Способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты

Авторы патента:

АРАКИ Коити (JP)

АИЗАВА Рйо (JP)

C07D213/803 - способы получения

Владельцы патента RU 2658916:

АГРО-КАНЕСО КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной следующей формулой [I]:

Способ включает: (a) реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного следующей формулой [II]:

, в водном растворе аммиака с получением реакционного раствора, содержащего 2-амино-6-метилникотинамид, представленный следующей формулой [III]:

; и (b) удаление аммиака из реакционного раствора, и последующую реакцию 2-амино-6-метилникотинамида, представленного формулой [III], с основанием с получением 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной формулой [I]. Изобретение позволяет получить 2-амино-6-метилникотиновую кислоту с высоким выходом продукта высокой чистоты. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты с большим выходом продукта высокой чистоты, 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, являющейся промежуточным соединением получения для соединения, пригодного, как активный ингредиент фармацевтического препарата или агрохимического препарата.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтические препараты или агрохимические препараты, полученные с применением 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, как промежуточного соединения, описаны, например, в публикациях International Publication No. WO2005/33079, Japanese Patent Application Publication No. 2010-083861 и International Publication No. WO2014/6945.

Известны некоторые способы получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, такие как способ, включающий гидролиз 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина в кислой среде или щелочной среде, и реакцию полученной 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты с аммиаком, и способ, включающий реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина с аммиаком в органическом растворителе, таком как спирт для получения 2-амино-3-циано-6-метилпиридина, с последующим гидролизом 2-амино-3-циано-6-метилпиридина в кислой среде или щелочной среде. Данные способы описаны, например, в публикации заявки на патент Японии 2010-083861, публикации заявки на патент Китая 101812016, международной публикации WO2007/76034, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 18 (6), p. 2206 (2008), и Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 38 (2), p. 145 (1981).

В обычных способах получения операция очистки является неизбежной по причине остающегося не вступившего в реакцию ингредиента или другим причинам. Кроме того, традиционные способы получения не могут контролировать побочный продукт реакции, и поэтому существует способ получения целевого продукта с низким выходом продукта. Конкретно, когда 2-хлор-6-метилникотиновая кислота вступает в реакцию с водным раствором аммиака, получают 15-20% 2-гидрокси-6-метилникотиновой кислоты в качестве побочного продукта. По этой причине, сложно улучшить выход 2-амино-6-метилникотиновой кислоты. В то же время, реакция аминирования 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина с применением органического растворителя, такого как спирт, не может быть завершена даже с применением насыщенного раствора аммиака и поэтому требует удаления растворителя и очистки колоночной хроматографией или подобным способом. Следовательно, любой из традиционных способов получения, в сущности, не является простым способом получения, способным получить целевой продукт с высоким выходом продукта высокой чистоты. Поэтому, требуется разработка простого способа промышленного получения с возможностью получения целевого продукта с высоким выходом продукта высокой чистоты.

Изобретатели активно работали над решением вышеупомянутой проблемы, и таким образом пришли к настоящему изобретению, обнаружив, что 2-амино-6-метилникотиновая кислота высокой чистоты с большим выходом продукта может быть получена при: вступлении в реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина в водном растворе аммиака для получения 2-амино-6-метилникотинамида; удалении аммиака из реакционного раствора с помощью понижения давления или т.п.; и затем добавлении основания, такого как гидроксид щелочного металла к полученному раствору для реакции 2-амино-6-метилникотинамида с основанием.

Конкретно, вариант осуществления настоящего изобретения предлагает способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной следующей формулой [I]:

способ, содержащий:

(a) реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного следующей формулой [II]:

, в водном растворе аммиака для получения реакционного раствора, содержащего 2-амино-6-метилникотинамид, представленный следующей формулой [III]:

; и (b) удаление аммиака из реакционного раствора, затем, реакцию 2-амино-6-метилникотинамида, представленного формулой [III], с основанием для получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной формулой [I].

В варианте осуществления настоящего изобретения, 2-амино-6-метилникотиновую кислоту, представленную формулой [I], получают с помощью однореакторного синтеза из 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного формулой [II].

