действием. 2 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к области биологии, фармакологии, ориентированной на применение синтетических пептидов в медицинских целях (лекарственные пептиды, therapeutic peptides).

Мет-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) и Leu-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) являются природными пептидными нейромедиаторами, взаимодействующими с опиоидными рецепторами. Одним из проявлений такого взаимодействия является снижение (притупление) болевых ощущений (анестезия) и снятие судорог. Попытки стимулировать этот эффект путем введения энкефалина извне оказались малоэффективными из-за неблагоприятной фармакинетики: быстрого разрушения пептида под действием пептидаз, локализованных на внешней поверхности нейронов.

Ранее уже предпринимались попытки модификации синтетического аналога энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), заключавшейся в замене 1-го глицина на D-аланин (DAla), а С-концевой карбоксильной группы - на амид: (Tyr-DAla-Gly-Phe-MetNH2). При внесении в мозг экспериментальных животных (крыса) эта модификация энкефалина оказала пролонгированное анестезирующее действие (до двух часов) [1], [2].

1. Pert СВ, Pert A, Chang JK, Fong ВТ (1976) (D-Ala 2)-Met-enkephalinamide: a potent, long-lasting synthetic pentapeptide analgesic. Science, 194, 330-332.

2. Katsuura G, Inouye K, Itoh S, Hsiao S. (1984) Analgesic effects of enkephalin analogs in rats. Life Sci., 35, 815-818.

Следует отметить, что D-аланин, входящий в состав указанной модификации, является чужеродным для млекопитающих. Высвобождаясь при пусть и задержанном гидролизе (разрушении) пептида, D-аланин может оказаться токсичным (как конкурентный ингибитор при синтезе белков и др.). Этим можно объяснить отсутствие позднейших публикаций в данном направлении

Другая группа исследователей замкнула молекулу энкефалина в кольцо. С этой целью на 2-ю позицию (вместо 1-го глицина) помещают аминокислоту, в боковом радикале которой присутствует аминогруппа (была использована γ-аминомасляная кислота с внесенной аминогруппой). Эта аминогруппа вместе с концевой карбоксильной группой замыкала молекулу в кольцо, оставляя тирозин (1-я позиция) снаружи (вне кольца).

Закольцованный таким способом энкефалин проявил устойчивость к внеклеточным пептидазам мозга, и в опытах с животными обнаружил продление (по сравнению с обычным энкефалином) биологической (анестезирующей) активности не менее чем на 1 час.

(DiMaio J, Schiller PW (1980) A cyclic enkephalin analog with high in vitro opiate activity. Proc Natl Acad Sci USA, 77, 7162-7166 [3];

(Touati-Jallabe Y1, Bojnik E, Legrand B, E, Chung NN, Schiller PW, Benyhe S, Averlant-Petit MC, Martinez J, Hernandez JF (2013) Cyclic enkephalins with a diversely substituted guanidine bridge or a thiourea bridge: synthesis, biological and structural evaluations. J Med Chem, 56, 5964-5973 [4];

Stefanucci A, Novellino E, Mirzaie S, Macedonio G, Pieretti S, Minosi P, E, Erdei AI, F, Benyhe S, Mollica A (2017) Opioid Receptor Activity and Analgesic Potency of DPDPE Peptide Analogues Containing a Xylene Bridge. ACS Med Chem Lett, 8, 449-454 [5]).

Слабым звеном в этой конструкции является находящийся вне кольца N-концевой тирозин, который может отщепляться присутствующими в мозге ферментами (аминопептидазами). Потерявшая биологическую активность кольцевая структура может быть очень стабильной и будет накапливаться в мозге как ненужный, а скорее, вредный шлак. Процедура получения закольцованной формы энкефалина технологически сложная. К синтезу модернизированного пептида добавляются этапы образования кольцевой структуры и ее очистки. При этом неизбежны и значительные потери [5].

Ранее в мозге млекопитающих авторами настоящей заявки была обнаружена группа низкоспецифичных пептидаз, локализованных на поверхности аксонных окончаний нейронов. Они являются наиболее вероятными исполнителями функции катаболизма широкого круга нейропептидов. Эта функция является необходимой для контроля количества секретируемых клетками (эндогенных) нейропептидов, но эти же пептидазы способны разрушить вносимые в мозг (экзогенные) лекарственные пептиды. Наши исследования впервые показали, что принадлежащие указанной группе аминопептидаза и карбоксипептидаза, деградирующие пептиды, соответственно, с N- и С-конца, не способны нарушить пептидную связь, в которой участвует бета-аланин (βAla) [6]. (Neurochem Res. 2016, Jun 27. [Epub ahead of print] PMID:27350576 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11064-016-1979-9).

