Биологически активная композиция

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой биологически активную композицию на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия общей формулы I,

,

где R₁ и R₃=(C₁-С₆) алкил, R₂=(C₁-С₆) алкил, водород, характеризующуюся тем, что включает нуклеофильное хелатообразующее средство при соотношении компонентов трийодид 1,3-диалкилбензимидазолия и хелатообразующее средство соответственно 1:1-60 мас./об. Изобретение позволяет повысить устойчивость водного раствора данной композиции, а также упрощение состава водорастворимой композиции на основе трийодида 1,3- диалкилбензимидазолия за счет сокращения количества компонентов. 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к биологически активным композициям, а именно к водорастворимым композициям на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия, которые обладают бактерицидными, противовоспалительными, регенерационными и противоопухолевыми свойствами и могут быть использованы в ветеринарии, медицине, косметологии и при производстве средств гигиены. Трийодиды 1,3-диалкилбензимидазолия - кристаллические соединения, нерастворимые в воде. Для создания водорастворимой композиции к активному началу добавляют соответствующие компоненты.

Известна водорастворимая композиция на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия формулы I

,

где R₁ и R₃ = алкил, R₂ = алкил, водород,

включающая поверхностно активное вещество поливинилпирролидон, в количестве 60-99%. Для приготовления композиции смешивают поливинилпирролидон с трийодидом 1,3-диалкилбензимидазолия и автоклавируют при температуре 100-150°C и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч. Получают кристаллический порошок. Для приготовления водного раствора порошок растворяют в воде [патент РФ №2033164, А61К 33/18, 1992 г.]

Недостатком композиции является то, что получаемый из нее водный раствор недостаточно стабилен во времени (табл. 1).

Известна водорастворимая композиция на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия, включающая органический диполярный диссоциирующий основной мягкий апротонный или протонный растворитель, например, диметилсульфоксид или спирт этиловый, и поверхностно-активное вещество, например, поливинилпирролидон, в определенных соотношениях. Для приготовления композиции кристаллы трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия механически тщательно перемешивают с поливинилпирролидоном, затем приливают растворитель. Для приготовления водного раствора композицию растворяют в воде [патент РФ №2150274, А61К 31/4184, 1996 г.]

Недостатком композиции является то, что для переведения трийодида в устойчивую растворимую форму к нему добавляют два компонента (поливинилпирролидон переводит трийодид в растворимую форму, а растворитель замедляет инактивацию активного начала и выделение осадка). Введение поливинилпирролидона предусматривает тщательное перемешивание компонентов. При этом водный раствор композиции во времени не во всех случаях достаточно устойчив, и время стабильности не превышает 170 часов.

Техническим результатом является повышение устойчивости водного раствора композиции, а также упрощение (за счет сокращения количества компонентов) состава водорастворимой композиции на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия.

Технический результат достигается тем, что композиция на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия общей формулы I, где R₁ и R₃=(C₁-С₆)алкил, R₂=(C₁-С₆)алкил, водород, включает нуклеофильное хелатообразующее средство (нуклеофильное средство с эффективными хелатирующими свойствами; хелатирующий нуклеофильный растворитель), при соотношении компонентов трийодид 1,3-диалкилбензимидазолия и хелатообразующее средство соответственно 1:1-60.

Примерами таких средств являются, но не ограничиваются ими, поливиниловые спирты, полиэтаноланилины, полиэтанолфенолы (например, смачиватели ОП-7, ОП-10, ОП-12), полиэтиленгликолевые эфиры жирных спиртов (например, полиэтиленгликолевые эфиры лаурилового спирта LAE-102, LAE-103, LAE-107, LAE-109, LAE-110 марки ELOTANT производства LG Household & Healthcare Ltd.), смеси моно и диэфиров глицерина и олеиновой кислоты (например, Coco Glucoside Glyceryl Oleate CONSPM400 /Коко Глюкозида Глицерил Олеат Конспм400/ марки ELOTANT производства LG Household & Healthcare Ltd.), Лаурилсаркозинат натрия (например, L30 марки MIAMI производства Miwon Commercial Ltd).

Способ получения композиции заключается в растворении трийодида в необходимом количестве нуклеофильного хелатообразующего средства. Для приготовления водного раствора композицию смешивают с водой.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение водного раствора композиции трийодида 1,3-диметилбензимидазолия с поливинилпирролидоном.

10 гр. тонко измельченного трийодида 1,3-диметилбензимидазолия перемешивают с 40 г поливинилпирролидона и автоклавируют при температуре 100°C и давлении 1,5 атм в течение 1,5 ч. После чего в смесь добавляется при перемешивании 950 мл воды до образования однородной массы.

Пример 2. Получение водного раствора композиции трийодида 1,3-диметил-2-н-бутилбензимидазолия, содержащей поливиниловый спирт в соотношении 1:20.

10 гр. трийодида 1,3-диметил-2-н-бутилбензимидазолия растворяют при перемешивании в 200 мл поливинилового спирта, после чего в смесь добавляется при перемешивании 790 мл воды до образования однородной массы.

Аналогично получены композиции, содержащие смесь моно и диэфира глицерина и олеиновой кислоты Coco Glucoside Glyceryl Oleate CONSPM400 марки ELOTANT производства LG Household & Healthcare Ltd.