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее в данном документе, настоящее изобретение описано подробно.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, 5-30% водный раствор аммиака, предпочтительно 20-30% водный раствор аммиака добавляют к соединению формулы [II] в количестве, равном умноженному на 2-100, предпочтительно на 10-50 молярному количеству соединения формулы [II], с последующим перемешиванием при 0-200°C в течение 5 минут - 10 часов, предпочтительно при 120-180°C в течение 2-10 часов. После этого, аммиак в реакционном растворе, содержащем соединение формулы [III], удаляют понижением давления или т.п., и основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия добавляют в количестве, равном умноженному на 1-10, предпочтительно, на 1-4 молярному количеству соединения формулы [III] к реакционному раствору, содержащему соединение формулы [III], с последующим перемешиванием при 0-100°C в течение 5 минут-5 часов, предпочтительно при 80-100°C в течение 2-5 часов. После реакции, для получения соединения формулы [I], в реакционный раствор добавляют кислоту, такую как соляная кислота для нейтрализации реакционного раствора, и осажденные кристаллы отфильтровывают. Отфильтрованные кристаллы промывают водой и затем высушивают. Таким образом, соединение формулы [I], являющееся целевым соединением, может быть получено очень легко с большим выходом продукта высокой чистоты.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения 5-30% водный раствор аммиака, предпочтительно 20-30% водный раствор аммиака, добавляют к соединению формулы [II].

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения водный раствор аммиака используют в количестве, равном умноженному на 2-100, предпочтительно на 10-50 молярному количеству соединения формулы [II].

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, вступление в реакцию соединения формулы [II] с водным раствором аммиака проводят с перемешиванием при 0-200°C в течение 5 минут - 10 часов, предпочтительно при 120-180°C в течение 2-10 часов.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, аммиак из реакционного раствора, содержащего соединение формулы [III], удаляют с помощью такой операции, как понижение давления.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения вступление в реакцию соединения формулы [III] с основанием обусловлено добавлением основания в количестве, равном умноженному на 1-10, предпочтительно, на 1-4 молярному количеству соединения формулы [III] в реакционный раствор, содержащий соединение формулы [III], и из которого удален аммиак.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения реакцию соединения формулы [III] с основанием проводят с перемешиванием при 0-100°C в течение 5 минут-5 часов, предпочтительно при 80-100°C в течение 2-5 часов.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, после вступления в реакцию соединения формулы [III] с основанием, в реакционный раствор добавляют кислоту, такую как соляная кислота для нейтрализации реакционного раствора, и осажденные кристаллы отфильтровывают для получения соединения формулы [I]. Затем отфильтрованные кристаллы промывают водой и затем высушивают, таким образом, что может быть получено соединение формулы [I], являющееся целевым соединением.

В способе получения настоящего изобретения основанием, применимым в реакции соединения формулы [III] с основанием, является, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, например, гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид магния или гидроксид кальция, или например, карбонат щелочноземельного металла, такой как карбонат магния или карбонат кальция. Предпочтительным основанием является гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.

2-Хлор-3-циано-6-метилпиридин, применяемый в способе получения настоящего изобретения и представленный формулой [II], можно получить в открытой продаже, или можно синтезировать напрямую из общеизвестного соединения согласно, например, способу, описанному в Heterocycles, Vol. 41 (6), p. 1307 (1995).

Соединение формулы [I], полученное способом настоящего изобретения, является пригодным, как промежуточное соединение для получения соединения, пригодного, как активный ингредиент фармацевтического препарата или агрохимиката.

В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения соединение формулы [II] вступает в реакцию в водном растворе аммиака для получения реакционного раствора, содержащего соединение формулы [III], после этого аммиак удаляют из вышеупомянутого реакционного раствора, затем соединение, представленное формулой [III], реагирует с основанием без его выделения, и при этом может быть получено целевое соединение, представленное формулой [I]. Другими словами, в варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, целевое соединение, представленное формулой [I], получают однореакторным синтезом, включающим: получение реакционного раствора, содержащего соединение формулы [III], реакцией соединения формулы [II] в водном растворе аммиака; удаление аммиака из вышеупомянутого реакционного раствора; и реакцией соединения, представленного формулой [III] с основанием.

ПРИМЕРЫ

Далее в данном документе, настоящее изобретение дополнительно описано с применением примеров, но объем настоящего изобретения совершенно не ограничен данными примерами.

