Производные пиридина и их применение против микобактерий

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁ выбран из Н, F, Cl, Br, I, R¹⁰¹ и где R¹⁰¹ выбран из следующей группы, состоящей из фенила, пиридила, тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, C_1-6 алкила, N,N-ди(C_1-6 алкил)амино-(СН₂)_0-3, С_3-4 циклоалкила, где D₁₀₁ выбран из СН₂, О, S, NH и N(СН₃); D₁₀₂ представляет собой СН₂ или одинарную связь; и T₁₀₁ представляет собой СН или N; и R¹⁰¹ необязательно замещен 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, СН₃, CF₃, СН₃О или CF₃O; m равно 0, 1 или 2; R₂ выбран из Н, галогена или следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-10 алкила и С_1-10 алкокси; R₃ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R⁰¹: 6-12-членного арила, 6-12-членного арилалкилена и С_3-6 циклоалкила; R₄ представляет собой C_1-8 алкил, необязательно замещенный 1 R⁰¹; R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой Н или С_1-8 алкил, где C_1-8 алкил необязательно замещен 1 F, Cl, Br, I, CN, ОН или CF₃; необязательно R₅ и R₆ вместе присоединены к одному атому с образованием 3-6-членного кольца, необязательно замещенного -ОН; T₁ и Т₂ каждый независимо выбран из СН и N; X выбран из СН, -С(С_6-12 арил)-, -С(галоген)- и -С(С_1-10 алкокси)-; Y выбран из СН; R⁰¹ выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, CF₃, CF₃O, C_1-8 алкокси и С_1-8 алкила; «гетеро» представляет собой гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из -NH-, -О-, -S- или N; где число гетероатомов или группы гетероатомов каждое независимо выбрано из 0, 1, 2 или 3, которые применяют при лечении заболеваний, вызванных микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium и Mycobacterium marinum. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 таб., 110 пр.

 

Область техники, к которой принадлежит изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения и применения серии новых производных пиридина. Такие производные полезны для лечения сопутствующих заболеваний, вызванных микобактериями, в частности, для лечения заболеваний, вызванных патогенными микобактериями, такими как М. tuberculosis, M. bovis, M. avium и М. marinum.

Предшествующий уровень техники

Mycobacterium tuberculosis является возбудителем туберкулеза. Туберкулез является глобально распространенным и летальным инфекционным заболеванием, и по данным Всемирной организации здравоохранения приблизительно более 8 миллионов человек ежегодно заражается, и 2 миллиона человек умирает от туберкулеза. За последнее десятилетие число случаев туберкулеза по оценкам увеличилось во всем мире на 20%, особенно в бедных областях. Если эта тенденция продолжится, в последующие два десятилетия число случаев туберкулеза с большой вероятностью продолжит увеличиваться со скоростью 41%. В первые 50 лет после начального применения химиотерапии туберкулез всегда был основным инфекционным заболеванием, приводящим к смерти у взрослых, занимая второе место только после синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Осложнения туберкулеза привели к появлению множества устойчивых штаммов, у которых также развились симбиотические взаимосвязи с вирусом СПИД. В популяции, зараженной туберкулезом, у тех лиц, у которых тесты на ВИЧ были положительными, активная форма туберкулеза развивалась с вероятностью, в 30 раз большей по сравнению с популяцией с отрицательными тестами на ВИЧ. В среднем у одного из трех человек, умерших от СПИД, причиной смерти был туберкулез.

В современных видах лечения туберкулеза применяют комбинацию множества средств. Например, формула, рекомендуемая Службой здравоохранения США, включает комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола в течение двух месяцев с последующим приемом комбинации изониазида и рифампицина в течение четырех месяцев. Для пациентов, инфицированных СПИД, применение этой комбинации лекарственных препаратов необходимо продлевать до семи месяцев. Для пациентов, зараженных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, необходимо, чтобы комбинация лекарственных препаратов содержала дополнительные лекарственные препараты, такие как этамбутол в таблетках, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофлоксацин и офлоксацин.

Для пользы пациентов и медицинских работников в высокой степени желательны новые виды терапии, которые могут улучшить современное лечение, такие как терапия, имеющая более короткий цикл лечения или меньшую необходимость в медицинском наблюдении. В течение первых двух месяцев лечения осуществляли ингибирование бактерий комбинацией четырех лекарственных препаратов, в результате чего количество бактерий значительно уменьшалось, и пациент становился незаразным. В последующие от четырех до шести месяцев бактерии, находящиеся в организме пациента, устранялись, в результате чего снижалась вероятность рецидива. Сильнодействующий антисептик, который позволяет сократить цикл лечения до двух месяцев или менее, может принести огромные преимущества. В то же время, прием лекарственного препарата должен требовать меньшего медицинского наблюдения. Ясно, что лекарственный препарат, который может дать возможность сократить период лечения, при этом уменьшая частоту мониторинга, может принести значительную пользу.

Осложнения инфекционного туберкулеза вызывает туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. Во всем мире 4% случаев туберкулеза сопровождаются множественной лекарственной устойчивостью. Из четырех препаратов стандартной терапии туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, в основном, устойчив к изониазиду и рифампицину. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью может быть летальным, если остается без лечения, или при применении стандартной терапии для обычного туберкулеза. Следовательно, лечение такого заболевания требует применения лекарственных препаратов второй линии до двух лет. Большинство этих лекарственных препаратов второй линии токсичны, дороги и малоэффективны. Из-за отсутствия эффективного лечения пациенты с контагиозным лекарственно-устойчивым туберкулезом продолжают распространять заболевание. Поэтому для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью весьма желательно иметь новый лекарственный препарат, обладающий новым механизмом действия.

В настоящее время во всех применяемых клинически лекарственных препаратах все большее внимание привлекают противотуберкулезные ингибиторы АТФ-синтазы. В документе WO 2004/011436 описано соединение, эффективное для лечения туберкулеза, в частности, туберкулеза с инфекцией Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Это соединение имеет формулу (Ia):

Согласно этому исследованию разработано новое оружие против туберкулеза ТМС207. Это соединение имеет формулу (lc).

ТМС207 (также известное как R207910 или соединение «J») представляет собой диарилхинолин. Это соединение ингибирует протонную помпу АТФ-синтазы М. tuberculosis. ТМС207 был получен компанией Johnson & Johnson посредством скрининга более 70 000 соединений против сапрофитной бактерии Mycobacterium smegmatis, которая в отличие от М. tuberculosis растет быстрее, и ее рост можно контролировать. ТМС207 (Сиртуро) является первым противотуберкулезным лекарственным препаратом, вмешивающимся в энергетический метаболизм, который применяет новый механизм действия. Препарат Сиртуро утвержден Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейской комиссией в составе комбинированной терапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у взрослых в конце 2012 г. и в марте 2014 г. соответственно.

Настоящее изобретение направлено на разработку нового типа производных пиридина, которые могут ингибировать рост микобактерий, в результате чего достигается эффективное лечение заболеваний, вызванных М. tuberculosis, М. bovis, М. avium и М. marinum.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, пролекарство, стереоизомер или таутомер,

где

R¹ выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH₂, СНО, СООН, С(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH₂ или следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: С_1-10 гидрокарбила, С_1-10 гетерогидрокарбила, С_3-10 циклогидрокарбила, С_3-10 гетероциклогидрокарбила, С_1-10 гидрокарбила, замещенного С_3-10 циклогидрокарбилом или С_3-10 гетероциклогидрокарбилом, C_1-10 гетерогидрокарбила, замещенного С_3-10 циклогидрокарбилом или С_3-10 гетероциклогидрокарбилом;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R² выбран из Н, галогена, галогеналкила, ОН, CN, NH₂ или следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: С_1-10 алкила, С_1-10 алкокси или C_1-10 алкилтиола;

R³ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: 6-12-членного арила, 6-12-членного гетероарила, 6-12-членного арилалкилена, 6-12-членного гетероарилалкилена, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного циклоалкилалкилена или 3-6-членного гетероциклоалкилалкилена;

R⁴ представляет собой C_1-8 алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 R⁰¹;

R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из Н, С_1-8 алкила или бензила, где C_1-8 алкил необязательно замещен 0, 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH₂ или CF₃;

T₁ и Т₂ каждый независимо выбран из СН и N;

Х выбран из СН, -С(С_6-12 арил)-, -С(атом галогена)-, -C(C_1-10 алкил)-, -C(C_1-10 алкокси)-, -С[N(ди-С_1-10 алкил)]- и N;

Y выбран из СН и N;

R⁰¹ выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(СН₃)₂, NH(СН₃), NH₂, СНО, СООН, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH₂, CF₃, CF₃О, (NH₂)СН₂, (НО)СН₂, СН₃С(=O), СН₃ОС(=O), СН₃S(=O)₂, СН₃S(=O) C_1-8 алкокси и C_1-8 алкила;

«Гетеро» представляет собой гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)₂NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- или -NHC(=O)NH-;

где число гетероатомов или группы гетероатомов каждое независимо выбрано из 0, 1, 2 или 3;

возможно, R⁵ и R⁶ вместе присоединены к одному и тому же атому с образованием 3-6-членного кольца.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R¹ выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH₂, СНО, СООН, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH², R¹¹ или , где R¹¹ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-6 алкила, C_1-6 гетероалкила, N,N-ди(С_1-6 алкил)амино-(СН₂)_0-3, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного циклогидрокарбила и 5-6-членного гетероциклогидрокарбила.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R¹ выбран из Н, F, Cl, Br, I, R¹⁰¹ и , где R¹⁰¹ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, СН₃, CF₃, СН₃О или CF₃О: фенила, пиридила, тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, C_1-6 алкила, N,N-ди(С_1-6 алкил)амино-(СН₂)_0-3, С_3-4 циклоалкила, и

D₁₀₁ выбран из СН₂, О, S, NH и N(СН₃);

D₁₀₂ представляет собой СН₂ или простую связь; и

Т₁₀₁ представляет собой СН или N.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R¹ выбран из:

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R² выбран из Н, галогена, гидроксила или следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-6 алкила или C_1-6 алкокси.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R² выбран из Н, галогена, гидроксила, СН₃О и CF₃.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R³ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: фенил-(СН₂)_0-3, нафтил-(СН₂)_0-3 и С_3-6 циклоалкил-(СН₂)_0-3.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R³ выбран из:

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из C_1-6 алкила, необязательно замещенного 0, 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂ или S(=O)₂NH₂.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из СН₃ и

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанное структурное звено выбрано из и

В одном воплощении настоящего изобретения, вышеуказанное соединение выбрано из:

1)

2-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил))бензонитрила;

2)

1-(5-(2-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

3)

1-(5-циклопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

4)

4-(диметиламино)-1-(6-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

5)

4-(диметиламино)-1-(6-метокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

6)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

7)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

8)

1-(5-циклопентил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

9)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

10)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

11)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

12)

4-(диметиламино)-1-(6-метокси-1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

13)

4-(диметиламино)-1-(5-(2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

14)

4-(диметиламино)-1-(5-(3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

15)

4-(диметиламино)-1-(5-(4-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

16)

4-(диметиламино)-1-(6'-метокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

17)

4-(диметиламино)-1-(5-((диметиламино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ола;

18)

4-(диметиламино)-1-(5-(2-(диметиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

19)

1-(5-циклогексил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

20) 1-5-(2-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

21) 1-5-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

22)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

23)

4-(диметиламино)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

24)

1-(5-(3-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

25)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

26) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

27) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

28) 4-(диметиламино)-1-(5-(изотиазол-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

29)

3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрила;

30)

4-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрила;

31)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

32) 4-(диметиламино)-1-(5-(изотиазол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

33)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

34)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

35)

4-(диметиламино)-1-(5-изопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

36)

4-(диметиламино)-1-(5-(фуран-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

37)

4-(диметиламино)-1-(5-(фуран-2-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

38)

1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

39)

1-(5-(5-хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

40)

1-(5-(2-хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

41)

1-(5-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

42)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

43)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

44)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-проп-1-инил-3-пиридил)-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола;

45)

1-(5-(5-бромтиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

46)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

47)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

48)

1-(5-(4-бром-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

49)

1-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

50)

4-(диметиламино)-1-[2-метокси-5-(2-фенилэтинил)-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола;

51)

1-(5-(3,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметоксиамино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол);

52)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

53) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-1,2-дифенилбутан-2-ола;

54)

4-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

55)

2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

56)

2-(3,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

57)

2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

58)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

59)

4-(диметиламино)-1-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

60)

1-(4-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

61)

1-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

62)

4-(диметиламино)-1-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

63)

4-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

64)

4-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

65)

1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

66)

2-(3,5-дифторфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

67)

2-(3-хлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

68)

2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

69)

4-(диметиламино)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

70)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ола;

71)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-3-ил)бутан-2-ола;

72)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(3-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ола;

73)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ола;

74)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(2-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола;

75)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-(3-трифторметил)фенил)бутан-2-ола;

76)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

77)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

78)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола;

79)

2-(3-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

80)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

81)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

82)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

83)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

84)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола;

85)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

86) 1- (5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

87) 4 -(диметиламино)-1-(2-метокси-5-тиоморфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

88)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-морфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

89)

1-(5-трет-бутил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

90)

1-(6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

91)

2-циклогексил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

92)

2-циклопентил-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

93)

2-бензил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

94)

4-((2-гидроксилэтил)(метил)амино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

95)

1-(3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутил)азетидин-3-ола;

96)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

97)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метокси-3-пиридил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

98) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

99) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

100)

1-(4-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола;

101)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола;

102)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пара-толил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

103)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

104)

1-(5-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

105)

2-(2-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

106)

2-(3-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

107)

2-(4-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

108)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметокси фенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ола;

109)

2-(3-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ола;

110)

1-(5-(4-хлорфенил)-2,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола.

В настоящем изобретении также предложен способ получения вышеуказанных соединений, выбранный из:

а) получения соединения формулы (I) из промежуточного соединения формулы (II) в присутствии подходящего катализатора и растворителя, где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу:

другие переменные являются такими, как определено выше;

b) получения соединения формулы (I) путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) в присутствии подходящего основания и растворителя:

другие переменные являются такими, как определено выше; или

с) получения соединения формулы (I) из соединения формулы (III) за пять стадий в соответствующих условиях:

другие переменные являются такими, как определено выше.

В настоящем изобретении дополнительно предложено применение вышеуказанных соединений в получении лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного М. tuberculosis.

При тестировании соединения по настоящему изобретению показали значимую терапевтическую эффективность в отношении микобактериальных заболеваний, в частности, заболеваний, вызванных М. tuberculosis, М. bovis, М. avium и М. marinum. Таким образом, в виде лекарственного препарата, при присоединении к соединениям формулы (I), определенным выше, настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, стереохимически изомерные формы и таутомерные формы.

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемый носитель и эффективные компоненты для достижения терапевтической цели. Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в различные препараты. Можно использовать все применимые фармацевтические ингредиенты, основываясь на систематическом применении для лекарственных препаратов. При получении фармацевтических ингредиентов по настоящему изобретению объединяют эффективную дозу конкретного соединения (или его солевой формы) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, который имеет широкий диапазон форм применения в соответствии с примерами введения лекарственного препарата. Фармацевтические ингредиенты вводят в той же дозированной форме, в частности, перорально или путем инъекции. Например, для приготовления перорального лекарственного средства можно применять любую обычную фармацевтическую среду, такую как вода, глицерин, масло, спирт и тому подобное, для приготовления пероральной лекарственной формы (например, суспензии, сиропа, эликсира, эмульсии, раствора); или крахмал, сахар, каолин, разбавитель, смазывающее вещество, связующее вещество, разрыхлитель для приготовления твердого носителя (например, порошка, пилюли, капсулы и таблетки). В связи с удобством применения для твердого перорального лекарственного средства таблетки и капсулы являются наиболее преимущественным фармацевтическим носителем. Для инъекционной лекарственной формы по существу наибольшую долю носителя составляет очищенная вода, а также включены другие вещества, например, средство для повышения растворимости. Препарат в виде инъекционного раствора обычно содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или их комбинацию. Препарат в виде инъекционного суспензионного раствора содержит подходящий жидкий носитель, такой как вспомогательное средство для суспензии и тому подобное. Приготовленную твердую форму обычно переводят в жидкую форму непосредственно перед применением.

В соответствии со способом введения лекарственного средства количество активного ингредиента должно составлять от 0,05% до 99%, более предпочтительно от 0,1 до 70%, более предпочтительно от 1 до 99,95%, еще более предпочтительно от 30 до 99,9% от общей массы носителя лекарственного препарата.

Лекарственные препараты могут также содержать ряд дополнительных ингредиентов, таких как смазывающее вещество, стабилизатор, буфер, эмульгатор, модификатор вязкости, поверхностно-активное вещество, консервант, корригент или краситель. Как правило, для облегчения введения вышеуказанные добавки содержатся в той же дозируемой форме, но в различных количествах. В данном документе «одна и та же дозированная форма» означает физически дискретную единицу относительно дозы, где каждая единица содержит эффективную дозу, предварительно рассчитанную для достижения терапевтической цели, а также требующийся носитель для лекарственного препарата. Примеры такой одной и той же дозированной формы включают таблетку (с насечкой, с покрытием), капсулу, пилюлю, пакетик с порошком, облатку, анальный суппозиторий, инъекционный раствор или инъекционную суспензию и другие подобные формы или любую их комбинации. Суточную дозу соединения по настоящему изобретению следует регулировать в соответствии с различными соединениями, схемой введения, желаемым эффектом и болезненными состояниями. Однако, как правило, для достижения удовлетворительных терапевтических результатов рекомендуют, чтобы суточная доза не превышала 1 грамм, например, составляла от 10 до 50 мг на килограмм массы тела.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или солей присоединения основания, стереохимически изомерных форм, таутомерных форм, а также любого лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний, производимого промышленным путем, с использованием вышеуказанных фармацевтических ингредиентов.

Таким образом, в другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения пациента, пораженного или инфицированного микобактериальными заболеваниями, включающий введение пациенту эффективной дозы или фармацевтических компонентов.

Определения

Если не указано иное, используемые в настоящем документе термины и слова имеют следующие значения. Для любого термина и выражения без указанного определения, его вероятнее следует понимать в его первоначальном значении, чем истолковывать как нечеткое определение. Торговые названия, указанные заявителем, включают изделия такой торговой марки и активные фармацевтические вещества, требующиеся для производства таких изделий.

C_1-10 выбран из группы, состоящей из C₁, C₂, С₃, С₄, C₅, С₆, С₇, C₈, C₉ и С₁₀; и С_3-10 выбран из группы, состоящей из С₃, C₄, C₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и С₁₀.

Включены без ограничений C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10 гетероциклоалкил, C_1-10 алкил, замещенный С_3-10 циклоалкилом или С_3-10 гетероциклоалкилом, C_1-10 окса-алкил, замещенный С_3-10 циклоалкилом, или С_3-10 гетероциклоалкилом:

C_1-10 алкил, C_1-10 алкиламино, N,N-ди(С_1-10 алкил) амино, C_1-10 алкокси, C_1-10 алканоил, C_1-10 алкилоксиацил, C_1-10 алкилсульфонил, C_1-10 алкилсульфинил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10 циклоалкиламино, С_3-10 гетероциклоалкиламино, С_3-10 циклоалкокси, С_3-10 циклоалканоил, С_3-10 циклоалкилоксиацил, С_3-10 циклоалкилсульфонил и С_3-10 циклоалкилсульфинил;

метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂С(СН₃)(СН₃)(ОН), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропионил, бензилокси, циклопропенил, трифторметил, аминоэтил, гидрокси метил, метокси, формил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этансульфонил, этоксикарбонил, диметиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил;

N(СН₃)₂, NH(CH₃), -СН₂CF₃, -СН2СН₂CF₃, -CH₂CH₂F, -СН₂СН₂S(=O)₂СН₃, -CH₂CH₂CN, -СН₂СН(ОН) (СН3)₂, -CH₂CH(F) (СН₃)₂, -CH₂CH₂F, -СН₂CF₃, -СН₂СН₂СF₃, -CH₂CH₂NH₂, -СН₂СН₂OН, -СН₂СН₂OСН₃, -СН₂СН₂СН₂OСН₃, -СН₂СН₂N(СН₃)₂, -S(=O)₂СН₃, -СН₂СН₂S(=O)₂СН₃,

фенил, тиазолил, дифенил, нафтил, циклопентил, фурил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-эпокси, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиодиазолил, тетрагидрофурил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, птеридинил, хиноксалинил и

Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в настоящем документе, означает, что упоминаемые соединения, вещества, композиции и/или дозированные формы, в рамках объективных клинических представлений, пригодны для контакта с тканями человека и животных, не вызывающего избыточную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или другие проблемы или осложнения и соразмерного с рациональным отношением пользы и риска.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединений по настоящему изобретению, полученным из соединений, имеющих конкретные группировки заместителей, указанных в настоящем изобретении, и относительно нетоксичных кислот или оснований. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества основания с нейтральной формой таких соединений в чистом растворе или в подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния, или подобную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества кислоты с нейтральной формой таких соединений в чистом растворе или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная, фосфорная и тому подобные кислоты; а также соли, образованные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и подобные кислоты. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота и тому подобное (см. Berge et al, "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислые функциональные группы, позволяющие преобразовать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.

Нейтральные формы исходных соединений легко получают путем взаимодействия соли с основанием или кислотой с последующим выделением. Прототип соединения отличается от его различных солевых форм по физическим свойствам (таким как растворимость в полярном растворителе).

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к производным раскрытых соединений, из которых образуется прототип соединения в результате преобразования соли кислоты или основания. Фармацевтически приемлемая соль включает без ограничений соль органической кислоты и минерала или остатка основания (например, аминов); соль органического основания и щелочного металла или остатка кислоты (например, карбоновой кислоты). Фармацевтически приемлемые соли включают широко распространенную нетоксичную соль или соль четвертичного аммония, образованную из прототипного соединения (например, нетоксичной/органической кислоты). Широко распространенные нетоксичные соли включают без ограничений соль, образованную из неорганический или органической кислоты, например, карбэтоксибензойной, изетионовой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, дикарбоновой, угольной, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолево-пара-арсаниловой, гексилизофталевой, гидрабаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, гидроксилмалеиновой, гидроксилнафтокислоты, гидроксилсульфоновой, молочной, лактозы, додецилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, щелочной уксусной, янтарной, аминосульфоновой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из исходных соединений, содержащих кислотный радикал или основной радикал. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислоты или основания с другим подходящим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе (неводной среде, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил) или их смеси.

Кроме солевых форм, соединения, предложенные настоящим изобретением, имеют пролекарственные формы. Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, Пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в среде in vivo.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в несольватированной форме или в сольватированной форме, включая форму гидрата. Как правило, несольватированная форма эквивалентна сольватированной форме, и обе формы включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в поликристаллической или аморфной форме.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи. Рацемат, диастереомер, геометрический изомер и отдельный изомер включены в объем настоящего изобретения. Графические представления рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, используемые в настоящем документе, взяты из журнала Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985). Если не указано иное, сплошные и несплошные клинья используют для обозначения абсолютной конфигурации хирального элемента. Если не указано иное, когда соединения в настоящем изобретении содержат олефиновую двойную связь и другие центры геометрической асимметрии, они содержат геометрические изомеры Е и Z. Подобным образом, все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь конкретные геометрические или стереоизомерные формы. В настоящем изобретении рассмотрены все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, (-) - и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры и рацемические смеси и другие смеси, например, смеси, обогащенные энантиомерами или диастереоизомерами, и все они принадлежат к объему настоящего изобретения. Заместители, такие как алкил и т.д., могут иметь дополнительные асимметрические атомы углерода. Все эти изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Оптически активные (R)- и (S)-изомеры или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хирального синтеза или хиральных реагентов, либо других традиционных методик. Если необходимо получить один вид энантиомера определенного соединения по настоящему изобретению, чистый желаемый энантиомер может быть получен путем асимметрического синтеза или преобразующего действия хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной в результате диастереомерной смеси и расщеплением вспомогательной группы. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксил), соединение взаимодействует с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, затем диастереомерный изомер подвергают разделению посредством фракционной кристаллизации или хроматографии, хорошо известных в данной области техники, и выделяют с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомеры и диастереоизомеры, как правило, разделяют посредством хроматографии, в которой используют хиральную стационарную фазу и, возможно, способ химического преобразования (например, карбамат, образованный амином).

В идеале соединение формулы I представляет собой конкретную смесь изомеров (далее в настоящем документе обозначенных как диастереоизомер А или В), таким образом, отличающуюся от других диастереомеров. Поскольку соединение формулы I имеет два хиральных центра, соединение определяют как смесь, в частности, рацемическую смесь (R, S) и (S, R) энантиомеров или (R, R) и (S, S) энантиомеров. В приведенном ниже описании два энантиомера в смеси называют диастереоизомером А или В. Определение рацемической смеси как А или В зависит от того, какой из них (А или В) выделяют первым в стадии синтеза. В более идеальном случае соединение формулы I представляет собой конкретный энантиомер (отличающийся от других энантиомеров). Поскольку соединение формулы I имеет два хиральных центра, соединение определяют как (R, S), (S, R), (R, R) или (S, S) энантиомер, что соответствует А1, А2, В1 или В2, соответственно описанным в настоящем документе ниже. Определение энантиомера как А1, А2, В1 или В2 зависит от того, какой энантиомер выделяют из стадии синтеза первым или вторым, и выделяют ли его из энантиомера А или В.

Особый интерес состоит в том, что эти соединения имеют структуру формулы (I), и соединения имеют единую конфигурацию.

В соответствии со стандартной номенклатурой CAS при наличии в молекуле двух стереоцентров в известной абсолютной конфигурации, символом R или S следует отмечать хиральный центр, имеющий меньшую нумерацию, в частности, исходный центр (согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога). В порядке сравнения отметка [R*, R*] или [R*, S*] указывает на конфигурацию второго стереоцентра, где R* обычно относят к исходному центру. [R*, R*] означает, что соединение имеет идентичные хиральные центры, а [R*, S*] означает, что соединение имеет разные хиральные центры. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет S конфигурацию, а второй хиральный центр имеет R конфигурацию, соответствующий символ представляет собой S- [S*, S*]. При использовании также обозначений «α» и «β» на асимметрическом атоме углерода в кольце с элементом, имеющими минимальный номер, наиболее приоритетное положение заместителя всегда отмечают как положение «α» плоскости в кольцевой системе. Относительно наиболее приоритетного положения заместителя на исходном атоме углерода наиболее приоритетное положение заместителя на другом асимметрическом атоме углерода на той же стороне плоскости отмечают как «α», а на другой стороне плоскости отмечают как «β».

Когда указан конкретный стереоизомер, это указывает на то, что количество этой конкретной структуры является свободным, то есть содержание других изомеров составляет менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, еще более предпочтительно менее 2%, наиболее предпочтительно менее 1%. Таким образом, когда соединение формулы (I) идентифицировано как (R, S), это указывает на то, что (S, R) изомер соединения не содержится.

Соединение формулы I и некоторые промежуточные соединения всегда имеют по меньшей мере два стереоцентра с образованием по меньшей мере четырех различных структур.

Соединение формулы I может быть синтезировано в форме энантиомерной смеси (в частности, рацемической смеси), и также может быть выделено в соответствии с традиционными методиками. Путем взаимодействия рацемического соединения формулы I с хиральной кислотой можно преобразовать соединение в соответствующую диастереомерную соль. Диастереомерную соль можно выделить на последующей стадии, например, путем селективной кристаллизации или фракционной кристаллизации, и энантиомер можно выделить со щелочным металлом. Другой способ выделения диастереомерной соли соединения формулы I состоит в отделении жидкой фазы с использованием хиральной стационарной фазы. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, соединение может быть получен стереоспецифичными способами. Преимущество такого способа состоит во введении стереоконформации из чистых исходных материалов.

Таутомерная форма соединения формулы I также включена в соединения, имеющие формулу (I). Например, енол преобразуется в кетон (кето-енольная таутомерия). Таутомеры соединений формулы I или промежуточных соединений, раскрытых в настоящем документе, также включены в объем защиты настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов в одном или более атомов, составляющих такие соединения. Например, соединения могут нести радиоактивную метку, такую как, например, тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому веществу или среде-носителю, которые способны доставлять эффективное количество активных веществ по настоящему изобретению, не вмешиваются в биологическую активность активных веществ и не имеют токсических побочных эффектов в отношении хозяина или пациента. Репрезентативный носитель включает воду, растительное и минеральное масло, основу крема, основу лосьона, основу мази и тому подобное. Эти основы включают суспендирующие агенты, загустители, усилители проникновения и тому подобное. Эти лекарственные формы хорошо известны специалистам в области косметики или в области местных фармацевтических препаратов. Для получения дополнительной информации о носителе можно обратиться к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Термин «эксципиент» в целом относится к носителю, разбавителю и/или растворителю, требующимся для приготовления эффективной фармацевтической композиции.

Для лекарственного препарата или фармакологически активного агента термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к нетоксичному, но достаточному количеству для достижения желаемого эффекта лекарственного препарата или агента. Для пероральных дозированных форм по настоящему изобретению «эффективное количество» активного вещества в композиции относится к количеству, которое требуется для достижения желаемого эффекта при комбинировании с другим активным веществом в композиции. Эффективное количество варьирует между субъектами и определяется в зависимости от возраста и общего состояния реципиента, а также от конкретного активного вещества. В каждом отдельном случае надлежащее эффективное количество может быть определено специалистом в данной области техники на основании стандартного эксперимента.

Термины «активный ингредиент», «терапевтический агент», «активное вещество» или «активный агент» относятся к химическому соединению, которое может эффективно лечить целевое расстройство, заболевание или состояние.

«Замещенный» при использовании в настоящем документе означает, что один или более атомов водорода на атоме замещен конкретной группой, и такой случай включает атом дейтерия (D), изотоп атома водорода, так что валентность исходного атома не является избыточной, что делает соединение более стабильным. Когда группа заместителя представляет собой кетон (например, =O), замещается два атома водорода. Положения на ароматическом кольце не могут быть замещены кетоном. При использовании в настоящем документе термин «необязательно замещенный» означает, что, если не указано иное, тип и число заместителей не ограничены, насколько это достижимо в химии, где атом может быть либо замещен заместителем, либо не замещен.

Когда произвольная переменная (например, R) встречается в структуре или формуле соединения много раз, определение этой переменной в каждом случае независимо от ее определения в других случаях. Так, если группа замещена 0-2 группами R, эта группа может быть необязательно замещенной группами R в количестве вплоть до 2, где определение произвольного R и исходное определение (R) не зависят друг от друга. Кроме того, комбинация заместителей и/или переменных допустима только в том случае, когда комбинирование приводит в результате к стабильному соединению.

Когда одна переменная выбрана из простой связи, это означает, что две группы, связанные простой связью, соединены непосредственно. Например, когда L в A-L-Z представляет собой простую связь, структура A-L-Z фактически представляет собой A-Z.

Когда связь заместителя пересекается со связью, которая связывает два атома на кольце, это указывает на то, что такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Когда атом, связанный заместителем, не указан, заместитель может образовать связь с любым атомом. Комбинация заместителей и/или переменных допустима только в том случае, когда такое комбинирование может привести в результате к стабильному соединению. Например, структурное звено или подразумевает, что может быть замещено любое положение на циклогексиле или циклогексадиене.

Заместители алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, обозначенные в совокупности как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил), общеизвестные как «заместители алкила», могут быть выбраны без ограничений из одной или более из следующих групп: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', атом галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR' C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR'''' C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', NR''SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂ и фтор(С₁-С₄) алкил, где число заместителей равно от 0 ~ до (2m'+1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'', R''', R'''' и R''''' каждый независимо и предпочтительно представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил, замещенный атомами галогена в количестве от 1 до 3), замещенный или незамещенный алкил, алкокси, тиоалкокси или аралкил. Когда соединение настоящего изобретения включает более чем один R, например, каждый R следует выбирать независимо как каждую из этих групп, когда существует более чем один R', R'', R''', R'''' и R'''''. При присоединении R' и R'' к одному и тому же атому азота они могут образовать 5-, 6- или 7-членное кольцо вместе с атомом азота. Например, подразумевают, что -NR'R'' включает без ограничений 1-пирролидинил и 4-морфолинил. В соответствии с приведенным выше обсуждением заместителей специалисту в данной области техники будет понятно, что под «алкилом» подразумевают группу, включающую группу, образованную связью атома углерода с группой, отличающейся от атома водорода, такую как галогеналкил (например, -CF₃, -СН₂СF₃) и ацил (например, -С(O)СН₃, -С(O)CF₃, -С(O)СН₂OСН₃ и т.д.).

Подобно заместителю алкила, заместители арила и гетероарила в совокупности обозначены как «заместители арила» и выбраны из, например, -R', -OR', -NR'R'', -SR', -атом галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR' C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR'''' C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', NR''SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(С₁-С₄) алкокси и фтор(C₁-C₄) алкила и тому подобного, и число заместителей составляет от 0 до общего числа открытых валентностей на ароматическом кольце, где R', R'', R''', R'''' и R''''' каждый независимо и предпочтительно выбраны из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение настоящего изобретения включает более чем один R, например, каждый R следует выбирать независимо как каждую из этих групп, когда существует более чем один R', R'', R''', R'''' и R'''''. Два заместителя на соседних атомах на арильном или гетероарильном кольце могут быть необязательно замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо выбраны из -NR-, -O-, CRR'- или простой связи, a q представляет собой целое число 0-3.

За исключением особых случаев термин «атом галогена» или «галоген» сам по себе или в составе другого заместителя относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевают, что термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевают, что термин «галоген(С1-С4)алкил» включает без ограничений трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное.