Пример 3. Получение водного раствора композиции трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия, содержащей пололиэтананилин в соотношении 1:10.

10 гр. трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия растворяют при перемешивании в 100 мл полиэтаноланилина и 890 мл воды при перемешивании до образования однородной массы.

Аналогично получена композиция, содержащая Лаурилсаркозинат натрия L30 марки MIAMI производства Miwon Commercial Ltd.

Пример 4. Получение водного раствора композиции трийодида 1,3-диметилбензимидазолия, содержащей полиэтанолфенол - смачиватель ОП-7 в соотношении 1:60:

10 гр. трийодида 1,3-диметилбензимидазолия растворяют при перемешивании в 600 мл полиэтанолфенола и 390 мл воды при перемешивании до образования однородной массы.

Аналогично получены композиции, содержащие ОП-10, ОП-12.

Пример 5. Получение водного раствора композиции трийодида 1,3-диметилбензимидазолия, содержащей полиэтиленгликолевый эфир лаурилового спирта LAE-103 в соотношении 1:1.

10 гр. трийодида 1,3-диметилбензимидазолия растворяют при перемешивании в 10 мл полиэтаноланилина и 980 мл воды при перемешивании до образования однородной массы.

Аналогично получены композиции, содержащие LAE-102, LAE-107, LAE-109, LAE-110.

Устойчивость композиции определена с использованием УФ-спектрометрии в качестве контроля содержания аниона трийодида, для которого характерно поглощение в водных растворах при 460 нм.

В таблице 1 приведены значения интенсивности в максимуме поглощения 460 нм в момент приготовления композиций и через разное время после приготовления.

Там же для сравнения приведены значения для 1% водного раствора трийодида 1,3-диметилбензимидазолия с поливинилпирролидоном.

Как видно, устойчивость водной композиции, полученной на основе предлагаемой композиции, по сравнению с водной композицией, полученной с добавлением к трийодида 1,3-диметилбензимидазолия поливинилпирролидона, многократно увеличивается.

Бактерицидную активность композиции определяли по минимальной концентрации исследуемой водной композиции для подавления жизнедеятельности штаммов микроорганизмов. Использованы музейные штаммы микроорганизмов, занимающие различное систематическое положение: граммположительпные кокки -Stafillococcus aureus- 209Р; грамотрицательные палочки - Escherichia coli -88; спорообразующие палочки - Clostridium dificile - 4938 и грибы - Candida albicans - 674, а также полевые штаммы Pseudomonas aeruginosa и Tipus bovinus.

Полученные результаты представлены в таблице 2 и свидетельствуют о том, что минимальная подавляющая концентрация водного раствора композиции по примеру 1 и композиций по примерам 2-5 для всех испытанных штаммов микроорганизмов одинакова и составляет 1,0-10,0 мкг/мл, т.е. сопоставима с эффектом известных антибиотиков.

Острую токсичность изучали на мышах - в/б, перорально; крысах - в/б, перорально. Мыши получали дозу трийодида 0,5 г/кг; крысы - 5 г/кг. Животным вводили максимально вводимую дозу при соответствующем пути использования. Случаев гибели животных не наблюдалось.

Результаты гематологических, биохимических и морфологических исследований показали, что изменений внутренних органов подопытных животных при парентеральном, пероральном и накожном введении трийодида по примерам 1-5 не отмечено.

Как видно, устойчивость водного раствора композиции на воздухе во времени по сравнению с известными композициями (патенты РФ №2033164 и №2150274) увеличивается, при этом бактерицидная активность композиции сохраняется, и токсичность композиции не увеличивается, оставаясь в допустимых пределах.

1. Биологически активная композиция на основе трийодида 1,3-диалкилбензимидазолия общей формулы I,

,

где R₁ и R₃=(C₁-С₆) алкил, R₂=(C₁-С₆) алкил, водород,

характеризующаяся тем, что включает нуклеофильное хелатообразующее средство при соотношении компонентов трийодид 1,3-диалкилбензимидазолия и хелатообразующее средство соответственно 1:1-60 мас./об.

2. Биологически активная композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что в качестве хелатообразующего средства содержит или поливиниловые спирты, или полиэтаноланилины, или полиэтанолфенолы, или полиэтиленгликолевые эфиры жирных спиртов, или смеси моно- и диэфиров глицерина и олеиновой кислоты, или Лаурилсаркозинат натрия.

3. Биологически активная композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что в качестве полиэтанолфенолов содержит смачиватели ОП-7, или ОП-10, ОП-12.

4. Биологически активная композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что в качестве полиэтиленгликолевых эфиров жирных спиртов содержит полиэтиленгликолевые эфиры лаурилового спирта или LAE-102, или LAE-103, или LAE-107, или LAE-109, или LAE-110.

5. Биологически активная композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что в качестве смеси эфира глицерина и олеиновой кислоты содержит Coco Glucoside Glyceryl Oleate CONSPM400 /Коко Глюкозида Глицерил Олеат Конспм400/.

6. Биологически активная композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что в качестве Лаурилсаркозината натрия содержит L30.