Однако при наличии этих данных нельзя однозначно предсказать, что та или иная конструкция лекарственного пептида, несмотря на то что даже если предварительно выполнены эксперименты с моделирующими суспензиями и т.д., окажется приемлемой для лекарственного пептида, созданного для определенного живого органа.

Возможно, его модифицированная форма теряет свои лекарственные качества по неизученным пока причинам. Поэтому в каждом отдельном случае лекарственный пептид помимо теста в модельной системе на сохранность должен быть испытан в опытах на животных на сохранение лекарственных качеств. Любой результат для определенного органа окажется новым.

Технический эффект и решаемая задача в заявляемом изобретении заключается в создании нетоксичного модифицированного пептида аналога энкефалина, защишенного от действия пептидаз в мозге млекопитающих с пролонгированным лекарственным (анестезирующим) действием.

Технический эффект достигается тем, что предлагается модифицированный синтетический аналог природного пептидного анальгетика Мет-энкефалина, недоступный внеклеточнм экзопептидазам, в котором новым является то, что на обоих концах Мет-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) помещены остатки бета-аланина, блокирующие действие низкоспецифичных пептидаз, локализованных на поверхности аксонных окончаний нейронов мозга, имеющий формулу

βAla-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-βAla,

обладающий повышенной устойчивостью к активности внеклеточных экзопептидаз мозга и в опытах на животных (крысах) пролонгированным анестезирующим действием.

Для проверки стабильности этой модификации энкефалина была использована суспензия синаптосом в среде 0.1 М фосфатный буфер (рН 7.4) - 0.14 М NaCl. Эта суспензия моделирует участки синапсов в контакте с внеклеточной средой мозга, где оперируют указанные выше пептидазы.

Работа проводилась следующим образом.

К порциям суспензии синаптосом (по 165 мкл) добавляли Met - энкефалин (контроль) или Мет-энкефалин, защищенный на обоих концах остатками бета-аланина, до концентрации 0.2 мМ. Оба препарата инкубировали при 37°С с отбором проб (по 20 мкл), которые анализировали методом тонкослойной хроматографии. Конкретно, осуществлялась денситометрия исходного пятна (do) и в последовательные моменты времени остаточных пятен (dt) полного пептида. Мерой сохранности исходного пептида в каждом случае было отношение (dt/do). Результаты представлены на графиках - фиг. 1.

На фиг. 1 приведены графики, характеризующие сохранность энкефалина (кривая 1) и энкефалина, модифицированного добавлением на флангах остатков бета-аланина (кривая 2), при инкубации в суспензии синаптосом. Они показывают, что в условиях эксперимента незащищенный Met-энкефалин исчезает (подвергнут полному разрушению) в течение 60-90 минут. Защищенный Met-энкефалин в течение этого времени сохраняется почти полностью, и через 180 минут сохраняют целостность 50% его молекул.

Для проверки, сохраняет ли фланкированный остатками бета-аланина Met-энкефалин биологические (лекарственные) свойства, был поставлен опыт на экспериментальных животных (крысы самцы, возраст 2 месяца). Была выбрана стандартная методика подсчета частоты судорожных движений, вызванных инъекциями определенной дозы уксусной кислоты. Опыт ставился следующим образом. В начальный момент (t=0) животному интраназально (в слизистую оболочку носа) вносят пептид из расчета 0.04 микромоля/100 г веса животного). Вдоль нервных волокон препарат проникает непосредственно в мозг. Каждому животному назначается временной интервал после внесения в его мозг пептида (t). За 20 мин до этой «точки» животному в брюшную полость вводится доза уксуса, и, начиная еще через 10 мин в течение 20 мин подсчитывается число корчей (nt - частота корчей). На каждую точку брали не менее трех животных. В качестве контроля использовали животных, не получавших ни одной из форм энкефалина, т.е. полностью лишенные обезболивания. Частота корчей у этих животных - наибольшая (nk). Чем меньше отношение nt/nk, тем лучше обезболивание. Для построения графиков фиг. 2 была использована формула

у=1-nt/nk,

согласно которой у=1 - полное обезболивание (нет корчей), а у=0 - полное его отсутствие (частота корчей, как в контроле).