Примеры галогеналкила включают без ограничений: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. «Алкокси» представляет собой любой алкил, определенный выше и имеющий определенное число атомов углерода, присоединенных посредством атома кислорода. C_1-6 алкокси означает алкоксигруппу, включающую C₁, C₂, С₃, C₄, С₅ и С₆ алкокси. Примеры алкокси включают без ограничений: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и втор-пентокси. «Циклоалкил» означает насыщенное кольцо, такое как циклопропил, циклобутил или циклопентил. 3-7 Циклоалкил означает циклоалкил, включающий С₃, С₄, С₅, С₆ и С₇. «Алкенил» означает прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, где одна или более углерод-углеродных двойных связей может находиться в любом стабильном участке цепи, такую как винил и пропенил.

Термин «галоген» или «атом галогена», используемый в настоящем документе, относится к атому фтора, хлора, брома и йода.

Если не указано иное, термин «гетеро», используемый в настоящем документе, означает гетероатом или гетерорадикал (т.е. свободный радикал, содержащий гетероатом), включающий все атомы за исключением атомов углерода (С) и водорода (Н), а также включает свободные радикалы, содержащие вышеуказанные гетероатомы. Относящиеся к нему примеры включают атом кислорода (О), атом азота (N), атом серы (S), атом кремния (Si), атом германия (Ge), атом алюминия (Al), атом бора (В) и необязательно замещенные -С(=O)N(Н)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)₂N(H)- или -S(=O)N(H)-.

Термином «кольцо», используемым в настоящем документе, представлен замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. так называемое кольцо включает конденсированное кольцо. Число кольцевых атомов обычно определяют как число членов кольца, например, «5-7-членное кольцо» означает, что от 5 до 7 атомов расположены по окружности кольца. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов. Таким образом, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенилпиридин и пиперидинил; с другой стороны, термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидил, но исключает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.

Термин «гетероцикл» или «гетероцикло», используемый в настоящем документе, означает стабильный 5-, 6- или 7-членный моноциклический или бициклический или 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл, который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и содержит атомы углерода или 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где любой вышеуказанный гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бицикла. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными (т.е. NO и S(O)p). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные в настоящем документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное в результате соединение стабильно, гетероцикл, описанный в настоящем документе, может иметь замещение на атоме углерода или в положении атома азота. Атом азота в гетероцикле необязательно кватернизирован. В предпочтительном воплощении изобретения, когда общее число атомов S и О в гетероцикле составляет более 1, эти гетероатомы не примыкают друг к другу. В другом предпочтительном воплощении изобретения общее число атомов S и О в гетероцикле составляет не более 1. При использовании в настоящем документе термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» относится к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или бициклическому или ароматическому кольцу из 7-, 8-, 9- или 10-членной бициклической гетероциклической группы, которая содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные в настоящем документе). Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными (т.е. NO и S(O)p). Следует отметить, что общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более одного.

Мостиковое кольцо также включено в определение гетероцикл. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, N или S) соединяют два не примыкающих друг к другу атома углерода или азота. Предпочтительное мостиковое кольцо включает без ограничений: один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что одна мостиковая связь всегда преобразует моноцикл в трицикл. В мостиковом кольце заместители на кольце могут также присутствовать на мостике.

Примеры гетероциклических соединений включают без ограничений: акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензоизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, пиранил, изоиндолил, изоиндолинил, изоиндолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидро-изохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, изоксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридо-оксазолил, пиридо-имидазолил, пиридо-тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, пиразолил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенил, тиено-оксазолил, тиено-тиазолил, тиено-имидазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиро-кольцевые соединения, например, вышеуказанные гетероциклы.

Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его термины нижнего уровня (такие как алкил, алкенил, алкинил и фенил и т.д.), сами по себе или в составе другого заместителя, означает прямоцепочечные, разветвленные или циклические углеводородные радикалы или другие их комбинации. Они могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными, могут быть моно-, ди- или полиненасыщенными, могут быть одновалентными (такими как метил), двухвалентными (такими как метилен) или многовалентными (такими как метенил), могут также включать двухвалентный или многовалентный свободный радикал и имеют указанное число атомов углерода (например, C₁-С₁₀ указывает от 1 до 10 атомов углерода). Термин «гидрокарбил» включает без ограничений алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности, включает без ограничений алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает без ограничений 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил и диметилфумарат. В некоторых воплощениях изобретения термин «алкил» означает прямоцепочечный или разветвленный радикал или их комбинацию, который может быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать двухвалентный или многовалентный радикал. Примеры насыщенного гидрокарбильного радикала включает без ограничений группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, н-амил, н-гексил, н-гептил, н-октил и их гомологи или изомеры. Ненасыщенный алкил имеет одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенного алкила включают без ограничений этенил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры.

Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его термины нижнего уровня (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т.д.), сами по себе или в составе другого заместителя, означает стабильные прямоцепочечные, разветвленные или циклические углеводородные радикалы или другие их комбинации, которые имеют указанное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых воплощениях изобретения термин «гетероалкил», сам по себе или в комбинации с другим термином, представляет собой стабильный прямоцепочечный, разветвленный углеводородный радикал или их комбинации, которые имеют указанное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В характерном случае гетероатом выбран из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом азота необязательно кватернизирован. Гетероатом В, О, N и S может быть замещен в любом внутреннем положении в гетерогидрокарбиле (включая положение, где гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы). Примеры включают без ограничения -СН2-СН2-O-СН3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Может присутствовать вплоть до двух последовательных гетероатома, например, -CH₂-NH-OCH₃.

Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкил) используют в соответствии с их традиционными значениями и относятся к алкильным группам, соединенным с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, амино или атома серы соответственно.

Если не указано иное, термин «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их термины нижнего уровня (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.) сами по себе или в комбинации с другим термином представляют собой циклизованный «гидрокарбил» или «гетерогидрокарбил». Кроме того, для гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (например, гетероалкила и гетероциклоалкила) один гетероатом может занимать положение, где гетероцикл присоединяется к положению остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничений циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобное. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидро-тиофен-2-ил, тетрагидро-тиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.

Если не указано иное, термин «арил» означает полиненасыщенный ароматический заместитель, представляющий собой одно кольцо или множественные кольца (предпочтительно 1-3 кольца), конденсированные вместе или ковалентно связанные. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. Иллюстративный гетероатом обычно представляет собой В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарил может присоединяться к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила и гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-дифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители всех вышеуказанных арильных и гетероарильных колец выбранные из заместителей, описанных выше.

Для удобства при комбинировании с другими терминами (например, арилокси, арилтио, арилалкил) арил включает все арильные и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, подразумевают, что термин «аралкил» включает свободные радикалы, образованные из одного арила, присоединенного к одному алкилу (например, бензил, фенетил, пиридилметил и тому подобное). Атом углерода алкила (например, метилен) может быть замещен (одним атомом кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилокси, 3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобное).

Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (такой как реакция нуклеофильного замещения). Например, репрезентативные уходящие группы включают трифлат; атом хлора, брома и йода; сульфонатные группы, такие как мезилат, тозилат, брозилат, тозилат и тому подобное; ацилокси, такой как ацетокси, трифторацетокси и тому подобное.

Термин «защитная группа» включает без ограничений «защитную группу азота», «защитную группу гидроксила» или «защитную группу серы». Термин «амино-защитная группа» означает защитную группу, подходящую для блокирования побочных реакций на атоме азота аминогруппы. Репрезентативные амино-защитные группы включают без ограничений: формил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобное.

Термин «гидрокси-защитная группа» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочных реакций на гидроксильной группе. Репрезентативные гидрокси-защитные группы включают без ограничений: алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, например алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), пара-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобное.

В настоящем изобретении используют следующие сокращения: LDA представляет собой диизопропиламид лития; TMPLi представляет собой 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития. ДХМ представляет собой дихлорметан; EtOAc представляет собой этилацетат; EtOH представляет собой этанол; МеОН представляет собой метанол; ТФУ представляет собой трифторуксусную кислоту; РСС представляет собой пиридиния хлорхромат; NaCNBH₃ представляет собой цианоборгидрид натрия; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран; ДХЭ представляет собой 1,2-дихлорэтан; FA представляет собой муравьиную кислоту; MeCN представляет собой ацетонитрил; Pd/C представляет собой палладий на углероде; BF₃-Et₂O представляет собой комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром; TBAF представляет собой тетрабутиламмония фторид; ТСХ представляет собой тонкослойную хроматографию; ВЭЖХ представляет собой высокоэффективную жидкостную хроматографию; СЖХ представляет собой сверхкритическую жидкостную хроматографию; Pd(dppf)Cl₂ представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид; Pd(PPh₃)Cl₂ представляет собой бис(трифенилфосфино)палладия дихлорид.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 показаны результаты эксперимента по фармакодинамической оценке in vivo соединений в модели мышей, инъецированных спреем М. tuberculosis. После инъекции мышей в течение 35 дней всех мышей подвергали эвтаназии, ткань легкого извлекали и измельчали и вычисляли количество бактериальной нагрузки после точечного нанесения на чашку.

Способ синтеза

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать различными способами и посредством серии стадий синтеза, как хорошо известно специалистам в данной области техники.

Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения формулы (II). W представляет собой подходящую уходящую группу, например, атом галогена (например, атом брома), которая может взаимодействовать с арилбороновой кислотой или арилборатом. С другой стороны, W может также представлять собой арилборат, который может взаимодействовать с арилгалогенидом. Для реакции необходим подходящий катализатор (например, Pd (dppf)Cl₂), подходящее основание (например, K₂CO₃) и подходящий растворитель (например, 1,4-диоксан/вода). Согласно схеме реакции 1 реакцию предпочтительно проводят при высокой температуре.

Схема реакции 1

Все переменные имеют такие же определения, как для формулы (I).

Исходное вещество, соединение формулы (II), может быть получено посредством общих стадий реакции, хорошо известных специалистам в данной области техники. Одним из примеров является схема реакции 2.

Схема реакций 2

Все переменные имеют такие же определения, как для формулы (I). Дибромгетероцикл подвергают взаимодействию с бензальдегидом на стадии А схемы реакции 2. Реакцию проводят в подходящем основании (таком как н-бутиллитий) и в подходящем растворителе (например, в ТГФ) при температуре от -78°С до -50°С. На следующей стадии В полученный аддукт из вышеописанной стадии подвергают взаимодействию с триэтилсиланом и трифторидом бора в ДХМ при высокой температуре. DIPA подвергают взаимодействию с н-бутиллитием в ТГФ на стадии С при температуре от -78°С до -50°С. Бромид II-а подвергают взаимодействию с бис(пинаколато)дибором в подходящем катализаторе (таком как Pd(dppf)Cl₂), подходящем основании (таком как ацетат калия) и подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) на следующей стадии D. Реакцию предпочтительно проводят при высокой температуре.

Очевидно, что в реакциях, указанных выше и ниже, продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и при желании можно очистить с использованием методов очистки, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как экстракция, кристаллизация и хроматография. Более очевидно, что для продуктов реакции, имеющих более одного энантиомера, соединение формулы (I) можно разделить на его изомеры способами разделения, хорошо известными специалистам в данной области техники, в частности, методами препаративной хроматографии, такой как препаративная ВЭЖХ, СЖХ и тому подобное.

Соединение формулы (I) может быть также получено из промежуточного соединения формулы (III) и промежуточного соединения формулы (IV) согласно схеме реакции 3:

Схема реакций 3

N-бутиллитий добавляли к подходящему основанию (например, диизопропиламину) и подходящему растворителю (такому как тетрагидрофуран). Все переменные имеют такие же определения, как для формулы (I). Скорость реакции можно повысить путем перемешивания. Температура реакции составляет от -78°С до -50°С.

Промежуточные соединения формулы (III) и (IV) или исходные вещества для их синтеза могут быть либо приобретены на рынке, либо получены с помощью общих реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение формулы (III) может быть получено в соответствии со схемой реакций 4:

Схема реакций 4

Все переменные имеют такие же определения, как для формулы (I). На стадии А схемы реакции 4 W исходного вещества представляет собой, например, атом галогена (например, брома), который может взаимодействовать с арилбороновой кислотой или арилборатом. Для реакции необходим подходящий катализатор (например, Pd (dppf)Cl₂), подходящее основание (например, K₂СО₃) и подходящий растворитель (например, 1,4-диоксан/вода). Реакцию предпочтительно проводят при высокой температуре. На следующей стадии В аддукт подвергают взаимодействию с производным бензальдегида. Для реакции необходимы подходящее основание (например, TMPLi или LDA) и подходящий растворитель (такой как ТГФ), и ее проводят при температуре от -78°С до 20°С. На следующей стадии С гидроксил восстанавливают в силане (например, в триэтилсилане). Реакцию проводят в ТФУ при высокой температуре.

Промежуточное соединение формулы (IV) может быть приобретено на рынке или получено с помощью общих схем реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение формулы (IV) может быть получено в соответствии со схемой реакций 5:

Схема реакции 5

Схема реакций 5 включает в себя взаимодействие ацетильного производного R³ (например, циклогексилэтилкетона), полиметанола и первичного или вторичного амина HNR₄R₅ (предпочтительно в форме соли) в подходящей кислоте (например, в соляной кислоте) и подходящем растворителе (например, в спиртах, таких как этанол). Реакцию предпочтительно проводят при высокой температуре окружающей среды.

Соединение формулы (I) может быть также получено из промежуточного соединения формулы (III) в качестве исходного вещества в соответствии со схемой реакции 6:

Схема реакции 6

Соединения, которые не могут быть успешно получены в соответствии со схемой реакции 3, могут быть получены в соответствии со схемой реакции 6. Все переменные имеют такие же определения, как для формулы (I). Соединение формулы III в качестве исходного вещества стадии А в схеме реакции 6 подвергают взаимодействию с производным бензальдегида. Реакцию проводят в подходящем основании (таком как TMPLi или LDA) и подходящем растворителе (например, в ТГФ) при температуре от -78°С до 20°С. На следующей стадии В спирт окисляют окислителем (например, РСС или реактивом Десса-Мартина). Растворитель реакционной смеси представляет собой ДХМ и тому подобное. На стадии С карбонил подвергают реакции присоединения в металлоорганическом реагенте (например, аллилмагния бромиде) и в подходящем растворителе (например, в ТГФ). На стадии D олефин окисляют окислителем (например, OsO₄/NaIO₄) в подходящем растворителе, для чего в характерном случае необходимо добавление 2,6-лутидина. На следующей стадии Е промежуточное соединение, полученное на стадии D, и первичный или вторичный амин в форме соли (HNR₅R₆) подвергают взаимодействию для введения аминогруппы (-NR₅R₆) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию проводят в подходящем восстанавливающем агенте (таком как NaBH₃CN или NаВН(ОАс)₃) и в подходящем растворителе (например, в дихлорэтане, метаноле или дихлорэтане).

Химические реакции в конкретных воплощениях настоящего изобретения проводят в подходящих растворителях, которые должны подходить как для химических изменений по настоящему изобретению, так и для необходимых реагентов и веществ. С целью получения соединений по настоящему изобретению специалисту в данной области техники иногда необходимо модифицировать или подбирать стадии синтеза или схемы реакции, основываясь на существующих воплощениях.

Соединение формулы (I) может быть также образовано из самого соединения путем преобразования функциональных групп, хорошо известного специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники, включающими приведенные ниже конкретные воплощения изобретения, образуемые приведенными ниже конкретными воплощениями изобретения в комбинации с другими способами химического синтеза, и эквивалентная замена хорошо известна специалистам в данной области техники. Предпочтительные воплощения изобретения включают без ограничений примеры настоящего изобретения.

Химические реакции в конкретных воплощениях настоящего изобретения проводят в подходящих растворителях, которые должны подходить как для химических изменений по настоящему изобретению, так и для необходимых реагентов и веществ. С целью получения соединений по настоящему изобретению специалисту в данной области техники иногда необходимо модифицировать или подбирать стадии синтеза или схемы реакции, основываясь на существующих воплощениях.

Один из важных моментов в любом пути синтеза в данной области техники заключается в выборе подходящей защитной группы для реакционной функциональной группы (такой как аминогруппа в настоящем изобретении). В этом аспекте руководством для подготовленного практикующего специалиста является (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) Грина и Вутса (Greene and Wuts). Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ.

Настоящее изобретение конкретно описано ниже посредством примеров, не подразумевающих какого-либо ограничения настоящего изобретения.

Все растворители, используемые в настоящем изобретении, имеются в продаже и используются без дополнительной очистки. Реакцию, как правило, проводят в инертной атмосфере азота в безводном растворителе. Данные протонного ядерного магнитного резонанса записывают на спектрометре Bruker Avance III 400 (400 МГц), где химические сдвиги указаны в миллионных долях (ppm) триметилсилана при низком поле. Масс-спектры измеряют на приборе Agilent серии 1200 плюс 6110 (и 1956А). ЖХ/МС или МС Shimadzu содержит диодно-матричный детектор: SPD-M20A (ЖХ) и детектор Shimadzu Micromass 2020. Масс-спектрометр оборудован источником ионизации электрораспылением (ИЭР), работающим в положительном или отрицательном режиме.

Названия соединений создают вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®. Для имеющихся в продаже соединений используют названия по каталогу продавца.

Анализ ВЭЖХ проводили, используя систему Shimadzu LC20AB, оборудованную автоматическим дозатором Shimadzu SIL-20An диодно-матричным детектором Shimadzu: детектор SPD-M20A LC20AB, пропуская через колонку Xtimate C18 (3 мкм материал набивки, 2,1×300 мм). Способ 0-60АВ_6 мин выполняли, используя линейный градиент элюирования от 100% А (А представляет собой 0,0675% ТФУ в воде) до 60% В (В представляет собой 0,0625% раствор ТФУ в MeCN) в течение 4,2 минут, а затем 60% В использовали для элюирования в течение 1 минуты. Колонку повторного уравновешивали в течение 0,8 минут до 100: 0, и общее время хроматографирования составляло 6 минут. Способ 10-80АВ_6 мин выполняли, используя линейный градиент элюирования от 90% А (А представляет собой 0,0675% ТФУ в воде) до 80% В (В представляет собой 0,0625% раствор ТФУ в MeCN) в течение 4,2 минут, а затем 80% В использовали для элюирования в течение 1 минуты. Колонку повторного уравновешивали в течение 0,8 минут до 90:10, и общее время хроматографирования составляло 6 минут. Температура колонки составляла 50°С, и скорость потока составляла 0,8 мл/мин. Сканирующая длина волны диодно-матричного детектора составляла 200-400 нм.

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле Sanpont-group GF254. Пятна определяли путем облучения общепринято используемым ультрафиолетовым светом. В некоторых случаях пятна определяли другими средствами. В этих случаях для проявления пластины ТСХ для определения соединения использовали йод (образованный посредством тщательного смешивания 10 г силикагеля и около 1 г йода), ванилин (образованный путем растворения около 1 г ванилина в 100 мл 10% H₂SO₄), нингидрина (имеющегося в продаже от компании Aldrich) или специального цветопроявляющего реагента (образованного в результате тщательного смешивания (NH₄)₆Мо₇O₂₄⋅4Н₂O, 5 г (NH₄)₂Ce(IV) (NO₃)₆, 450 мл Н₂O и 50 мл концентрированной H₂SO₄). Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле 40-63 мкм (230-400 меш) от компании Silicycle, используя методику, аналогичную описанной в статье Still, W.С.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925. Характерный растворитель, используемый для флэш-хроматографии или тонкослойной хроматографии, представлял собой смесь дихлорметан/метанол, этилацетат/метанол и гексан/этилацетат.

Анализ методом препаративной хроматографии проводили с помощью системы Gilson-281 Prep LC 322, используя детектор Gilson UV/VIS-156. При этом использовали хроматографическую колонку Agella Venusil ASB Prep C18, 5 мкм, 150×21,2 мм; Phenomenex Gemini C18, 5 мкм, 150×30 мм; Boston Symmetrix C18, 5 мкм, 150×30 мм или Phenomenex Synergi C18, 4 мкм, 150×30 мм. Скорость потока составляла 25 мл/мин, и для элюирования соединения использовали низкий градиент ацетонитрил/вода, где вода содержала 0,05% HCl, 0,25% НСООН или 0,5% NH₃⋅H₂O. Общее время хроматографирования составляло 8-15 минут.

Анализ СЖХ проводили, используя систему СЖХ Agilent 1260 Infinity, оборудованную автоматическим дозатором Agilent 1260 и диодно-матричным детектором Agilent: детектор 1260. В качестве хроматографической колонки использовали колонку Chiralcel OD-H 250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм или Chiralpak AS-H 250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм или Chiralpak AD-H 250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм. Хроматографические колонки для OD-H_5_40_2.35ML: колонка Chiralcel OD-H (250×4,6 мм (внутренний диаметр), материал набивки 5 мкм), 40% этанол (0,05% DEA) - СO₂ в качестве подвижной фазы; скорость потока 2,35 мл/мин; длина волны 220 нм. Условия хроматографии для AS-H_3_40_2.35ML: колонка Chiralpak AS-H (250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм материал набивки), 40% метанол (0,05% DEA) - СO₂ в качестве подвижной фазы; скорость потока 2,35 мл/мин; длина волны детектирования 220 нм. Условия хроматографии для OD-H_3_40_2.35M: колонка Chiralcel OD-H (250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм материал набивки), 40% метанол (0,05% DEA) - CO₂ в качестве подвижной фазы; скорость потока 2,35 мл/мин; длина волны детектирования 220 нм. Условия хроматографии для AD-H_2_50_2.35ML: колонка Chiralpak AD-H (250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм материал набивки), 5% метанол (0,1% МЕА) - СO₂ в качестве подвижной фазы; скорость потока 2,35 мл/мин; длина волны детектирования 220 нм.

Анализ методом препаративной СЖХ проводили, используя систему Waters Thar 80 Pre-SFC, оборудованную детектором Gilson UV. Для этого использовали хроматографическую колонку Chiralcel OD-H (250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм материал набивки) или Chiralpak AD-H (250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм материал набивки). Скорость потока составляла около 40-80 мл/мин, для элюирования соединения использовали низкий градиент этанол - диоксид углерода или метанол - диоксид углерода, где метанол или этанол содержал 0,05% NH₃⋅H₂O, 0,05% DEA или 0,1% МЕА, и общее время хроматографирования составляло 20-30 минут.

В настоящем изобретении предложены новые соединения, в основном, производные пиридина. Такие соединения могут ингибировать рост микобактерий, так что их можно применять для лечения сопутствующих заболеваний, вызванных микобактериями, в частности, М. tuberculosis, M. bovis, M. avium и М. marinum.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение подробно описано посредством приведенных ниже примеров, но объем настоящего изобретения не ограничен ими.

Экспериментальный раздел

Абсолютную стереоконфигурацию, либо конфигурацию двойной связи атомов углерода хирального центра некоторых соединений или промежуточных соединений экспериментально не проверяли. В этом случае изомер, выделенный первым, обозначали как «А», а следующий обозначали как «В». Любой специалист в данной области техники может различить изомеры «А» и «В» некоторыми способами, такими как ЯМР. Этот способ является наиболее подходящим путем определения стереоконфигурации.

Когда «А» и «В» представляют собой смесь изомеров (в частности, энантиомеров), их можно дополнительно разделить. В этом случае часть, выделенную первой, обозначали как «А1» и «В1», а часть, выделенную второй, обозначали как «А2» и «В2». Изомеры «А1», «А2» и «В1», «В2» (энантиомеры) специалист в данной области техники может четко различить, используя некоторые способы, такие как рентгеновская дифракция.

При преобразовании диастереомерного или соответствующего изомерного конечного соединения или промежуточного соединения в другое конечное соединение или промежуточное соединение диастереоизомер (А или В) ли энантиомер (А1, А2, В1, В2) нового продукта образовано из соответствующей части предшествующего продукта.

Все приведенные ниже примеры получены, выделены и охарактеризованы способами, описанными в настоящем документе. Приведенные ниже примеры представляют собой исключительно репрезентативную часть в объеме изобретения и не подразумеваются как исчерпывающие. В данном разделе подробно описано настоящее изобретение, а также раскрыты его конкретные воплощения. Для специалиста в данной области техники очевидно, как выполнять различные изменения и модификации конкретных воплощений настоящего изобретения без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Получение промежуточного соединения А и промежуточного соединения В

Стадия 1:

(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)(фенил)метанол

В атмосфере азота 3,5-дибром-2-метоксипиридин (118 г, 443 ммоль) растворяли в 1,2 л безводного этилового эфира, медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 195 мл, 487 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 0,5 часов при -78°С. Бензальдегид (47,0 г, 443 ммоль) растворяли в 100 мл безводного этилового эфира и медленно добавляли к реакционной системе при -78°С. Смесь медленно подогревали до 15-25°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили, используя 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом, и для каждой экстракции использовали 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, выделяли колоночной хроматографией (элюент : петролейный эфир/этил ацетат = 50/1 - 10/1) с получением (5-бром-2-метоксипиридин-3-ил) (фенил)метанола (73,5 г, выход 56,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 294,0 (М+1).

Стадия 2:

3-Бензил-5-бром-2-метоксипиридин

(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил) (фенил)метанол (73,5 г, 264 ммоль) растворяли в 500 мл дихлорметана, добавляли триэтилсилан (61,3 г, 529 ммоль) и трифторид бора (103,2 мл, 872 ммоль) и нагревали до 60°С для взаимодействия в течение 2 часов. Мониторинг по ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия, экстрагировали три раза по 200 мл метиленхлорида каждый раз. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент : петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 20/1) с получением 3-бензил-5-бром-2-метокси пиридина (65,0 г, выход 93,5%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 278,0 (М+1).

Стадия 3:

1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (32,7 г, 324 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 129 мл, 324 ммоль) при -70°С, а затем перемешивали в течение 0,5 часов при -70°С. 3-Бензил-5-бром-2-метоксипиридин (60,0 г, 216 ммоль) растворяли в 150 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к реакционной системе при -70°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С. 3-(Диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он (58,8 г, 259 ммоль) растворяли в 150 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к реакционной системе при -70°С. Затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 1-2 часов. Реакционную смесь гасили, используя 600 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали три раза по 200 мл этилацетат каждый раз. Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, выделяли колоночной хроматографией (элюент : петролейный эфир/этил ацетат = 100/1 - 30/1) с получением 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенил бутан-2-ола (промежуточное соединение А) (48 г, выход 43,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 505,1 (М+1).

Стадия 4:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенил- бутан-2-ол (промежуточное соединение А) (10,0 г, 19,0 ммоль), бис(пинаколато)дибор (9,04 г, 35,61 ммоль) и ацетат калия (3,88 г, 39,5 ммоль) растворяли в 100 мл диоксана и добавляли Pd(dppf)Cl₂ (1,44 г, 1,97 ммоль). Жидкую реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли 200 мл воды, смесь экстрагировали три раза 100 мл этилацетата каждый раз, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент : петролейный эфир/этилацетат = 20/1 - 1/1) с получением 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (промежуточное соединение В) (9,50 г, выход 86%). ЖХМС (ИЭР) m/z: 553,3 (М+1).

Пример 1

2-(5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил))бензонитрил

В атмосфере азота промежуточное соединение А (1,00 г, 1,98 ммоль), (2-цианофенил)бороновую кислоту (349 мг, 2,37 ммоль), ацетат калия (388 мг, 3,96 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (92 мг, 0,1 ммоль) добавляли в смешанный растворитель диоксан/вода (10 мл/2 мл). Жидкую реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в атмосфере азота в течение 5 часов. За завершением реакции следили по ЖХМС. Реакционную смесь добавляли к воде (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного соединения и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 15%-45%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли с помощью хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 147 (А1) (42,14 мг, выход 4,14%) и соединения 148 (А2) (30,89 мг, выход 2,96%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 149 (В1) (40,09 мг, выход 3,84%) и соединения 150 (В2) (42,51 мг, выход 4,07%) в виде белого твердого вещества. Соединение 147 (А1)/соединение 148 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,69-8,57 (m, 1Н), 8,51 (br. s., 2H), 8,01 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,92-7,79 (m, 7H), 7,72-7,61 (m, 3Н), 7,59-7,45 (m, 3Н), 7,44-7,25 (m, 7H), 5,77 (s, 1Н), 3,43-3,27 (m, 3Н), 3,08-2,94 (m, 1Н), 2,76-2,62 (m, 1Н), 2,36 (s, 8H), 2,18 (m, 1Н). Соединение 149 (В1)/соединение 150 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,80 (br. s., 1Н), 8,65 (m, 1Н), 7,92 (d, J=7,40 Гц, 2H), 7,83-7,48 (m, 7H), 7,29 (t, J=7,59 Гц, 1Н), 7,06 (br. s., 2H), 6,88 (br. s., 3Н), 5,94-5,81 (m, 1Н), 4,16 (br. s., 3Н), 2,82-2,97 (m, 1Н), 2,65-2,48 (m, 1Н), 2,27 (br. s., 7 H), 2,05-2,15 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 528,3 (M+1).

Пример 2

1-(5-(2-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота добавляли промежуточное соединение В (2,00 г, 3,62 ммоль), 1,2-дибромбензол (1,02 г, 4,34 ммоль), ацетат калия (710 мг, 7,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (209 мг, 0,18 ммоль) к смешанному раствору диоксан/вода. Температуру поднимали до 80°С и перемешивали при этой температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. За завершением реакции следили по ЖХМС. Реакционную смесь добавляли к воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенное соединение, которое затем очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 123 (А1) (104,16 мг, выход 4,95%) и соединения 124 (А2) (33,73 мг, выход 1,60%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 125 (В1) (13,73 мг, выход 0,65%) и соединения 126 (В2) (26,50 мг, выход 1,26%) в виде белого твердого вещества. Соединение 123 (А1)/соединение 124 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,63 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,49 (br. s., 1H), 8,31 (br. s., 1H), 7,99 (d, J=7,40 Гц, 1H), 7,90-7,78 (m, 4H), 7,75-7,59 (m, 6H), 7,50 (t, J=6,78 Гц, 1H), 7,44-7,24 (m, 8H), 7,10 (d, J=7,53 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,10 (br. s., 1H), 2,81 (br, s, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,34-2,18 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 583,0 (M+1). Соединение 125 (В1)/соединение 126 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,68 (br. s., 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,16 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,15 Гц, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,91 Гц, 2H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,14 (br. s., 2H), 6,91-6,83 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,78 (d, J=12,42 Гц, 1H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,12 (s, 6 Н), 2,01 (br. s., 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 583,0 (M+1).

Пример 3

1-(5-Циклопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 продукт был получен путем взаимодействия промежуточного соединения А и циклопропилбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Agella Venusil ASB С18 150*21,2 мм*5 мкм; ацетонитрил 70%-100%; вода (0,225% HCl); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 5 (А1) (5,64 мг, выход 0,66%) и соединения 6 (А2) (10,21 мг, выход 1,2%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 7 (В1) (17,62 мг, выход 2,09%) и соединения 8 (В2) (18,30 мг, выход 2,14%) в виде белого твердого вещества. Соединение 5 (А1)/соединение 6 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,64 (br. s., 1H), 8,17 (br. s., 1H), 7,81-7,94 (m, 3H), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,48 (t, J=6,90 Гц, 1Н), 7,28 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,10 (br. s., 2H), 6,91-6,80 (m, 3H), 5,75 (br. s., 1H), 4,14-4,01 (m, 3H), 2,64 (d, J=12,30 Гц, 1H), 2,21-1,81 (m, 11H), 1,31 (br. s., 1H), 1,05-0,94 (m, 2H), 0,75-0,62 (m, 2H). Соединение 7 (В1)/соединение 8 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,53 (d, J=8,78 Гц, 1H), 8,02 (d, J=7,28 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,53 Гц, 2H), 7,66 (d, J=7,78 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 1H), 4,62 (br. s., 1H), 3,23 (s, 3H), 2,62 (d, J=13,05 Гц, 1H), 2,19 (t, J=13,43 Гц, 2H), 2,01 (s, 7H), 1,90 (br. s., 1H), 1,71 (d, J=4,77 Гц, 1H), 1,31 (s, 1H), 0,89 (d, J=7,53 Гц, 3H), 0,61-0,43 (m, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 467,3 (M+1).

Пример 4

4-(Диметиламино)-1-(6-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 продукт был получен путем взаимодействия промежуточного соединения А и 4-пиридинбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 15%-45%; H₂О (+0,225% НСООН); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 13 (А1) (50,24 мг, выход 1,2%) и соединения 14 (А2) (47,56 мг, выход 1,19%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, AS-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 15 (В1) (20,43 мг, выход 0,51%) и соединения 16 (В2) (29,37 мг, выход 0,73%) в виде белого твердого вещества. Соединение 13 (А1)/соединение 14 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,83-8,59 (m, 4H), 8,54 (d, J=2,26 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96-7,80 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,03 Гц, 4H), 7,53 (t, J=7,15 Гц, 1H), 7,33 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,98-6,84 (m, 3H), 5,89 (br. s., 1H), 4,21 (s, 3H), 3,06 (br. s., 1H), 2,76 (br. s., 1H), 2,40 (s, 6H), 2,20 (d, J=8,03 Гц, 2Н). Соединение 15 (В1)/соединение 16 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,74 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=6,27 Гц, 3Н), 8,13 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,86-7,78 (m, 3Н), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J=7,53 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 3Н), 7,31-7,26 (m, 1Н), 5,70 (s, 1Н) 2,65 (d, J=14,18 Гц, 1Н), 2,30-2,15 (m, 2Н), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,88 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 504,3 (М+1).

