Кристаллический аллисартана изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция

Авторы патента:

ОУ Цзюнь (CN)

ТАНЬ Дуаньмин (CN)

C07D403/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Владельцы патента RU 2662816:

ШЭНЬЧЖЭНЬ САЛУБРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД (CN)

Изобретение относится к кристаллической форме аллисартана изопроксила, которая имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА. Изобретение также относится к фармацевтической композиции аллисартана изопроксила для лечения гипертензивных заболеваний. Технический результат: получена новая кристаллическая форма аллисартана изопроксила, обладающая хорошей подвижностью и высокой стабильностью. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности, оно относится к кристаллическому аллисартана изопроксилу, к способу его получения и к фармацевтической композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аллисартана изопроксил (CAS: 947331-05-7), с химическим наименованием: 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты и торговым наименованием Ксинлитан, представляет собой антагонист рецепторов знгиотензина II нового типа. В патенте КНР CN 200610023991.0 впервые раскрыта его химическая структура его применение в получении антигипертензивных лекарственных средств. По сравнению с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, лозартаном) того же типа, аллисартана изопроксил демонстрирует такие преимущества, как низкая токсичность и превосходный антигипертензивный эффект.

Исследование полиморфизма лекарственных средств с целью получения наилучшей кристаллической формы является важной частью в процессе исследования лекарственных средств, а также одним из важных технологических шагов по контролю качества лекарственных средств. Согласно статистическим данным, подавляющее большинство лекарственных средств обладают полиморфизмом, который непосредственно влияет на физико-химические свойства (например, температуру плавления, растворимость, характеристики растворения и стабильность) и клиническую эффективность. Поскольку получение конкретной кристаллической формы является очень непредсказуемым, трудно предсказать физико-химические свойства для различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного средства.

В патенте КНР CN 200710094131.0 раскрыт кристаллический аллисартана изопроксил и способ его получения. Указанный кристаллический аллисартана изопроксил характеризуется высокой стабильностью, но с электростатическим эффектом и плохой подвижностью, становящейся еще хуже после измельчения, легко приводит к образованию пыли в процессе производства, что вызывает загрязнение, а также влияет на подачу и смешивание в последующем производственном процессе.

В патентах КНР CN 200710094021.4 и CN 201110289695.6 по отдельности раскрыты различные способы получения аллисартана изопроксила, автор изобретения неоднократно обнаруживал, что кристаллическая форма аллисартана изопроксила соответствует описанной в патенте КНР CN 200710094131.0.

В целях устранения недостатков существующих технологий, изобретатель в первую очередь пытался найти способ получения кристаллического аллисартана изопроксила с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью и высокой стабильностью. При дальнейших исследованиях полученных кристаллов изобретатель с удивлением обнаружил, что полученный кристаллический аллисартана изопроксил представляет собой кристаллическую форму, неизвестную ранее, обладает высокой стабильностью, и отвечает дальнейшим производственным требованиям. Новый кристалл обеспечивает более широкий выбор исходных веществ для получения аллисартана изопроксила.

Краткое описание изобретения

Первая задача настоящего изобретения заключается в устранении недостатков существующих технологий, обеспечении кристаллического аллисартана изопроксила с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью, высокой стабильностью и т.д.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24,0 и 27,7 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет высокое значение (5% и выше), и указанные пики, которые могут появиться при повторных испытаниях, относятся к характеристическим пикам нового кристалла согласно настоящему изобретению.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракций (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32,1 и 34,8 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более высокое значение (от 1,5% до 5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., колебаться, и ее воспроизводимость ниже, чем для указанных выше характеристических пиков.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,6, 10,0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность указанных пиков стабильно имеет более низкое значение (ниже 1,5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., очевидно, может колебаться, поэтому они имеют самую низкую повторяемость.