Пример 1

Синтез 2-Амино-6-Метилникотиновой кислоты

28% водный раствор аммиака (70 мл) добавляли к 2-хлор-3-циано-6-метилпиридину (6,10 г), за этим последовала реакция в автоклаве при 170°C в течение 7 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и аммиак удаляли при пониженном давлении. Гидроксид калия (9,00 г) добавляли в реакционный раствор, из которого удалили аммиак, с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и получали pH 4-5 добавлением по каплям 4N соляной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывали, затем дополнительно промывали водой и высушивали воздухом. Таким образом, получали 5,04 г 2-амино-6-метилникотиновой кислоты (выход продукта: 82,9%). Выполняли анализ чистоты способом жидкостной хроматографии, и обнаруженная анализом чистота составила 97,06%, что является высокой чистотой.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ, м.д.: 2,28 (3H, s), 6,44 (1H, d), 6,82-7,44 (2H, br), 7,92 (1H, d)

Сравнительный Пример 1

75% соляную кислоту (10 мл) добавляли к 2-хлор-3-циано-6-метилпиридину (3,05 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и понемногу добавляли в ледяную воду. Ледяную воду перемешивали в течение 10 минут, и осажденные кристаллы отфильтровывали и высушивали. Таким образом, получали 2,91 г 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (85%). 28% водный раствор аммиака (35 мл) добавляли в полученную 2-хлор-6-метилникотиновую кислоту (2,91 г), за этим последовала реакция в автоклаве при 170°C в течение 40 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и аммиак удаляли при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отфильтровывали и затем дополнительно промывали водой и высушивали воздухом. Таким образом, получали 1,91 г 2-амино-6-метилникотиновой кислоты (выход продукта 74%). Суммарный выход продукта составил 62,9%.

Сравнительный Пример 2

Газообразный аммиак вводили в этанол (50 мл) для приготовления этанольного раствора насыщенного аммиака (около 10%). Затем, 2-хлор-3-циано-6-метилпиридин (3,05 г) добавляли в этанольный раствор, за этим последовала реакция в автоклаве при 170°C в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и сжижали при пониженном давлении. Воду добавляли к остатку, и остаток экстрагировали этилацетатом, и высушивали и сжижали с безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексана : этилацетата установлен на 9:1-1:9) для получения 1,10 г 2-амино-3-циано-6-метилпиридина (41%). 15% гидроксида калия (10 мл) добавляли к 1,10 г 2-амино-3-циано-6-метилпиридина, полученного таким образом, с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и получали pH 4-5 добавлением по каплям 4N соляной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывали и затем дополнительно промывали водой и высушивали воздухом. Таким образом, получали 1,18 г 2-амино-6-метилникотиновой кислоты (выход продукта: 94%). Суммарный выход составил 38,5%.

Как описано выше, способ получения настоящего изобретения является способом получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты с большим выходом продукта высокой чистоты, 2-амино-6-метилникотиновая кислота является промежуточным соединением получения для соединения, пригодного как активный ингредиент фармацевтического препарата или агрохимического препарата.

1. Способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной следующей формулой [I]:

причем способ включает:

(a) реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного следующей формулой [II]:

в водном растворе аммиака с получением реакционного раствора, содержащего 2-амино-6-метилникотинамид, представленный следующей формулой [III]:

; и

(b) удаление аммиака из реакционного раствора, и последующую реакцию 2-амино-6-метилникотинамида, представленного формулой [III], с основанием с получением 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной формулой [I].

2. Способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты по п. 1, в котором 2-амино-6-метилникотиновую кислоту, представленную формулой [I], получают однореакторным синтезом из 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного формулой [II].

Изобретение относится к новому способу получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров формулы I где R1 представляет собой водород или C1-6-алкил, согласно которому осуществляют превращение производного 2-трифторметилпиридина формулы II где X представляет собой галоген или -OSO2CY3, где Y представляет собой галоген, с монооксидом углерода (СО) в присутствии реагента R1OH, в присутствии палладиевого комплексного катализатора, выбранного из хлорида палладия (II) с лигандом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом (DPPF).