Пример 5

4-(Диметиламино)-1-(6-метокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 продукт был получен путем взаимодействия промежуточного соединения А и 4-пиридинбороновои кислоты. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D, Boston Symmetnx С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 30%-54%; Н₂О (+0,25% HCl); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 17 (А1) (64,8 мг, выход 1,8%) и соединения 18 (А2) (83,3 мг, выход 2,4%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MuitiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, AS-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 19 (В1) (64,38 мг, выход 1,8%) и соединения 20 (В2) (69,52 мг, выход 2,0%) в виде белого твердого вещества. Соединение 17 (А1)/соединение 18 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,70 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,63 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 8,14 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,91-7,82 (m, 2Н), 7,75 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,68-7,57 (m, 2Н), 7,49-7,20 (m, 6H), 5,60 (s, 1Н), 3,64 (s, 3Н), 2,18-1,86 (m, 10Н). Соединение 19 (В1)/соединение 20 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,74 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=6,27 Гц, 3Н), 8,13 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,86-7,78 (m, 3Н), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,46 (t, J=7,53 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 3Н), 7,31-7,26 (m, 1Н), 5,70 (s, 1Н), 2,65 (d, J=14,18 Гц, 1Н), 2,30-2,15 (m, 2Н), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,88 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 504,3 (М+1).

Пример 6

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

трет-Бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат

В атмосфере азота раствор трет-бутил-3-пирролидинон-1-карбоксилата в тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляли по каплям к раствору LiHMDS (30 мл, 30 ммоль, 1 М в ТГФ) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 минут, а затем к жидкой реакционной смеси добавляли раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфоновой кислоты (11,35 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и перемешивали при -78°С в течение 3 часов. Затем температуру поднимали до 30°С в течение 1 часа. Жидкую реакционную гасили раствором бикарбоната натрия (10%, 500 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (100 мл ×2), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 10/1) с получением трет-бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоната (5,1 г, выход 60%) в виде желтой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 5,73-5,61 (m, 1Н), 4,22-4,08 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).

Стадия 2:

трет-Бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат

При 25°С трет-бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат (600 мг, 1,9 ммоль), пинаколборат (480 мг, 1,9 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (140 мг, 0,19 ммоль), дифенилфосфиноферроцен (100 мг, 0,19 ммоль) и ацетат калия (550 мг, 0,57 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл). Воздух из реакционной системы вытесняли азотом, а затем нагревали до 80°С в течение 4 часов. Жидкую реакционную смесь концентрировали и непосредственно разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 10/1) с получением трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат (400 мг, выход 72%) в виде желтой жидкости.

Стадия 3:

трет-Бутил-3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат

В атмосфере азота 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (1,00 г, 1,98 ммоль), трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат (643 мг, 2,18 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (144,88 мг, 198 мкмоль) и ацетат калия (582,95 мг, 5,94 ммоль) перемешивали в смеси диоксана (10 мл) и воды (2 мл), нагревали до 80~90°С и перемешивали в течение 16 часов. Жидкую реакционную смесь охлаждали и наливали в воду и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который впоследствии разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 30/1 - 5/1) с получением трет-бутил-3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат (500 мг, выход 42,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 594,3 (М+1).

Стадия 4:

трет-Бутил-3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)пиррол-1-карбонат

трет-Бутил-3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин- 3-ил)-2, 5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонат (500 мг, 0,84 ммоль) и безводный палладий на углероде (100 мг) добавляли к метанолу (10 мл), и реакцию проводили при 25-30°С в атмосфере водорода при давлении 15 фунт/кв. дюйм (103,421 кПа) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)пиррол-1-карбонат (500 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 596,3 (М+1).

Стадия 5:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

трет-Бутил-3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин- 3-ил)пиррол-1-карбонат (500 мг, 0,84 ммоль) растворяли в смешанном растворителе дихлорметана (10 мл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) при 20-30°С и перемешивали в течение 2 часов. Затем жидкую реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 10%-40%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 57 (А1) (46,6 мг, выход 11,2%) и соединения 58 (А2) (64,7 мг, выход 15,5%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250 мм*20 мм, 10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 59 (В1) (26,9 мг, выход 6,46%) и соединения (В2) (19,47 мг, выход 4,68%) в виде белого твердого вещества. Соединение 57 (А1)/соединение 58 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (br. s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,33 (br. s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,69 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,15 (br. s., 2H), 6,88 (br. s., 3H), 5,81 (br. s., 1H), 4,14 (s, 3H), 3,75 (t, J=9,7 Гц, 1H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,30-3,02 (m, 1H), 2,94 (br. s., 1H), 2,66-2,43 (m, 2H), 2,31 (br. s., 6H), 2,22-1,99 (m, 3H). Соединение 59 (В1)/соединение 60 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,44 (br. s., 3H), 8,20-8,07 (m, 2H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72-7,53 (m, 6H), 7,47-7,31 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 3,62-3,42 (m, 5H), 3,30-3,10 (m, 2H), 3,07-2,89 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 7H), 2,40-2,20 (m, 3H), 1,90 (d, J=5,9 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 496,3 (М+1).

Пример 7

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1- фенилбутан-2-ол (500 мг, 1,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (100 мг, 1,5 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли 2 мл водного раствора формальдегида и перемешивали при 25-30°С в течение 5 ч. Затем жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат высушивали роторным выпариванием и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил; 10%-40%; вода (0,225% FA); 25 мл/мин) с получением соединения 61 (А) (222,21 мг, выход 43,2%) и соединения 62 (В) (124,27 мг, выход 29,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение 61 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,67 (br. s., 1H), 8,47 (s, 2H), 8,30 (br. s., 1H), 8,07 (s, 1Н), 7,95-7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (br. s., 2H), 6,90 (br. s, 3H), 5,81 (br. s., 1H), 4,12 (br. s, 3H), 3,80-3,37 (m, 5H), 3,13-2,98 (m, 4H), 2,88 (br. s., 1H), 2,58-2,44 (m, 7H), 2,35-2,06 (m, 3H). Соединение 62 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,45 (s, 3H), 8,19-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,49-7,28 (m, 6H), 5,71 (s, 1H), 3,67-3,37 (m, 7H), 3,26-2,96 (m, 6H), 2,57 (s, 6H), 2,45-2,23 (m, 3H), 2,06-1,89 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,3 (M+1).

Пример 8

1-(5-Циклопентил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(5-(Циклопентил-1-ен-1-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота промежуточное соединение А (1,00 г, 1,98 ммоль), циклопентил-1-ен-1-ил бороновую кислоту (243,6 мг, 2,18 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (144,88 мг, 198 мкмоль) и ацетат калия (582,95 г, 5,94 ммоль) добавляли к смеси диоксана (10 мл) и воды (2 мл), нагревали до 80-90°С и перемешивали в течение 16 ч. Жидкую реакционную смесь охлаждали и наливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл ×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным соляным раствором (10 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этилацетат: 30/1 - 5/1) с получением 1-(5-(циклопентил-1-ен-1-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (750 мг, выход 76,89%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 493,3 (M+1).

Стадия 2:

1-(5-Циклопентил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

1-(5-(Циклопентил-1-ен-1-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (750 мг, 1,52 ммоль) и безводный палладий на углероде (100 мг) добавляли к метанолу (10 мл) и перемешивали при 25-30°С в атмосфере водорода (15 фунт/кв. дюйм (103,421 кПа)) в течение 5 ч. Жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат высушивали роторным выпариванием и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 34%-64%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 63 (А1) (43,63 мг, выход 5,8%) и соединения 64 (А2) (43,96 мг, выход 5,85%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Со, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 65 (В1) (32,98 мг, выход 4,39%) и соединения 66 (В2) (31,3 мг, выход 4,16%) в виде белого твердого вещества. Соединение 63 (А1)/соединение 64 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,65 (br. s., 1H), 8,55 (br. s., 1H), 8,44 (br. s., 1H), 7,99-7,77 (m, 3H), 7,73-7,58 (m, 2H), 7,50 (t, J=7,72 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,08 (br. s., 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,78 (br. s., 1H), 4,09 (s, 3H), 3,06 (quin, J=8,38 Гц, 1H), 2,71 (br. s., 1H), 2,30 (br. s., 1H), 2,19-1,56 (m, 16H). Соединение 65 (В1)/соединение 66 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61-8,45 (m, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,06 (d, J=7,28 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,75-7,53 (m, 4H), 7,49-7,25 (m, 6H), 5,65 (s, 1H) 3,34 (d, J=5,65 Гц, 3H), 2,93 (d, J=8,91 Гц, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,64 (d, J=10,04 Гц, 1H), 2,45-2,23 (m, 7Н), 2,15 (d, J=12,17 Гц, 1H), 1,97-1,66 (m, 5H), 1,40 (d, J=8,91 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 495,3 (М+1).

Пример 9

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Промежуточное соединение А (1,2 г, 2,37 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,55 г, 2,61 ммоль) и ацетат калия (704 мг, 7,11 ммоль) растворяли в смешанном растворителе диоксана (10 мл) и воды (2 мл). В атмосфере азота к жидкой реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl₂ (176 мг, 0,24 ммоль). Жидкую реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. К жидкой реакционной смеси добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который впоследствии выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этил ацетат = 20/1 - 2/1) с получением 1-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (0,70 г, 58%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 509,3 (М+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

1-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (0,7 г, 1,38 ммоль) и безводный палладий на углероде (70 мг) добавляли к метанолу (20 мл) и перемешивали при 25-30°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм (344,738)) в течение 5 ч. Жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат высушивали роторным выпариванием и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 27%-57%; W (+0,0023 FA); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, ID-5 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 75 (А1) (29,60 мг, выход 16,9%) и соединения 76 (А2) (33,08 мг, 18,9%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 77 (В1) (12,08 мг, выход 6,9%) и соединения 78 (В2) (12,75 мг, выход 7,3%) в виде белого твердого вещества. Соединение 75 (А1)/соединение 76 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (br. s., 1 H), 8,07-7,87 (m, 4H), 7,76-7,58 (m, 3H), 7,58-7,42 (m, 2H), 7,30 (t, J=7,78 Гц, 2H), 7,09 (br. s., 3H), 6,88 (d, J=2,01 Гц, 4H), 5,80 (br. s., 1H), 4,22-3,96 (m, 5H), 3,74-3,51 (m, 2H), 2,99-2,66 (m, 2H), 2,41 (br. s., 2H), 2,21 (s, 9H), 2,14-1,96 (m, 3H), 1,94-1,66 (m, 6H). Соединение 77 (В1)/соединение 78 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,56 (d, J=8,53 Гц, 1H), 8,25 (s, 1 H), 8,07 (d, J=7,15 Гц, 1H), 7,87-7,70 (m, 3H), 7,69-7,51 (m, 3H), 7,50-7,21 (m, 9H), 5,63 (s, 1H), 4,05 (d, J=11,04 Гц, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,81-2,52 (m, 2H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 6H) 2,04-1,92 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 511,2 (M+1).

Пример 10

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

трет-Бутил-5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метокси-5',6'-дигидро-[3',4'-бипиридил1-1'(2'Н)-карбоксилат

Промежуточное соединение А (3,6 г, 7,11 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридил-1(2Н)-карбоксилат (2,4 г, 7,84 ммоль) и ацетат калия (2,2 г, 22 ммоль) растворяли в смешанном растворе диоксана (30 мл) и воды (6 мл). В атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,53 г, 0,71 ммоль). Жидкую реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (200 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который впоследствии выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этилацетат = 0/1 - 2/1) с получением трет-бутил 5-(4-(диметиламино)-2- гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метокси-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридил]-1'(2'Н)-карбоксилата (3,3 г, выход 77%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 608,3 (М+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метокси-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридил]-1'(2'Н)-карбоксилат (3,3 г, 1,38 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (30 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) и перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Жидкую реакционную смесь концентрировали с получением 4-(диметиламино)-1-(6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (2,8 г, неочищенный продукт), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 508,3 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

4-(Диметиламино)-1-(6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (2 г, 3,9 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл), добавляли палладий на углероде (100 мг) и перемешивали при 30°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 20 ч. Жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (0,5 г), который очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 15%-50%; Н₂О (+0,0023 FA); 25 мл/мин) с получением соединения 79 (А) (57,27 мг, выход 23,4%) и соединения 80 (В) (77,82 мг, выход 26,9%) в виде белого твердого вещества. Соединение 79 (А): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66-8,43 (m, 1H), 8,25-8,04 (m, 1H), 7,82 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,76-7,55 (m, 5H), 7,54-7,23 (m, 8H), 5,68 (s, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,37 (s, 3Н), 3,22-2,91 (m, 4H), 2,71 (d, J=2,89 Гц, 2H), 2,52-2,10 (m, 9H), 2,02-1,68 (m, 4H). Соединение (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (br. s., 1H), 8,21 (br. s., 1H), 8,06-7,84 (m, 3Н), 7,84-7,65 (m, 5H), 7,53 (t, J=7,28 Гц, 2H), 7,32 (t, J=7,78 Гц, 2H), 7,11 (br. s., 3Н), 6,90 (br. s., 5H), 5,83 (br. s., 1H), 4,14 (br. s., 4H), 3,69-3,44(m, 3Н), 2,90-3,28 (m, 5H), 2,62 (d, J=11,17 Гц, 6 Н), 2,27-1,78 (m, 5 H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,3 (М+1).

Пример 11

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (1,00 г, 1,96 ммоль) и водный раствор формальдегида (5 мл) растворяли в метаноле (20 мл), а затем добавляли цианоборгидрид натрия (160 мг, 4 ммоль) и перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Затем жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 25%-55%; H₂O (+0,0023 FA); 25 мл/мин) с получением соединения 81 (А) (222,21 мг, выход 43,2%) и соединения 82 (В) (124,27 мг, выход 29,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение 81 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,80-8,25 (m, 1H), 8,12-7,78 (m, 2H), 7,76-7,76 (m, 2H), 7,40-7,03 (m, 2H), 6,97-6,73 (m, 2H), 5,80 (br s, 1H), 4,12 (s, 3Н), 3,05-2,63 (m, 10Н), 2,52-1,72 (m, 13H). Соединение (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,67-8,30 (m, 1H), 8,24-7,99 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,78 Гц, 1H), 7,77-7,55 (m, 5H), 78254 -7,18 (m, 8H), 5,68 (s, 1H), 3,54 (br s, 2H), 3,40 (s, 3Н), 3,20-2,94 (m, 3Н), 2,73-2,41 (m, 8H), 2,41-2,15 (m, 2H), 2,01-1,69 (m, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 524,3 (М+1).

Пример 12

4-(Диметиламино)-1-(6-метокси-1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 11 4-(диметиламино)-1-(6-метокси-1,'2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол и водный раствор формальдегида использовали с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 15%-45%; H₂O (+0,0023 FA); 25 мл/мин) с получением соединения 196 (А) (45,62 мг, выход 9,00%) и соединения 197 (В) (66,75 мг, выход 13,1%) в виде белого твердого вещества. Соединение 196 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,82-8,31 (m, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,96-7,76 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,03 Гц, 2Н), 7,52 (t, J=7,22 Гц, 1H), 7,31 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,12 (brs, 2H), 6,69-6,96 (m, 3Н), 6,14 (br s, 1H), 5,82 (br s, 1H), 4,15 (s, 5H), 3,71 (br s, 3Н), 3,20-2,60 (m, 10H), 2,40 (s, 9H), 2,16 (br. s., 2H). Соединение 197 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,72-8,28 (m, 1H), 8,05 (d, J=7,28 Гц, 1H), 7,92-7,13 (m, 15H), 5,93 (br s, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 3,69 (d, J=8,16 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,21-2,96 (m, 2H), 2,96-2,68 (m, 5H), 2,66-2,15 (m, 7H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 522,3 (M+1).

Пример 13

4-(Диметиламино)-1-(5-(2-фторфенилl)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 промежуточное соединение А и (2-фторфенил) бороновую кислоту использовали с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250 мм*20 мм, 10 мкм; сверхкритический СО₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 83 (А1) ((А1) (95,89 мг, выход 7,90%) и соединения 84 (А2) (105,59 мг, выход 8,80%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 85 (В1) (75,10 мг, выход 6,18%) и соединения 86 (В2) (5,10 мг, выход 1,61%) в виде белого твердого вещества. Соединение 83 (А1)/соединение 84 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,88 (s., 1H), 8,65 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 8,29 (s, 2H), 7,90 (d, J=7,60 Гц, 2Н), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 4H), 6,90 (t, J=4,00 Гц, 3Н), 5,84 (s, 1H), 4,01-4,14 (m, 3Н), 2,55 (d, J=14,00 Гц, 1H), 2,19 (t, J=13,20 Гц, 1H), 2,02 (s, 8H). Соединение 85 (В1)/соединение 86 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61 (d, J=8,00 Гц, 2H), 8,09 (d, J=4,00 Гц, 1H), 7,86-7,79 (m, 4H), 7,68 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,62 (t, J=8,00 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,00 Гц, 1Н),7,40-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, J=8,00 Гц, 2H), 7,21 (t, J=8,00 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,29 (s, 3Н), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,92-1,89 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 521,2 (M+1).

Пример 14

4-(Диметиламино)-1-(5-(3-фторфенилl)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 промежуточное соединение А и (4-фторфенил) бороновую кислоту использовали для получения. Неочищенный продукт разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%, вода (0,225% FA), 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин, 220 нм) с получением соединения 87 (А1) (107 мг, выход 8,63%) и соединения 88 (А2) (144 мг, выход 11,6%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин, 220 нм) с получением соединения 89 (В1) (123 мг, выход 9,92%) и соединения 90 (В2) (91 мг, выход 7,34%) в виде белого твердого вещества. Соединение 87 (А1)/соединение 88 (А2). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,73 (s., 1H), 8,66 (d, J=8,00 Гц, 1H), 8,35 (d, J=4,00 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,00 Гц, 1H),7,68-7,61 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 3Н), 7,37 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,30 (t, J=8,00 Гц, 1H), 7,19 (s, 2 H), 7,12 (t, J=8,00 Гц, 1H), 6,89-6,87 (m, 3Н), 5,84 (s, 1H), 4,18 (s, 3Н), 2,73 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,85-1,83 (m, 1H). Соединение 89 (В1)/соединение 90 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,53 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,85-7,83 (m, 2 H), 7,77 (d, J=8,00 Гц, 2H),7,68 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,63 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,47 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (m, 3 H), 7,31-7,25 (m, 2 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 7,08 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 5,72 (s., 1Н), 3,36 (s, 3Н), 2,88-2,83 (m, 1 H), 2,48-2,46 (m, 1Н), 2,34-2,27 (m, 2Н), 2,23 (s, 5 H), 2,11-2,06 (m, 1 H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 521,2 (М+1).

Пример 15

4-(Диметиламино)-1-(5-(4-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 продукт был получен посредством промежуточного соединения А и (4-фторфенил) бороновой кислоты. Неочищенный продукт разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 65/35; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 91 (А1) (34,41 мг, выход 10,5%) и соединения 92 (А2) (43,97 мг, выход 13,5%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 93 (В1) (16,8 мг, выход 18,0%) и соединения 94 (В2) (75,01 мг, выход 23,1%) в виде белого твердого вещества. Соединение 91 (А1)/соединение 92 (А2): ¹HNMR(400 МГц, метанол-d₄): δ 8,69 (br. s., 1Н), 8,29 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,05-7,77 (m, 2Н), 7,76-7,41 (m, 5H), 7,38-7,05 (m, 5H), 6,98-6,69 (m, 3Н), 5,84 (br. s., 1Н), 4,18 (s, 3 H), 2,73 (br. s., 1Н), 2,24-1,96 (m, 7H), 1,87 (br. s., 2Н). Соединение 93 (В1)/соединение 94 (В2): ¹HNMF (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,50-8,63 (m, 1Н), 8,12 (d, J=7,40 Гц, 1Н), 7,91-7,74 (m, 5H), 7,72-7,53 (m, 3Н), 7,51-7,31 (m, 8H), 7,31-7,12 (m, 4H), 5,68 (s, 1Н), 3,29 (s, 3Н), 2,65 (d, J=14,18 Гц, 1Н), 2,34-2,09 (m, 2Н), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,83 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 521,2 (М+1).

Пример 16

4-(Диметиламино)-1-(6'-метокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 промежуточное соединение В подвергали взаимодействию с 2-бромпиридином с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 80/20; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 95 (А1) (8,07 мг, выход 0,88%) и соединения 96 (А2) (15,13 мг, выход 0,70%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 97 (В1) (41,67 мг, выход 0,40%) и соединения 98 (В2) (51,37 мг, выход 4,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение 95(А1)/соединение 96 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,03 (br. s, 1Н), 8,76-8,61 (m, 3Н), 8,55 (br. s., 1H), 8,01-7,81 (m, 4H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=5,5, 7,0 Гц, 1H), 7,31 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (br. s., 2Н), 6,95-6,83 (m, 3Н), 5,88 (br. s., 1H), 4,20 (s, 3Н), 2,87 (br. s., 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,19 (br. s., 7H), 2,02 (br. s., 1H). Соединение 97 (В1)/соединение 98 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,83 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,66-8,57 (m, 2Н), 8,53 (br. s., 1H), 8,20 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,95-7,80 (m, 4H), 7,69-7,60 (m, 3Н), 7,50-7,27 (m, 6H), 5,74 (s, 1H), 3,29 (s, 3Н), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,45 (br. s., 1H), 2,36-2,18 (m, 7H), 2,07 (dd, J=5,2, 11,9 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 504,3 (М+1).

Пример 17

4-(Диметиламино)-1-(5-((диметиламино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-винилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (2,00 г, 3,96 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (0,61 г, 3,96 ммоль) смешивали в смеси 1,4-диоксана (60 мл) и воды (6 мл), добавляли Pd(dppf)Cl₂ (289 мг, 0,39 ммоль) и ацетат калия (0,78 г, 7,8 ммоль) и нагревали до 75-85°С в течение 8 ч. После того, как ЖХМС показала, что реакция прошла полностью, реакционную смесь охлаждали до 15-35°С, а затем концентрировали при 45°С при пониженном давлении. Смесь разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 0/1) с получением 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-винилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (1,5 г, выход 83,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 453,2 (М+1)

Стадия 2:

5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксиникотинальдегид

Смесь 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-винилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)1- фенилбутан-2-ола (0,4 г, 0,88 ммоль), 2,6-лутидина (189 мг, 1,76 моль) и тетроксида осмия (0,5 мл, 0,5 г в 100 мл толуола) добавляли к смеси 1,4-диоксана (9 мл) и воды (3 мл). Периодат калия (760 мг, 3,52 ммоль) добавляли при 15-35°С и перемешивали в течение 2 ч. С помощью ТСХ (петролейный эфир/этил ацетат = 15:1) определили, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь наливали в 20 мл воды, и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксиникотинальдегида (0,6 г, неочищенный продукт), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 455,2 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(5-((диметиламино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)1-фенилбутан-2-ол

5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксиникотинальдегид (0,6 г, 0,88 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (0,36 г, 4,4 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли цианоборгидрид натрия (83,16 мг, 1,32 ммоль) при 15-35°С и перемешивали в течение 2 ч. С помощью ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) определили, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 10%-40%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением соединения 99 (А) (60,33 мг, выход 14,1%) и соединения 100 (В) (105,82 мг, выход 24,7%) в виде белого твердого вещества. Соединение 99 (А): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,85-8,56 (m, 1H), 8,53-8,35 (m, 3Н), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (s, 1H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (br. s., 2Н), 6,90 (d, J=3,5 Гц, 3Н), 5,94-5,70 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,26-4,03 (m, 4H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,02 (d, J=10,4 Гц, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,55 (s, 6H), 2,24 (d, J=6,8 Гц, 2Н). Соединение 100 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,45-8,34 (m, 4H), 8,05 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81-7,75 (m, 3Н), 7,70 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,51 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,37 (m, 3Н), 7,36-7,29 (m, 2Н), 5,77 (s, 1H), 4,21-3,97 (m, 2Н), 3,37 (s, 3Н), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,70-2,52 (m, 14H), 2,30 (s, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 484,2 (M+1).

Пример 18

4-(Диметиламино)-1-(5-(2-(диметиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

4-(Диметиламино)-1-5-(2-этоксивинил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-фенилбутан-2-ол

Промежуточное соединение А (1,0 г, 1,98 ммоль), 2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,49 г, 2,37 ммоль), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (100 мг) и фосфат калия (835 мг, 3,96 ммоль) растворяли в смешанном растворителе 1,4-диоксан/Н₂O (20,0 мл/5,0 мл). В атмосфере азота добавляли ацетат палладия (100 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (20,0 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этилацетат: 20/1 - 2/1) с получением 4-(диметиламино)- 1-5-(2-этоксивинил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-фенилбутан-2-ола (600 мг, выход 61,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 497,3 (М+1).

Стадия 2:

2-(5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)ацетальдегид

4-(Диметиламино)-1-(5-(2-этоксивинил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-фенилбутан-2-ол (0,6 г, 1,2 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и воде (3 мл) и добавляли раствор соляной кислоты (6 н., 3 мл) Смесь нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 2 ч, затем охлаждали в ледяной воде, доводили насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)ацетальдегида (500 мг, выход 88,5%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(5-(2-(диметиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

2-(5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)ацетальдегид (0,5 г, 1,06 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (104 мг, 1,28 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (271 мг, 1,28 ммоль), а затем перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали в ледяной воде и доводили насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7, затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта который впоследствии выделяли препаративной ВЭЖХ (HPLC-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 80 мл/мин) с получением соединения 101 (А) (41,74 мг, выход 8,72%) и соединения 102 (В) (78,27 мг, выход 5,48%) в виде белого твердого вещества. Соединение 101 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (br. s., 1H), 8,46 (br. s., 2H), 8,19 (br. s., 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,31 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (br. s., 2Н), 6,89 (d, J=3,0 Гц, 3Н), 5,82 (br. s., 1H), 4,14 (br. s., 3Н), 3,38-3,34 (m, 2Н), 3,19-3,00 (m, 3Н), 2,97-2,87 (m, 7H), 2,50 (s, 6H), 2,20 (d, J=8,3 Гц, 2Н). Соединение 102 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,49 (br. s., 2Н), 8,16-8,06 (m, 2Н), 7,84 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,77-7,69 (m, 3Н), 7,67-7,57 (m, 2Н), 7,53 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,41 (t, J=7,7 Гц, 3Н), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,37 (s, 3Н), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,04-2,74 (m, 11H), 2,51 (s, 6H), 2,40-2,21 (m, 2Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 498,3 (M+1).

Пример 19

1-(5-Циклогексил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(5-(Циклогекс-1-ен-1-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (1,00 г, 1,98 ммоль), циклогекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (280 мг, 2,18 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (144,88 мг, 198 мкмоль) и ацетат калия (582,95 мг, 5,94 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл) и продували азотом, нагревали до 80-90°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (20 мл), фильтровали, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и разделали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : петролейный эфир/этилацетат: 30/1 /5/1) с получением чистого 1-(5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (500 мг, выход 49,7%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 507,3 (М+1).

Стадия 2:

1-(5-Циклогексил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

1-(5-Циклогексил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (500 мг, 0,98 ммоль) и безводный катализатор Pd/C (100 мг) смешивали в метаноле (10 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт/кв. дюйм (103,421 кПа)) при 25-30°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат высушивали роторным выпариванием и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 34%-64%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 103 (А1) (13,98 мг, выход 2,8%) и соединения 104 (А2) (13,52 мг, выход 2,70%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 105 (В1) (16,11 мг, выход 3,2%) и соединения 106 (В2) (17,52 мг, выход 3,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение 103 (А1)/соединение 104 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,71-8,50 (m, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 7,94-7,80 (m, 3Н), 7,73-7,57 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (br. s., 2H), 6,92-6,80 (m, 3Н), 5,78 (br. s., 1H), 4,08 (s, 3Н), 2,78-2,48 (m, 2H), 2,25-1,78 (m, 14H), 1,56-1,31 (m, 5H). Соединение 105 (В1)/соединение 106 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,46-7,26 (m, 6Н), 5,62 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,78 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 2,49-2,10 (m, 10Н), 2,01 (br s, 1H), 1,87-1,61 (m, 4H), 1,53-1,24 (m, 5H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 509,3 (М+1).

Пример 20

1- 5-(2-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 промежуточное соединение А подвергали взаимодействию с (2-хлорфенил)бороновой кислотой с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 26%-56%, вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC 250 мм*20 мм, 10 мкм, сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 107 (А1) (73,2 мг, выход 8,13%) и соединения 108 (А2) (87,15 мг, выход 9,68%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250 мм*20 мм, 10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 80/20; 70 мл/мин; 220 нм) с получением конечного продукта 109 (В1) (28,13 мг, выход 3,12%) и соединения 110 (В2) (24,34 мг, выход 2,7%) в виде белого твердого вещества. Соединение 107 (А1)/соединение 108 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,76-8,49 (m, 2Н), 8,11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59-7,46 (m, 2Н), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,28 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (br. s., 2Н), 6,91-6,78 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3H), 2,74 (br. s., 1H), 2,33-1,83 (m, 9H). Соединение 109 (В1)/соединение 110 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,55 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,92-7,75 (m, 3H), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,56-7,44 (m, 2Н), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,21-7,12 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,32 (br s., 3H), 2,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,42 (br. s., 1H), 2,27-2,16 (m, 7H), 2,05 (d, J=5,9 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 537,2 (М+1).

Пример 21

1- 5-(3-Хлорсренил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и (3-хлорфенил)бороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetnx C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 29%-59%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/ МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 111 (А1) (46,6 мг, выход 5,17%) и соединения 112 (А2) (64,1 мг выход 7,18%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 113 (В1) (13,1 мг, выход 1,45%) и соединения 114 (В2) (7,32 мг, выход 0,81%) в виде белого твердого вещества. Соединение 111 (А1)/соединение 112 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,75-8,51 (m, 2H), 8,35 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,74-7,61 (m, 3H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,16 (br. s., 2H), 6,97-6,83 (m, 3H), 5,85 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,82 (br. s., 1H), 2,44-2,27 (m, 1H), 2,23-1,88 (m, 8H). Соединение 113 (В1)/соединение (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61-8,52 (m, 2H), 8,14 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,87-7,74 (m, 4H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,46-7,27 (m, 9H), 5,70 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,83-2,68 (m, 1H), 2,40-1,93 (m, 10Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 537,2 (М+1).

Пример 22

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и (4-хлорфенил)бороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 115 (А1) (95,89 мг, выход 7,9%) и соединения 116 (А2) (105,59 мг, выход 8,8%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Со, Ltd; IC 250 мм*20 мм, 10 мкм; сверхкритический СO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 80/20; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 117 (В1) (43,78 мг, выход 3,65%) и соединения 118 (В2) (19,36 мг, выход 1,61%) в виде белого твердого вещества. Соединение 115 (А1)/соединение 116 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,69 (br. s., 2Н), 8,53 (br. s., 1H), 8,34 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,51 (d, J=8,5 Гц, 3Н), 7,31 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (br. s., 2Н), 6,92-6,82 (m, 3Н), 5,86 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3Н), 2,84 (br. s., 1H), 2,53-1,83 (m, 9H). Соединение 117 (В1)/соединение 118 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,60 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,11 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,89-7,72 (m, 4H), 7,71-7,58 (m, 2Н), 7,52-7,23 (m, 9H), 5,71 (s, 1H), 3,35 (s, 3Н), 2,85 (br. s., 1H), 2,48 (br, s., 1H), 2,37-2,03 (m, 8H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 537,2 (M+1).

Пример 23

4-(Диметиламино)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Промежуточное соединение А (1,50 г, 2,97 ммоль) растворяли в 50 мл метанола и добавляли Pd/C (150 мг). Смесь перемешивали при 30°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; MeCN: 25%-65%; Н₂О (+0,0023 FA); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 119 (А1) (120,71 мг, выход 9,54%) и соединения 120 (А2) (93,85 мг, выход 7,41%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 121 (В1) (70,83 мг, выход 5,60%) и соединения 122 (В2) (90,07 мг, выход 7,12%) в виде белого твердого вещества. Соединение 119 (А1)/соединение 120 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,59 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,26 (dd, J=1,6, 7,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 7,34 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=5,5 Гц, 2H), 7,05 (dd, J=5,0, 7,3 Гц, 1Н), 6,92-6,82 (m, 3Н), 5,70 (br. s., 1Н), 4,08 (br. s., 3H), 2,69-2,57 (m, 1Н), 2,18-1,80 (m, 9H). Соединение 121 (В1)/соединение 122 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,54 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,35-8,26 (m, 2H), 7,97 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,47 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 3Н), 7,28-7,22 (m, 1Н), 6,68 (dd, J=4,9, 7,4 Гц, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 3,15 (s, 3Н), 2,53-2,51 (m, 1Н), 2,10-2,00 (m, 1Н), 1,98-1,92 (m, 1Н), 1,89 (s, 6H), 1,86-1,78 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 427,2 (M+1)

Пример 24

1-(5-(3-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 1,3-дибромбензол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 127 (А1) (44,44 мг, выход 2,11%) и соединения 128 (А2) (51,23 мг, выход 2,43%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 129 (В1) (21,87 мг, выход 1,04%) и соединения 130 (В2) (32,10 мг, выход 1,52%) в виде белого твердого вещества. Соединение 127 (А1)/соединение 128 (А2): ¹H ЯМР(400 МГц, метанол-d₄): δ 8,59 (d, J=8,66 Гц, 1 Н), 8,49 (d, J=2,26 Гц, 1H), 8,16 (d, J=6,78 Гц, 1Н),7,88-7,72 (m, 4H), 7,71-7,59 (m, 3Н), 7,56-7,25 (m, 10Н), 5,71 (s, 1H) 3,38 (s, 3Н), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,33 (br. s., 1H), 2,23 (s, 6H), 2,08 (br. s., 1H). Соединение 129 (В1)/соединение 130 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,74-8,68 (m, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 3Н), 5,88-5,83 (m, 1H), 4,17 (s, 3Н), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,30 (br. s., 1H), 2,13 (s, 8H), 2,01-1,86 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 581,0/583,0 (M+1).