Посредством повторных испытаний образца и сравнения спектров пРСА образцов, было обнаружено, что все повторные испытания демонстрируют следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и составляет ±0,2:

Спектр ДСК указанного кристаллического аллисартана изопроксила показан на фиг. 3. В частности, спектр демонстрирует эндотермический пик при 159±3°C.

Спектр ТГ указанного кристаллического аллисартана изопроксила показан на фиг. 4. Как можно видеть, указанный кристаллический аллисартана изопроксил не содержит растворитель для кристаллизации, поэтому он является несольватированным.

Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения кристаллического аллисартана изопроксила способом смешивания растворителей; более конкретно, указанный способ получения состоит из следующих этапов:

1) Растворяют аллисартана изопроксил в смешанном растворителе, состоящем из растворителя А и растворителя В при нагревании.

2) Кристалл осаждают путем снижения температуры.

3) Медленно охлаждают систему растворителей до 0~15°C с дальнейшей кристаллизацией.

4) Получают кристаллический аллисартана изопроксил путем разделения и сушки.

На указанной стадии 1) следует использовать количество растворителя, обеспечивающее растворения до осветления; растворитель А выбран из группы, состоящей из C₃-C₄ спиртов или их соответствующих ацетатов, предпочтительно 2-бутанола, изопропилового спирта, изопропилацетата; растворитель В выбран из группы, состоящей из C₅-C₇-алканов, предпочтительно н-гептана; объемное соотношение указанных растворителя А и растворителя В составляет 0,5:1~1,5:1.

По сравнению с кристаллической формой аллисартана изопроксила, полученной с помощью раскрытых существующих технологий, кристалл согласно настоящему изобретению имеет лучшую мобильность, отсутствие электростатического эффекта, делает взвешивание и перенос продукта более удобным, а также эффективно сокращает время смешивания с вспомогательными веществами.

В ходе исследования стабильности мы с удовлетворением обнаружили, что указанный кристалл обладает высокими характеристиками стабильности; в частности, указанный кристалл может оставаться стабильным при высокой температуре, высокой влажности и в условиях освещения при изучении влияющих факторов, при этом не произошло никакой очевидной деградации, что может соответствовать требованиям хранения и последующего производства.

Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей указанный кристаллический аллисартана изопроксил; кроме того, указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,01% до 99% (масс. %) указанного кристаллического аллисартана изопроксила.

Предложенный согласно настоящему изобретению кристаллический аллисартана изопроксил обладает хорошей подвижностью, высокой стабильностью и т.д., поэтому он лучше подходит для дальнейшего получения фармацевтической композиции, которая во многих аспектах, например однородность и стабильность лекарственного средства, превосходит раскрытые при существующих технологиях. В частности, указанные фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суппозитории и т.д.; предпочтительно фармацевтическая композиция таблеток содержит кристаллический аллисартана изопроксил, разрыхлитель, связующее вещество, наполнитель и смазывающий агент. Разрыхлитель, связующее вещество, наполнитель и смазывающий агент представляют собой широко используемые в указанной области фармацевтические вспомогательные вещества. В частности, разрыхлитель может быть выбран из одного из кроскармеллозы натрия, сухого крахмала, сшитого повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, микрокристаллической целлюлозы, предварительно желатинированного крахмала и т.д., или смеси двух или более; количество разрыхлителя может быть тем же, что и известное в практике области фармацевтики для достижения эффекта разрыхления. Связующее вещество может быть выбрано из одного из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, повидона, крахмальной пасты, желатина и т.д., или смеси двух или более. При добавлении связующего вещества его количество должно быть тем же, что и известное в данной Области техники для достижения эффекта связывания. Наполнитель может быть выбран из одного из лактозы, маннита, декстрина, крахмала, предварительно желатинированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция и т.д. или смеси двух или более из них. Количество наполнителя должно быть тем же, что и известное в области фармацевтики для достижения эффекта наполнителя.

