Способ получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5н)-она

Авторы патента:

Зелина Елена Юрьевна (RU)

Трушков Игорь Викторович (RU)

Неволина Татьяна Анатольевна (RU)

Сороцкая Людмила Назаровна (RU)

Учускин Максим Григорьевич (RU)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/551 - содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп

Владельцы патента RU 2659390:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью широкого спектра действия. Технический результат: разработан новый способ получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она 1, основанный на одновременном формировании двух циклов пирролодиазепинового каркаса в результате последовательной обработки смеси альфа-аминокислот и 2-(фуран-2-ил)этиламинов 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом и N-метилморфолином при кипячении в 1,2-дихлорэтане, затем смесью соляной и уксусной кислот при комнатной температуре и дальнейшей циклизации по методу Пааля-Кнорра при кипячении в уксусной кислоте в течение 30 минут. Способ позволяет синтезировать производные 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она 1 с высокими выходами. 2 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии − синтезу гетероциклических соединений, производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью широкого спектра действия.

* Trp = (1H-индол-3-ил)метил

В настоящее время производные 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она являются малоизученными объектами, что связано в первую очередь с отсутствием общих эффективных методов синтеза данного класса соединений. Прогнозирование биологической активности (методом QSAR) показало, что представители этого класса способны проявлять ингибирующую активность в отношении киназы 3 гликогенсинтазы и циклинзависимой киназы 2, то есть являются перспективными агентами при лечении диабета, рака, болезни Альцгеймера [N. Dessalew, P.V. Bharatam, Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 1014–1027]. Интерес к производным 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепина как потенциальным лекарственным средствам следует также из того, что их близкие структурные аналоги – пирроло[1,2-а][1,4]диазепины – проявляют широкий спектр физиологической активности. В частности, они влияют на центральную нервную систему, оказывая антидепрессантное и анксиолитическое действие [G.V. Mokrov, А.М. Likhosherstov, V.I. Poseva, G.M. Molodavkin, V.P. Lezina, T.A. Gudasheva, T.A. Voronina, Pharm. Chem. J., 2013, 9, 464–469], проявляют антиагрегантную активность [B.C. Askew, C.J. McIntyre, C.A. Hunt, D.A. Claremon, R.J. Gould, R.J. Lynch, D.J. Armstrong, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 475–480], а также могут использоваться для лечения демиелинизации [H. Peng, Z. Xin, L. Zhang, L. Sun, G. Kumaravel, WO 2014/152725, 2014].

В литературе описано три подхода к синтезу производных пирроло[1,2-d][1,4]диазепинов. Первый подход основан на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом. Так, N-[2-(пиррол-1-ил)этил]-N-(триазол-4-ил)метилсульфамиды при кипячении в дихлорэтане в присутствии родиевого катализатора с последующей обработкой цианоборгидридом натрия превращаются в 1-(аминометил)пирроло[1,2-d][1,4]диазепины [J.-M. Yang, C.-Z. Zhu, X.-Y. Tang, M. Shi, Angew. Chem., 2014, 53, 5142–5146]. Замещенные пирроло[1,2-d][1,4]диазепины образуются в результате катализируемой комплексом Au(I) внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса N-[2-(пиррол-1-ил)этил]-N-(алк-2,3-диенил)сульфамидов [L.-Y. Mei, Y. Wei, X.-Y. Tang, M. Shi, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8131–8137], инициируемой (CF₃SO₂)₂O спироциклизации N-[2-(пиррол-1-ил)этил]-N-алкилникотинамидов [H. Brice, J. Clayden, Chem. Commun., 2009, 1964-1966], гидразинолиза этиловых эфиров [2-(2-фталимидоэтил)пиррол-1-ил]ацетатов [H. Stetter, P. Lappe, Liebigs Ann. Chem., 1980, 5, 703–714].

В основе второго подхода лежит использование соединений, содержащих диазепиновый цикл, к которому надстраивается пиррольный фрагмент. В частности, производные пирроло[1,2-d][1,4]диазепина получают взаимодействием метил-(Z)-1,4-диазепан-5-илиденэтаноата с β-нитростиролом [H. Fujioka, K. Murai, O. Kubo, Y. Ohba, Y. Kita, Org. Lett., 2007, 9, 1687 – 1690].