Пример 25

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 1,4-дибромбензол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (HPLC-A; SYNERGI; ацетонитрил 25%-50%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 80 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 131 (А1) (145,96 мг, выход 6,93%) и соединения 132 (А2) (164,11 мг, выход 7,80%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 133 (В1) (79,23 мг, выход 3,76%) и соединения 134 (В2) (90,10 мг, 4,28%) в виде белого твердого вещества. Соединение 131 (А1)/соединение 132 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,52 (d, J=2,38 Гц, 2Н), 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89-7,75 (m, 4H), 7,69-7,52(m, 4H), 7,44-7,26 (m, 7H), 5,64 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,79-2,68 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 2Н), 2,20 (s, 6H), 2,05-1,94 (m, 1H). Соединение 133 (В1)/соединение 134 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,70 (d, J=2,13 Гц, 1 Н), 8,65-8,59 (m, 1H), 8,30 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,28 Гц, 1H), 7,89 (d, J=7,91 Гц, 1H), 7,69-7,58 (m, 4H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,36-7,27 (m, 2Н), 7,20 (d, J=3,26 Гц, 2Н), 6,95-6,88 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,49 (br. s., 1H), 2,26-2,10 (m, 8H), 2,00-1,90 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 581,0/583,0 (M+1).

Пример 26

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и 3-тиофенбороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 33%-63%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/i-prOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 135 (А1) (118,93 мг, выход 11,89%) и соединения 136 (А2) (54,62 мг, выход 5,46%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/i-prOH (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 137 (В1) (127,90 мг, выход 12,79%) и соединения 138 (В2) (142,35 мг, выход 14,23%) в виде белого твердого вещества. Соединение 135 (А1)/соединение 136 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,70 (br. s., 2Н), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,26 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,85-7,60 (m, 4H), 7,59-7,43 (m, 3H), 7,32 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,11 (br. s., 2Н), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,00-5,72 (m, 1H), 4,16 (s, 3Н), 3,08-2,83 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 1 H), 2,42-2,08 (m, 8H). Соединение 137 (В1)/соединение 138 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,68-8,47 (m, 2Н), 8,10 (d, J=7,53 Гц, 1H), 7,92-7,74 (m, 4H), 7,70-7,56 (m, 2H), 7,52-7,19 (m, 8H), 5,69 (s, 1H), 3,34-3,33 (m, 3Н), 2,98-2,75 (m, 1H), 2,48 (br. s., 1H), 2,37-2,03 (m, 8H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 509,2 (M+1).

Пример 27

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 2-бромтиофен с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 139 (А1) (67,17 мг, выход 3,71%) и соединения 140 (А2) (50,12 мг, выход 2,77%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 141 (В1) (31,69 мг, выход 1,76%) и соединения 142 (В2) (32,81 мг, выход 2,04%) в виде белого твердого вещества. Соединение 139 (А1)/соединение 140 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61-8,55 (m, 2H), 8,52 (br. s., 1H), 8,11 (d, J=7,28 Гц, 1 Н), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, J=7,40 Гц, 2H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,34 Гц, 1H), 7,43-7,33 (m, 5H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (d, J=3,01 Гц, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,33 (s, 3Н), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 7H), 2,13-2,04 (m, 1H). Соединение 141 (В1)/соединение 142 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,74 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,37 (d, J=2,26 Гц, 1H), 7,94-7,79 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,03 Гц, 2H), 7,52 (t, J=7,34 Гц, 1H), 7,43 (d, J=5,14 Гц, 1H), 7,37 (d, J=3,14 Гц, 1H), 7,31 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,17-7,07 (m, 3Н), 6,91-6,86 (m, 3Н), 5,83 (br. s., 1Н), 4,15 (s, 3Н), 2,88 (br. s., 1H), 2,47 (br. s., 1H), 2,25 (s, 6H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,07 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 509,2 (М+1).

Пример 28

4-(Диметиламино)-1-(5-(изотиазол-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 3-бромизотиазол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 24%-54%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 80/20; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 143 (А1) (14,79 мг, выход 0,803%) и соединения 144 (А2) (12,89 мг, выход 0,7%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 145 (В1) (52,37 мг, выход 2,84%) и соединения 146 (В2) (49,58 мг, выход 2,69%) в виде белого твердого вещества. Соединение 143 (А1)/соединение 144 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,86-7,79 (m, 3Н), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,37 (td, J=7,5, 12,6 Гц, 4Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,66 (d, J=14,1 Гц, 1H), 2,32-2,17 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,93 (d, J=12,2 Гц, 1H). Соединение 145 (В1)/соединение 146 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,09 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,76 (br. s., 1 H), 8,66 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,97-7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,30 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,19 (br. s., 2H), 6,92-6,84 (m, 3Н), 5,84 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3Н), 2,73 (br. s., 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,86 (br. s., 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,2 (M+1).

Пример 29

3-(5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрил

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и 3-цианофенилбороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 151 (А1) (144,84 мг, выход 13,87%) и соединения 152 (А2) (92,24 мг, выход 8,84%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 153 (В1) (124,21 мг, выход 11,90%) и соединения 154 (В2) (139,29 мг, выход 13,34%) в виде белого твердого вещества. Соединение 151 (А1)/соединение 152 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,57-8,54 (m, 1H), 8,54-8,46 (m, 2H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,74-7,57 (m, 7H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,40 (s, 3Н), 7,33-7,26 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,39 (s, 3Н), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,29 (s, 7H), 2,17-2,08 (m, 1H). Соединение 153 (В1)/соединение 154 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,70 (br. s., 2H), 8,38 (d, J=2,13 Гц, 1H), 8,03-7,85 (m, 4H), 7,78-7,61 (m, 4H), 7,51 (t, J=7,22 Гц, 1H), 7,31 (t, J=7,72 Гц, 1H), 7,17 (br. s., 2H), 6,95-6,83 (m, 3H), 5,87 (s., 1H), 4,19 (s., 3H), 2,89 (br. s., 1H), 2,44 (br. s., 1H), 2,26-2,08 (m, 7H), 2,03 (br. s., 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 528,3 (M+1).

Пример 30

4-(5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрил

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и 4-цианофенилбороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 31%-61%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 155 (А1) (81,22 мг, выход 7,78%) и соединения 156 (А2) (102,83 мг, выход 8,84%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 157 (В1) (165,41 мг, выход 15,84%) и соединения 158 (В2) (151,07 мг, выход 14,47%) в виде белого твердого вещества. Соединение 155 (А1)/соединение 156 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,59 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=1,1, 7,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,02-1,97 (m, 1H). Соединение 157 (В1)/соединение 158 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,69 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1Н), 8,00 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (m, 4H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 1Н), 7,33 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 3Н), 5,83 (s, 1Н), 4,20 (s, 3Н), 2,93-2,82 (m, 1Н), 2,72-2,61 (m, 1Н), 2,24 (s, 6H), 2,18 (dd, J=7,1, 14,1 Гц, 1Н), 1,99-1,90 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 528,3 (М+1).

Пример 31

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 4-бромтиазол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 20%-50%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 159 (А1) (172,03 мг, выход 8,17%) и соединения 160 (А2) (189,75 мг, выход 8,83%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 161 (В1) (135,61 мг, выход 6,44%) и соединения 162 (В2) (147,77 мг, выход 7,02%) в виде белого твердого вещества. Соединение 159 (А1)/соединение 160 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,05 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,60 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8,51 (br. s., 1Н), 8,19 (d, J=1,88 Гц, 1 H), 8,04 (d, J=7,40 Гц, 1Н), 7,88-7,79 (m, 3Н), 7,71-7,65 (m, 4H), 7,47 (t, J=7,40 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,53 Гц, 2H), 5,72 (s, 1Н), 3,28 (s, 3Н), 2,96-2,85 (m, 1Н), 2,60-2,49 (m, 1Н), 2,33 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 2,27 (s, 6H), 2,11 (m, 1Н). Соединение 161 (В1)/соединение 162 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,13 (br. s., 1Н), 8,98 (br. s., 1Н), 8,67 (br. s., 2H), 8,49 (br. s., 1 H), 7,95-7,77 (m, 3H), 7,72 (d, J=6,65 Гц, 2Н), 7,54 (br. s., 1 H), 7,31 (t, J=7,78 Гц, 1Н), 7,12 (br. s., 2Н), 6,90 (br. s., 3H), 5,88 (br. s., 1H), 4,17 (br. s., 3H), 3,00 (br. s., 1H), 2,69 (br. s., 1H), 2,37 (br. s., 6H), 2,08-2,26 (m, 2Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,2 (M+1).

Пример 32

4-(Диметиламино)-1-(5-(изотиазол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 4-бромизотиазол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 163 (А1) (54,92 мг, выход 2,98%) и соединения 164 (А2) (53,62 мг, выход 2,91%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 165 (В1) (35,32 мг, выход 1,73%) и соединения 166 (В2) (31,97 мг, выход 2,04%) в виде белого твердого вещества. Соединение 163 (А1)/соединение 164 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) 8,99-8,94 (m, 1H), 8,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,23 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,88-7,81 (m, 3H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2Н), 7,32-7,25 (m, 2Н), 5,69 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2Н), 2,04 (s, 6H), 1,95-1,91 (m, 1H). Соединение 165 (В1)/соединение 166 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 9,16 (br. s., 1H), 9,03 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 7,90 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,56-7,47 (m, 1Н), 7,30 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 5,85 (br. s., 1H), 4,18 (br. s., 3H), 2,79 (br. s., 1H), 2,31 (br. s., 1H), 2,15 (s, 7H), 2,00 (br. s., 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,2 (M+1).

Пример 33

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 2-бромтиазол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 167 (А1) (97,61 мг, выход 5,40%) и соединения 168 (А2) (103,57 мг, выход 5,73%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 169 (В1) (34,56 мг, выход 1,91%) и соединения 170 (В2) (32,81 мг, выход 1,81%) в виде белого твердого вещества. Соединение 167 (А1)/соединение 168 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,85 (d, J=2,13 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=8,78 Гц, 1Н), 8,51 (br. s., 1Н), 8,22 (br. s., 1Н), 8,08 (d, J=7,40 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,65 Гц, 4Н), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,31 (t, J=6,84 Гц, 2Н), 5,71 (s, 1Н), 3,33 (s, 3Н), 2,97-2,87 (m, 1Н), 2,63-2,48 (m, 1Н), 2,31-2,28 (m, 7H), 2,11 (br. s., 1Н). Соединение 169 (В1)/соединение 170 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,07 (br. s., 1H), 8,74-8,60 (m, 2Н), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,52 (d, J=7,15 Гц, 1Н), 7,30 (t, J=7,78 Гц, 1Н), 7,15 (br. s., 2Н), 6,95-6,81 (m, 3H), 5,83 (br. s., 1Н), 4,19 (br. s., 3H), 2,79 (br. s., 1Н), 2,33 (br. s., 1Н), 2,15 (s, 7 H), 2,01 (br. s., 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,2 (M+1).

Пример 34

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 5-бромтиазол с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 171 (А1) (72,84 мг, выход 3,95%) и соединения 172 (А2) (69,51 мг, выход 3,77%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 173 (В1) (91,96 мг, выход 4,98%) и соединения 174 (В2) (56,90 мг, выход 3,08%) в виде белого твердого вещества. Соединение 171 (А1)/соединение 172 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,00 (d, J=5,27 Гц, 1Н), 8,76-8,58 (m, 2 H), 8,50 (br. s., 1Н), 8,40 (m, 1Н), 8,15 (m, 1Н,), 7,88 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,03 Гц, 2H), 7,51 (br. s., 1Н), 7,31 (t, J=7,53 Гц, 1Н), 7,14 (br. s., 2H), 6,89 (s, 3 H), 5,84 (br. s., 1Н), 4,17 (s, 3H), 2,90 (br. s., 1Н), 2,47 (br. s., 1Н), 2,24 (s., 6H), 2,19-1,97 (m, 2H). Соединение 173 (В1)/соединение 174 (В2): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,96 (s, 1Н), 8,59 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,12 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,90 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=7,40 Гц, 2H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,47 (t, J=7,40 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1Н), 5,70 (s, 1Н), 3,37 (s, 3H), 2,96 (br. s., 1Н), 2,63 (br. s., 1Н), 2,37-2,25 (m, 7H), 2,16 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 510,2 (M+1).

Пример 35

4-(Диметиламино)-1-(5-изопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (1,3 г, 2,57 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,65 г, 3,09 ммоль) и ацетат калия (760 мг, 7,72 ммоль) растворяли в 12,0 мл смеси 1,4-диоксана и 2,0 мл воды и добавляли каталитическое количество Pd(dppf)Cl₂ (190 мг, 0,26 ммоль, кат.) в атмосфере азота. Жидкую реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2-3 ч. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент : петролейный эфир/этилацетат = 20/1~2/1) с получением 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (1,45 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 467,2 (М+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(5-изопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (500 мг, 1,07 ммоль) и гексагидрат хлорида кобальта (1,2 г, 5,3 ммоль) растворяли в 25 мл этанола и добавляли боргидрид натрия (1,16 г, 32,1 ммоль) при 50°С двумя порциями. Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь доводили 5 М соляной кислотой до рН 1, а затем перемешивали до прекращения появления пузырьков. Жидкую реакционную смесь концентрировали, а затем доводили раствором хлорида аммония до рН 9. Добавляли 20 мл воды, а затем смесь экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 50 мл × 3). Объединенную органическую фазу дважды промывали 50 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(диметиламино)-1-(5-изопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола (200 мг, 25%). Неочищенный продукт разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,223% FA); 25 мл/мин) с получением соединения 175 (А) (13,5 мг, выход 2,72%) и соединения 176 (В) (10,2 мг, выход 2,06%) в виде белого твердого вещества. Соединение 175 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (s., 1Н), 8,50 (s., 1Н), 8,38 (s., 1H), 7,95 (s., 1H), 7,90 (d, J=4,00 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,52 (t, J=8,00 Гц, 1H), 7,31 (t, J=8,00 Гц, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,89-6,88 (m, 3Н), 5,81 (s, 1H), 4,09 (s, 3Н), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,63-2,62 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 5H). Соединение 176 (В): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,56 (d, J=8,00 Гц, 1H), 8,21-8,05 (m., 1H), 7,83 (t, J=8,00 Гц, 1H), 7,77-7,59 (m., 5H), 7,44-7,31 (m, 7Н), 7,79 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,52 (t, J=8,00 Гц, 1H), 5,63 (s, 1 Н), 3,30 (s, 3Н), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,42-2,62 (m, 3Н), 2,20 (s, 6H), 2,05 (s, 2H), 1,16-1,11 (m, 4Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 469,3 (М+1).

Пример 36

4-(Диметиламино)-1-(5-(фуран-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и фуран-3-илбороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 178 (А1) (95,30 мг, выход 8,14%) и соединения 179 (А2) (98,4 мг, выход 8,41%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 180 (В1) (123 мг, выход 10,5%) и соединения 181 (В2) (145 мг, выход 12,4%) в виде белого твердого вещества. Соединение 178 (А1)/соединение 179 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,59 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,38 (s, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), 8,16 (s, 1 Н), 7,89 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 7,80 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 7,54 (t, J=8,00 Гц, 1 Н), 7,34 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=4,00 Гц, 2Н), 6,93-6,86 (m, 4 Н), 5,70 (s, 1 Н), 4,09 (s, 3 Н), 2,58 (t, J=16,0 Гц, 1Н), 1,96 (s, 8 Н), 1,84 (d, J=8,00 Гц, 1 Н). Соединение 180 (В1)/соединение 181 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,58 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1Н), 8,09 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,84-7,76 (m, 5H), 7,64 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,60 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,45 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,28 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 5,65 (s, 1Н), 3,26 (s, 3 Н), 2,69-2,65 (m, 1Н), 2,29-2,16 (m, 2Н), 2,03 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 493,2 (M+1).

Пример 37

4-(Диметиламино)-1-(5-(фуран-2-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и фуран-2-илбороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 24%-54%; вода (0,223% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% водный раствор аммиака) = 80/20; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 182 (А1) (61,90 мг, выход 5,29%) и соединения 183 (А2) (71,90 мг, выход 6,14%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 184 (В1) (37,6 мг, выход 3,13%) и соединения 185 (В2) (36,6 мг, выход 3,12%) в виде белого твердого вещества. Соединение 182 (А1)/соединение 183 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,81 (s, 1Н), 8,65 (d, J=4,00 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1H), 7,90 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,49 (t, J=4,00 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,15 (s, 2Н), 6,87 (s, 3H), 6,75 (d, J=4,00 Гц, 1Н), 6,57-6,55 (m, 1Н), 5,80 (s, 1Н), 4,15 (s, 3H), 2,69 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 2,12 (t, J=8,00 Гц, 2Н), 2,03 (s, 6H), 1,88 (s, 1Н). Соединение 184 (В1)/соединение 185 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,58 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1Н), 8,09 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,84-7,76 (m, 5H), 7,64 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7,60 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,45 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,28 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 5,65 (s, 1Н), 3,26 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 1Н), 2,29-2,16 (m, 2Н), 2,03 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 493,2 (М+1).

Пример 38

1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Промежуточное соединение А разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 70 мл/мин) с получением соединения 194 (А) и соединения 195 (В) в виде белого твердого вещества. Соединение 194 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,59 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,52 (br. s., 2H), 8,17 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,55-7,48 (m, 1Н), 7,33-7,27 (m, 1Н), 7,06 (br. s., 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 5,77 (br. s., 1Н), 4,11 (s, 3H), 2,95 (br. s., 1Н), 2,70-2,56 (m, 1Н), 2,35 (s, 6H), 2,18-2,06 (m, 2H). Соединение 195 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,56 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,49 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 2H), 5,64 (s, 1Н), 3,22 (s, 3H), 2,99 (t, J=9,5 Гц, 1Н), 2,68 (br. s., 1Н), 2,38 (s, 6H), 2,30-2,14 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 505,1 (M+1).

Пример 39

1-(5-(5-Хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(5-Хлортиофен-3-ил)бороновая кислота

3-Тиенилбороновую кислоту (750,00 мг, 5,86 ммоль) и N-хлорсукцинимид (938,98 мг, 7,03 ммоль) смешивали в 5 мл тетрагидрофурана, нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 50/1) показала, что реакция прошла полностью. Затем жидкую реакционную смесь концентрировали, промывали один раз 20 мл смешанного растворителя (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), фильтровали и высушивали с получением (5-хлор-3-тиенил)бороновой кислоты (500 мг, неочищенный продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2:

1-(5-(5-Хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и (5-хлор-3-тиенил)бороновую кислоту с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-59%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 245 (А1) (55,7 мг, выход 16,1%) и соединения 246 (А2) (40,28 мг, выход 11,6%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 247 (В1) (70,48 мг, выход 20,4%) и соединения 248 (В2) (44,37 мг, выход 12,8%) в виде белого твердого вещества. Соединение 245 (А1)/соединение 246 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (br. s., 2Н), 8,34 (d, J=2,26 Гц, 1 Н), 7,89 (d, J=7,65 Гц, 2Н), 7,69 (d, J=8,16 Гц, 2Н), 7,57-7,42 (m, 2Н), 7,40-7,26 (m, 2Н), 7,14 (br. s., 2Н), 6,94-6,83 (m, 3Н), 5,83 (br. s., 1H), 4,15 (s, 3H), 2,95-268 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 1H), 2,15 (s, 7H), 2,03-1,88 (m, 1H). Соединение 247 (В1)/соединение 248 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,77 (br. s., 2H), 8,52 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,89 (d, J=7,91 Гц, 2H), 7,69 (d, J=8,03 Гц, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J=5,77 Гц, 1H), 7,30 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,21-7,08 (m, 3Н), 6,92-6,82 (m, 3Н), 5,83 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3Н), 2,93-2,69 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 1H), 2,16 (s, 8H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 543,2 (М+1).

Пример 40

1-(5-(2-Хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 промежуточное соединение В подвергали взаимодействию с 3-бром-2-хлортиофеном с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10 мкм; ацетонитрил 25%-50%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 80 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 249 (А1) (60,91 мг, выход 3,09%) и соединения 250 (А2) (65,42 мг, выход 3,32%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм, I.D-5 мкм; сверхкритический CO₂/IPA (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 251 (В1) (18,08 мг, выход 0,92%) и соединения 252 (В2) (32,55 мг, выход 1,65%) в виде белого твердого вещества. Соединение 249 (А1)/соединение 250 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,55-8,44 (m, 2H),8,07 (d, J=7,53 Гц, 1H), 7,94-7,80 (m, 4H), 7,65 (d, J=7,78 Гц, 1H), 7,58 (t, J=7,65 Гц, 1H), 7,49-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J=5,52 Гц, 1H), 6,94 (d, J=5,52 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H) 3,22 (s, 3Н) 2,57 (d, J=12,30 Гц, 1H), 2,35-2,20 (m, 3Н), 2,07 (s, 6H), 1,33-1,20 (m, 1H). Соединение 251 (В1)/соединение 252 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,80-8,74 (m, 1H), 8,73-8,64 (m, 1H), 8,33-8,26 (m, 1H), 7,96-7,81 (m, 2H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 2H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,42 (d, J=5,77 Гц, 1H), 7,30 (s, 1 Н), 7,21-7,08 (m, 3Н), 6,92-6,83 (m, 3Н), 5,89-5,81 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,20 (br. s., 7H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 543,2 (М+1).

Пример 41

1-(5-(3,6-Дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 промежуточное соединение А подвергали взаимодействию с 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с получением неочищенного продукта, который выделяли колоночной хроматографией (высота колонки: 250 мм; диаметр: 100 мм; 100-200 меш силикагель; элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1~1/1) с получением компонента А и компонента В. компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/EtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 257 (А1) (43,72 мг, выход 3,53%) и соединения 258 (А2) (38,88 мг, выход 3,14%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 259 (В1) (13,52 мг, выход 1,09%) и соединения 260 (В2) (13,43 мг, выход 1,08%) в виде белого твердого вещества. Соединение 257 (А1)/соединение 258 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61-8,54 (m, 1H), 8,52-8,45 (m, 1H), 8,28-8,17(m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,77-7,55 (m, 6H), 7,50-7,29 (m, 6H), 6,03-5,95 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 3,35 (br. s., 3Н), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,86 (t, J=5,65 Гц, 3Н), 2,69-2,52 (m, 3Н), 2,46 (s, 6H), 2,39-2,21 (m, 3Н). Соединение 259 (В1)/соединение 260 (B2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,74-8,61 (m, 1H), 8,46 (br. s., 1H), 8,09 (d, J=2,01 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,03 Гц, 2H), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 2H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (br. s., 2H), 6,89 (d, J=2,26 Гц, 3 Н), 6,25 (br. s., 1H), 5,81 (br. s., 1H), 4,63 (br. s., 1H), 4,21-4,03 (m, 3Н), 2,96-2,82 (m, 3Н), 2,70 (br. s., 2H), 2,54 (br. s., 1H), 2,28 (s, 6H), 2,17-2,02 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 525,2 (М+1).

Пример 42

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота 1-(5-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метокси-3-пиридил)-4-(диметиламино)-2- (1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ол (200,0 мг, 381,16 мкмоль) (смесь соединения 257 и соединения 258) растворяли в 50 мл метанола и добавляли диоксид платины (20,00 мг, 88,07 мкмоль). Из жидкой реакционной смеси откачивали воздух и снова загружали водород, а затем перемешивали при 50°С в атмосфере (50 фунт/кв. дюйм (344,738 кПа)) в течение 24 ч. ЖХМС показала полное потребление исходного вещества. Жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением компонента А. Подобно реакции предшествующей стадии, компонент В был получен путем взаимодействия 1-(5-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метокси-3-пиридил)-4-(диметиламино)-2-(1- нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола (смесь соединения 257 и соединения 258). Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 253 (А1) (20,76 мг, выход 10,34%) и соединения 254 (А2) (35,47 мг, выход 17,67%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 255 (В1) (21,3 мг, выход 10,61%) и соединения 256 (В2) (16,18 мг, выход 8,06%) в виде белого твердого вещества. Соединение 253 (А1)/соединение 254 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,49-8,43 (m, 1H), 8,29-8,22 (m, 1H), 8,09 (d, J=6,78 Гц, 1H), 7,80 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,48-7,30 (m, 5H), 5,60-5,54 (m, 1H), 3,25 (br. s., 3H), 2,90-2,67 (m, 4H), 2,00 (br. s., 6H), 1,91-1,71 (m, 4H), 1,28 (br. s., 3H), 0,95-0,79 (m, 2Н). Соединение 255 (В1)/соединение 256 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,65-8,58 (m, 1H), 8,55-8,47 (m, 1H), 7,96-7,85 (m, 3H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,11 (br. s., 2Н), 6,91 (d, J=3,01 Гц, 3Н), 5,81-5,77 (m, 1H), 4,09 (s, 3Н), 2,90 (br. s., 2H), 2,77 (br. s., 2H), 2,61-2,46 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 10Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 527,2 (М+1).

Пример 43

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(5-(4-(Диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)бороновая кислота

Промежуточное соединение В (700,00 мг, 1,27 ммоль) растворяли в 50 мл ацетона и добавляли периодат натрия (897 мг, 4,19 ммоль) при 10-20°С. Затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 36 ч. ЖХМС показала полное расходование исходного вещества. Жидкую реакционную смесь концентрировали при 45°С, а затем наливали в 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (480,00 мг, выход 80,51%) в виде рыжеватого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 471,2 (М+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере кислорода (5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (200,00 мг, 425,2 мкмоль), ацетат меди (155 мг, 0,851 ммоль), триэтиламин (150 мг, 1,48 ммоль) и 4А молекулярные сита (1 г) растворяли в 8 мл ацетонитрила и перемешивали при 10-20°С в течение 12 ч. Жидкую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением соединения 261 (А) (2,7 мг, выход 1,3%) и соединения 262 (В) (2,8 мг, выход 1,3%) в виде белого твердого вещества. Соединение 261 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,56 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,88-7,72 (m, 4H), 7,71-7,57 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 1Н), 7,36 (q, J=7,5 Гц, 4H), 7,32-7,24 (m, 1Н), 6,92 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 3,23 (s, 2H), 3,13 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2,71 (s, 1Н), 2,46-2,11 (m, 9H), 2,00 (br. s., 4H). Соединение 262 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,56 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,87-7,72 (m, 4H), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 7,36 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 1Н), 6,92 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 3,22 (s, 2H), 3,13 (d, J=5,3 Гц, 2H), 2,75 (d, J=13,9 Гц, 1Н), 2,40-2,11 (m, 9H), 2,00 (br. s., 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 496,3 (M+1).

Пример 44

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-проп-1-инил-3-пиридил)-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

Трибутил(проп-1-ин-1-ил)станнан

В атмосфере аргона триметил(проп-1-ин-1-ил)силан (2,00 г, 17,82 ммоль), 1,1,1,3,3,3-гексабутилдистанноксан (5,26 г, 8,82 ммоль) и 40 мл тетрагидрофурана загружали в сухой и герметичный реактор. Добавляли тетрабутиламмония фторид (360 мл, 360,00 ммоль, растворенный в тетрагидрофуране, концентрация 1 моль/л), и реактор герметично закрывали. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. Летучее вещество удаляли с получением трибутил(проп-1-инил)станнана (3,5 г, неочищенный продукт) в виде бесцветного масла который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-проп-1-инил-3-пиридил)-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, промежуточное соединение А (1,20 г, 2,37 ммоль) и трибутил (проп-1-инил)станнан (3,5 г, неочищенный продукт) растворяли в 40 мл N,N-диметилформамида, и к перемешанной жидкости добавляли каталитическое количество Pd(dppf)Cl₂ (200 мг, кат.) одной порцией при 15-35°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 минут. ЖХМС показала, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до 15-35°С, и реакционную смесь гасили 100 мл насыщенного раствора фторида калия и перемешивали в течение 20 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (50 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, выделяли и очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этил ацетат = 20/1~1/1) с получением неочищенного продукта, который впоследствии выделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С 18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,223% FA); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-3 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,05% DEA) = 60/40; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 263 (А1) (41,70 мг, выход 3,79%) и соединения 264 (А2) (92,80 мг, выход 8,43%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80; AD-3 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,05% диэтиламин) = 60/40; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 265 (В1) (62,20 мг, выход 5,65%) и соединения 266 (В2) (55,20 мг, выход 5,02%) в виде белого твердого вещества. Соединение 263 (А1)/соединение 264 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,56 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=4,00 Гц, 2H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,50 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,36 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,89 (br. s., 3H), 5,66 (s, 1Н), 4,10 (s, 3H) 2,06 (s, 3H), 1,93-1,82 (m, 10Н). Соединение 265 (В1)/соединение 266 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,54 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 8,24 (d, J=4,00 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,00 Гц, 2H), 7,77 (d, J=8,00 Гц, 2H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,61 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,28 (t, J=8,00 Гц, 1Н), 5,51 (s, 1Н), 3,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 10Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 465,2 (М+1).

Пример 45 1-(5-(5-Бромтиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолане-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол (неочищенный продукт, 1,0 г, 1,81 ммоль) и 2,4-дибром-тиофен (0,438 г, 1,81 ммоль) растворяли в смеси 20 мл 1,4-диоксана и 4 мл воды. Добавляли карбонат калия (250 мг, 1,81 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (210 мг, 0,181 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80-90°С в течение 12 ч. ЖХМС показала, что реакция прошла полностью. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали один раз 20 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 300 мг неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил: 34%-58%; вода (+0,225% муравьиной кислоты); скорость потока: 25 мл/мин; длина волны детектирования: 220 нм/254 нм) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 275 (А1) (62,53 мг, выход 6,01%) и соединения 276 (А2) (49,88 мг, выход 5,14%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 30/70; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 277 (В1) (53,54 мг, выход 5,1%) и соединения 278 (В2) (68,19 мг, выход 6,55%) в виде белого твердого вещества. Соединение 275 (А1)/соединение 276 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (br. s., 1Н), 8,47 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,83-7,65 (m, 3Н), 7,59-7,50 (m, 1Н), 7,43 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,07 (br. s., 2H), 6,95-6,85 (m, 3Н), 5,84 (br. s., 1Н), 4,16 (s, 3Н), 3,13-2,93 (m, 1Н), 2,76 (br. s., 1Н), 2,43 (s, 6H), 2,28-2,11 (m, 2H). Соединение 277 (В1)/соединение 278 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,64-8,48 (m, 1Н), 8,10 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,90-7,72 (m, 4H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,29 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 5,65 (s, 1Н), 3,31 (s, 3Н), 2,78-2,65 (m, 1Н), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 6H), 2,01-1,93 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 587,1 (M+1).

Пример 46

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 1-бром-4-(трифторметил)бензол с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (HPLC-D; SYNERGI-C 200*50 10 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 80 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 283 (А1) (135,24 мг, выход 8,72%) и соединения 284 (А2) (85 мг, выход 5,48%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 285 (В1) (39,61 мг, выход 2,56%) и соединения 286 (В2) (22,15 мг, выход 1,43%). Соединение 283 (А1)/ соединение 284 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,60-8,54 (m, 1H), 8,51-8,45 (m, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 3H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,50-7,30 (m, 6Н), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,31 (s, 3H),2,78-2,71 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 3H), 2,22 (s, 6Н), 2,01 (dd, J=5,6, 12,4 Гц, 1Н). Соединение 285 (В1)/соединение 286 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,87 (s, 1H), 8,64 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,80-7,59 (m, 5H), 7,53 (t, J=6,4 Гц, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,24-7,11 (m, 2H), 6,95-6,83 (m, 2H), 5,85 (m, 1 H),4,18 (s, 3H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,25-1,95 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 571,2 (М+1).

Пример 47

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота промежуточное соединение А, 2-(4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (278 мг, 1,19 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (87 мг, 120 мкмоль) и карбонат натрия (378 мг, 3,57 ммоль) растворяли в смеси 8 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. ЖХМС показала, что реакция прошла полностью. К жидкой реакционной смеси добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30 мм ×4 мкм; ацетонитрил 27%-57%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (колонка IС-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,2% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 299 (А1) (64,64 мг, выход 10,22%) и соединения 300 (А2) (76,11 мг, выход 12,04%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (колонка AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 301 (В1) (70,65 мг, выход 11,17%) и соединения 302 (В2) (74,00 мг, выход 11,70%). Соединение 299 (А1)/соединение 300 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,63-8,53 (m, 2Н), 8,35 (br. s., 1H), 7,96-7,89 (m, 2Н), 7,73-7,68 (m, 2Н), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,92-6,84 (m, 3H), 5,74 (br. s., 1H), 4,11 (br. s., 3H), 3,81 (s, 3H), 1,99-1,80 (m, 10Н). Соединение 301 (В1) и соединение 302 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,61-8,48 (m, 2Н), 8,18-8,10 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 2Н), 7,77-7,72 (m, 2Н), 7,71-7,64 (m, 2Н), 7,43-7,33 (m, 6H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2Н), 5,58 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,13-1,88 (m, 10Н). ЖХМС (ИЭР) m/z=533,3 (М+1).

Пример 48

1-(5-(4-Бром-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 2 использовали промежуточное соединение В и 1-бром-2-фтор-4-йод-бензол с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 15%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IС-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака)=60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 331 (А1) (31,07 мг, выход 1,91%) и соединения 332 (А2) (31,42 мг, выход 1,93%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/EtOН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 333 (В1) (25,57 мг, выход 1,57%) и соединения 334 (В2) (56,93 мг, выход 3,5%). Соединение 331 (А1)/соединение 332 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,76-8,60 (m, 1 Н), 8,37 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,28 Гц, 2H), 7,79-7,59 (m, 3 Н), 7,49 (d, J=10,29 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,30 (t, J=7,78 Гц, 1Н), 7,18 (br. s., 2H), 6,81-6,96 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1Н), 4,18 (s, 3H), 2,86-2,66 (m, 1Н), 1,83-2,36 (m, 10Н). Соединение 333 (В1)/соединение 334 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,64-8,51 (m, 1Н), 8,12 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 7,93-7,55 (m, 8H), 7,51-7,10 (m, 8H), 5,69 (s, 1Н), 3,34 (br. s., 3H), 2,72 (d, J=12,80 Гц, 1Н), 2,38-1,91 (m, 10Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 549,1 (М+1).