На фиг. 2 представлены данные экспериментов по проверке сохранности биологических свойств фланкированного остатками бета-аланина Met-энкефалина (сохранность эффекта анестезии (обезболивания) при внесении в мозг крысы энкефалина (кривая 1) и энкефалина, модифицированного добавлением на флангах остатков бета-аланина (кривая 2). Эти данные, показывают:

- Эффект анестезии существенно пролонгирован в случае применения модифицированного энкефалина, флангированного остатками бета-аланина (не менее, чем до 250 мин). Этот результат свидетельствует о защищенности модифицированного энкефалина от действия экзопептидаз не только в модельной системе, но и в «живом» мозге.

- Эффект анестезии у модифицированного энкефалина оказался не ниже, а существенно выше самого энкефалина (на 20-25%).

В терминах нейрохимии это означает, что модифицированный (фланкированный остатками бета-аланина) энкефалин взаимодействует с опиатными рецепторами нервных клеток не менее, а, скорее, даже более эффективно по сравнению с самим энкефалином, вызывая ослабение межклеточных коммуникаций и, как следствие, снижение чувствительности к сигналам, вызывающим болевые ощущения.

Это доказывают целесообразность применения фланкированного остатками бета аланина энкефалина в качестве лекарственного пептида, оказывающего повышенное и пролонгированное анестезирующее воздействие в нейронах мозга.

Таким образом, в заявляемом пептиде аминопептидаза и карбоксипептидаза, деградирующие пептиды, соответственно, с N- и С-конца, не способны нарушить пептидную связь, в которой участвует бета-аланин (βAla).

Следует отметить, что бета-аланин, размещенный в заявляемом изобретении на обоих концах Мет-энкефалина, синтезируется в самом организме и входит в состав эндогенного дипептидного нейромедиатора карнозина, что говорит об его нетоксичности. С другой стороны, использовавшийся ранее для модификации энкефалина D-аланин (замена 1-го глицина, работы [1], [2]), заключающаяся в замене 1-го глицина на D-аланин (DAla), а С-концевой карбоксильной группы - на амид: (Tyr-DAla-Gly-Phe-MetNH2)] не синтезируется в организме, т.е. является для него чужеродным и может оказаться токсичным после высвобождения из пептида.

Таким образом, предлагается модифицированный синтетический аналог природного пептидного анальгетика Мет-энкефалина, который обладает повышенной устойчивостью к внеклеточным экзопептидазам мозга, что проявляется в пролонгировании анестезического действия энкефалина до не менее 250 мин (фиг. 2), в котором на обоих концах Мет-энкефалина помещены остатки бета-аланина, блокирующие действие экзопептидаз, локализованных на поверхности аксонных окончаний нейронов, имеющий формулу: βAla-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-pAla.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pert СВ, Pert A, Chang JK, Fong ВТ (1976) (D-Ala 2)-Met-enkephalinamide: a potent, long-lasting synthetic pentapeptide analgesic. Science, 194, 330-332.

2. Katsuura G, Inouye K, Itoh S, Hsiao S. (1984) Analgesic effects of enkephalin analogs in rats. Life Sci., 35, 815-818.

3. DiMaio J, Schiller PW (1980) A cyclic enkephalin analog with high in vitro opiate activity. Proc Natl Acad Sci USA,. 77, 7162-7166.

4. Touati-Jallabe Y1, Bojnik E, Legrand B, Mauchauffee E, Chung NN, Schiller PW, Benyhe S, Averlant-Petit MC, Martinez J, Hernandez JF (2013) Cyclic enkephalins with a diversely substituted guanidine bridge or a thiourea bridge: synthesis, biological and structural evaluations. J Med Chem, 56, 5964-5973.

5. Stefanucci A, Novellino E, Mirzaie S, Macedonio G, Pieretti S, Minosi P, E, Erdei AI, F, Benyhe S, Mollica A (2017) Opioid Receptor Activity and Analgesic Potency of DPDPE Peptide Analogues Containing a Xylene Bridge. ACS Med Chem Lett, 8, 449-454.