Указанный смазывающий агент выбран из одного из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, порошка талька, ПЭГ и т.д., или смеси из двух или более. Количество смазывающего вещества может быть тем же, что и известное в области фармацевтики для достижения эффекта смазывания.

Указанные фармацевтические композиции получают согласно общепринятому в области фармацевтики способу. В частности, способы получения включают, но не ограничиваются ими, сухое гранулирование, влажное гранулирование, прямое прессование, наполнение порошком, сушка распылением, способ высушивания распылением, гранулирование с псевдоожиженным слоем и т.д.

Композицию аллисартана изопроксила можно применять против артериальной гипертензии и ее осложнений. Как было указано ранее, композиция согласно настоящему изобретению превосходит раскрытые композиции в существующих технологиях, поэтому она может достичь лучшего клинического лечебного эффекта, но с более низким риском. Предпочтительно указанную композицию аллисартана изопроксила можно применять для лечения легкой и умеренной гипертензии. Осложнения гипертензии относятся к заболеваниям, вызванным гипертензией, включая сердечно-сосудистые осложнения, такие как гипертрофия левого желудочка, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность; инсульт, такой как геморрагический инсульт, ишемический инсульт, гипертоническая энцефалопатия; гипертоническое повреждение почек, такое как медленное прогрессирование артериолонефросклероза, злокачественный артериолонефросклероз, хроническая почечная недостаточность; офтальмологические заболевания, такие как артериосклероз сетчатки глаза, изменение глазного дна.

По сравнению с имеющимися технологиями, настоящее изобретение обладает следующими преимуществами и положительными эффектами:

1. Предложен новый кристаллический аллисартана изопроксил, который является новой кристаллической формой с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью, высокой стабильностью, и обеспечивает еще один вариант выбора для лекарственного средства на основе аллисартана изопроксила.

2. Предложен новый способ промышленного получения кристаллического аллисартана изопроксила, который позволяет получать указанный кристаллический аллисартана изопроксил стабильно и эффективно.

3. Предложена композиция аллисартана изопроксила, применяемая при гипертензии и ее осложнениях, которая содержит кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению с высокой стабильностью и повышает безопасность в клинической практике.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.

Фиг. 2 Частично увеличенный спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.

Фиг. 3 Спектр ДСК кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.

Фиг. 4 Спектр ТГ кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере.

Фиг. 5 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 2.

Фиг. 6 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 3.

Фиг. 7 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 4.

Подробное описание примеров

Настоящее изобретение далее подробно описано в сочетании с прилагаемыми чертежами и примерами, но подробное описание примеров не ограничивается этим.

При получении спектра пРСА применяли следующее оборудование и условия анализа:

Оборудование для анализа: Рентгеновский дифрактометр Rigaku MiniFlex 600

Условия анализа: медная мишень, напряжение 40 кВ, сила тока 15 мА, шаг сканирования 0,02°, скорость сканирования 5 шагов в минуту, диапазон углов: 3°~60°, Щель: Soller (вход.) 2,5 град., высота щели 10,0 мм, щель расходимости 0,625 град., противорассеивающая щель 13,0 мм, Soller (запис.) 2,5 град., приемная щель 13,0 мм

При получении спектра ДСК применяли следующее оборудование и условия анализа:

Оборудование для анализа: Дифференциальный сканирующий калориметр DSC 204F1, изготовленный NETZSCH, Германия

Условия анализа: Атмосфера N₂ (чистота ≥99,99%, 20 мл/мин); программа сканирования: комнатная температура ~180°C; скорость нагрева: 10°C/мин

При получении спектра ТГ применяли следующее оборудование и условия анализа:

Оборудование для анализа: Термогравиметрический анализатор G209, изготовленный NETZSCH, Германия

Условия анализа: воздушная атмосфера, 20 мл/мин; программа сканирования: комнатная температура ~700°C; скорость нагрева: 10°C/мин

Исходный материал, 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метиловый сложный эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты, в примерах 1~4 получен в соответствии со способом, описанным в примере 12, в патенте КНР CN 200680000397.8.