Пример 49

1-(5-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и 2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30 мм ×4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (колонка IС-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 303 (А1) (61,40 мг, выход 5,16%) и соединения 304 (А2) (59,83 мг, выход 5,45%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (колонка AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 305 (В1) (56,3 мг, выход 5,13%) и соединения 306 (В2) (73,17 мг, выход 6,66%). Соединение 303 (А1)/соединение 304 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄): δ 8,76-8,60 (m, 2H), 8,35 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,97-7,84 (m, 2H), 7,68-7,43 (m, 6H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 3Н), 5,84 (br. s., 1H), 4,18 (s, 3H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 8H), 1,94-1,84 (m, 1H) 2,55-2,64 (m, 1H) 2,29 (s, 7H) 2,08-2,17 (m, 1H). Соединение 305 (В1)/соединение 306 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄): δ 8,61-8,54 (m, 2H), 8,15-8,09 (m, 1H), 7,87-7,77 (m, 4H), 7,68-7,54 (m, 3Н), 7,46 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,40-7,26 (m, 6H), 5,69 (s, 1H), 3,31 (m, 3Н), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z=555,2 (M+1).

Пример 50

4-(Диметиламино)-1-[2-метокси-5-(2-фенилэтинил)-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ол

Стадия 1:

Трибутил(2-фенилэтинил)олово

В атмосфере азота фенилацетилен (2,00 г, 19,58 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и медленно добавляли гексаметилдисилазид лития (4,26 г, 25,45 ммоль) при -78°С и перемешивали еще в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли хлорид трибутилолова (8,29 г, 25,45 ммоль), подогревали до 20°С и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 30 мл водного раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (15 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трибутил(2-фенилэтинил)олова (7,02 г, выход: 91,65%) в виде бледно-желтой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадия без очистки.

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-[2-метокси-5-(2-фенилэтинил)-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ол

В атмосфере азота промежуточное соединение А, трибутил(2-фенилэтинил)олово (929,44 мг, 2,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (138,98 мг, 198,00 мкмоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при 15-35°С в течение 10 минут, а затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 ч. Жидкую реакционную смесь концентрировали и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 35%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический CO₂/i-prOH (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 335 (А1) (37,69 мг, выход 3,8%) и соединения 336 (А2) (35,85 мг, выход 3,6%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 337 (В1) (74,95 мг, выход 7,5%) и соединения 338 (В2) (21,14 мг, выход 2,1%). Соединение 335 (А1)/соединение 336 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,57 (d, J=9,16 Гц, 1 Н), 8,40 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,03 Гц, 1 Н), 7,93-7,75 (m, 4H), 7,74-7,58 (m, 2H), 7,57-7,24 (m, 11H), 5,66 (s, 1H), 3,18 (s, 3Н), 2,84-2,69 (m, 1H), 2,43-2,24 (m, 2H), 2,15 (br. s., 6H), 2,07-1,93 (m, 1H). Соединение 337 (В1)/соединение 338 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,64 (d, J=7,65 Гц, 1H), 8,54 (d, J=1,88 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,01 Гц, 1H), 8,01-7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,16 Гц, 2H), 7,56 (dd, J=7,47, 2,07 Гц, 2H), 7,53-7,44 (m, 1 Н), 7,45-7,35 (m, 3Н), 7,30 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,17 (br. s., 2H), 6,98-6,80 (m, 3Н), 5,79 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3Н), 2,81-2,62 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 8H), 1,89 (d, J=10,42 Гц, 1Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 527,2 (М+1).

Пример 51

1-(5-(3,4-Дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметоксиамино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол)

В соответствии со способом Примера 1 использовали промежуточное соединение А и 2-(3,4-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборат с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30 мм ×4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (колонка IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 65/35; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 347 (А1) (81,22 мг, выход 7,78%) м соединения 348 (А2) (102,83 мг, выход 8,84%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (колонка AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 40/60; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 349 (В1) (165,41 мг, выход 15,84%) и соединения 350 (В2) (151,07 мг, выход 14,47%). Соединение 347 (А1)/соединение 348 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄): δ 8,67 (br. s., 2H), 8,32 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 3H), 5,84 (br. s., 1Н), 4,18 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 1Н), 2,26-2,17 (m, 1Н), 2,12-2,03 (m, 7H), 1,96-1,87 (m, 1Н). Соединение 349 (В1)/соединение 350 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄): δ 8,61-8,53 (m, 2H), 8,15-8,09 (m, 1Н), 7,86-7,76 (m, 4H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,40-7,24 (m, 7H), 5,68 (s, 1Н), 3,31 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1Н), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,95-1,88 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z = 539,2 (М+1).

Пример 52

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

2-Хлор-6-фенилникотиновая кислота

2,6-Дихлорникотиновую кислоту (15,0 г, 0,0785 моль) растворяли в смеси 60 мл этанола, 20 мл диметилового эфира и 10 мл воды. Добавляли карбонат калия (32,0 г, 0,2355 моль), фенилбороновую кислоту (11,5 г, 0,0942 моль), Рс)(РРh₃)Сl₂ (2,75 г, 0,003925 ммоль) и нагревали до 100°С и перемешивали в течение 5 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 1/3) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь наливали в 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением 2-хлор-6-фенилникотиновой кислоты (11,0 г, 60,14%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (m, 3Н). ЖХМС (ИЭР) M/Z 234 (М+1).

Стадия 2.

2-Метокси-6-фенилникотиновая кислота

2-Хлор-6-фенилникотиновую кислоту (11,0 г, 47,2 ммоль) растворяли в 150 мл метанола и добавляли метилат натрия (25,5 г, 0,47 моль). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: дихлорметан/метанол = 20/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь гасили 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×5). Объединенную органическую фазу промывали 50 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (m, 3Н), 4,04 (s, 3Н).

Стадия 3:

N,2-Диметокси-N-метил-6-фенилникотинамид

2-Метокси-6-фенилникотиновую кислоту (9,0 г, 0,0393 моль) растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида, добавляли 1-гидроксибензотриазол (6,367 г, 0,0472 моль), карбодиимида гидрохлорид (6,372 г, 0,0472 моль), триэтиламин (12,0 г, 0,1179 моль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (5,71 г, 0,0589 моль) и перемешивали при 25°С в течение 12 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: дихлорметан/метанол = 20/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь наливали в 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 100/1) с получением N,2-диметокси-N-метил-6-фенилникотинамида (10,0 г, 93,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) M/Z 278 (М+1).

Стадия 4:

2-Метокси-6-фенилникотинальдегид

При 0°С N,2-диметокси-N-метил-6-фенилникотинамид (500 мг, 1,83 ммоль) растворяли в 15 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли тетраалюмогидрид лития (140 мг, 3,66 ммоль) и нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: дихлорметан/метанол = 20/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь гасили, используя 10 мл 10% водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/3) с получением 2-метокси-6-фенилникотинальдегида (190 мг, 48,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 5:

(Z)-N'-((2-Метокси-6-фенилпиридин-3-ил)метилен)-4-метилбензолсульфонилгидразид

2-Метокси-6-фенилникотинальдегид (50,0 мг, 0,235 ммоль) растворяли в 10 мл этанола, добавляли 4-метилбензолсульфонилгидразид (43,0 мг, 0,282 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: дихлорметан/метанол = 20/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь наливали в 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6:

3-Бензил-2-метокси-6-фенилпиридин

В атмосфере азота (Z)-N'-((2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)метилен)-4-метилбензолсульфонилгидразид (5,7 г, 45 ммоль), фенилбороновую кислоту (6,58 г, 54 ммоль) и карбонат калия (12,44 г, 45 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли роторным выпариванием. Остаток разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этил ацетат = 100/1~10/1) с получением 3-бензил-2-метокси-6-фенилпиридина в виде белого твердого вещества.

Стадия 7:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,58 г, 15,6 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 6,1 мл, 15,25 ммоль) при -70°С и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 3-бензил-2-метокси-6-фенилпиридин (2,1 г, 7,6 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивали при -70°С еще в течение 1 часа. 3-(Диметиламино)-1-фенилпропан-1-он (1,62 г, 9,12 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, а затем медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси. Затем смесь перемешивали при -70°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1~5/1) с получением 600 мг неочищенного продукта в виде бесцветной жидкости, которую разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 20%-54%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 1 (А1) (89,2 мг, выход 3,3%) и соединения 2 (А2) (95,4 мг, выход 3,5%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм, сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 3 (В1) (64,8 мг, выход 1,8%) и соединения 4 (В2) (69,5 мг, выход 2,0%). Соединение 1 (А1)/соединение 2 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,80-8,52 (m, 1H), 8,37 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 8,24-7,83 (m, 4H), 7,80-7,10 (m, 12H), 7,02-6,69 (m, 3Н), 5,74 (br. s., 1H), 4,20 (s, 3H), 1,86 (br. s., 10Н); соединение 3 (В1)/соединение 4 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,58 (d, J=8,66 Гц, 1H), 8,46-8,24 (m, 1H), 8,03 (d, J=7,15 Гц, 1H), 7,92-7,57 (m, 6H), 7,53-7,11 (m, 7H), 5,60 (s, 1H), 3,31 (s, 3Н), 2,20-1,69 (10, 10Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 503 (М+1).

Пример 53 4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-1,2-дифенилбутан-2-ол

Стадия 1:

2-Метокси-5-фенилпиридин

В атмосфере азота 5-бром-2-метоксипиридин (25,0 г, 13,3 ммоль), фенилбороновую кислоту (16,8 г, 140 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (4,5 г, 6,1 ммоль) и карбонат калия (55,0 г, 400 ммоль) смешивали в смеси 250 мл 1,4-диоксана и 50 мл воды, нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 ч ТСХ (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 10/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 ~ 10/1) с получением 2-метокси-5-фенилпиридина (21,0 г, 85,3%) в виде желтого масла ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 186 (М+1).

Стадия 2:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(фенил)метанол

В атмосфере азота 2,2,6,6-тетраметилпиридин (22,9 г, 162 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (400 мл), медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 100 мл, 37,5 ммоль) при -20°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. 2-Метокси-5-фенилпиридин (20,0 г, 108 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл), а затем добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали еще в течение 2 ч. Бензальдегид (13,7 г, 130 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл), а затем медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 10/1) с получением (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (фенил)метанола (20,0 г, 65%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 292 (М+1).

Стадия 3:

3-Бензил-2-метокси-5-фенилпиридин

(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (фенил)метанол (20,0 г, 60 ммоль), диэтиловый эфир трифторида бора (20 мл) и гидрид триэтилкремния (20 мл) растворяли в 200 мл дихлорметана, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 10/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали дихлорметаном (200 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1~10/1) с получением 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридина (18 г, 95%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 276 (М+1).

Стадия 4:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1,2-дифенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,58 г, 15,6 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 6,1 мл, 15,25 ммоль) при -70°С и перемешивали в течение 5 минут. 3-Бензил-2-метокси-5-фенилпиридин (2,1 г, 7,6 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси. Затем смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. 3-(Диметиламино)-1-бензолпропан-1-он (2,1 г, 7,6 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, а затем медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси. Затем смесь перемешивали при -70°С еще в течение 2 ч. При -70°С реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1) с получением 600 мг неочищенного продукта в виде бесцветного масла, которое разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-54%; вода (0,225% HCI); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/EtOН (0,2% NH_3⋅Н₂О) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 21 (А1) (64,8 мг, выход 1,8%) и соединения 22 (А2) (83,3 мг, выход 2,4%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/EtOН (0,2% NH_3⋅H₂O)=60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 23 (В1) (64,4 мг, выход 1,8%) и соединения 24 (В2) (69,5 мг, выход 2,0%). Соединение 21 (А1)/соединение 22 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,67 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,54 (br. s., 1H), 8,28 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,40 Гц, 2Н), 7,53-7,42 (m, 4Н), 7,41-7,33 (m, 1Н), 7,32-7,19 (m, 4H), 7,17-7,07 (m, 1Н), 7,05-6,90 (m, 3Н), 4,97 (s, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 2,53-2,38 (m, 1Н), 2,18 (s, 6H), 2,14-2,05 (m, 3Н); соединение 23 (В1)/соединение 24 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,66 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,55 (br. s., 1Н), 7,96 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=7,40 Гц, 2Н), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 3Н), 7,29-7,21 (m, 3Н), 7,14-7,07 (m, 1Н), 4,87 (s, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 2,51-2,37 (m, 1Н), 2,23-1,96 (m, 9H). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 453 (М+1).

Пример 54

4-(Диметиламино)-2-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2-Фторфенил)этанон (3,0 г, 21,7 ммоль), диметиламина гидрохлорид (2,5 г, 30 ммоль), параформальдегид (1,0 г, 32,6 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,1 мл) растворяли в 20 мл этанола, нагревали до 80°С с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 3 М соляной кислотой и промывали дихлорметаном (15 мл ×3). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия и доводили рН до 10. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, 3-(диметиламино)-1-(2-фторфенил)пропан-1-она, в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-2-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 использовали 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридин и 3-(диметиламино)-1-(2-фторфенил)пропан-1-он с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 26%-50%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,2% NH_3⋅Н₂O) = 65/35; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 25 (А1) (58,1 мг, выход 1,7%) и соединения 26 (А2) (62,8 мг, выход 1,8%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,2% NH₃⋅Н₂О) = 65/35; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 27 (В1) (70,3 мг, выход 2,0%) и соединения 28 (В2) (74,9 мг, выход 2,2%). Соединение 25 (А1)/соединение 26 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,57 (m, 1Н), 7,97 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,75 (td, J=8,03, 1,63 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=7,40 Гц, 2Н), 7,52-7,41 (m, 4Н), 7,34 (t, J=7,47 Гц, 3Н), 7,28-7,14 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1Н), 6,99 (dd, J=12,36, 7,97 Гц, 1Н), 5,15 (s, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 2,45 (d, J=10,67 Гц, 1Н), 2,32-2,01 (m, 9H); соединение 27 (В1)/соединение 28 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,67 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,52 (br. s., 1Н), 8,29 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (m, 3Н), 7,48 (t, J=7,65 Гц, 2H), 7,427,30 (m, 3Н), 7,23-7,15 (m, 1Н), 7,06-6,92 (m, 5H), 5,30 (s, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 2,59 (br. s., 1Н), 2,51-2,18 (m, 8H), 2,15-1,98 (m, 1Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 471 (М+1).

Пример 55

2-(2,3-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2,3-Дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(2,3-Дифторфенил)этанон (3,0 г, 19,2 ммоль), диметиламина гидрохлорид (2,2 г, 27,0 ммоль), параформальдегид (860 мг, 28,8 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,1 мл) растворяли в 20 мл этанола, нагревали до 80°С с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 3 М соляной кислотой и промывали дихлорметаном (15 мл ×3). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия и доводили рН до 10. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, 1-(2,3-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (1,6 г, 40%) в виде желтого масла который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2:

2-(2,3-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридин подвергали взаимодействию с 1-(2,3-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она с получением продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/EtOH (0,2% NH_3⋅Н₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 29 (А1) (40,8 мг, выход 1,2%) и соединения 30 (А2) (50,6 мг, выход 1,5%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅Н₂O) = 65/35; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 31 (В1) (38,9 мг, выход 1,1%) и соединения 32 (В2) (37,9 мг, выход 1,1%). Соединение 29 (А1)/соединение 30 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,56 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=2,51 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,15 Гц, 2Н), 7,55-7,41 (m, 5H), 7,38-7,31 (m, 3Н), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2Н), 5,12 (s, 1H) 3,76 (s, 3Н), 2,38 (d, J=12,67 Гц, 1H), 2,25-2,02 (m, 9H); соединение 31 (В1)/соединение 32 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,65 (d, J=2,26 Гц, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,53 Гц, 2Н), 7,48 (t, J=7,59 Гц, 2Н), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,93-7,08 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 4,08 (s, 3Н), 2,53 (br. s., 1H), 2,41-2,19 (m, 8H), 2,10-2,04 (m, 1H). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 489 (M+1).

Пример 56

2-(3,5-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(3,5-Дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(3,5-Дифторфенил)этанон (5,0 г, 32 ммоль), диметиламина гидрохлорид (10,5 г, 128 ммоль), параформальдегид (3,7 г, 123 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,1 мл) растворяли в 30 мл этанола, нагревали до 80°С с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 3 М соляной кислотой и промывали дихлорметаном (30 мл ×3). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия и доводили рН до 10. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, 1-(3,5-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (1,8 г, 26%) в виде желтого масла который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 214 (М+1).

Стадия 2:

2-(3,5-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридин подвергали взаимодействию с 1-(3,5-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-оном с получением продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 35%-59%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtO (0,2% NH_3⋅Н₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 33 (А1) (22,8 мг, выход 0,7%) и соединения 34 (А2) (20,1 мг, выход 0,6%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅Н₂О) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 35 (В1) (27,5 мг, выход 0,8%) и соединения 36 (В2) (35,4 мг, выход 1,0%). Соединение 33 (А1)/ соединение 34 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,63 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,54 (br. s., 1Н), 8,02 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,40 Гц, 2Н), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3Н), 7,29-7,17 (m, 3Н), 6,74-6,65 (m, 1Н), 4,84 (s, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 2,47 (br. s., 1Н), 2,29-1,99 (m, 9H); соединение 35 (B1)/ соединение 36 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,65 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,53 (br. s., 1Н), 8,29 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,65 Гц, 2Н), 7,48 (t, J=7,65 Гц, 2Н), 7,42-7,30 (m, 3Н), 7,13-6,97 (m, 5H), 6,74-6,62 (m, 1Н), 4,88 (s, 1Н), 4,07 (s, 3Н), 2,56-2,42 (m, 1Н), 2,32-2,14 (m, 7H), 2,14-2,06 (m, 2Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 489 (М+1).

Пример 57

2-(2,5-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2,5-Дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(2,5-Дифторфенил)этанон (3,0 г, 19,2 ммоль), диметиламина гидрохлорид (2,2 г, 27,0 ммоль), параформальдегид (860 мг, 28,8 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,1 мл) растворяли в 20 мл этанола, нагревали до 80°С с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 3 М соляной кислотой и промывали дихлорметаном (20 мл ×3). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия и доводили рН до 10. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1-(2,5-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (1,8 г, 44%), неочищенного продукта, в виде желтого масла, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 214 (М+1).

Стадия 2:

2-(2,5-Дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридин подвергали взаимодействию с 1-(2,5-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-оном с получением продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 37 (А1) (73,1 мг, выход 2,1%) и соединения 38 (А2) (75,3 мг, выход 2,2%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 39 (В1) (49,5 мг, выход 1,5%) и соединения 40 (В2) (48,4 мг, выход 1,4%). Соединение 37 (А1)/соединение 38 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,53 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,50 (br. s., 1Н), 8,02 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,39-7,32 (m, 3Н), 7,30-7,23 (m, 1Н), 7,08-6,89 (m, 2Н), 5,14 (s, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 2,65 (d, J=9,16 Гц, 1Н), 2,35 (s, 8H), 2,18-2,04 (m, 1Н); соединение 39 (В1)/соединение 40 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,69 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,53 (br. s., 1Н), 8,28 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 7,48 (t, J=7,65 Гц, 2Н), 7,37 (d, J=7,15 Гц, 3Н), 7,30 (ddd, J=9,94, 6,37, 3,26 Гц, 1Н), 7,09-6,96 (m, 4H), 6,91-6,83 (m, 1Н), 5,24 (s, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 2,43 (d, J=11,42 Гц, 1Н), 2,36-2,27 (m, 1Н), 2,19 (s, 7H), 2,10-1,98 (m, 1Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 489 (M+1).

Пример 58

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

3-(Диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он

1-(Нафталин-1-ил)этанон (100 г, 0,587 моль), диметиламина гидрохлорид (49,2 г, 0,61 моль), параформальдегид (860 мг, 28,8 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,75 мл) смешивали в 375 мл этанола и перемешивали при 80°С с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток подкисляли 3 М раствором HCl и промывали дихлорметаном (300 мл ×3). Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (200 мл ×3). Объединенную фазу этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-она (80 г, неочищенный), в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,59 (d, J=8,53 Гц, 1Н), 8,04-7,82 (m, 4H), 7,65-7,43 (m, 5H), 3,28 (t, J=7,28 Гц, 2Н), 2,86 (t, J=7,28 Гц, 2Н), 2,40-2,29 (m, 6H). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 228 (М+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридин подвергали взаимодействию с 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-оном с получением продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 27%-57%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (ChiralpakAD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅Н₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 9 (А1) (74,6 мг, выход 4,1%) и соединения 10 (А2) (55,1 мг, выход 3,0%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AS 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 11 (В1) (48,0 мг, выход 2,6%) и соединения 12 (В2) (56,5 мг, выход 3,1%) в виде белого продукта. Соединение 9 (А1)/соединение 10 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,71 (br. s., 2H), 8,52 (br. s., 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,94-7,81 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 3Н), 7,42-7,27 (m, 2H), 7,14 (br. s., 2H), 6,91-6,87 (m, 3Н), 5,87 (br. s., 1H), 4,17 (s, 3Н), 2,91 (d, J=15,94 Гц, 2H), 2,50 (br. s., 1H), 2,24 (s, 6H), 2,19-1,99 (m, 2H); соединение 11 (В1)/соединение 12 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,68-8,48 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J=7,40 Гц, 1H), 7,93 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,40 Гц, 2H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,52-7,21 (m, 11H), 5,59 (s, 1H) 3,29 (s, 6H), 2,17-1,82 (m, 10H). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 503 (М+1).

Пример 59

4-(Диметиламино)-1-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

2-Этокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 53, использовали 5-бром-2-этокси пиридин и фенилбороновую кислоту с получением продукта. Выход: 86,2%. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 200 (М+1).

Стадия 2:

(2-Этокси-5-фенилпиридин-3-ил)(фенил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 2-Этокси-5-фенилпиридин подвергали взаимодействию с бензальдегидом. Выход: 53,6%. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 306 (М+1).

Стадия 3:

3-Бензил-2-этокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 использовали (2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил) (фенил)метанол. Выход: 76,8%. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 290 (М+1).

Стадия 4:

4-(Диметиламино)-1-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 3-бензил-2-этокси-5-фенилпиридин подвергали взаимодействию с 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-оном с получением продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 35%-65%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 217 (А1) (40,6 мг, выход 0,6%) и соединения 218 (А2) (34,6 мг, выход 0,5%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 219 (В1) (32,3 мг, выход 0,5%) и соединения 220 (В2) (32,3 мг, выход 0,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение 217 (А1)/соединение 218 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₆) δ 8,86-8,63 (m, 2H), 8,54 (s, 1Н), 8,31 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,90 (d, J=7,65 Гц, 2H), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,56-7,45 (m, 3Н), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,20 (d, J=3,51 Гц, 2H), 6,90 (dd, J=5,02, 1,76 Гц, 3Н), 5,94 (br. s., 1H), 4,70-4,39 (m, 2H), 2,96-2,72 (m, 1H), 2,46-1,94 (m, 9H), 1,66 (t, J=6,84 Гц, 3Н); соединение 219 (В1)/соединение 220 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,68-8,49 (m, 2H), 8,16 (d, J=7,53 Гц, 1H), 7,90-7,75 (m, 4H), 7,71-7,60 (m, 2H), 7,52-7,19 (m, 12H), 5,73 (s, 1H), 3,96 (dd, J=9,98, 6,96 Гц, 1H), 3,75 (d, J=7,03 Гц, 1H), 2,96-2,79 (m, 1H), 2,61-2,45 (m, 1H), 2,25 (br. s., 7H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,07 (t, J=7,03 Гц, 3Н). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 517 (М+1).

Пример 60

1-(4-Хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(4-Хлорфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-6-фенилпиридина и 4-хлорбензальдегида. Выход: 52,3%. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 326 (М+1).

Стадия 2:

3-(4-Хлорбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин

(4-Хлорфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол (4,5 г, 13,8 ммоль) растворяли в 10 мл триэтилсилана и 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. ТСХ (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 20/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали насыщенным раствором карбоната калия, экстрагировали три раза 30 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1~10/1) с получением 3-(4-хлорбензил)-2-метокси-5-фенилпиридина (2,0 г, выход 46,8%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,29 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,56-7,41 (m, 5Н), 7,37 (d, J=7,28 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98-3,92 (m, 2H). ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 310 (М+1).

Стадия 3:

1-(4-Хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 продукт был получен из 3-(4-хлорбензил)-2-метокси-5-фенилпиридина и 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-она, затем его разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (ChiralpakAD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂О) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 45 (А1) (158,1 мг, выход 5,4%) и соединения 46 (А2) (196,8 мг, выход 6,5%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O)=70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 47 (В1) (140,6 мг, выход 4,7%) и соединения 48 (В2) (82,1 мг, выход 2,7%) в виде белого твердого вещества. Соединение 45 (А1)/соединение 46(A2): ¹H ЯMP (400 MГц, xлopoфopм-d) 58,67-8,54 (m, 1Н), 8,01 (d, J=2,51 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 4Н), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,34-1,63 (m, 10Н). Соединение 47 (В1)/соединение 48 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,70 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,57-8,52 (m, 1H), 8,30 (d, J=2,51 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,78 Гц, 2H), 7,52-7,43 (m, 4Н), 7,38 (d, J=7,40 Гц, 1H), 7,30-7,21 (m, 4Н), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,53 Гц, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,52-2,35 (m, 1H), 2,18 (s, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 487 (М+1).

Пример 61

1-(3-Хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(3-Хлорфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-6-фенилпиридина и 3-хлорбензальдегида. Выход: 64%, ЖХМС (ИЭР) m/z: 326 (M+1).

Стадия 2:

(3-Хлорфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (3-хлорфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанола. Выход: 57%. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,29 (d, J=2,4 Гц, 1Н); 8,54 (d, J=2,4 Гц, 1Н); 7,52-7,50 (m, 2Н); 7,45 (t, J=7,2 Гц, 2H); 7,36 (m, 1 H); 7,27-7,20 (m, 3H); 7,16-7,14 (m, 1Н); 4,02 (s, 3H); 3,97 (s, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 294 (М+1).

Стадия 3:

1-(3-Хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, диизопропиламин (754 мг, 7,47 ммоль) растворяли в 15 мл безводного раствора тетрагидрофурана. При -70°С к реакционной смеси добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,0 мл, 7,50 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут.3-(3-Хлорбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (1,50 г, 4,82 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям к реакционной смеси при -70°С в течение 2 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 2 ч, а затем добавляли по каплям раствор 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-она (896 мг, 5,06 ммоль) в тетрагидрофуране при -70°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 2 ч и гасили реакционную смесь 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этил ацетат = 20/1 - 10/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,2% NH_3⋅H₂О) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 41 (А1) (164,0 мг, выход 5,5%) и соединения 42 (А2) (173,0 мг, выход 5,6%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,2% NH_3⋅Н₂O) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 43 (В1) (150,0 мг, выход 5,2%) и соединения 44 (В2) (173,1 мг, выход 5,6%) в виде белого твердого вещества. Соединение 41 (А1)/соединение 42 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₆): δ 8,56 (s, 1H); δ 8,48 (s, 1H); 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,60-7,57 (m, 3Н); 7,45 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H); 7,31-7,27 (m, 3Н); 7,16-7,13 (m, 1H); 4,94 (s, 1 H); 3,78 (s, 3Н); 2,88-2,82 (m, 1H); 2,52 (s, 6H); 2,41-2,34(m, 2H); 2,12-2,07 (m, 1H). Соединение 43 (В1)/соединение 44 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₆): δ 8,62 (s, 1H); δ 8,52 (s, 1H); 8,32 (d, J=2,4 Гц, 1H); 7,60 (d, J=7,2 Гц, 2H); 7,51-7,46 (m, 4H); 7,39 (t, J=4,0 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 3Н); 7,19-7,16 (m, 2H); 7,00-6,98 (m, 2H); 4,96 (s, 1 H); 4,07 (s, 3Н); 2,70 (m, 1H); 2,39 (s, 6H); 2,28(m, 2H); 2,17-2,10 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 487 (М+1).

Пример 62

4-(Диметиламино)-1-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Фторфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 2-фторбензальдегида. Выход: 56%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 310 (M+1).

Стадия 2:

3-(2-Фторбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (2-фторфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанола Выход: 59%. ЖХМС (ИЭР) m/z 294 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (801 мг, 7,94 ммоль) растворяли в 18 мл безводного раствора тетрагидрофурана. При -70°С к реакционной смеси добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,2 мл, 7,95 ммоль) и перемешивали при -75°С в течение 10 минут. 3-(2-Фторбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (1,50 г, 5,12 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям к реакционной смеси при -70°С в течение 2 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 2 ч. К жидкой реакционной смеси при -70°С добавляли 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он (986 мг, 5,57 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -75°С еще в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 49 (А1) (160,0 мг, выход 5,5%) и соединения 50 (А2) (168 мг, выход 5,6%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 51 (В1) (82,1 мг, выход 2,8%) и соединения 52 (В2) (120,3 мг, выход 4,3%) в виде белого твердого вещества. Соединение 49 (А1)/соединение 50 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,57 (s, 1Н); δ 8,45 (s, 1Н); 7,99 (d, J=2,4 Гц, 1Н); 7,62-7,56 (m, 3Н); 7,44-7,45 (m, 4H); 7,37-7,27 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 3Н); 5,43 (s, 1 H); 3,76 (s, 3Н); 2,91-2,90 (m, 1Н); 2,54 (s, 6H); 2,44-2,39 (m, 2H); 2,14-2,10 (m, 1Н). Соединение 51 (В1)/соединение 52 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,53 (brs, 1H); δ 8,41-8,39 (m, 1Н); 8,09 (d, J=2,4 Гц, 1Н); 8,04-8,00 (m, 1Н); 7,56-7,50 (m, 4H); 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1Н); 7,24 (t, J=7,2 Гц, 2H); 7,14-7,11 (m, 1Н); 7,02-6,96 (m, 1Н); 6,94-6,90 (m, 1Н); 6,74-6,69 (m, 1Н); 5,47 (s, 1 H); 4,10 (s, 3Н); 2,58-2,55 (m, 1Н); 2,28 (s, 6H); 2,20-2,15(m, 2H); 2,10-2,07 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 471 (М+1).

Пример 63

4-(Диметиламино)-1-(3-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(3-Фторфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 3-фторбензальдегида. Выход: 66%, ЖХМС (ИЭР) m/z: 310 (M+1).

Стадия 2:

3-(3-Фторбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (3-фторфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанола. Выход: 53%, ЖХМС (ИЭР) m/z: 294 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(3-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,44 г, 14,2 ммоль) растворяли в 30 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,0 мл, 7,50 ммоль) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 10 минут. 3-(3-Фторбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (2,70 г, 9,20 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям к реакционной смеси при -70°С в течение 4 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 2 ч. 3-(Диметиламино)-1-сренил-пропан-1-он (1,71 г, 9,66 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране и добавляли по каплям при -70°С к реакционной смеси. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (ChiralpakAD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 53 (А1) (145 мг, выход 3,3%) и соединения 54 (А2) (128 мг, выход 2,9%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅Н₂О) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 55 (В1) (182 мг, выход 4,1%) и соединения 56 (В2) (186 мг, выход 4,2%) в виде белого твердого вещества. Соединение 53 (А1)/соединение 54 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,63 (d, J=2,4 Гц, 1Н), δ 8,53 (brs, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,48-7,41 (m, 6H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,12 (t, J=4,4 Гц, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1 H), 3,77 (s, 3H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,16-2,05 (m, 3H). Соединение 55 (В1)/соединение 56 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,75-6,66 (m, 1H), 5,00 (s, 1 H), 4,08 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 471 (М+1).

Пример 64

4-(Диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(4-Фторфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 4-фторбензальдегида. Выход: 69%, ЖХМС (ИЭР) m/z: 310 (M+1).

Стадия 2:

3-(4-Фторбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (4-фторфенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанола. Выход: 80%. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)) m/z: 294 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, диизопропиламин (1,44 г, 14,2 ммоль) растворяли в 15 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 6,1 мл, 15,25 ммоль) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. 3-(4-Фторбензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (2,1 г, 7,6 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к реакционной смеси при -70°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, а затем 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он (1,62 г, 9,12 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям при -70°С к реакционной смеси. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-54%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 67 (А1) (78,5 мг, выход 2,6%) и соединения 68 (А2) (89,0 мг, выход 2,9%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₃/ЕtOH (0,2% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 69 (В1) (64,4 мг, выход 1,8%) и соединения 70 (В2) (69,5 мг, выход 2,0%) в виде белого твердого вещества. Соединение 67 (А1)/соединение 68 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,60 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,66-7,52 (m, 4H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 1Н), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 3Н), 4,93 (s, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 2,80-2,65 (m, 1Н), 2,41 (s, 6H), 2,34-2,16 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 1Н); соединение 69 (В1)/соединение 70 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,70 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 1Н), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,18-7,08 (m, 1Н), 6,72 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,93 (s, 1Н), 4,05 (s, 3Н), 2,51-2,38 (m, 1Н), 2,25-1,94 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 471 (М+1).

Пример 65

1-(2,3-Диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(2,3-Диметоксифенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 2,3-диметоксибензальдегида. Выход: 55,9%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 352 (М+1).

Стадия 2:

3-(2,3-Диметоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (2,3-диметоксифенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанола. Выход: 41,9%. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,25 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,56-7,39 (m, 5H), 7,34 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 7,05-6,97 (m, 1Н), 6,82 (ddd, J=19,70, 7,91, 1,38 Гц, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 4,02 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н); ЖХМС (ИЭР) m/z: 336 (М+1).