Наиболее близким к заявляемому методу синтеза является третий подход, который заключается в одновременном формировании пиррольного и диазепинового циклов. Так, замещенные пирроло[1,2-d][1,4]диазепины получают внутримолекулярной циклизацией по методу Пааля-Кнорра соответствующих амино-1,4-дикарбонильных соединений [H.S. Iden, W.D. Lubell, Org. Lett., 2006, 8, 3425–3428].

К недостаткам перечисленных методов следует отнести труднодоступность исходных соединений, специфичные реакционные условия и многостадийность процесса.

В основе заявляемого способа получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она 1 лежит кислотно-катализируемая реакция рециклизации фуранов, содержащих аминогруппу, с одновременным формированием пирролодиазепинового каркаса [А.В. Бутин, Т.А. Неволина, В.А. Щербинин, патент РФ 2455289, 2012; В.А. Щербинин, Т.А. Неволина, П.М. Шпунтов, А.В. Бутин, патент РФ 2490271, 2013; A.V. Butin, T.A. Nevolina, V.A. Shcherbinin, I.V. Trushkov, D.A. Cheshkov, G.D. Krapivin, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316–3327; V.A. Shcherbinin, T.A. Nevolina, A.V. Butin, J. Heterocycl. Chem., 2011, 46, 1542–1544; I.V. Trushkov, T.A. Nevolina, V.A. Shcherbinin, L.N. Sorotskaya, A.V. Butin, Tetrahedron Lett., 2013, 54, 3974–3976].

Задача изобретения – разработка нового эффективного метода синтеза производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она 1 из замещенных 2-(фуран-2-ил)этиламинов и различных альфа-аминокислот, позволяющего получать целевые бициклические соединения, содержащие разнообразные заместители в диазепиновом и пиррольном циклах, с целью поиска наиболее перспективных объектов для фармакологии, медицины и ветеринарии.

Техническим результатом является создание простого и эффективного метода синтеза производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она 1, основанного на использовании доступных 2-(фуран-2-ил)этиламинов и альфа-аминокислот, позволяющего проводить все стадии процесса в однореакторном режиме и получать целевые продукты с хорошими выходами, а также варьировать заместители в диазепиновом и пиррольном циклах.

Технический результат достигается осуществлением последовательных превращений, выполненных в однореакторном режиме. Первоначальная стадия заключается в ацилировании 2-(фуран-2-ил)этиламинов 2 замещенными аминокислотами 3 в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-метилморфолина (NMM) при кипячении в 1,2-дихлорэтане (DCE) с образованием амидов, которые в результате дальнейшего гидролиза в уксусной кислоте в присутствии соляной кислоты превращаются в соответствующие амино-1,4-дикетоны, циклизующиеся по внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра при кипячении в уксусной кислоте в течение 30 минут в целевые 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-оны 1.

Полученный технический результат позволяет получать целевые продукты 1а-р с хорошими выходами в однореакторном режиме без выделения промежуточных продуктов, что значительно экономит реагенты и растворители, минимизирует протекание побочных процессов и образование отходов. Метод имеет широкие границы применимости вследствие легкой доступности исходных компонентов и возможности широкого варьирования заместителей в исходных соединениях.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-р подтверждены данными ¹Н, ¹³С ЯМР – спектроскопии (таблица 1).

Примеры осуществления заявляемого способа получения 5-бензил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-она (1л):

Пример 1.

К раствору аминокислоты 3л (3.0 ммоль, 796 мг) в абсолютном 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляют 2-(5-метилфуран-2-ил)этиламин 2л (3.1 ммоль, 0.394 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3.3 ммоль, 633 мг) и N-метилморфолин (3.3 ммоль, 0.363 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов (ТСХ контроль). После окончания реакции растворитель упаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOH (30.2 мл) и HCl (3.4 мл) с соотношением (9:1) соответственно и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов (контроль ТСХ). Затем к раствору присыпают Na₂CO₃ (54.6 ммоль, 5789 мг) и кипятят в течение 15 минут. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки Macherey-Nagel (фракция 40-63 мкм) элюент этилацетат – петролейный эфир 1:15 (постепенно увеличивая концентрацию этилацетата). Продукт получают в виде светлого масла. Выход 55% (419 мг).