Пример 1

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 33 мл изопропанола и 66 мл н-гептана в остаток (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают до 76°C и перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают до 60°C и перемешивают в течение 1 ч. Медленно охлаждают систему до 0°C, продолжают перемешивать в течение 3 часов. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 15,3 г аллисартана изопроксила (чистота: 99,3%), спектр пРСА которого показан на фиг. 1. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА показан на фиг. 2. По сравнению с опубликованным кристаллом, указанный кристалл не обладает очевидным электростатическим эффектом.

Пример 2

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, добавляют 200 мл метанола, затем нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов. Удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 60 мл изопропанола к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора и добавляют 50 мл н-гептана; после повторного осветления раствора охлаждают до 40°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 1 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 1 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 14,3 г аллисартана изопроксила (чистота: 98,6%), спектр пРСА которого показан на фиг. 5. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.

Пример 3

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, затем добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 100 мл изопропилового эфира уксусной кислоты к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора, затем добавляют 100 мл н-гептана. После повторного осветления раствора охлаждают до 60°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 3 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 14,2 г аллисартана изопроксила (чистота: 98,5%), спектр пРСА которого показан на фиг. 6. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.

Пример 4

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-аллисартан изопроксил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, затем добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 52 мл 2-бутанола к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора и добавляют 40 мл н-гептана; После повторного осветления раствора охлаждают до 55°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 1 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 12 ч при 45°C, получают 14,6 г аллисартана изопроксила (чистота 97,8%), спектр пРСА которого показан на фиг. 7. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.

Пример 5

Данные примеров 1~4 были обобщены и проанализированы.

В данной области техники хорошо известно, что при рентгеноструктурном исследовании кристаллов высокая стабильность выраженного дифракционного пика в меньшей степени зависит от приборов и условий анализа, большая часть таких пиков является характеристическими пиками; в случае дифракционного пика с низкой интенсивностью, чем больше влияние оказывают образцы, приборы и условия анализа, тем меньше вероятность их повторного появления в соответствующем спектре.

В частности, путем статистического анализа было обнаружено, что кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24,0 и 27,7 на спектрах пРСА. Указанные пики стабильно имеют высокое значение (5% и выше 5%), и эти пики, которые могут появиться при повторных испытаниях, относятся к характеристическим пикам нового кристалла согласно настоящему изобретению.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32,1 и 34,8 на спектрах пРСА. Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более высокое значение (от 1,5% до 5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., колебаться, и ее воспроизводимость ниже, чем для указанных выше характеристических пиков.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,6, 10,0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах пРСА. Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более низкое значение (ниже 1,5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., очевидно, может колебаться, поэтому они имеют самую низкую повторяемость.

В частности, путем сравнения спектров пРСА образцов, полученных в примерах 1~4, было обнаружено, что все повторные испытания демонстрируют следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и составляет ±0,2:

Пример 6

Угол естественного откоса мелкого сыпучего порошка аллисартана изопроксила, полученного в соответствии со способом согласно патенту КНР CN 200710094131.0 (называемого литературным кристаллом), измеряли способом фиксированной воронки. Определяли насыпную плотность способом ударов цилиндра, и полученные результаты приведены в следующей таблице:

Как видно из приведенных выше данных, кристаллический аллисартана изопроксил, полученный согласно настоящему изобретению, обладает лучшей подвижностью, чем раскрытый в патенте CN 200710094131.0, что отражается тем, что угол естественного откоса новой кристаллической формы меньше, чем у кристалла согласно патенту уровня техники, а его насыпная плотность выше, чем у кристалла согласно патенту уровня техники.