Стадия 3:

1-(2,3-Диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 использовали 3-(2,3-диметоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин и 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 23%-53%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/ЕtOН (0,05% Et₂NH) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 71 (А1) (136,9 мг, выход 4,8%) и соединение (А2) (150,0 мг, выход 5,1%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,05% Et₂NH) = 60/40; 80 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 73 (В1) (137,3 мг, выход 4,7%) and соединение 74 (В2) (86,6 мг, выход 3,0%) в виде белого твердого вещества. Соединение 71 (А1)/ соединение 72 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,52 (s, 1 Н), 8,29 (d, J=2,51 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,44 (t, J=7,59 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=7,28 Гц, 1H), 7,24 (t, J=7,78 Гц, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J=8,16 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,16 (s, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,53 (s, 3Н), 2,66 (br. s., 1H), 2,39-2,20 (m, 8H), 2,07-1,97 (m, 1H); соединение 73 (В1)/ соединение 74 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,61 (d, J=2,13 Гц, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,65 Гц, 2H), 7,45 (d, J=4,27 Гц, 4H), 7,39-7,26 (m, 3Н), 7,19-7,02 (m, 3Н), 7,01-6,95 (m, 1H), 5,57 (br. s., 1H), 4,15-3,96 (m, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,61-2,32 (m, 8H), 2,10-1,98 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 513 (M+1).

Пример 66

2-(3,5-Дифторсренил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,2 г, 12 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 5 мл, 12,5 ммоль) при -78°С. Через 15 минут к жидкой реакционной смеси медленно добавляли 3-(2,3-диметоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (2,0 г, 5,97 ммоль), растворенный в 8 мл безводного тетрагидрофурана, а затем перемешивали в течение 1 ч. 1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (1,4 г, 6,6 ммоль) растворяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли в реакционную систему при -78°С, а затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 50 мл раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг неочищенного продукта в виде желтого сахара, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21,2 мм*5 мкм; ацетонитрил 40%-70%; вода (0,225% соляная кислота); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IС-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 40/60; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 205 (А1) (21,45 мг, выход 0,86%) и соединения 206 (А2) (27,58 мг, выход 0,84%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 40/60; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 207 (В1) (29,25 мг, выход 0,89%) и соединения 208 (В2) (23,52 мг, выход 0,72%) в виде белого твердого вещества. Соединение 205 (А1)/соединение 206 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,32-8,20 (m, 1H), 7,72 (dd, J=1,4, 8,0 Гц, 1H), 7,57-7,29 (m, 5H), 7,12 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6,88 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,77-6,58 (m, 2Н), 5,58 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,37-2,20 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 9H); соединение 207 (В1)/ соединение 208 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,80 (br. s., 1H), 8,12 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=4,1 Гц, 4Н), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (m, 2Н), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,79 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=7,3 Гц, 3H), 3,97 (br. s., 3H), 3,05 (dt, J=4,4, 12,1 Гц, 1H), 2,76-2,72 (m, 6H), 2,66-2,49 (m, 2Н), 2,13-2,02 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 548,2 (М+1).

Пример 67

2-(3-Хлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ол

Стадия 1:

1-(3-Хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(3-Хлорфенил)этанон (10,0 г, 64,7 ммоль), диметиламина гидрохлорид (26,37 г, 323 ммоль), параформальдегид (7,77 г, 258 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (1 мл) смешивали в 20 мл этанола и перемешивали при 80°С с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли 3 М соляной кислотой, а затем промывали дихлорметаном (50 мл × 3). Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия (50 мл × 3), а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную фазу этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, 1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (6,30 г, 29,76 ммоль, выход 46,0%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,65-3,56 (m, 4Н), 2,98 (s, 6H) 2,72 (s, 1H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 212,2 (М+1).

Стадия 2:

2-(3-Хлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,2 г, 12 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 5 мл, 12,5 ммоль) при -78°С. Через 15 минут к жидкой реакционной смеси добавляли 3-(2,3-диметоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (2,0 г, 5,97 ммоль), растворенный в 8 мл безводного тетрагидрофурана, а затем перемешивали в течение 1 ч. 1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (1,4 г, 6,6 ммоль) растворяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли в реакционную систему при -78°С, а затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 50 мл раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг неочищенного продукта в виде желтого сахара, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21,2 мм*5 мкм; ацетонитрил 35%-65%; вода (0,225% соляная кислота); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 209 (А1) (26,62 мг, выход 0,82%) и соединения 210 (А2) (29,12 мг, выход 0,89%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 40/60; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 211 (В1) (21,87 мг, выход 0,67%) и соединения 212 (В2) (19,92 мг, выход 0,61%) в виде белого твердого вещества. Соединение 209 (А1)/соединение 210 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,28 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 7,37-7,30 (m, 1Н), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J=1,1, 7,9 Гц, 1Н), 6,85 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=1,1, 8,2 Гц, 1Н), 5,62 (s, 1Н), 4,16 (s, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,54 (s, 3Н), 2,51-2,38 (m, 1Н), 2,24-1,94 (m, 9H); соединение 211 (В1)/соединение 212 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,57 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,43 (br. s., 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J=4,3 Гц, 5Н), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=1,1, 7,9 Гц, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 4,04 (br. s., 3H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,65 (s, 6H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,08 (s, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+1).

Пример 68

2-(3,5-Дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ол

Стадия 1:

1-(3,5-Дихлорфенил)этанон (10,0 г, 52,90 ммоль) и N-метиламина гидрохлорид (8,63 г, 105,80 ммоль) смешивали в 100 мл этанола и добавляли параформальдегид (3,18 г, 35,30 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (2 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 78°С в течение 72 ч и концентрировали при пониженном давлении. Смесь наливали в 80 мл воды и промывали дихлорметаном (50 мл ×2). Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия, доводили до рН 10, а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную фазу этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (6,85 г, выход 52,6%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 246 (M+1).

Стадия 2:

2-(3,5-Дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,2 г, 12 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 5 мл, 12,5 ммоль) при -78°С. Через 15 минут к жидкой реакционной смеси добавляли 3-(2,3-диметоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (2,0 г, 5,97 ммоль), растворенный в 8 мл безводного тетрагидрофурана, и перемешивали в течение 1 часа. 1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (1,5 г, 6,1 ммоль), растворенный в 8 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли в реакционную систему при -78°С, а затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 50 мл водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг неочищенного продукта в виде желтого сахара, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-E; Agella VenusilASB C18 150*21,2 мм*5 мкм; ацетонитрил 38%-68%; вода (0,225% соляная кислота); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-5 мкм; сверхкритический CO₂/EtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 30/70; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 213 (А1) (61,28 мг, выход 1,8%) и соединения 214 (А2) (29,15 мг, выход 0,84%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 215 (В1) (46,87 мг, выход 0,74%) и соединения 216 (В2) (25,72 мг, выход 0,61%) в виде белого твердого вещества. Соединение 213 (А1)/соединение 214 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,33-8,21 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,38 (m, 6Н), 7,32 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 6,85 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,75-6,64 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,14 (s, 3Н), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,24 (d, J=6,3 Гц, 1H), 2,06-1,94 (m, 9H); соединение 215 (В1)/соединение 216 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,16 (br. s., 1H), 7,72 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=1,1, 8,0 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,55-7,49 (m, 2Н), 7,44 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,38-7,30 (m, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 6,93-6,85 (m, 1Н), 6,77 (dd, J=1,1, 8,2 Гц, 1Н), 5,26 (br. s., 1Н), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,22-3,09 (m, 1Н), 2,87-2,56 (m, 8H), 2,30-2,16 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 581,2 (М+1).

Пример 69

4-(Диметиламино)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Фтор-3-метоксифенил)(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 2-фтор-3-метоксибензальдегид. Выход: 38,2%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 340 (М+1).

Стадия 2:

3-(2-Фтор-3-метоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 53 продукт был получен из (2-фтор-3-метоксифенил) (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)метанола. Выход 60,2%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 324 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (0,97 г, 9,62 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 2,6 мл, 6,41 ммоль) при -70°С и перемешивали в течение 5 минут. 3-(2-Фтор-3-метоксибензил)-2-метокси-5-фенилпиридин (2,2 г, 6,4 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси. Затем смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем в реакционную систему добавляли 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он (1,75 г, 9,6 ммоль), растворенный в 10 мл безводного тетрагидрофурана, после чего перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 224 (А1) (34,5 мг, выход 1,1%) и соединения 225 (А2) (43,1 мг, выход 1,4%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 226 (В1) (34,5 мг, выход 1,1%) и соединения 227 (В2) (43,1 мг, выход 1,4%) в виде белого твердого вещества. Соединение 224 (А1)/соединение 225 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,65 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,61 (br. s., 2H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1Н), 6,99 (dt, J=1,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,85 (dt, J=1,3, 8,1 Гц, 1Н), 5,34 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 2,34-2,23 (m, 1Н), 2,03 (br. s., 8H), 1,80 (d, J=14,7 Гц, 1Н); соединение 226 (В1)/соединение 227 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,49 (br. s., 1Н), 8,31 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,45 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,36 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1Н), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,60 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 5,45 (s, 1Н), 4,11 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,43-2,24 (m, 1H), 2,13 (br. s., 7H), 1,90 (br. s., 1Н), 1,66-1,53 (m, 1Н) ЖХМС (ИЭР) m/z. 501 (M+1).

Пример 70

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 2-пиридинкарбоксальдегида. Выход: 41%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 293 (M+1).

Стадия 2:

O-((2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метил)тио-метилдитиокарбонат

В атмосфере азота, (2-метокси-5-фенил-3-пиридил)-(2-пиридил)метанол (1,50 г, 5,13 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана. При 0°С добавляли гидрид натрия (308,00 мг, 7,70 ммоль) одной порцией и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли дисульфид углерода (1,17 г, 15,4 ммоль) и йодметан (2,18 г, 15,4 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли до 10 мл ледяной водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1~20/1) с получением O-((2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (пиридин-2-ил)метил)тио-метилдитиокарбоната (1,30 г, выход 66,3%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3:

2-Метокси-5-фенил-3-(пиридин-2-илметил)пиридин

В атмосфере азота O-((2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (пиридин-2-ил)метил)тио-метилдитиокарбонат (1,30 г, 3,4 ммоль) и трибутилстаннан (2,27 г, 7,84 ммоль) смешивали в 30 мл толуола и добавляли AIBN (0,1 экв.) при 25°С. Смесь подогревали до 80°С и перемешивали в течение 6 ч. Жидкую реакционную смесь охлаждали и добавляли к 150 мл ледяной воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 20/1) с получением 2-метокси-5-фенил-3-(пиридин-2-илметил)пиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 277 (М+1).

Стадия 4:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенил-3-(пиридин-2-илметил)пиридина и 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-она. Компонент А разлагалось в процессе разделения, и компонент В перекристаллизовали в метаноле с получением соединения 228 (В). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,40-8,34 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 3Н), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,08 (t, J=8,1 Гц, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,05 (s, 3Н), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,98 (d, J=15,6 Гц, 1H), 1,90 (s, 6H), 1,69-1,61 (m, 2Н); ЖХМС (ИЭР) m/z: 454 (М+1).

Пример 71

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-3-ил)бутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(пиридин-3-ил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-6-фенилпиридина и никотинальдегида. Выход: 41%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 293 (М+1).

Стадия 2:

O-((2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(пиридин-3-ил)метил)тио-метилдитиокарбонат

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 70 продукт был получен из (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (пиридин-3-ил)метанола. Выход: 62%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 383 (М+1).

Стадия 3:

2-Метокси-5-фенил-3-(пиридин-3-илметил)пиридин

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 70 продукт был получен из O-((2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (пиридин-3-ил)метил)тио-метилдитиокарбоната. Выход: 62%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 277 (М+1).

Стадия 4:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-3-ил)бутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 использовали 2-метокси-5-фенил-3-(пиридин-3-илметил)пиридин и 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он с получением неочищенного продукта, который выделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этил ацетат = 30/1 - 5/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (ChiralpakAD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 229 (А1) (70,4 мг, выход 8,2%) и соединения 230 (А2) (39,9 мг, выход 4,6%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 231 (В1) (26,4 мг, выход 2,9%) и соединения 232 (В2) (23,2 мг, выход 2,7%) в виде белого твердого вещества. Соединение 229 (А1)/соединение 230 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,89 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 8,61 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (dd, J=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,09 (td, J=1,9, 8,0 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 7,48-7,40 (m, 5H), 7,37-7,31 (m, 1Н), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,14-7,09 (m, 1Н), 4,77 (s, 1Н), 3,80 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 1Н), 2,06-1,95 (m, 8H), 1,69 (br. s., 1Н); соединение 231 (В1)/соединение 232 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,70 (br. s., 1Н), 8,33 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 8,21 (br. s., 1Н), 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (m, 2Н), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1Н), 7,28-7,22 (m, 2Н), 7,17-7,11 (m, 1Н), 7,03-6,97 (m, 1Н), 4,89 (s, 1Н), 4,07 (s, 3H), 2,45 (br. s., 1Н), 2,21-2,13 (m, 8H), 1,99-1,92 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 454 (М+1).

Пример 72

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(3-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(3-метоксифенил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 4-метоксибензальдегида. Выход: 61%. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,36-8,31 (m, 1Н), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (br. s., 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,89-3,81 (m, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 322 (М+1).

Стадия 2:

2-Метокси-3-(3-метоксибензил)-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (3-метоксифенил)метанола. Выход: 62%. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,29-8,27 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,89-6,77 (m, 3Н), 4,04 (s, 3Н), 3,98 (s, 2H), 3,81 (s, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 306,1 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(3-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 использовали 2-метокси-3-(3-метоксибензил)-5-фенилпиридин и 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21,2 мм*5 мкм; ацетонитрил 28%-58%; вода (0,225% соляная кислота); 80 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 233 (А1) (6,65 мг, выход 0,14%) и соединения 234 (А2) (6,67 мг, выход 0,14%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 235 (В1) (6,65 мг, выход 0,14%) и соединения 236 (В2) (6,67 мг, выход 0,14%) в виде белого твердого вещества. Соединение 233 (А1)/соединение 234 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,59 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,56-8,41 (m, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,49-7,41 (m, 4Н), 7,38-7,32 (m, 1Н), 7,30-7,27 (m, 1Н), 7,26-7,20 (m, 3Н), 7,15-7,09 (m, 1Н), 6,88-6,82 (m, 1Н), 4,79-4,52 (m, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 2,85-2,72 (m, 1Н), 2,46 (s, 6H), 2,38-2,26 (m, 2Н), 2,22-2,11 (m, 1Н); соединение 235 (В1)/соединение 236 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,61 (d, J=2,26 Гц, 1 Н), 8,30 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,53 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J=7,47, 3,67 Гц, 4Н), 7,37 (s, 1 Н), 7,28 (t, J=7,65 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 6,89-6,79 (m, 2H), 6,56 (dd, J=8,16, 1,88 Гц, 1Н), 4,64 (br. s., 2Н), 4,07 (s, 3Н), 3,61 (s, 3Н), 2,67 (d, J=9,29 Гц, 1 Н), 2,36 (s, 6H), 2,24 (dd, J=18,57, 8,28 Гц, 2Н), 2,16-2,00 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 483,2 (M+1).

Пример 73

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(4-метоксифенил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 4-метоксибензальдегида. Выход: 29%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,31 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,01 (br. s., 1Н), 4,01 (s, 3H), 3,83 (s, 3Н); ЖХМС (ИЭР) m/z: 322 (М+1).

Стадия 2:

2-Метокси-3-(4-метоксибензил)-5-фенилпиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (4-метоксифенил)метанола. Выход: 68%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 306 (M+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 использовали 2-метокси-3-(4-метоксибензил)-5-фенилпиридин и 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-он с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30 мм ×4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением соединения 237 (А) (13,57 мг, выход 0,53%) и соединения 238 (В) (4,96 мг, выход 0,2%) в виде белого твердого вещества. Соединение 237 (А): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,64 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 1Н), 7,26 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 3Н), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,90-4,88 (m, 1Н), 4,05 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,57-2,49 (m, 1Н), 2,25 (br. s., 6H), 2,20-2,09 (m, 3H); соединение 238 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,62 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1Н), 7,25 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 7,12-7,08 (m, 1Н), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 4,82 (s, 1Н), 3,83-3,75 (m, 6H), 2,48-2,40 (m, 1Н), 2,19 (s, 6H), 2,12-1,97 (m, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 483,2 (М+1).

Пример 74

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(2-(трифторметил)фенил)бутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(2-трифторметил)фенил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 2-(трифторметил)бензальдегида. Выход: 38%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 360 (М+1).

Стадия 2:

2-Метокси-5-фенил-3-(2-(трифторметил)фенил)пиридин

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 60 продукт был получен из (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (4-метоксифенил)метанола. Выход: 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (m, 3Н), 7,49-7,42 (m, 3Н), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3Н); ЖХМС (ИЭР) m/z: 344 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(2-(трифторметил)фенил)бутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (973 мг, 9,62 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 2,56 мл, 6,41 ммоль) при -78°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Медленно добавляли 2-метокси-5-фенил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиридин (2,19 г, 6,41 ммоль), растворенный в 10 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивали при -70°С в течение 1 часа. Медленно добавляли 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он (1,75 г, 7,69 ммоль), растворенный в 10 мл безводного тетрагидрофурана при -70°С и перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (20 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1 - -1/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Phenomenex Synergi C18 150×30 мм ×4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH3⋅H₂O) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 239 (В1) (8,9 мг, выход 2,4%) и соединения 240 (В2) (7,0 мг, выход 1,9%) в виде белого твердого вещества. Соединение 239 (В1)/соединение 240 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 9,13 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (m, 5H), 7,61 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,55-7,43 (m, 7H), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,12 (s., 1H), 2,73-2,67 (m, 4H), 2,25 (t, J=12 Гц, 1H), 2,05-1,96 (m, 8H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 571 (М+1).

Пример 75

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-(3-трифторметил)фенил)бутан-2-ол

Стадия 1:

(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)(3-(трифторметил)фенил)метанол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенилпиридина и 3-(трифторметил)бензальдегида. Выход: 62%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 360 (М+1).

Стадия 2:

2-Метокси-5-фенил-3-(3-(трифторметил)бензил)пиридин

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 53 продукт был получен из (2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил) (3-(трифторметил)фенил)метанола. Выход: 42%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,32 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 8H), 4,06 (s, 2H), 4,03 (s, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 344,1 (М+1).

Стадия 3:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)бутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 53 продукт был получен из 2-метокси-5-фенил-3-(3-(трифторметил)бензил)пиридина и 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-она. Неочищенный продукт, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150×30 мм ×4 мкм; ацетонитрил 33%-63%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (колонка AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/изопропанол (0,2% водный раствор аммиака) = 80/20; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 241 (А1) (33,04 мг, выход 0,99%) и соединения 242 (А2) (26,54 мг, выход 0,74%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (колонка AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/изопропанол (0,2% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 243 (В1) (57,35 мг, 1,6%) и соединения 244 (В2) (81,39 мг, 2,45%) в виде белого твердого вещества. Соединение 241 (А1)/соединение 242 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,75 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,70-8,60 (m, 1Н), 8,36 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,99-7,84 (m, 2H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,58-7,47 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 1Н), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (m, 1Н), 5,91 (br. s., 1Н), 4,19 (s, 3Н), 2,80-2,70 (m, 1Н), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,99-1,90 (m, 1Н); соединение 243 (В1)/ соединение 244 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,62-8,57 (m, 2H), 8,21-8,14 (m, 2H), 8,05 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,69-7,56 (m, 4H), 7,47-7,33 (m, 7H), 5,78 (s, 1Н), 3,36 (s, 3Н), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,98-1,92 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 571,2 (М+1).

Пример 76

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин

В атмосфере азота 3-бензил-5-бром-2-метокси-пиридин (10,00 г, 35,95 ммоль), (4-хлорфенил)бороновую кислоту (5,90 г, 37,75 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,32 г, 1,80 ммоль) и ацетат калия (10,58 г, 107,85 ммоль) растворяли в смеси 100 мл 1,4-диоксана и 20 мл воды, нагревали до 80-90°С и перемешивали в течение 12 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат наливали в воду, экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1~30/1) с получением 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (10,0 г, выход 89,8%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 310 (М+1).

Стадия 2:

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (0,6 г, 5,9 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 2,4 мл, 5,9 ммоль) при -78°С. Затем смесь перемешивали в течение 30 минут. 3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин (0,59 г, 1,9 ммоль), растворенный в 10 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси при -78°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Затем в реакционную систему медленно добавляли по каплям 1-(3,5-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (0,7 г, 2,85 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С и перемешивали при -78°С еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1~5/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 339 (А1) (96,84 мг, выход 9,14%) и соединения 340 (А2) (110,63 мг, 10,44%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 65/35; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 341 (В1) (62,8 мг, выход 5,92%) и соединения 342 (В2) (42,62 мг, выход 4,02%) в виде белого твердого вещества. Соединение 339 (А1)/соединение 340 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,52-8,47 (m, 1Н), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,40 (s, 6H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 8H), 1,70-1,60 (m, 1H); соединение 341 (В1)/соединение 342 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,71-8,64 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,15-6,98 (m, 4H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,08 (s, 8H), 1,76-1,71 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 555,1 (М+1).

Пример 77

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 76 продукт был получен из 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина и 1-(2,5-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она. Неочищенный продукт выделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 32%-62%; вода (0,225% муравьиной кислоты), 80 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический CO₂ /i-PrOH (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 291 (А1) (40,2 мг, выход 1,59%) и соединения 292 (А2) (49,5 мг, выход 1,96%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм, сверхкритический CO₂/MeOH (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25, 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 293 (В1) (13,14 мг, выход 0,52%) и соединения 294 (В2) (21,96 мг, выход 0,87%) в виде белого твердого вещества Соединение 291 (А1)/соединение 292 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,51-8,46 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 5H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 7H), 1,31-1,21 (m, 1H), соединение 293 (В1)/соединение 294 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,79-8,74 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,06 (s, 3H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 5,23-5,19 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,16 (d, J=14,1 Гц, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,05-1,96 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 523,2 (М+1).

Пример 78

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 76 продукт был получен из 3-бензил-5-(4-хлорсренил)-2-метоксипиридина и 3-(диметиламино)-1-(3-фторсренил)пропан-1-она. Неочищенный продукт выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1 - 1/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 295 (А1) (62,2 мг, выход 3,82%) и соединения 296 (А2) (47,1 мг, выход 2,89%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 297 (В1) (68,6 мг, выход 4,21%) и соединения 298 (В2) (70,3 мг, выход 4,31%) в виде белого твердого вещества. Соединение 295 (А1)/соединение 296 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,62-8,55 (m, 1Н), 8,13 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,40 (d, J=3,0 Гц, 8Н), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,56-6,05 (m, 2H), 4,79-4,73 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,20-2,07 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 1H); соединение 297 (В1)/соединение 298 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,77-8,69 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 3Н), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 3Н), 6,86-6,78 (m, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,10 (s, 8Н), 1,84-1,77 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 505,2 (M+1).

Пример 79

2-(3-Хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, диизопропиламин (980 мг, 9,69 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,88 мл, 9,7 ммоль) при -70°С. Затем смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч. 3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метокси-пиридин (1,0 г, 3,23 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали при -70°С в течение 1,5 ч. Затем 1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (820,51 мг, 3,88 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли в реакционную систему и перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этил ацетат = 20/1 - 1/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 33%-63%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 80 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak OJ 100×4,6 мм I.D., 3 мкм; сверхкритический СО₂ /i-PrOH (0,05% i-Pr₂NH) = 60/40; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 351 (А1) (79,1 мг, выход 4,7%) и соединения 352 (А2) (54,7 мг, выход 3,3%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 100×4,6 мм I.D., 3 мкм; сверхкритический СО₂/метанол (0,05% i-Pr₂NH) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 353 (В1) (97,6 мг, выход 5,8%) и соединения 354 (В2) (105,0 мг, выход 6,2%) в виде белого твердого вещества. Соединение 351 (А1)/соединение 352 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,68 (s, 1H), 8,38 (d, J=4,0, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,0, 2H) 7,29-7,24 (m, 3H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,04-7,01 (t, J=8,0, 2 H), 6,96 (t, J=4,0, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,97-1,90 (m, 3Н), соединение 353 (В1)/соединение 354 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,61 (s, 1 H), 8,09 (d, J=4,0, 1H), 7,65-7,64 (m, 3Н), 7,54 (s, 4H), 7,51 (d, J=8,0, 1H), 7,31 (t, J=8,0, 2 H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,00, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3Н), 2,10 (t, J=8,00, 1H), 1,94 (s, 6H), 1,90-1,80 (m, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 521 (М+1).

Пример 80

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2,3-Дихлорфенил)этанол

В атмосфере азота 2,3-дихлорбензальдегид (8,00 г, 15,71 ммоль) растворяли в 80 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям метилмагния бромид (3 М в тетрагидрофуране, 45,71 мл, 137,1 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 10-35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл ×3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(2,3-дихлорфенил)этанола (7,00 г, неочищенный продукт), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 191 (М+1).

Стадия 2:

1-(2,3-Дихлорфенил)этанон

В атмосфере азота 1-1-(2,3-дихлорфенил)этанол (7,00 г, 36,64 ммоль) растворяли в 80 мл дихлорметана и добавляли пиридиния хлорхромат (15,80 г, 73,28 ммоль) при 10-35°С одной порцией и перемешивали при 10-35°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 20/1) с получением 1-(2,3-дихлорфенил)этанона (6,00 г, выход 86,62%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 189 (М+1).

Стадия 3:

1-(2,3-Дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(2,3-Дихлорфенил)этанон (5,50 г, 29,09 ммоль), диметиламина гидрохлорид (9,49 г, 116,38 ммоль), параформальдегид (3,41 г, 37,82 ммоль) и 1 мл концентрированной соляной кислоты смешивали в 60 мл этанола, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Жидкую реакционную смесь концентрировали, добавляли 20 мл 3 н. разбавленной соляной кислоты и промывали три раза дихлорметаном. Водную фазу доводили 10% водным раствором карбоната калия до рН 10 и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную фазу этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(2,3-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (2,40 г, выход 33,52%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 246 (М+1).

Стадия 4:

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,49 г, 14,77 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 5,81 мл, 14,53 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метокси-пиридин (1,50 г, 4,84 ммоль), растворенный в 10 мл безводного тетрагидрофурана, при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем 1-(2,3-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (1,31 г, 5,32 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли в реакционную систему при -78°С и перемешивали еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1~5/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) и хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 359 (А1) (69,33 мг, выход 2,38%) и соединения 360 (А2) (53,83 мг, выход 1,85%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 33%-63%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) и хиральной СЖХ (SFC-80; IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 361 (В1) (69,33 мг, выход 2,38%) и соединения 362 (В2) (53,83 мг, выход 1,85%) в виде белого твердого вещества. Соединение 359 (А1)/соединение 360 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,42 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=8,16, 1,51 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,40 (s, 4Н), 7,38-7,33 (m, 2Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 7,28-7,24 (m, 1Н), 7,05 (t, J=7,97 Гц, 1Н), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3Н), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 8H); соединение 361 (В1)/соединение 362 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,72 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,03, 1,38 Гц, 1H), 7,56-7,50 (m, 2 H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,15 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=1,51 Гц, 1H), 7,28 (s, 1 H), 7,08-6,96 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 4,06 (s, 3Н), 2,78 (d, J=15,06 Гц, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 7H), 2,00-1,92 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 557,1 (M+1).

Пример 81

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2,5-Дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(2,5-Дихлорфенил)этанон (5,00 г, 26,45 ммоль), диметиламина гидрохлорид (8,63 г, 105,80 ммоль), параформальдегид (3,10 г, 34,39 ммоль) и 1 мл концентрированной соляной кислоты смешивали в 60 мл этанола, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли 20 мл 3 н. водный раствор соляной кислоты и промывали три раза 30 мл дихлорметаном. Водную фазу доводили 10% водным раствором карбоната калия до рН 10 и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(2,5-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (900,0 мг, неочищенный продукт), который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 247,1 (M+1).

Стадия 2:

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,49 г, 14,77 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 5,81 мл, 14,53 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. 3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метокси-пиридин (1,50 г, 4,84 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли к жидкой реакционной смеси при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем 1-(2,5-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (1,31 г, 5,32 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли в реакционную систему при -78°С и перемешивали еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1~5/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 34%-64%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 363 (А1) (12,81 мг, выход 0,48%) и соединения 364 (А2) (14,13 мг, выход 0,53%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-5 мкм; сверхкритический СO₂/изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 365 (В1) (18,56 мг, выход 0,64%) и соединения 366 (В2) (13,30 мг, выход 0,46%) в виде белого твердого вещества. Соединение 363 (А1)/ соединение 364 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,70 (br. s., 1H), 8,26 (d, J=2,51 Гц, 1H), 7,88 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,20 (d, J=8,41 Гц, 1H), 7,09-6,98 (m, 4H), 5,78 (s, 1H), 4,06 (s, 3Н), 2,61 (d, J=15,69 Гц, 1H), 2,20-2,00 (m, 8H), 1,96-1,88 (m, 1H); соединение 365 (В1)/соединение 366 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,47 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,64 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=7,15 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1Н), 7,19 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=8,41, 2,64 Гц, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 3,76 (s, 3H), 2,62-2,53 (m, 1Н), 2,26 (d, J=12,55 Гц, 1Н), 2,13-2,10 (m, 1Н), 2,05 (s, 6H), 2,02-1,97 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 557,1 (M+1).

Пример 82

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

1-(3,4-Дихлорфенил)этанон (5,00 г, 26,45 ммоль), диметиламина гидрохлорид (8,63 г, 105,80 ммоль), параформальдегид (3,10 г, 34,39 ммоль) и 1 мл концентрированной соляной кислоты смешивали в 60 мл этанола, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Жидкую реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли 20 мл 3 н. раствора соляной кислоты и промывали три раза 30 мл дихлорметана. Водную фазу подщелачивали 10% водного раствора карбоната калия до рН 10 и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (3,0 г, выход 46,1%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 247,1 (M+1).

Стадия 2:

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,30 г, 12,81 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 5,04 мл, 12,6 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. 3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метокси-пиридин (1,30 г, 4,20 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси при -78°С и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (1,14 г, 4,62 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси при -78°С и перемешивали еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1~5/1) препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix С18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 32%-52%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IC-10 мкм; сверхкритический СО₃/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 367 (А1) (33,16 мг, выход 1,31%) и соединения 368 (А2) (28,11 мг, выход 1,11%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% водный раствор аммиака) = 65/35; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 369 (В1) (24,26 мг, выход 0,96%) и соединения 370 (В2) (43,36 мг, выход 1,72%) в виде белого твердого вещества. Соединение 367 (А1)/ соединение 368 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,64 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,51 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,11-6,98 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 8H), 1,83-1,77 (m, 1H); соединение 369 (В1)/соединение 370 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,53 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=2,51 Гц, 1 Н), 7,72 (d, J=7,28 Гц, 3Н), 7,40 (s, 4H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,79 (s, 3Н), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 8H), 1,74-1,68 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 555,1 (М+1).

Пример 83

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

3-Бензил-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

В атмосфере азота 3-бензил-5-бром-2-метоксипиридин (4,00 г, 14,38 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (4,38 г, 17,26 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,05 г, 1,44 ммоль) и ацетат калия (4,23 г, 43,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и дегазировали. Затем смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до тепловатого состояния и фильтровали. Фильтрат наливали в воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат : 100/1 - 20/1) с получением 3-бензил-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (3,10 г, выход 66,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 326 (М+1).

Стадия 2:

3-Бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин

В атмосфере азота 3-бензил-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (5,00 г, 15,37 ммоль), 1,4-дибромбензол (4,35 г, 18,45 ммоль), ацетат калия (4,53 г, 46,12 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,12 г, 1,54 ммоль) растворяли в смеси 50 мл 1,4-диоксана и 20 мл воды, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат наливали в воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат : 100/1 - 20/1) с получением чистого 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридина (3,20 г, выход 58,77%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 355 (М+1).

Стадия 3:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (959,8 мг, 9,49 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,73 мл, 9,33 ммоль) при -78°С. смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. 3-Бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин (1,10 г, 3,11 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. 1-(2,5-дифторфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (722,81 мг, 3,39 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям в реакционную систему. Затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат : 30/1 - 5/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 32%-62%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 307 (А1) (13,10 мг, выход 0,69%) и соединения 308 (А2) (17,80 мг, выход 0,93%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 309 (В1) (27,60 мг, выход 1,45%) и соединения 310 (В2) (34,20 мг, выход 1,79%) в виде белого твердого вещества. Соединение 307 (А1)/соединение 308 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,73 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,53 Гц, 2Н), 7,41-7,30 (m, 3Н), 7,11-6,97 (m, 3Н), 6,95-6,86 (m, 1Н), 6,84-6,75 (m, 1Н), 5,20 (s, 1Н), 4,05 (s, 3H), 2,42-2,34 (m, 1Н), 2,20-2,09 (m, 8H), 2,08-1,97 (m, 1Н); соединение 309 (В1)/ соединение 310 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,46 (ddd, J=9,76, 6,37, 3,20 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1Н), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 1Н), 5,07 (s, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 2,44-2,36 (m, 1Н), 2,18-2,05 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 568,9 (M+1).

Пример 84

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,29 г, 9,95 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,7 мл, 9,25 ммоль) при -78°С. Через 15 минут 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин (1,10 г, 3,11 ммоль) растворяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли в реакционную систему при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 час. 3-(Диметиламино)-1-(3-фторфенил)пропан-1-он (728,6 мг, 3,73 ммоль) растворяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли к жидкой реакционной смеси. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (300 мг) в виде желтого сиропа, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IC-10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 319 (А1) (56,0 мг, выход 3,3%) и соединения 320 (А2) (51,6 мг, выход 3,0%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 65/35; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 321 (В1) (45,0 мг, выход 2,6%) и соединения 322 (В2) (57,8 мг, выход 3,4%) в виде белого твердого вещества. Соединение 319 (А1)/соединение 320 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,65 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,35-7,15 (m, 5H), 7,07-6,93 (m, 3H), 6,84 (br. s., 1Н), 4,91 (s, 1Н), 4,06 (s, 2H), 2,50-2,33 (m, 1Н), 2,24-2,00 (m, 9H); соединение 321 (В1)/соединение 322 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,65 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=7,28 Гц, 2H), 7,61 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,46-7,19 (m, 8H), 6,87-6,76 (m, 1Н), 4,82 (s, 1Н), 3,77 (s, 3H), 2,36-2,21 (m, 1Н), 2,13-1,83 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 549,1 (M+1).