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d⁶), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 1.51 (с, 3H, CH₃), 2.88 – 2.97 (м, 1H, CH₂), 3.07 – 3.12 (м, 2H, CH₂), 3.20 – 3.28 (м, 2H, СH₂), 3.38 – 3.43 (м, 1H, CH₂), 4.66 (дд, ³J = 5.6, ³J = 9.2 Гц, 1H, CH), 5.49 (д, ³J = 3.0 Гц, 1H, H_Pyr), 5.74 (д, ³J = 3.0 Гц, 1H, H_Pyr), 6.81 – 6.83 (м, 2H, H_Ar), 7.16 – 7.18 (м, 3H, H_Ar), 7.85 (уш. с, 1H, NH). Спектр ¹³C ЯМР (ДМСО-d⁶), (δ, м. д.): 11.4, 26.5, 41.1, 43.2, 63.4, 105.5, 105.7, 126.6, 128.0 (2C), 128.9, 129.2 (2C), 130.5, 137.0, 169.8.

Пример 2.

К раствору аминокислоты 3л (3.0 ммоль, 796 мг) в абсолютном 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляют 2-(5-метилфуран-2-ил)этиламин 2л (3.1 ммоль, 0.394 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3.3 ммоль, 633 мг) и N-метилморфолин (3.3 ммоль, 0.363 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов (ТСХ контроль). После окончания реакции растворитель упаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOH (30.2 мл) и HCl (3.4 мл) с соотношением (9:1) соответственно и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов (контроль ТСХ). Затем к раствору присыпают Na₂CO₃ (54.6 ммоль, 5789 мг) и кипятят в течение 30 минут. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки Macherey-Nagel (фракция 40-63 мкм) элюент этилацетат – петролейный эфир 1:15 (постепенно увеличивая концентрацию этилацетата). Продукт получают в виде светлого масла. Выход 70% (533 мг).

Пример 3.

К раствору аминокислоты 3л (3.0 ммоль, 796 мг) в абсолютном 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляют 2-(5-метилфуран-2-ил)этиламин 2л (3.1 ммоль, 0.394 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3.3 ммоль, 633 мг) и N-метилморфолин (3.3 ммоль, 0.363 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов (ТСХ контроль). После окончания реакции растворитель упаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOH (30.2 мл) и HCl (3.4 мл) с соотношением (9:1) соответственно и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов (контроль ТСХ). Затем к раствору присыпают Na₂CO₃ (54.6 ммоль, 5789 мг) и кипятят в течение 60 минут. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки Macherey-Nagel (фракция 40-63 мкм) элюент этилацетат – петролейный эфир 1:15 (постепенно увеличивая концентрацию этилацетата). Продукт получают в виде светлого масла. Выход 32% (246 мг).

Пример 4.

К раствору аминокислоты 3л (3.0 ммоль, 796 мг) в абсолютном 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляют 2-(5-метилфуран-2-ил)этиламин 2л (3.1 ммоль, 0.394 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3.3 ммоль, 633 мг) и N-метилморфолин (3.3 ммоль, 0.363 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов (ТСХ контроль). После окончания реакции растворитель упаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOH (30.2 мл) и HCl (3.4 мл) с соотношением (9:1) соответственно и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов (контроль ТСХ). Затем к раствору присыпают Na₂CO₃ (54.6 ммоль, 5789 мг) и нагревают реакционную смесь при 80°С в течение 30 минут. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки Macherey-Nagel (фракция 40-63 мкм) элюент этилацетат – петролейный эфир 1:15 (постепенно увеличивая концентрацию этилацетата). Продукт получают в виде светлого масла. Выход 58% (442 мг).

Пример 5.

К раствору аминокислоты 3л (3.0 ммоль, 796 мг) в абсолютном 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляют 2-(5-метилфуран-2-ил)этиламин 2л (3.1 ммоль, 0.394 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3.3 ммоль, 633 мг) и N-метилморфолин (3.3 ммоль, 0.363 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов (ТСХ контроль). После окончания реакции растворитель упаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют AcOH (30.2 мл) и HCl (3.4 мл) с соотношением (9:1) соответственно и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов (контроль ТСХ). Затем к раствору присыпают Na₂CO₃ (54.6 ммоль, 5789 мг) и нагревают реакционную смесь при 80°С в течение 60 минут. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки Macherey-Nagel (фракция 40-63 мкм) элюент этилацетат – петролейный эфир 1:15 (постепенно увеличивая концентрацию этилацетата). Продукт получают в виде светлого масла. Выход 49% (373 мг).

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени и температуры заключительной стадии циклизации амино-1,4-дикетона на выход целевого 5-бензил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-она (1л) (примеры 1-5).