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов // 2653855

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I, включающему стадии а) контактирования трифторуксусной кислоты с п-метоксианилином в присутствии триарилфосфина и триалкиламинового основания в растворителе четыреххлористый углерод для образования ацетимидоилхлорида формулы А; b) контактирования ацетимидоилхлорида формулы А с 3,3-диалкоксипроп-1-ином формулы В в присутствии иодида меди(I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе для получения (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С; с) циклизации (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С с амином R1-CH2-NH2 в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре приблизительно от комнатной до приблизительно 100°С для образования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е; d) хлорирования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е посредством 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона формулы F в полярном растворителе для получения защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G; е) удаления защиты и гидролиза защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н; f) окисления 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н хлоритом щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и акцептора гипохлористой кислоты в водном спиртовом растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J и g) этерификации 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J соединением формулы R2X, в которой Х представляет собой ОН, Cl, Br или I, для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты // 2635659

Изобретение относится к способу получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты формулы с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов // 2632203

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I): или его соли, где W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С4алкокси;и R1 представляет собой С1-С12алкил или незамещенный или замещенный С7-С11арилалкил; включающему:(а) фторирование соединения формулы (II): где А6 представляет собой галоген или R;источником фторидного иона с получением соединения формулы (III): где В6 представляет собой F или R; и преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (IV): (b) галогенирование соединения формулы (IV) источником галогена с получением соединения формулы (V): и(с) конденсацию соединения формулы (VI): где X представляет собой Cl, Br или I; А2 представляет собой водород или R1; А3 представляет собой водород или W; А4 представляет собой Cl, F, NH2, NHCOCH3 или защищенную аминогруппу; А5 представляет собой F или Cl; с соединением формулы (VII): , где Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С1-С4алкил)олово, медь или В(OR2)(OR3), где каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, С1-С4алкил или взятые вместе образуют этиленовую или пропиленовую группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы (VIII): где преобразование (с) можно осуществлять перед, между или после преобразований (а) и (b).

Фторпиколиноилфториды и способы их получения // 2627659

Изобретение относится к соединениям формулы I: ,в которой R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4, и способам их получения.

Способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2 фтор-3- замещенной фенилбороновой кислоты и способы их применения // 2625800

Изобретение относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Способ включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с алкиллитием с получением литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола, приведение литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с водным основанием с получением (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората, взаимодействие (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората с кислотой с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Способы получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата // 2616621

Изобретение относится к способу получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата, включающему добавление метилизобутилкетона к водному раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, с получением органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, и водной фазы; отделение органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, от водной фазы; взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с метил 4-(ацетиламино)-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом в метилизобутилкетоне с получением метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата; и деацетилирование метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата с получением метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.

Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов // 2602083

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой: , где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил; L представляет собой связывающую группу формулы: , где R7a и R7b представляют собой водород; R8 представляет собой водород; и индекс n равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли, включающий: А) взаимодействие борной кислоты или ее сложного эфира, представленной формулой: , где Y представляет собой OR20, R20 представляет собой водород, с 3,5-дигалоген-2-цианопиридином, представленным формулой: , каждый Z независимо представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, представленного формулой: ; В) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, полученного на стадии (А), с алкоксид анионом, имеющим формулу: где R2 представляет собой C1-C6алкил, с образованием 5 необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, представленного формулой: ; С) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, полученного на стадии (В), с кислотой с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, представленного формулой: ; D) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, полученного на стадии (С), с аминокислотой, представленной формулой: где X представляет собой -OR3; R3 представляет собой C1-C6алкил; и Е) гидролиз соединения, полученного на стадии D). Изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой: Технический результат: получение [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их сложных эфиров и амидов новым упрощённым способом.

Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов // 2545021

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галогеналкокси; R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил; который включает следующие стадии: a) фторирование 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила источником фторид-ионов, b) аминирование 3-хлор-4,5,6-трифтор-2-пиколинонитрила аммиаком, c) замещение фторзаместителя в положении 6 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила с помощью бромоводорода (HBr), хлороводорода (HCl) или йодоводорода (HI) и гидролиз нитрила, d) этерификацию 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида сильной кислотой и спиртом (R1OH) и e) сочетание 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколината формулы E с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением.

Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов // 2539578