Пример 85

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 83 использовали 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин и 1-(3,5-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-F; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 343 (А1) (38,74 мг, выход 2,83%) и соединения 344 (А2) (62,93 мг, выход 4,60%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOH (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 345 (В1) (51,38 мг, выход 3,75%) и соединения 346 (В2) (57,87 мг, выход 4,23%) в виде белого твердого вещества. Соединение 343 (А1)/соединение 344 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,52-8,46 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,06 (s, 8H), 1,67-1,60 (m, 1H); соединение 345 (В1)/соединение 346 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,70-8,64 (m, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,15-7,01 (m, 4H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,07 (s, 3Н), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,08 (s, 8H), 1,76-1,72 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 601,1 (M+1).

Пример 86

1 -(5 -(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, диизопропиламин (1,03 г, 10,2 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 4,1 мл, 10,2 ммоль) при -70°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Затем 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин (1,20 г, 3,39 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли в реакционную систему и перемешивали при -70°С в течение 1,5 ч. 1-(3-Хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (861,2 мг, 4,07 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли при -70°С и перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (20,0 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 20/1 - 1/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 33%-63%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC-3 100×4,6 мм I.D., 3 мкм; сверхкритический СО₂/метанол (0,05% i-Pr₂NH) = 95/5 - 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 355 (А1) (54,3 мг, выход 2,8%) и соединения 356 (А2) (48,3 мг, выход 2,5%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC-3 100×4,6 мм I.D., 3 мкм; сверхкритический СО₂/метанол (0,05% i-Pr₂NH) = 95/5 ~ 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 357 (В1) (67,7 мг, выход 3,5%) и соединения 358 (В2) (72,1 мг, выход 3,7%) в виде белого твердого вещества. Соединение 355 (А1)/соединение 356 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,68 (s, 1Н), 8,39 (s, 1H) 7,76-7,71 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,0, 2H) 7,29-7,24 (m, 3Н), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,03 (t, J=8,0, 2H), 6,96 (t, J=4,0, 1H), 4,76 (s, 1Н), 3,99 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,97-1,90 (m, 3H); соединение 357 (В1)/соединение 358 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) 7,69-7,64 (m, 5H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,32 (t, J=8,0, 3H), 7,32 (t, J=8,0, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,0, 1H), 4,76 (s, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,19-2,05 (m, 1H) 1,95 (s, 6H) 1,91-1,80 (m, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 565,1 (М+1).

Пример 87

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-тиоморфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

4-(5-Бензил-6-метоксипиридин-3-ил)тиоморфолин

3-Бензил-5-бром-2-метокси-пиридин (3,00 г, 10,79 ммоль), тиоморфолин (1,34 г, 12,95 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (1,98 г, 2,16 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-трисизопропилдифенил (1,54 г, 3,24 ммоль) и трет-бутилат калия (2,42 г, 21,58 ммоль) смешивали в толуоле (30 мл) и дегазировали, нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, наливали в воду (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали 100 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат : 100/1 - 5/1) с получением 4-(5-бензил-6-метоксипиридин-3-ил)тиоморфолина (2,50 г, выход 77,11%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 301,4 (М+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-тиоморфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,01 г, 9,99 ммоль) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 4,0 мл, 10,0 ммоль) при -78°С. смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. 4-(5-Бензил-6-метоксипиридин-3-ил)тиоморфолин (2,0 г, 6,66 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали в течение 1 часа. Затем 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он (1,67 г, 7,33 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям. Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖК ((SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 271 (А1) (30,73 мг, выход 0,88%) и соединения 272 (А2) (24,68 мг, выход 0,70%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 273 (В1) (13,94 мг, выход 0,40%) и соединения 274 (В2) (15,99 мг, выход 4,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение 271 (А1)/соединение 272 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,54 (d, J=8,91 Гц, 1Н), 8,12-8,00 (m, 2Н), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=7,40 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=8,16 Гц, 1Н) 7,63-7,50 (m, 1Н), 7,49-7,32 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 2Н), 5,61 (s, 1Н), 3,30-3,11 (m, 6H), 2,82-2,66 (m, 5H), 2,61-1,91 (m, 10Н); соединение 273 (В1)/соединение 274 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,78-8,46 (m, 1Н), 8,20 (br. s., 1Н), 7,87 (d, J=8,16 Гц, 2Н), 7,78-7,58 (m, 3H), 7,55-7,43 (m, 1Н), 7,30 (t, J=7,72 Гц, 1Н), 7,13 (br. s., 2Н), 6,94-6,83 (m, 3H), 5,76 (br. s., 1Н), 4,08 (s, 3H), 3,42 (d, J=5,02 Гц, 4Н), 2,86-2,78 (m, 4H), 2,71 (br. s., 1Н), 2,34-1,89 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 528,2 (M+1).

Пример 88

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-морфолинопиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 87 продукт был получен из 3-бензил-5-бром-2-метокси-пиридин и морфолин. Выход: 52,2%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 285 (M+1).

Стадия 2:

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-морфолинопиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, диизопропиламин (554,9 мг, 5,48 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 2,0 мл, 5,0 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. 4-(5-Бензил-6-метоксипиридин-3-ил)морфолин (1,30 г, 4,57 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали в течение 1 часа. Затем 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он (1,25 г, 5,48 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям. Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (20 мл ×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этил ацетат = 20/1 - 1/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IC-3 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 267 (А1) (55,59 мг, выход 2,4%) и соединения 268 (А2) (57,43 мг, выход 2,5%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-3 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,05% Et₂NH) = 60/40; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 269 (В1) (49,41 мг, выход 2,1%) и соединения 270 (В2) (51,34 мг, выход 2,2%) в виде белого твердого вещества. Соединение 267 (А1)/соединение 268 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,53 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,06 (s, 2H), 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=4,0 Гц, 3Н), 7,58 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,37-7,24 (m, 2H), 5,49 (s., 1Н), 3,73 (s, 4H), 3,22 (s, 3Н), 2,92-2,76 (m, 4H), 2,68 (m, 1Н), 2,08-2,19 (m, 9H); соединение 269 (В1)/соединение 270 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,58 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,93-7,86 (m, 1Н), 7,75-7,69 (m, 3Н), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=4,0 Гц, 2H), 6,90-6,85 (m, 3Н); 5,66 (s., 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,78 (t, J=4,0 Гц, 4H), 3,08-3,00 (m, 4H); 2,50-2,44 (m, 2H), 1,93 (s, 8H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 528,2 (М+1).

Пример 89

1-(5-трет-Бутил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

3-Бензил-5-трет-бутил-2-метоксипиридин

В атмосфере азота цианид меди (4,44 г, 48,3 ммоль) суспендировали в 40 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли трет-бутилмагния хлорид (1 М в тетрагидрофуране, 96,6 мл, 96,6 ммоль) при -78°С. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. 3-Бензил-6-бром-2-метоксипиридин (1,68 г, 6,0 ммоль) растворяли в 3 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли в реакционную систему при -78°С, подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 10/1) с получением 3-бензил-5-трет-бутил-2-метоксипиридина (2,0 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей стадии.

Стадия 2:

1-(5-трет-Бутил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота, диизопропиламин (1,83 г, 18,0 ммоль) растворяли в 40 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 4,53 мл, 11,3 ммоль) при -70°С. После этого смесь перемешивали в течение 30 минут. 3-Бензил-5-трет-бутил-2-метоксипиридин (2,2 г, 8,6 ммоль) растворяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана при -70°С, медленно добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали еще в течение 1 часа. 3-Диметиламино-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он (2,74 г, 12,0 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, медленно добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония при -70°С. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1) с получением 300 мг неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; MeCN: 18%-48%; H₂O (+0,225 НСООН); 25 мл/мин; 220 нм/254 нм) с получением соединения 177 (смесь А и В) (10 мг, выход 2,4%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,68 (br. s., 2H), 8,06 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,50 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,09 (br. s., 2H), 6,91-6,79 (m, 3H), 5,78 (br. s., 1Н), 4,09 (s, 3H), 2,77-2,54 (m, 1Н), 2,07 (s, 9H), 1,40 (s, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 483,3 (M+1).

Пример 90

1-(6-Хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-1-оксид

3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метокси-пиридин (6,0 г, 19,4 ммоль) и мета-хлорпербензойную кислоту (19,66 г, 96,85 ммоль) смешивали в 100 мл уксусной кислоты, перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили 300 мл насыщенного раствора карбоната калия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-1-оксида (6,31 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 326,1 (М+1).

Стадия 2:

3-Бензил-6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин

3-Бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-1-оксид (6,25 г, неочищенный продукт) и 100 мл оксихлорида фосфора смешивали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, наливали в ледяную воду и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель : петролейный эфир) с получением 3-бензил-6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (800 мг, выход 12,1%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 344,1 (М+1).

Стадия 3:

1-(6-Хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (469,5 мг, 4,6 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 1,86 мл, 4,65 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут. 3-Бензил-6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин (800 мг, 2,32 ммоль) растворяли в 3 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси при -78°С. После этого смесь перемешивали в течение 1 часа. 3-(Диметиламино)-1-(1-нафтил)пропан-1-он (632,8 мг, 2,78 ммоль) растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси при -78°С. После этого смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 38%-68%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80, IС-5 мкм; сверхкритический СO₂/метанол (0,05% NH₃⋅H₂O)=60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 221 (А1) (24,55 мг, выход 1,85%) и соединения 371 (А2) (23,43 мг, выход 1,77%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80, IС-10 мкм; сверхкритический CO₂/метанол (0,05% NH₃⋅H₂O)=50/50; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 222 (В1) (25,00 мг, выход 1,89%) и соединения 223 (В2) (30,76 мг, выход 2,32%) в виде белого твердого вещества. Соединение 221 (А1)/соединение 371 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,61-8,53 (m, 2H), 7,89 (t, J=7,40 Гц, 2Н), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 7,45 (s, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 3Н), 5,75 (s, 1H), 4,17 (s, 3Н), 2,57 (m, 1 H), 2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,01 (m, 1H). Соединение 222 (В1)/соединение 223 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,45 (d, J=8,66 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (dd, J=7,40, 1,00 Гц, 1H), 7,86 (d, J=7,15 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,40 Гц, 2H), 7,70 (d, J=8,16 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,15 Гц, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 6H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,41 Гц, 2H), 5,57 (s, 1H), 3,29 (s, ЗН), 2,51 (d, J=13,18 Гц, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,03 (m, 8H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 571,2 (М+1).

Пример 91

2-Циклогексил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-Циклогексил-2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-бензолэтанол

В атмосфере азота диизопропиламин (1,25 г, 12,35 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 3,9 мл, 9,69 ммоль) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 10 минут. 3-Бензил-2-метокси-5-фенилпиридин (2,0 г, 6,46 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, медленно добавляли к жидкой реакционной смеси и перемешивали еще в течение 1 часа. Циклогексилкарбальдегид (0,87 г, 7,75 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофуране и добавляли в реакционную систему для взаимодействия еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3), и объединенную органическую фазу промывали 50 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным испарением и выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат : 100/1 - 20/1) с получением 1-циклогексил-2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-бензолэтанола (1,1 г, выход 37,7%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2:

1-Циклогексил-2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-бензолэтанон

1-Циклогексил-2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-бензолэтанол (900 мг, 1,99 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана и добавляли пиридиния хлорхромат (1,29 г, 5,97 ммоль) и диоксид кремния (1,29 г, 21,47 ммоль) одной порцией при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат : 30/1 - 20/1) с получением 1-циклогексил-2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-бензолэтанона (800 мг, выход 89,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 386 (М+1).

Стадия 3:

2-Циклогексил-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилпент-4-ен-ол

В атмосфере азота 1-циклогексил-2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-ацетофенон (647,82 мг, 1,44 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли аллилмагния бромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,88 мл, 2,88 ммоль) при 0°С. После этого смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Жидкую реакционную смесь наливали в 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и выделяли и очищали колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат : 50/1 - 20/1) с получением 2-циклогексил-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилпент-4-ен-ола (580 мг, выход 81,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 428 (М+1).

Стадия 4:

3-Циклогексил-3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-4-фенилбутаналь

2-Циклогексил-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилпент-4-ен-ол (850 мг, 2,0 ммоль) растворяли в смеси 10 мл 1,4-диоксана и 3 мл воды. Добавляли тетроксид осмия (2,59 мг, 10,2 мкмоль), 2,6-лутидин (420 мг, 4,0 ммоль) и периодат натрия (1,72 г, 8,0 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали 20 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением 3-циклогексил-3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-4-фенилбутаналя (750 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 430 (М+1).

Стадия 5:

2-Циклогексил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

3-Циклогексил-3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-4-фенилбутаналь (750 мг, 1,6 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, добавляли диметиламина гидрохлорид (650 мг, 8,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (190 мг, 3,2 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу промывали 20 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 15%-45%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (ChiralpakAD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,2% NH_3⋅H₂O) = 80/20; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 186 (А1) (67,8 мг, выход 3,5%) и соединения 187 (А2) (60,2 мг, выход 3,3%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,2% NH_3⋅H₂O) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 188 (В1) (35,6 мг, выход 2,1%) и соединения 189 (В2) (38,7 мг, выход 2,4%) в виде белого твердого вещества. Соединение 186 (А1)/соединение 187 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,85 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,407,35 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 3Н), 4,48 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 1,93-1,52 (m, 8H), 1,24-0,71 (m, 6H); соединение 188 (В1)/ соединение 187 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,58 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,22 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,40 Гц, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,65 Гц, 2H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J=7,40 Гц, 1Н), 4,72 (s, 1Н), 3,33 (s, 3Н), 2,16-2,02 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 1,96-1,51 (m, 7H), 1,20-0,79 (m, 6H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 459 (M+1).

Пример 92

2-Циклопентил-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 91 порядок стадий 1, 2, 3, 4, 5, циклогексанкарбоксальдегид заменяли циклопентанкарбальдегидом на первой стадии. Неочищенный продукт разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением соединения 190 (смесь А и В). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,59 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=7,28 Гц, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,65 Гц, 2Н), 7,40-7,32 (m, 1Н), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 1Н), 4,04 (s, 3Н), 2,51-2,35 (m, 1Н), 2,11-1,97 (m, 6H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,79 (d, J=10,79 Гц, 1Н), 1,72-1,44 (m, 4H), 1,22-0,97 (m, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 445 (M+1).

Пример 93

2-Бензил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1,3-дифенилпропан-2-ол

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 91 продукт был получен из 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридина и 2-фенилацетальдегида. Выход: 36%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 396 (M+1).

Стадия 2:

1-(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1,3-дифенилпропан-2-он

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 91 продукт был получен из 1-(2-метокси-5-фениллиридин-3-ил)-1,3-дифенилпропан-2-ола. Выход: 50%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,27 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (m, 14H), 7,19 (d, J=6,8 Гц, 2H), 5,48 (s, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,87 (d, J=7,0 Гц, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 394 (М+1).

Стадия 3:

2-Бензил-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 91 продукт был получен из 1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1, 3-дифенилпропан-2-она и аллилмагния бромида. Выход: 45%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 436 (М+1).

Стадия 4:

3-Бензил-3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-4-фенилбутаналь

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 91 использовали 2-бензил-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 438 (М+1).

Стадия 5:

2-Бензил-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ол

3-Бензил-3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-4-фенилбутаналь (1,0 г, 2,3 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (563 мг, 6,9 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли цианоборгидрид натрия (217 мг, 3,45 ммоль), и смесь перемешивали при 16°С в течение 16 ч. Реакционную смесь наливали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и соединения 193 (В) (283,7 мг, выход 24,16%). Компонент А выделяли хиральной СЖХ (колонка OD-5 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,2% водный раствор аммиака) = 80/20; 55 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 191 (А1) (26,91 мг, выход 2,5%) и соединения 192 (А2) (20,0 мг, выход 1,9%). Соединение 191 (А1)/соединение 192 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,71 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,46 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,35 (q, J=7,7 Гц, 3Н), 7,28-7,20 (m, 6Н), 4,49 (s, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 2,90-2,81 (m, 2Н), 2,57-2,49 (m, 1Н), 2,35-2,28 (m, 1Н), 2,02 (s, 6Н), 1,73-1,61 (m, 2Н); соединение 193 (В): ¹H ЯМР (400 МГц, метано-d₄) δ 8,85 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 8,29 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,50 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (m, 1Н), 7,29 (s, 6Н), 7,15-7,11 (m, 2Н), 4,32 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,04-2,92 (m, 2Н), 2,89-2,79 (m, 2Н), 2,44 (s, 6Н), 1,91-1,83 (m, 1Н), 1,81-1,72 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 467,2 (М+1).

Пример 94

4-((2-Гидроксилэтил)(метил)амино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

2-(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(нафталин-1-ил)-2-фенилэтанол

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 91 продукт был получен из 3-бензил-2-метокси-5-фенилпиридина и 1-нафтальдегида. Выход: 43,4%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 432 (M+1).

Стадия 2:

2-(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(нафталин-1-ил)-2-фенилэтанон

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 91 продукт был получен из 2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(нафталин-1-ил)-2-фенилэтанола. Выход: 47%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 430 (M+1).

Стадия 3:

1-(2-Метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 91 продукт был получен из 2-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(нафталин-1-ил)-2-фенилэтанона и аллилмагния бромида. Выход: 79,4%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 472 (M+1).

Стадия 4:

3-Гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутаналь

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 91 использовали 1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 474 (М+1).

Стадия 5:

4-((2-Гидроксилэтил)(метил)амино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

3-Гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутаналь (0,8 г, 1,69 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и добавляли 2-(метиламино)этанол (634 мг, 8,45 ммоль). Добавляли уксусную кислоту для доведения рН до 5. Смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (159 мг, 2,53 ммоль), и смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наливали в 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 25%-55%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 60/40; 45 г/мин; 220 нм) с получением соединения 198 (А1) (28,14 мг, выход 3,13%) и соединения 199 (А2) (27,29 мг, выход 3,03%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический CO₂/i-PrOH (0,2% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 200 (В1) (44,9 мг, выход 4,99%) и соединения 201 (В2) (40,14 мг, выход 4,46%) в виде белого твердого вещества. Соединение 198 (А1)/соединение 199 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,56-8,44 (m, 2Н), 8,16-8,10 (m, 1H), 7,89 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=7,28 Гц, 3Н), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 10Н), 5,65-5,62 (m, 1H), 3,54-3,35 (m, 2Н), 3,30-3,21 (m, 3Н), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 3Н), 2,16 (s, 4H); соединение 200 (В1)/ соединение 201 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,73-8,67 (m, 1H), 8,65-8,58 (m, 1H), 8,40-8,31 (m, 2Н), 7,91 (s, 2Н), 7,71-7,63 (m, 4H), 7,50 (t, J=7,65 Гц, 4H), 7,40-7,32 (m, 2Н), 7,18 (br. s., 2Н), 6,94-6,90 (m, 3Н), 5,85-5,81 (m, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,59-3,51 (m, 2Н), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,25 (s, 5H), 2,17-2,08 (m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 533,3 (M+1).

Пример 95

1-(3-Гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутил)азетидин-3-ол

2,2,2-Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-3-гидроксилазетидин-1-карбоксилата (1,5 г, 8,66 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением азетидин-3-ола (617 мг). Полученный азетидин-3-ол (617 мг, 8,45 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и добавляли триэтиламин (2 мл). рН доводили до 5-6. Добавляли 3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутаналь (0,8 г, 1,69 ммоль). Через 0,5 ч добавляли цианоборгидрид натрия (159 мг, 2,53 ммоль) и перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наливали в 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-E; Agella Venusil ASB C18 150*21, 2 мм*5 мкм; ацетонитрил 39%-69%; вода (0,225% соляной кислоты); 25 мл/мин) с получением соединения 202 (А) (68,22 мг, выход 7,61%) в виде белого твердого вещества и компонента В. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 203 (В1) (11,44 мг, выход 1,28%) и соединения 204 (В2) (8,45 мг, выход 0,94%) в виде белого твердого вещества. Соединение 202 (А): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,63-8,55 (m, 1H), 8,53-8,44 (m, 2H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,88-80 (m, 2H), 7,78-7,62 (m, 4H), 7,41 (t, J=6,40 Гц, ЮН), 5,75-5,68 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 1H), 3,88 (d, J=9,54 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H). Соединение 203 (В1)/соединение 204 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 8,80-8,68 (m, 1H), 8,64-8,52 (m, 1H), 8,40-8,31 (m, 1H), 7,95-7,78 (m, 2H), 7,75-7,57 (m, 4H), 7,51 (t, J=7,15 Гц, 3H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,10 (br. s., 2H), 6,93 (br. s., 3H), 5,83 (br. s., 1H), 4,41-4,29 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 531,2 (M+1).

Пример 96

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

2-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-дифторфенил)-2-фенилэтанол

В атмосфере азота диизопропиламин (2,18 г, 21,5 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 8,4 мл, 21 ммоль) при -78°С при перемешивании. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Затем 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин (2,5 г, 7,06 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем 2,3-дифторбензальдегид (1,10 г, 7,77 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофуран и добавляли по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием, выделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат : 50/1 - 5/1) с получением 2-[5-(4-бромфенил)-2-метокси-3-пиридил]-1-(2,3-дифторфенил)-2-фенил-этанола (1,10 г, выход 31,39%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 497,3 (М+1).

Стадия 2:

2-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-дифторфенил)-2-фенилэтанон

В атмосфере азота 2-[5-(4-бромфенил)-2-метокси-3-пиридил]-1-(2,3-дифторфенил)-2-фенил-этанол (1,10 г, 2,22 ммоль) и пиридиния хлорхромат (1,44 г, 6,66 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при 20-30°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Жидкую реакционную смесь высушивали роторным выпариванием и выделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат : 50/1 - 10/1) с получением 2-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-дифторфенил)-2-фенилэтанона (0,8 г, выход 72,90%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 495,3 (М+1).

Стадия 3:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол

В атмосфере азота аллилмагния бромид (1 М в тетрагидрофуране, 8,10 мл, 8,1 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-дифторфенил)-2-фенилэтанона (0,8 г, 1,62 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1-фенилпент-4-ен-2-ола (800 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 537,4 (М+1).

Стадия 4:

4-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2,3-дифторфенил)-3-гидроксил-4-фенилбутаналь

В атмосфере азота 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол (800,00 мг, 1,49 ммоль) и 2,6-лутидин (319,61 мг, 2,98 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (15 мл) и 3 мл воды и добавляли периодат натрия (1,28 г, 5,97 ммоль) и тетроксид осмия (37,92 мг, 149,14 мкмоль) и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу промывали 20 мл насыщенного соляного раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2,3-дифторфенил)-3-гидроксил-4-фенилбутаналя (800 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z. 539,4 (М+1).

Стадия 5:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

4-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2,3-дифторфенил)-3-гидроксил-4-фенилбутаналь (800 мг, 1,49 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (605,8 мг, 7,43 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли цианоборгидрид натрия (112 мг, 1,78 ммоль) и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 10-35°С в течение 2 ч, разбавляли 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали роторным выпариванием и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 31%-61%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 311 (А1) (31,19 мг, выход 3,41%) и соединения 312 (А2) (28,76 мг, выход 3,15%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 55/45; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 313 (В1) (28,76 мг, выход 3,15%) и соединения 314 (В2) (18,40 мг, выход 2,01%) в виде белого твердого вещества. Соединение 311 (А1)/соединение 312 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,63 (s, 1Н), 8,52 (br. s., 1H), 8,30 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=7,28 Гц, 3Н), 7,08-6,94 (m, 5Н), 5,26 (s, 1Н), 4,08 (s, 3Н), 2,51 (br. s., 1Н),2,39-2,15 (m, 8H), 2,11-1,99 (m, 1Н); соединение 313 (В1)/соединение 314 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): 5 8,53 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,49 (t, J=7,28 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8,53 Гц, 2Н), 7,38-7,31 (m, 2Н), 7,30-7,23 (m, 1Н), 7,13-6,98 (m, 2Н), 5,12 (s, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 2,48 (br. s., 1Н), 2,30-2,02 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 568,9 (M+1).

Пример 97

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метокси-3-пиридил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол

Соединение, указанное в заголовке, было получено в соответствии со способом Примера 96 и порядком стадий 1, 2, 3, 4 и 5, где 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин использовали вместо 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридина на первой стадии. Неочищенный продукт разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил: 25%-55%; Н₂O (+0,0023 НСООН); 25 мл/мин; 220 нм/254 нм) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (колонка: IС-10 мкм; условия: 30% МеОН (водный раствор аммиака) 60 мл/мин; длина волны обнаружения: 220 нм) с получением соединения 287 (А1) (19,79 мг, выход 2,6%) и соединения 288 (А2) (67,04 мг, выход 2,9%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (колонка: IС-10 мкм; условия: 25% МеОН (водный раствор аммиака) 60 мл/мин; длина волны обнаружения: 220 нм) с получением соединения 289 (В1) (67,04 мг, выход 2,9%) и соединения 290 (В2) (68,91 мг, выход 2,0%) в виде белого твердого вещества. Соединение 287 (А1)/соединение 288 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,65 (s, 1 H), 8,29 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,39-7,38 (d, J=7,65 Гц, ЗН), 7,11-6,92 (m, 4Н), 5,25 (s, 1 H), 4,08 (s, 3Н), 2,80-2,77 (m, 1Н), 2,56-2,38 (m, 8H), 2,11-2,07 (m, 1Н); соединение 289 (В1)/соединение 290 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,49 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,67 (d, J=7,40 Гц, 3Н), 7,57-7,22 (m, 13H), 7,17-6,92 (m, 3Н), 5,16 (s, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 3,05 (m, J=4,89 Гц, 1Н), 2,44-2,30 (s, 8H), 2,17-2,14 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 523,2 (М+1).

Пример 98

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

2-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фенилэтанол

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 96, продукт был получен из 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридина и 3,5-дифторбензальдегида. Выход: 22,8%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 496 (М+1).

Стадия 2:

2-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фенилэтанон

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 96 продукт был получен из 2-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фенилэтанола. Выход: 94%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 494 (М+1).

Стадия 3:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-бензолпент-4-ен-2-ол

В соответствии со способом стадии 3 в Примере 96 использовали 2-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фенилэтанон и аллилмагния бромид с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 536/538 (М+1).

Стадия 4:

4-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(3,5-дифторфенил)-3-гидроксил-4-фенилбутаналь

В соответствии со способом стадии 4 в Примере 96 использовали 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-бензолпент-4-ен-2-ол с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: 538/540 (М+1).

Стадия 5:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота 4-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(3,5-дифторфенил)-3-гидроксил-4- фенилбутаналь (500,00 мг, 928,71 мкмоль) и диметиламина гидрохлорид (378,64 мг, 4,64 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли цианоборгидрид натрия (87,54 мг, 1,39 ммоль) и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 10-35°С в течение 2 ч. Жидкую реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 33%-63%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/ изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 75/25; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 315 (А1) (9,83 мг, выход 1,73%) и соединения 316 (А2) (14,89 мг, выход 2,61%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/изопропанол (0,1% водный раствор аммиака) = 65/35; 65 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 317 (В1) (27,33 мг, выход 4,8%) и соединения 318 (В2) (30,72 мг, выход 5,39%) в виде белого твердого вещества. Соединение 315 (А1)/соединение 316 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=2,26 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,34 (d, J=7,53 Гц, 2H), 7,11-6,97 (m, 5H), 6,67 (t, J=8,91 Гц, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,07 (s, 3Н), 2,39 (br. s., 1H), 2,18-2,02 (m, 9H); соединение 317 (В1)/соединение 318 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,63 (d, J=2,26 Гц, 1H), 8,03 (d, J=2,26 Гц, 1H), 7,69 (d, J=7,28 Гц, 2H), 7,62 (d, J=8,28 Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,53 Гц, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 3Н), 6,68 (t, J=8,78 Гц, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 2,34 (d, J=9,03 Гц, 1H), 2,20-1,88 (m, 9H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 568,9 (М+1).

Пример 99

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол

Соединение, указанное в заголовке, было получено в соответствии со способом Примера 98 и порядком стадий 1, 2, 3, 4 и 5, где 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин использовали вместо 3-бензил-5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридина на первой стадии. Неочищенный продукт разделяли препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 22%-52%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А (145,8 мг) и компонента В (220,1 мг). Компонент А выделяли хиральной СЖХ (1С-10 мкм; 25% МеОН (0,1% водный раствор аммиака) 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 279 (А1) (12,63 мг, 2,7%) и соединения 280 (А2) (10,10 мг, 2,6%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (AD-10 мкм., 5 мкм; 30% i-PrOH (0,1% водный раствор аммиака) 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 281 (В1) (65,57 мг, 6,8%) и соединения 282 (В2) (95,54 мг, 7,9%) в виде белого твердого вещества. Соединение 279 (А1)/соединение 280 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,66 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=2,51 Гц, 1H), 7,72-7,26 (m, 6H), 7,18-6,92 (m, 5H), 6,67-6,65 (t, J=8,85 Гц, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 10Н); соединение 281 (В1)/соединение 282 (В2): ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄): δ 8,64 (d, J=2,38 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,51 Гц, 1H), 7,69 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,55-7,43 (m, 4H), 7,40-7,08 (m, 5H), 6,68 (t, J=8,91 Гц, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,41-2,21 (m, 1H), 2,17-1,96 (m, 8H), 1,95-1,77(m, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 523 (М+1).

Пример 100

1-(4-Хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол

Стадия 1:

(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)(4-хлорфенил)метанол

В атмосфере азота 3,5-дибром-2-метоксипиридин (10,0 г, 37,4 ммоль) растворяли в безводном этиловом эфире (50 мл) и медленно добавляли н-бутиллитий (100 мл, 37,5 ммоль) при -78°С и перемешивали еще в течение 30 минут.4-Хлорбензальдегид (6,32 г, 44,9 ммоль) растворяли в 20 мл безводного этилового эфира (20 мл) и медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси. После этого смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 100 мл водного раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением (5-бром-2-метоксипиридин-3-ил) (4-хлорфенил)метанола (6,20 г, выход: 50,37%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,05 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=2,38 Гц, 1H), 7,30-7,23 (m, 4H), 5,85 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).

Стадия 2:

5-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин

(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил) (4-хлорфенил)метанол (6,2 г, 18,8 ммоль) растворяли в смеси 20 мл дихлорметана и 10 мл трифторуксусной кислоты, добавляли 10 мл триэтилсилана и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) показала, что реакция прошла полностью. Жидкую реакционную смесь концентрировали и добавляли 100 мл раствора карбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×2), и объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель : петролейный эфир/этилацетат = 100/1) с получением 5-бром-3-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (5,0 г, 84%) в виде бесцветного масла.

Стадия 3:

1-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол

В атмосфере азота диизопропиламин (4,86 г, 48,00 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофуран и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в н-гексане, 19 мл, 48,0 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С еще в течение 1 часа. 5-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин (5,00 г, 16,00 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли по каплям к жидкой реакционной смеси. После этого смесь перемешивали при -78°С еще в течение 1 часа. 3-(Диметиламино)-1-(1-нафтил)пропан-1-ол (4,00 г, 17,60 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофуран и медленно добавляли к жидкой реакционной смеси. После этого смесь перемешивали при -78°С еще в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 10/1 - 5/1) с получением 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола (5,0 г, выход 57,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 539, 541,1 (М+1).

Стадия 4:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол

В атмосфере азота 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол (1,90 г, 3,52 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (660 мг, 4,22 ммоль), карбонат калия (972 мг, 7,04 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (127 мг, 0,176 ммоль) смешивали в смеси 20 мл 1,4-диоксана и 4 мл воды, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Жидкую реакционную смесь наливали в 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 5/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80; IС-10 мкм; сверхкритический CO₂/MeOH (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 327 (А1) (230 мг, выход 11,44%) и соединения 328 (А2) (177 мг, выход 8,80%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 329 (В1) (170 мг, выход 8,45%) и соединения 330 (В2) (156 мг, выход 7,75%) в виде белого твердого вещества. Соединение 327 (А1)/соединение 328 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (d, J=2.38 Гц, 1Н), 8,44 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=6,65 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (m, 4H), 7,65 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 7,57 (t, J=7,22 Гц, 1Н), 7,48-7,33 (m, 8H), 5,61 (s, 1Н), 3,28 (s, 3H), 2,56-2,47 (m, 1Н), 2,23 (br. s., 1Н), 2,11-2,04 (m, 7H), 2,02-1,97 (m, 1Н); соединение 329 (В1)/соединение 330 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,72 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=8,91 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=2,38 Гц, 1Н), 7,92 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,63 (t, J=7,28 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,72 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=8,53 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,53 Гц, 2H), 5,81 (s, 1Н), 4,17 (s, 3H), 2,56 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 2,11 (d, J=10,2 Гц, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,00-1,95 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 571,2 (M+1).

Пример 101

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол

Стадия 1:

1-(4-Хлорфенил)-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол

В атмосфере азота, 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин- 1-ил)бутан-2-ол (1,6 г, 2,96 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,5 г, 5,9 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (107 мг, 148 мкмоль) и ацетат калия (409,2 мг, 5,9 ммоль) растворяли в 20 мл 1,4-диоксана, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. К жидкой реакционной смеси добавляли 60 мл воды, и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 10/1) с получением 1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола (1,4 г, выход 80,5%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 587,3 (М+1).