Таблица 2 – Влияние времени и температуры заключительной стадии на выход 5-бензил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-она (1л)

Пример	Температура, °С	Время для ключевой стадии, мин	Выход, %
1	120	15	55
2	120	30	70
3	120	60	32
4	80	30	58
5	80	60	49

Как видно из таблицы 2, 5-бензил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-он (1л) с наибольшим выходом был получен при кипячении раствора амино-1,4-дикетона в уксусной кислоте в течение 30 минут. Более длительное кипячение приводит к осмолению реакционной смеси, что сопровождается значительным снижением выхода целевого продукта 1л, а кратковременное кипячение приводит к неполной конверсии промежуточного амино-1,4-дикетона и, как следствие, выход продукта 1л снижается до 55%. Проведение реакции циклизации амино-1,4-дикетона при 80°С также не позволяет получить целевой продукт 1л с более высоким выходом. Таким образом, оптимальным условием проведения ключевой стадии циклизации амино-1,4-дикетона в синтезе 5-бензил-7-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-она является кипячение раствора амино-1,4-дикетона в уксусной кислоте в течение 30 минут, выход в данном случае составляет 70%.

Заявляемым способом (пример 2) получен ряд производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она 1a-р с выходами 36-75%.

Способ получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она общей формулы 1,

* Trp = (1H-индол-3-ил)метил.

характеризующийся тем, что целевые 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-оны образуются в результате последовательной обработки смеси альфа-аминокислот и 2-(фуран-2-ил)этиламинов 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом и N-метилморфолином при кипячении в 1,2-дихлорэтане, затем смесью соляной и уксусной кислот при комнатной температуре и дальнейшей циклизации по реакции Пааля-Кнорра при кипячении в уксусной кислоте в течение 30 минут.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям , в которой X представляет собой -СН2- или -О-; Y представляет собой -CH2- или -CF2-; Z представляет собой -СН2- или -С(=O)-; R1 представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: (a) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя членами Ra; (b) 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, имеющего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, имеющего один, два или три гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, при этом каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, или тремя членами Rc; и (с) 9-10-членного частично ненасыщенного гетероциклоалкильного кольца, имеющего один или два гетероатома, выбранные из О, при этом указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или более -F или -ОСН3; и R2 представляет собой -C1-6алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Аналог пиридино[1,2-а]пиримидона, используемый в качестве ингибитора mtor/pi3k // 2658912

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора mTOR/РI3K. Соединения могут найти применение для лечения рака.

Новое пирролопиримидиновое соединение или его соль, фармацевтическая композиция, содержащая ее, в частности, агент для предотвращения и/или лечения опухолей, и тому подобное, на основе ингибиторного воздействия на nae // 2658008

Изобретение относится к новому соединению или его фармацевтически приемлемой соли Формулы (A), обладающим свойствами ингибитора NAE (Neddβ активирующий фермент). Соединения могут найти применение в качестве противоопухолевого агента.

Пирроло[2,3-в]пиразины в качестве ингибиторов syk // 2656853

Изобретение относится соединениям формулы I Технический результат: получены новые соединения, которые являются ингибиторами SYK и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Замещенные полициклические пиразольные ингибиторы киназной активности и их применение // 2655921

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль // 2655604

Изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению, представленному следующей формулой [1], или к его фармацевтически приемлемым солям: в которой Z1 представляет собой N или CR6; X1 представляет собой NR9 или S; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; R3 представляет собой атом водорода или атом галогена; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу или С1-6алкоксигруппу; значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы // 2655380

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли , где A выбирают из фенила, изоиндолинила, хинолинила, пиридинила,, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; p равно 2, 3 или 4; R1 выбирают из: галогена, оксо (=O), C1-6алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C1-6алкила, C3-6циклоалкилC0-6алкила, гетероарил(карбонил)0-1C0-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, азота и кислорода, и азота и серы, (C3-12)гетероциклоалкил(карбонил)0-1C0-6алкила, где 3-12-членный гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, азота и кислорода, и кислорода и серы, C1-6алкил(окси)1(карбонил)1аминоC1-6алкила, гетероарил(карбонил)1аминоC1-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C0-6алкиламино(карбонил)0-1C1-6алкила, гетероариламино(карбонил)1C1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, C1-6алкилсульфонила, (C3-6)циклогетероалкилсульфонилC0-6алкила, где циклогетероалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-6алкилсульфонимидоила, C1-6алкилтиоC1-6алкила, -CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6алкил), -SO2N(C1-6алкил)2, -(C1-6алкил)OH, -C1-6алкилалкокси, циано, и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевыми атомами, к которым они присоединены с образованием 3-6-членного кольца; R2 выбирают из: галогена, C1-6алкила, (C3-6)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом азота, C3-6циклоалкилC1-6алкиламино, (C1-6 алкил)1-2амино, и гидрокси, где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 и R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3; R3 независимо выбирают из: галогена, C1-6алкила, фенила, C3-6циклоалкила, пиперидинила, -CO2(C1-6 алкил), -CO2H, амино, (C1-6алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-6алкил)OH, C1-6алкоксиC1-6алкила, (C1-6алкил)циано, C1-6алкилсульфинилC1-6алкила, -O(C=O)C1-6алкила, оксо и C1-6галогеналкила.