6. Kropotova ES, Mosevitsky MI. A Group of Weakly Bound to Neurons Extracellular Metallopeptidases (NEMPs). Neurochem Res. 2016, Jun 27. [Epub ahead of print] PMID:27350576 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11064-016-1979-9

Модифицированный синтетический аналог природного пептидного анальгетика Мет-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), характеризующийся тем, что на обоих концах Мет-энкефалина помещены остатки бета-аланина, блокирующие действие низкоспецифичных экзопептидаз локализованных на поверхности аксонных окончаний нейронов, обладающий повышенной устойчивостью к активности внеклеточных экзопептидаз мозга и пролонгированным анестезирующим действием, имеющий формулу

βAla-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-βAla.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новым конъюгатам связывающее соединение - активное соединение (ADC) N,N-диалкилауристатинов, которые направлены против мишени С4.4а, к активным метаболитам указанных конъюгатов ADC, к способу получения этих конъюгатов ADC, к применению этих конъюгатов ADC для лечения и/или предотвращения заболеваний, а также к применению этих конъюгатов ADC для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, более конкретно гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, таких как, например, онкологические заболевания.

Изобретение относится к цитотоксическим пентапептидам формулы (I), к их конъюгатам антитело-лекарственное средство и фармацевтическим композициям. Соединения обладают противоопухолевой активностью и предназначены для лечения рака.

Настоящее изобретение относится к пептиду, пептидомиметику или производному аминокислоты, которые содержат двузамещенную β-аминокислоту, в которой каждая из замещающих групп в β-аминокислоте, которые могут быть одинаковыми или разными, включает по меньшей мере 7 неводородных атомов, является липофильной и включает по меньшей мере одну циклическую группу, причем одна или больше циклических групп в замещающей группе могут быть связаны или конденсированы с одной или большим числом циклических групп в другой замещающей группе, и когда циклические группы слиты таким образом, совокупное общее количество неводородных атомов для таких двух замещающих групп составляет по меньшей мере 12, где указанный пептид, пептидомиметик или производное аминокислоты состоят из 1-4 аминокислот или эквивалентных по длине субъединиц.

Изобретение относится к новому антибиотическому пептиду и производным пептидов, в частности, для применения в медицине. .

Изобретение относится к способам получения протеазных ингибиторов, в особенности ингибиторов сериновых протеаз. .

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.

Изобретение относится к новым пептидным соединениям, которые обладают способностью ингибировать протеазу вируса гепатита С (HCV), их фармацевтическим композициям и применению соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с HCV.

Группа изобретений относится к медицине. Описан трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила, алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила или трефентанила, содержащий подложку, резервуар, расположенный на подложке, причем пластырь с нерегулируемой скоростью для введения субъекту через кожу фентанила, алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила или трефентанила предназначен для использования в целях обезболивания на протяжении длительного периода времени.

Настоящее изобретение относится к производным аминоциклобутана общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой атом водорода или атом фтора; Х2 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора; R1 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу; R2 представляют собой, независимо или оба, метильную группу или этильную группу.

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), в которой А представляет собой арил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, фенила, пиразинила, пиридазинила, пиразола, триазола, индолила, бензимидазолила и изохинолинила; -В-С представляет собой -NR2-(C=O) или -(C=O)-NR2-, и остальные силволы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению гидрохлорида нефопама в форме ректальных суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, включающей растворитель полиэтиленоксид 400, для лечения острого и хронического болевого синдрома.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения хронической невропатической боли. Способ включает оральное введение один раз в сутки лекарственной дозированной формы, содержащей фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) где R представляет собой -Н или -СН3, или его физиологически приемлемую соль, субъекту, который в этом нуждается.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для орального введения один раз в сутки, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',19'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль, анионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, цетилсульфата натрия, цетилстеарил сульфата натрия, стеарил сульфата натрия и диоктилсульфосукцината натрия для применения для лечения ноцицептивной боли.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для инъекционного и/или назального введения на основе тетрапептида последовательности H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2 или H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH, для предупреждения и/или лечения острого или хронического болевого синдрома, которое содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество тетрапептида последовательности Н-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2 или H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Группа изобретений относится к применению питательной композиции, содержащей пищевое волокно, которое включает ксилан, пептид, имеющий 7 или больше аминокислотных единиц и являющийся источником триптофана, для профилактики или лечения расстройства: отрицательных эмоций и интровертного поведения; к применению комбинации вышеуказанного состава по тому же назначению и к питательной композиции того же состава с энергетической ценностью более 1,67 кДж/г.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-11-09 2018-06-21T10:12:26
Наверх