Пример 7

Исследование стабильности указанного кристалле в примере 1 проводят в условиях высокой температуры, высокой влажности и освещенности для изучения влияющих факторов. Результаты показаны в следующей таблице:

Результаты испытаний при высокой температуре (60°C)

Результаты испытаний при высокой влажности (25°C, относительная влажность 92,5%, насыщенный раствор нитрата калия)

Результаты испытания на фотостабильность (4500 люкс±500 люкс)

В соответствии с вышеуказанными исследованиями фотостабильности, исследованиями при высокой влажности и высокой температуре, сделаны следующие выводы:

Кристаллический аллисартана изопроксил, полученный в примере 1, остается стабильным при различных условиях влияющих факторов, и в чистоте продукта не происходит существенных изменений, что соответствует требованиям хранения и последующего производства.

Аналогичным образом, кристаллические формы аллисартана изопроксила, полученные в примере 2, примере 3 и примере 4, имеют тот же результат, что и пример 1, в исследовании фотостабильности, исследовании при высокой влажности и высокой температуре.

Пример 8

Получение таблеток, содержащих кристаллический аллисартана изопроксила по способу из примера 1.

Полностью смешивают АФИ с сшитым повидоном, микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой и затем осуществляют влажную грануляцию. Сушат с получением внутригранулярных гранул, смешивают внутригранулярные гранулы с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния с получением фармацевтической композиции и затем получают таблетки аллисартана изопроксила путем сжатия.

Приведенный выше пример представляет собой предпочтительный пример настоящего изобретения, но его подробное описание не ограничивается приведенными примерами; другие изменения, модификации, замены, комбинации, упрощения, не отступающие от сущности и принципа настоящего изобретения, рассматриваются как эквивалентные замены, и должны быть включены в объем охраны настоящего изобретения.

1. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила, характеризующаяся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА.

2. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32.1 и 34,8 на спектрах пРСА.

3. Кристаллический аллисартана изопроксил по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9.6, 10.0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах пРСА.

4. Кристаллический аллисартана изопроксил по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и составляет ±0,2:

5. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что спектр пРСА указанной кристаллической формы показан на фиг. 1, фиг. 5, фиг. 6 или фиг. 7.

6. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что спектр ДСК указанной кристаллической формы демонстрирует эндотермический пик при 159±3°С.

7. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма согласно настоящему изобретению является несольватированной.

8. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что спектр ДСК указанной кристаллической формы показан на фиг. 3.

9. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма аллисартана изопроксила получена согласно способу, включающему следующие этапы:

1) растворяют аллисартана изопроксил в растворителе А и растворителе В при нагревании;

2) кристалл осаждают путем снижения температуры;

3) медленно охлаждают систему растворителей, состоящую из растворителя А и растворителя В, до 0~15°C с дальнейшей кристаллизацией;

4) получают кристаллический аллисартана изопроксил путем разделения и сушки; на указанной стадии 1) растворитель А выбран из группы, состоящей из С₃-С₄ спиртов или их соответствующих ацетатов; растворитель В выбран из группы, состоящей из С₅-С₇-алканов.

10. Кристаллическая форма аллисартана изопроксила по п. 9, отличающаяся тем, что указанный растворитель А должен представлять собой один из 2-бутанола, изопропилового спирта или изопропилацетата, указанный растворитель В представляет собой н-гептан, объемное отношение указанных растворителя А и растворителя В составляет 0,5:1~1,5:1.

11. Фармацевтическая композиция аллисартана изопроксила для лечения гипертензивных заболеваний, содержащая кристаллический аллисартана изопроксил по любому из пп. 1-8.

Похожие патенты:

Бензиламиновые производные // 2660421

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Оксазолидиноны и способ их очистки // 2659792

Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения биологических веществ формул 1 и 2: 1и 2где R1a и R1b, R1a и R1b выбраны из Н и F, при условии, что как минимум одно из R1a и R1b и одно из R1a и R1b представляет собой F, R2 выбран из бензила и С1-С6 алкила, Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил, Y выбран из ZnCl, BF3, и BR3R4, причем R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С1-С6 моно- и двухатомных спиртов, и причем R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо.

Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы // 2650498

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Новое производное бензоазепина и его медицинское применение // 2642783

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному бензоазепина формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или , где А отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R6 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, пятичленную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R4 представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит один атом азота, два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и может содержать низшую алкильную группу); и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена.

Ингибиторы сомт // 2642779

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Производные 2-аминопиразина в качестве ингибиторов csf-1r киназы // 2642777

Изобретение относится к соединению, представляющему собой аминокислоту или сложный эфир аминокислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении CSF-1R киназы.

Диарилгидантоины // 2638833

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому гетероциклическому соединению [RD93], которая может быть полезно для лечения невосприимчивого к гормонам рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты, рака молочной железы и рака яичников.

Ингибиторы активности киназы lrrk2 // 2637936

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Новые фталазиновые производные и способ их получения // 2636585

Настоящее изобретение касается фталазиноновых производных, представленных формулой I, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения.

Соединения карбоновых кислот // 2636146

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агониста TLR7. Соединения могут найти применение при лечении заболевания опосредуемого TLR7.

Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-ii и ингибитор гмг-коа редуктазы // 2662565

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения стабильного комбинированного фармацевтического препарата и сам этот препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан; ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин; фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент карбонат кальция и смазывающее вещество, которое представляет собой полиэтиленгликоль.

Композиции для лечения гипертензии и/или фиброза // 2661878

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, состоящей из фенила или пиридина, замещенных Qn, или конденсированных кольцевых структур, приведенных ниже; Q независимо выбран из галогена, алкила, гидрокси, амино и замещенного амино; n равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R1, R3 и R4 независимо представляют собой С, СН, CH2, О, N, NH или S, и R2 представляет собой С, СН, СН2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 или С=O; причем, если n равняется 1, Q не может представлять собой гидрокси; замещенный амино имеет формулу -NHW, где W выбран из -CN, -SO2(X)aY и -CO(X)aY, а равняется 0 или 1, X выбран из -NH- и -О-, и Y выбран из -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2СН2ОН, и где связи между R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 независимо представляют собой двойные или одинарные связи.

Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести // 2657768

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения беременных с преэклампсией средней тяжести. Для этого осуществляют инъекционное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода.

Ингибиторы неприлизина // 2650114

Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Бициклическое соединение // 2640416

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Гетероароматическое метильное производное циклического амина // 2639869

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Конденсированные с гетероарилкетонами азадекалины - модуляторы глюкокортикоидных рецепторов // 2639867

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Энантиомеры 2-гидроксипроизводных жирных кислот // 2637937

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза // 2635564

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащей соединение по его изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Производное пиразола // 2632884

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

4-алкинилимидазольное производное и лекарственное средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента // 2662806

Изобретение относится к 4-алкинилимидазольному производному, представленному общей формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (1) кольцо A представляет собой С4-С8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный С1-С4алкильной группой или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве кольцевого атома; кольцо B представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве кольцевого атома; m представляет собой целое число, имеющее любое значение из 0-1; n представляет собой целое число, имеющее любое значение из 1-3; R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу, атом галогена, С3-С8циклоалкил или C1-C4 галогеналкильную группу; R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-C4 алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R2 и R3 являются смежными, могут образовывать C3-C6 углеродное кольцо; R4 и R5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R4 и R5 являются смежными, могут образовывать C3-C6 углеродное кольцо, и R6 и R7, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси группу, атом галогена, C1-C4 галогеналкильную группу или C1-C4 галогеналкокси группу; X представляет собой -OR8, или атом галогена; R8 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу; Y представляет собой простую связь или атом кислорода; и E представляет собой -CO2H, -CO2P, который представляет собой сложный алкиловый эфир или биоизостеру карбоксильной группы, выбранную из тетразолила или оксадиазолонила.