Композиции и способы ингибирования вирусной полимеразы // 2654482

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора активности РНК полимеразы вируса и репликации вирусов РНК-содержащих вирусов, таких как ортомиксовируса, парамиксовируса, аренавируса, буньявируса, флавивируса, филовируса, тогавируса, пикорнавируса и коронавируса, аденовируса, риновируса, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса полиомиелита, вируса кори, вируса Эбола, вируса Коксаки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса оспы, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса Ласса, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Хунин и др.

Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью // 2654463

Изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающим туберкулостатической активностью.

Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы // 2652638

Настоящее изобретение относится к новым пиразоло[4,3-h]хиназолиновым соединениям, выбранным из группы, указанной ниже, и соответствующих общей формуле (I). Соединения обладают свойствами регуляции активности протеинкиназ PIM-1, PIM-2, PIM-3 и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с указанным нарушением, таких как рак, клеточные пролиферативные заболевания или нарушения, и заболевания и нарушения, связанные с иммунными клетками.

Способ лечения лимфомы, применяя тиенотриазолодиазепиновые соединения // 2659171

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении B-клеточных злокачественных заболеваний или T-клеточных злокачественных заболеваний.

Пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы применения // 2638552

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Гидрогалогенид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона, обладающий обезболивающей и анксиолитической активностью // 2636785

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидрогалогениду 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона формулы 1, обладающему одновременно обезболивающей и анксиолитической активностью.

Новые модуляторы рецептора glp-1 // 2634896

Изобретение относится к новым соединениям формулы I-R или I-S, его фармацевтически приемлемому изомеру, энантиомеру, рацемату или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают активностью в отношении глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1R) и могут найти применение для лечения заболеваний, для которых показано модулирование или потенцирование GLP-1R, в частности для лечения диабета.

Гетероциклические амины и их применение // 2632900

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R1 выбран из (а) C1-С6 алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C1-С6 алкокси или изоиндолил; (b) -NR8R7, -CH2NR7R8, где R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного С3-С7 неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C1-С6 алкилами, C1-С6 алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН2)-O-метилом, -С(O)(СН2)-O-изопропилом, C1-С6 галогеналкилом, -S(O)2-метилом, -S(O)2-изопропилом, оксо, -С(O)(С1-С2)алкил-N(метил)2, -С(O)(С2)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 выбран из С3-С6 циклоалкила, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6 алкила и CN.

Новые соединения - антагонисты рецептора нейрокинина 1 // 2631319

Изобретение относится к соединению общей формулы А или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактики, лечения или облегчения состояний, сопровождаемых зудом кожи.

11-(4-трет-бутилбензил)- и фенацилзамещённые 2, 3, 4, 5-тетрагидро[1, 3]диазепино [1, 2-а]бензимидазола, обладающие анксиолитической активностью // 2629022

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, общей формулы 1: Технический результат: получены новые гидробромиды 11-(4-трет-бутилбензил)- и 11-фенацилзамещенные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолы, обладающие анксиолитической активностью.

Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он // 2628126

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции на их основе, которые могут быть применены для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.

Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита // 2627469

Изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащей: (a) соединение А-7: , где компонент (а) присутствует в количестве 15-35 масс.

Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения // 2624229

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением, содержащему 30-40 масс.% клозапина в качестве активного компонента и вспомогательные вещества: 20-35 масс.% Метоцел К100 LV, 10-15 масс.% Метоцел К4М, 12-30 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 2-3 масс.% коповидона, 0,5-1 масс.% коллоидного диоксида кремния и 0,5-1 масс.% фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, а также к способу получения указанного фармацевтического состава.

Соединения пиразино[1,2-а]индола, их получение и применение в лекарственных средствах // 2660417

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, диастереоизомерам или рацематам. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в отношении сигма рецептора, которые могут применяться для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.