Стадия 2:

1-(5-(4-Бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол

В атмосфере азота 1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол (1,4 г, 2,39 ммоль), 1,4-дибромбензол (0,675 г, 2,86 ммоль), карбонат калия (659 мг, 4,77 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (86 мг, 0,119 ммоль) растворяли в смеси 20 мл 1,4-диоксана и 4 мл воды, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Жидкую реакционную смесь наливали в 60 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выделяли колоночной хроматографией (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 5/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% водный раствор аммиака) = 50/50; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 323 (А1) (48,40 мг, выход 3,29%) и соединения 324 (А2) (50,10 мг, выход 3,41%). Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC 80, AD-10 мкм; сверхкритический СО_2/EtOН (0,05% водный раствор аммиака) = 70/30; 60 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 325 (В1) (10,90 мг, выход 0,74%) и соединения 326 (В2) (24,70 мг, выход 1,68%). Соединение 323 (А1)/соединение 324 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, СDCl₃): δ 8,47 (d, J=2,01 Гц, 1Н), 8,42 (d, J=8,66 Гц, 1Н), 8,25 (br. s., 1H), 8,14 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (m, 3Н), 7,48-7,44 (m, 1Н), 7,38-7,34 (m, 3Н), 7,29 (m, 2H), 5,59 (s, 1Н) 3,30 (s, 3Н), 2,72-2,62 (m, 1Н), 2,55-2,46 (m, 1Н) 2,32-2,26 (m, 1Н), 2,19 (s, 6H) 2,04-1,97 (m, 1Н). Соединение 325 (В1)/соединение 326 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,71 (br. s., 1Н), 8,58 (d, J=9,03 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=2,26 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=17,07, 7,78 Гц, 2H), 7,70 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,53 Гц, 3Н), 7,53-7,47 (m, 3Н), 7,35 (t, J=7,72 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=8,41 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,41 Гц, 2H), 5,81 (s, 1Н), 4,16 (s, 3Н), 2,57 (m, 1Н), 2,12 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,01-1,95 (m, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 617,1 (М+1).

Пример 102

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пара-толил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

Промежуточное соединение А (1,50 г, 2,97 ммоль), пара-толилбороновую кислоту (485 мг, 3,56 ммоль), ацетат калия (583 мг, 5,94 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (109 мг, 148,97 мкмоль) растворяли в смешанном растворителе 1,4-диоксан/Н₂O (16 мл/4 мл) и продували азотом три раза. Затем смесь нагревали до 80°С и подвергали взаимодействию в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь наливали в воду (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1), а затем очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин); с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% NH_3⋅Н₂O) = 50/50; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 371 (А1) (95,16 мг, выход 6,20%) и соединения 372 (А2) (124,42 мг, выход 8,11%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический CO₂/ЕtOН (0,1% NH_3⋅H₂O)=60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 373 (В1) (73,94 мг, выход 4,82%) и соединения 374 (В2) (86,76 мг, выход 5,65%) в виде белого твердого вещества. Соединение 371 (А1)/соединение 372 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,92-8,71 (m, 1Н), 8,68-8,55 (m, 1Н), 8,36-8,28 (m, 1H), 7,96-7,79 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 3Н), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 3Н), 5,86-5,80 (m, 1Н), 4,14 (s, 3Н), 2,64-2,55 (m, 1Н), 2,42 (s, 3Н), 2,06 (br. s., 9H). Соединение 373 (В1)/соединение 374 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,50-8,44 (m, 1Н), 8,43-8,34 (m, 1Н), 8,11-8,04 (m, 1Н), 7,92-7,74 (m, 4H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,30 (br. s., 3Н), 7,25-7,18 (m, 1Н), 5,63 (s, 1Н), 3,38-3,23 (m, 3Н), 2,74-2,65 (m, 1Н), 2,39 (s, 6H), 2,29-2,11 (m, 6H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 517,3 (M+1).

Пример 103

4-(Диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 102 соединение, указанное в заголовке, было получено из промежуточного соединения А и (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1), разделяли и очищали препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi С18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% NH_3⋅H₂O) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 375 (А1) (80,17 мг, выход 4,60%) и соединения 376 (А2) (64,19 мг, выход 3,68%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% NH_3⋅H₂O) = 65/35; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 377 (В1) (121,62 мг, выход 6,98%) и соединения 378 (В2) (115,28 мг, выход 6,62%) в виде белого твердого вещества. Соединение 375 (А1)/соединение 376 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83-8,77 (m, 1H), 8,66-8,59 (m, 1H), 8,35-8,27 (m, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 4H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 6,93-6,88 (m, 3H), 5,87-5,82 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,11 (d, J=10,3 Гц, 2H), 2,03 (s, 7H); соединение 377 (В1)/соединение 378 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,52-8,38 (m, 2H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,86-7,76 (m, 4H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48-7,28 (m, 8H), 7,25 (br. s., 1H), 5,64 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2,11 (br. s., 7H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 587,2 (M+1).

Пример 104

1-(5-(4-Хлор-3-метоксифенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом Примера 102 соединение, указанное в заголовке, было получено из промежуточного соединения А и (4-хлор-3-метоксифенил)бороновой кислоты. Неочищенный продукт разделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 30/1 - 5/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/МеОН (0,1% NH_3⋅H₂O) = 55/45; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 379 (А1) (15,06 мг, выход 2,13%) и соединения 380 (А2) (23,37 мг, выход 3,31%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% NH_3⋅H₂O) = 40/60; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 381 (В1) (14,96 мг, выход 2,12%) и соединения 382 (В2) (24,83 мг, выход 3,51%) в виде белого твердого вещества. Соединение 379 (А1)/соединение 380 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,76-8,69 (m, 1H), 8,68-8,63 (m, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17 (br. s., 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 3H), 5,83 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 1,98 (s, 9H); соединение 381 (В1)/соединение 382 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,55-8,48 (m, 1H), 8,46-8,41 (m, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,03 (br. s., 9H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 567,2 (M+1).

Пример 105

2-(2-Бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(2-Бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

В атмосфере азота, параформальдегид (2,94 г, 32,66 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (12 M, 0,1 мл) добавляли одной порцией к смеси 1-(2-бромфенил)этанона (5,00, 25,12 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (8,19 г, 100,48 ммоль) в ЕtOН (100 мл) при 20°С. Смесь подогревали до 80-90°С и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном (15 мл ×3). Водную фазу подщелачивали карбонатом натрия до рН 10, а затем экстрагировали дихлорметаном/метанолом (10:1, 30 мл × 3). Органические фазы, полученные при второй экстракции, объединяли и промывали насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(2-бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (1,60 г, 24,87%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 256,1/258,1 (M+1).

Стадия 2:

2-(2-Бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Охлажденный в сухой ледяной бане, н-бутиллитий (2,5 М, 5,81 мл, 14,53 ммоль) добавляли по каплям к диизопропиламину (1,49 г, 14,76 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли по каплям раствор 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (1,50 г, 4,84 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере азота в течение 5 минут. месь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли по каплям раствор 1-(2-бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (1,24 г, 4,84 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в течение 10 минут. онечную реакционную смесь перемешивали при -78°С еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат 2:1 - 51) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения (А1) (13,10 мг, 0,48%) и соединения 384 (А2) (17,80 мг, 0,65%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 60/40;70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 385 (В1) (27,60 мг, 1,01%) в виде белого твердого вещества. Соединение (А1)/соединение 384 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,75 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,18 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,73 (s, 3Н), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 7H), 1,99-1,88 (m, 1H); соединение 385 (В1): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,72 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,57-7,49 (m, 3Н), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,14 (t, J=7,1 Гц, 1H), 7,08-6,93 (m, 4H), 5,92 (s, 1H), 4,07 (s, 3Н), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 7H), 1,93-1,89 (m, 1H).

Пример 106

2-(3-Бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(3-Бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 105 продукт был получен из 1-(3-бромфенил)этанона. Выход: 62,2%. ЖХМС (ИЭР) m/z: 256,1/258,1 (М+1).

Стадия 2:

2-(3-Бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 105 использовали 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин (1,50 г, 4,84 ммоль) и 1-(3-бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он с получением неочищенного продукта, который разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 20/1 - 5/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; AD-10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения (А1) (68,92 мг, выход 2,52%) и соединения 387 (А2) (75,43 мг, 2,75%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (SFC-80; IС-10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 388 (В1) (27,47 мг, выход 1,00%) и соединения 389 (В2) (30,04 мг, выход 1,10%) в виде белого твердого вещества. Соединение (А1)/соединение 387 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,54 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,79 (br. s., 1H), 7,69 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,45-7,29 (m, 7Н), 7,28-7,22 (m, 2Н), 7,12-7,05 (m, 1H), 4,72 (s, 1 H), 3,79 (s, 3Н), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 8H), 1,80-1,73 (m, 1H); соединение 388 (В1)/соединение 389 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,62 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,47-7,36 (m, 3Н), 7,33 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,26 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,15-6,97 (m, 4H), 4,84 (s, 1H), 4,07 (s, 3Н), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 8H), 1,92-1,83 (m, 1H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 565,2/567,1 (M+1).

Пример 107

2-(4-Бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

1-(4-Бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он

В соответствии со способом стадии 1 в Примере 105 продукт был получен из 1-(4-бромфенил)этанона. Выход: 37,3%.

Стадия 2:

2-(4-Бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 2 в Примере 105 использовали 3-бензил-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин (1,0 г, 3,23 ммоль) и 1-(4-бромфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он с получением неочищенного продукта, который выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 10/1 - 1/1) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 70/30; 65 г/мин; 220 нм) с получением соединения 390 (А1) (81,52 мг, выход 7,41%) и соединения 391 (А2) (51,96 мг, выход 4,72%) в виде белого твердого вещества. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм A.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 392 (В1) (42,66 мг, выход 3,88%) и соединения 393 (В2) (44,17 мг, выход 4,02%) в виде белого твердого вещества. Соединение 390 (А1)/соединение 391 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,74-8,68 (m, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,34 (s, 4H), 7,29 (s, 2H), 7,06-6,98 (m, 3Н), 4,81 (s, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,04 (s, 8H), 1,77-1,73 (m, 1H); соединение 392 (В1)/соединение 393 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,57-8,53 (m, 1H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,71 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,39 (s, 6H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 8H), 1,74-1,69 (m, 1H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 565,2/567,1 (M+1).

Пример 108

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ол

Стадия 1:

5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин

В атмосфере азота карбонат калия (11,03 г, 79,78 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (3,88 г, 5,31 ммоль) добавляли в этой последовательности к раствору 5-бром-2-метоксипиридина (10,00 г, 53,19 ммоль) и (4-хлорфенил) бороновой кислоты (9,15 г, 58,5 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода (50 мл/10 мл). Реакционную смесь нагревали до 90-95°С и перемешивали в течение 4 ч, затем охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (13 г, неочищенный продукт) в виде коричневого твердого вещества (после охлаждения). Неочищенный продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 2:

3-Бром-5-(4-хлорфенил)-2-метокси

Бром (21,83 г, 136,57 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и медленно добавляли к раствору 5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (12,00 г, 54,63 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционный раствор наливали в водный раствор бисульфита натрия (0,4 М, 1 л), и выделили большое количество твердого вещества. Осадок фильтровали и промывали водой (100 мл × 2) и МеОН (100 мл), фильтровали и высушивали с получением 3-бром-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (11,00 г, выход 67,44%) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 3:

(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)(2,3-диметоксифенил)метанол

В атмосфере азота н-бутиллитий (2,5 М, 8,71 мл, 21,77 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридина (5,00 г, 16,75 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор 2,3-диметоксибензальдегида (3,34 г, 20,10 ммоль) в ТГФ (60 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при - 70-60°С еще в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), и смесь наливали в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1, 10/1 - 1/1) с получением [5-(4-хлорфенил)-2-метокси-3-пиридил]-(2,3-диметоксифенил)метанола (2,92 г, выход 45,2%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4:

5-(4-Хлорфенил)-3-(2,3-диметоксибензил)-2-метоксипиридин

[5-(4-Хлорфенил)-2-метокси-3-пиридил]-(2,3-диметоксифенил)метанол (2,70 г, 7,00 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,8 г, 7,0 ммоль) и медленно добавляли триэтилсилан (5,11 г, 43,95 ммоль) при 25°С. Смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 5 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка, который наливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия (30 мл) и перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 50/1) с получением 5-(4-хлорфенил)-3-[(2,3-диметоксифенил)метил]-2-метоксипиридина (850,00 мг, выход 32,83%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5:

1-(5-(4-Хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ол

В атмосфере азота н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 1,84 мл, 4,60 ммоль) медленно добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (465,47 мг, 4,60 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа Затем медленно добавляли раствор 5-(4-хлорфенил)-3-[(2,3-диметоксифенил)метил]-2-метокси-пиридина (850,00 мг, 2,30 ммоль) в ТГФ (15,00 мл). Смесь перемешивали при -60 - -70°С еще в течение 1 часа. Затем медленно добавляли по каплям раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (679,32 мг, 2,76 ммоль) в ТГФ (15,00 мл). Конечную смесь перемешивали при -60 - -70°С еще в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), а затем смесь наливали в воду (30 мл) и экстрагировали ЕtOс (30 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 10/1) и препаративной ВЭЖХ (GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅Н₂О) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 394 (А1) (83,86 мг, выход 5,80%) и соединения 395 (А2) (85,70 мг, выход 5,94%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak IC 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅Н₂О) = 50/50; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 396 (В1) (30,46 мг, выход 1,97%) и соединения 397 (В2) (68,76 мг, выход 4,80%) в виде белого твердого вещества. Соединение 394 (А1)/соединение 395 (А2): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,23 (s, 1Н), 8,19-8,15 (m, 1Н), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,41 (d, J=12,0 Гц, 6Н), 7,12-7,07 (m, 1Н), 6,88-6,81 (m, 1Н), 6,65-6,59 (m, 1Н), 5,50-5,46 (m, 1Н), 4,13 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 2,43-2,36 (m, 1Н), 2,19-2,07 (m, 8H), 1,99 (br. s. 1Н); соединение 396 (В1)/соединение 397 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,53 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,54-7,34 (m, 7H), 7,10 (s, 1Н), 7,01 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,42-5,40 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 2,24-2,18 (m, 1Н), 2,07-1,97 (m, 8H), 1,73 (d, J=14,1 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z: 615,2 (М+1).

Пример 109

2-(3-Хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-диметокси-фенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ол

В соответствии со способом стадии 5 в Примере 108 использовали 5-(4-хлорфенил)-3-[(2,3-диметоксифенил)метил]-2-метоксипиридин (610,00 мг, 1,65 ммоль) и 1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (419,15 мг, 1,98 ммоль) с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (GX-D; Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30 мм*5 мкм; ацетонитрил 30%-60%; вода (0,225% муравьиной кислоты); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 10 мкм; сверхкритический СO₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O)=70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 398 (А1) (14,10 мг, выход 1,46%) и соединения 399 (А2) (15,22 мг, выход 1,59%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (Chiralpak AD 250×30 мм I.D., 5 мкм; сверхкритический СО₂/ЕtOН (0,1% NH₃⋅H₂O) = 70/30; 60 г/мин; 220 нм) с получением соединения 400 (В2) (25,90 мг, выход 2,67%) в виде белого твердого вещества. Соединение 398 (А1)/соединение 399 (A2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,27-8,18 (m, 2H), 8,03-7,99 (m, 1Н), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,51-7,35 (m, 5H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,60-5,55 (m, 1H), 4,15 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 7H), 2,04-2,01 (m, 1H); соединение 400 (В2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,62-8,57 (m, 1H), 7,98 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,68-7,57 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 6H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,01 (s, 3Н), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3Н), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,00 (s, 7H), 1,80 (br. s., 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z: 581,2 (M+1).

Пример 110

1-(5-(4-Хлорфенил)-2.6-диметоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1 -ил)-1 -фенилбутан-2-ол

Стадия 1:

5-Бром-2,6-диметокси-пиридин-3-карбоновая кислота

В атмосфере азота н-бутиллитий (2,5 М, 13,5 мл, 33,75 ммоль) медленно добавляли по каплям к перемешанному раствору 3,5-дибром-2,6-диметоксипиридина (10,0 г, 33,7 ммоль) в изопропиловом эфире (100 мл) при -70 - -60°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -70 - -60°С в течение 10 минут. В реакционную систему добавляли порциями сухой лед (7,41 г, 168 ммоль) и перемешивали при -70 - 60°С в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 10). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который суспендировали в 20 мл петролейного эфира и перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Осадок фильтровали и высушивали с получением 5-бром-2,6-диметоксипиридин-3-карбоновой кислоты (6,70 г, выход 75,91%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,24 (s, 1H), 4,01 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н).

Стадия 2:

5-Бром-N,2,6-триметокси-N-метилпиридин-3-карбоксамид

5-Бром-2,6-диметоксипиридин-3-карбоновую кислоту (5,00 г, 19,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли HATU (8,71 г, 22,9 ммоль) и триэтиламин (5,43 г, 53,6 ммоль). После перемешивания смеси при 26°С в течение 0,5 ч к смеси добавляли N-метоксиметиламина гидрохлорид (2,23 г, 22,9 ммоль) и перемешивали при 26°С в течение 48 ч. Затем к смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 10/1 - 5/1) с получением 5-бром-N, 2,6-триметокси-N- метилпиридин-3-карбоксамида (3,5 г, выход 60,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 305,0/307,0 (М+1).

Стадия 3:

(5-Бром-2,6-диметоксипиридин-3-ил)(фенил)этанон

Фенилмагния бромид (2,8 М, 8,19 мл, 22,93 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-N,2,6-триметокси-М-метилпиридин-3-карбоксамида (3,50 г, 11,47 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере азота при 0°С. После этого смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 1/0 - 10/1) с получением (5-бром-2,6-диметокси-3- пиридил)-фенилметанона (3,20 г, выход 86,60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,61-7,57 (m, 1Н), 7,49-7,45 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).

Стадия 4:

[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-фенилметанон

(5-Бром-2,6-диметокси-3-пиридил)-фенилметанон (3,20 г, 9,93 ммоль), (4-хлорфенил)бороновую кислоту (2,33 г, 14,9 ммоль) и карбонат натрия (2,11 г, 19,9 ммоль) смешивали в растворе 1,4-диоксан/вода (8 мл/2 мл). В атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl₂ (726 мг, 993 мкмоль) при 28°С. После этого реакционную смесь нагревали до 80°С, перемешивали в течение 20 ч в атмосфере азота, а затем охлаждали до 28°С. Добавляли воду (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 10/1) с получением [5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-фенилметанона (3,30 г, выход 93,93%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, СDCl₃): 7,87-7,79 (m, 3Н), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,95 (s, 3Н).

Стадия 5:

3-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-5-(2-метокси-1-фенилвинил)пиридин

В атмосфере азота KHMDS (8,19 г, 41,0 ммоль) добавляли к раствору (метоксиметилен)трифенилфосфоранилхлорид (15,0 г, 43,8 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор [5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-фенилметанон (3,30 г, 9,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. После этого реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 1/0 - 10/1) с получением 3-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-5-(2-метокси-1-фенилвинил)пиридина (3,90 г, неочищенный продукт) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: 382,1 (М+1).

Стадия 6:

2-(5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-фенилацетальдегид

При 32°С трифторуксусную кислоту (5,82 г, 51,1 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-5-(2-метокси-1-фенилвинил)пиридина (3,90 г, 10,2 ммоль) в ДХМ (40 мл) и перемешивали при этой температуре в течение 20 ч. Жидкую реакционную смесь наливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил] -2-фенилацетальдегида (3,30 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 368,0 (М+1).

Стадия 7:

2- [5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-1-(1-нафтил)-2-фенилэтанол

Магниевую стружку (2,18 г, 89,7 ммоль) и йод (22,8 мг, 89,7 моль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (30,00 мл) и 2-бромнафталин (1,5 г, 7,25 ммоль) добавляли при 28°С в атмосфере азота. Смесь нагревали до исчезновения цвета. Затем добавляли по каплям раствор 2-бромнафталина (7,79 г, 37,65 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). После этого жидкую реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Вышеуказанный свежеприготовленный раствор 1-нафтилмагния бромида в тетрагидрофуране (1 М, 15 мл) добавляли по каплям к раствору 2-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-2-фенилацетальдегида (3,30 г, 8,97 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20,00 мл) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Жидкую реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 20/1) с получением 2-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-1-(1-нафтил)-2-фенилэтанола (2,00 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z: 496,2 (М+1).

Стадия 8:

2-[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-1-(1-нафтил)-2-фенилэтанон

2-[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-1-(1-нафтил)-2-фенилэтанол (1,80 г, 3,63 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли окислитель Десса-Мартина (3,08 г, 7,26 ммоль) при 32°С и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: петролейный эфир/этилацетат = 100/1 - 80/1) с получением 2-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-1-(1-нафтил)-2-фенилэтанона (1,10 г, выход 61,34%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,58 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 11H), 6,21 (s, 1Н), 3,99-3,94 (m, 6H).

Стадия 9:

1-[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенилпент-4-ен-2-ол

В атмосфере азота раствор аллилмагния бромида (1 M, 4,46 мл, 4,46 ммоль) в диэтиловом эфире медленно добавляли по каплям к раствору 2-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]- 1-(1-нафтил)-2-фенилэтанона (1,10 г, 2,23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенилпент-4-ен-2-ола (1,20 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 10:

4-[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил1-3-гидроксил-3-(1-нафтил)-4-фенилбутаналь

1-[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенил-пент-4-ен-2-ол (1,20 г, 2,24 ммоль) растворяли в смешанном растворителе 1,4-диоксан/вода (15,0 мл/5,0 мл) и добавляли периодат натрия (1,92 г, 8,95 ммоль), 2,6-лутидин (480 мг, 4,48 ммоль) и тетроксид осмия (5,69 мг, 22,39 мкмоль) при 32°С. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К жидкой реакционной смеси добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-[5-(4-хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-3-гидроксил-3-(1-нафтил)-4-фенилбутаналя (1,80 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: 538,2 (М+1).

Стадия 11:

1-(5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол

4-[5-(4-Хлорфенил)-2,6-диметокси-3-пиридил]-3-гидроксил-3-(1-нафтил)-4-фенилбутаналь (1,20 г, 2,23 ммоль) растворяли в метаноле (10,0 мл), и добавляли диметиламина гидрохлорид (546 мг, 6,69 ммоль) и цианоборгидрид натрия (210 мг, 3,35 ммоль) при 28°С. После этого жидкую реакционную смесь перемешивали при 28°С еще в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (GX-B; Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм; ацетонитрил 50-80%; вода (0,225% трифторуксусная кислота); 25 мл/мин) с получением компонента А и компонента В. Компонент А выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80, IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 70 мл/мин; 220 нм) с получением соединения 401 (А1) (16,07 мг, выход 1,18%) и соединения 402 (А2) (19,75 мг, выход 1,44%) в виде белого твердого вещества. Компонент В выделяли хиральной СЖХ (СЖХ 80, IС-10 мкм; сверхкритический СО₂/МеОН (0,05% NH_3⋅H₂O) = 60/40; 70 г/мин; 220 нм) с получением соединения 403 (В1) (21,39 мг, выход 1,69%) в виде бледно-желтого твердого вещества и соединения 404 (В2) (20,65 мг, выход 1,63%) в виде белого твердого вещества. Соединение 401 (А1)/соединение 402 (А2): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,66 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 7,87 (d, J=7,0 Гц, 2H), 7,46-7,70 (m, 6H), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 3Н), 5,73 (br. s., 1H), 4,19 (s, 3Н), 4,02 (s, 3Н), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,17(br. s., 2H), 2,06 (s, 6H), 1,88-1,95 (m, 1H); соединение 403 (В1)/соединение 404 (В2); ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 8,47-8,70 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,78 (m, 3Н), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,32-7,51 (m, 8H), 7,24-7,28 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,29-3,32 (m, 3Н), 2,76 (br. s., 1H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,13 (br. s., 6H), 2,00 (br. s., 1H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 567,2 (M+1).

Фармакологический раздел

Часть I: Тестирование in vitro эффективности соединения против M. Tuberculosis с использованием Mycobacterium smegmatis, штамм АТСС 19420

В день теста соединение растворяли в чистом ДМСО (Sigma 276855-2L) до концентрации 12,8 мг/мл в качестве исходного раствора соединения. Во все лунки 96-луночного планшета с v-образным дном (Axygen-wipp02280) вносили 30 мкл ДМСО. В лунку первой колонки вносили 30 мкл исходного раствора соединения и перемешивали пипетированием, а затем 30 мкл из лунки в первой колонке вносили в лунку во второй колонке и перемешивали пипетированием. Такую операцию проводили до 11й колонки. 12я колонка не содержала препарат и содержала только 30 мкл ДМСО. Этот планшет представлял собой «материнский планшет» соединения. С первой колонки до 12й колонки концентрация соединения составляла 6,4, 3,2, 1,6, 0,8, 0,4, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025, 0,0125, 0,00625 и 0 мг/мл соответственно. Тестируемая концентрация соединения, обладающего относительно хорошей эффективностью, снижалась соответственно. 96-луночный планшет с лунками с U-образным дном (Costar 3788) использовали в качестве «дочернего планшета». В лунки всех дочерних планшетов вносили 98 мкл среды СА-МНВ (BD-212322), содержащей 0,02% Твин 80. В соответствующее положение дочернего планшета вносили 2 мкл соединения из материнского планшета.

Бактерии высевали на среду с скошенным агаром, модифицированную Roche (Difco-244420), за два дня до эксперимента и выращивали в термостате на 37°С в течение 48 ч. В день тестирования колонии бактерий собирали со скошенного агара и суспендировали в стерильном физиологическом растворе, содержащем 0,02% Твин 80. К раствору бактерий добавляли 7-10 стерильных стеклянных шариков 3 мм в диаметре, и бактерии разрушали, используя вихревую мешалку при максимальной скорости. Мутность суспензии регулировали при 0,10 с помощью измерителя мутности Siemens MicroScan, и соответствующая концентрация бактерий составляла ~ 1,5×10⁸ колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Раствор бактерий разводили средой СА-МНВ+0,02% Твин 80 в 20 раз, а затем в 25 раз (суммарно в 500 раз). Разведенный раствор бактерий использовали для засева дочернего планшета.

В каждую лунку дочернего планшета вносили 100 мкл раствора бактерий. Каждая лунка содержала ~3,0×10⁴ КОЕ бактерий, 1% ДМСО и градиент разведенного соединения в 200 мкл среды СА-МНВ+0,02% Твин 80. Затем дочерний планшет помещали в термостат на 30°С. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) регистрировали через 72 часов.

MIC регистрировали со ссылкой на метод Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) M7-A7 и определяли как минимальную концентрацию препарата, которая полностью или статистически значимо ингибирует рост бактерий. Результаты тестирования соединений приведены в таблице 1.

Часть II: Тестирование in vitro эффективности соединения против М. tuberculosis с использованием штамма H37Rv

В день теста соединение растворяли в чистом ДМСО (Sigma 276855-2L) до концентрации 10 мг/мл в качестве исходного раствора соединения. Во все лунки со 2й по 11ю колонки 96-луночного планшета с v-образным дном (Axygen-wipp02280) вносили 30 мкл ДМСО. В лунку во второй колонке вносили 30 мкл исходного раствора соединения и перемешивали пипетированием, а затем 30 мкл из лунки во второй колонке вносили в лунку в третьей колонке и перемешивали пипетированием. Такую операцию проводили до 10й колонки. 11я колонка не содержала препарат и содержала только 30 мкл ДМСО. Этот планшет представлял собой «материнский планшет» соединения. Со 2й по 11ю колонки концентрация соединения составляла 5, 2,5, 1,25, 0,625, 0,3125, 0,156, 0,078, 0,039, 0,02 и 0 мг/мл соответственно. Тестируемая концентрация соединения, обладающего относительно хорошей эффективностью, снижалась соответственно. В качестве «дочернего планшета» использовали 96-луночный планшет с плоским дном (Greiner 655090). В лунки всех дочерних планшетов вносили 98 мкл среды 7Н9 (Sigma M0178). В соответствующее положение дочернего планшета вносили 2 мкл соединения из материнского планшета. Лунки в ряду А, в ряду Н, колонка 1 и колонка 12, содержали только среду 7Н9.

Штамм H37Rv в криопробирках с глицерином высевали в среду 7Н9, содержащую 0,05% Твин 80, и инкубировали в течение 4 недель при 37°С во встряхивателе при 200 об/мин. Раствор бактерий дважды промывали средой 7Н9, содержащей 0,05% Твин 80 и ресуспендировали в той же культуральной среде. Поглощение раствора бактерий доводили до OD₅₅₀ = 0,4-0,5, используя ту же среду. Раствор бактерий помещали в субупаковки, представляющие собой микроцентрифужные пробирки, и хранили при -80°С. Время хранения составляло не более 1 месяца. В день тестирования бактерии в субупаковках размораживали. Размороженный раствор бактерий разводили в 20 раз средой 7Н9, а затем разводили в 50 раз (суммарно в 1000 раз). Разведенный раствор бактерий использовали для засева дочернего планшета. В каждую лунку дочернего планшета вносили 100 мкл раствора бактерий. В лунки в 12^й колонке вносили 100 мкл среды 7Н9 и не добавляли раствор бактерий.

Тестируемые дочерние планшеты инкубировали в термостате на 37°С, и влажность поддерживали более 80%, Через неделю 12,5 мкл среды 7Н9, содержащей 20% Твин 80, и 20 мкл красителя Alamar Blue (Invitrogen DAL 1100) ежедневно добавляли в одну лунку содержащую бактерии, в первой колонке, и в одну лунку без бактерий в 12^й колонке и культивировали еще в течение 24 ч до наблюдения. Когда раствор бактерий в первой колонке мог достичь розового цвета красителя Alamar Blue в течение 24 часов, во все лунки тестируемого планшета добавляли среду 7Н9, содержащую 20% Твин 80 и Alamar Blue, и культивировали при 37°С еще в течение 24 ч до измерения значений флуоресценции.

Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) определяют как минимальную концентрацию препарата, которая полностью подавляет обесцвечивание Alamar blue, определяемое путем визуального наблюдения, или минимальную концентрацию препарата, которая может подавлять образование более 90% восстановленного красителя Alamar blue, как определено с помощью флуориметра Результаты детектирования соединений приведены в таблице 1

Примечания: АТСС - Американская коллекция типовых культур; МАВА - количественное определение Alma Blue на микропланшетах (Microplate Alma Blue Assay); LORA - количественное определение при низком уровне выделения кислорода (Low oxygen recovery assay); клетки Vero - клетки почек африканской зеленой мартышки; IС50 - половинная ингибирующая концентрация; Hela - клетки рака шейки матки человека; СС50 - половинная токсическая концентрация

Анализ результатов: Большинство соединений, разработанных в настоящем изобретении, обладает превосходной ингибиторной активностью против М. smegmatis, где многие соединения обладают ингибиторной активностью против М. tuberculosis, лучшей или эквивалентной по сравнению с бедаквилином (имеющееся в продаже противотуберкулезный лекарственный препарат) как в аэробных (МАВА), так и в анаэробных (LORA) условиях. Кроме того, эти соединения не проявляют явной цитотоксичности ни для одной из линий клеток Vero и Hela.

Часть III: Оценка in vitro эффективности соединения против М. tuberculosis с лекарственной устойчивостью

Авторы тестировали активность некоторых соединений, разработанных в настоящем изобретении, используя штаммы Mycobacterium tuberculosis с лекарственной чувствительностью и с лекарственной устойчивостью, используя такую же методику, как описано в Части II Результаты приведены в таблице 2

Таблица 2: Активность некоторых тестируемых соединений на штаммах Mycobacterium tuberculosis, чувствительных и устойчивых к лекарственным препаратам MIC (мкМ)

Примечания: МIС - минимальная ингибирующая концентрация, МАВА - количественное определение Alma Blue на микропланшетах, vs - по сравнению с; H37Rv - штамм H37Rv дикого типа, rRMP - рифампицин-устойчивый штамм М. tuberculosis; rlNH - изониазид-устойчивый штамм Mycobacterium tuberculosis.

Анализ результатов: Соединения, разработанные в настоящем изобретении, обладают превосходной ингибиторной активностью не только против штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv дикого типа, но и против рифампицин-устойчивых и изониазид-устойчивых штаммов, в которых ингибиторные активности соединений 115 и 133 на всех трех тестируемых штаммах были сравнимы с активностью имеющегося в продаже противотуберкулезного препарата, бедаквилина.

Часть IV: Оценка in vivo эффективности соединения в модели мышей, инфицированных М. tuberculosis посредством спрея

Культура Mycobacterium tuberculosis: среда, используемая для культивирования Mycobacterium tuberculosis (ATCC35801), представляла собой среду Миддлбрука 7Н9, в основу которой в данном эксперименте добавляли 0,2% глицерин, 0,05% Твин-80 и 10% среду олеиновая кислота-альбумин-декстроза-каталаза После инкубации при 37°С в течение 4 недель и центрифугирования осадок промывали ФСБ, содержащим 0,05% Твин-80, а затем фильтровали через 8-мкм фильтровальную мембрану, чтобы уменьшить агрегацию. Смесь делили на аликвоты в пробирки на 0,5 мл, хранили в морозильной камере на -80°С или использовали для заражения мышей.

Получение животных и распределение по группам: мыши, используемые в данном эксперименте, представляли собой самок мышей линии Balb/c массой 19-20 граммов, приобретаемых от Charles River Laboratories или Harlan США. Животные поступали в виварий за три дня до заражения, и после проверки общего состояния здоровья их случайным порядком распределяли в клетки по 4-5 мышей на клетку. Затем животных содержали в стандартных условиях эксперимента и обеспечивали достаточным количеством корма и воды.

Заражение мышей и введение препаратов; суспензию бактерий разводили до заданной OD средой Миддлбрука 7Н9 так, что конечная концентрация бактерий была определена как около 2×10⁶ КОЕ/мл. Действительное количество бактерий в растворе бактерий, используемом для заражения, измеряют, как описано ниже: раствор бактерий, используемый для заражения, серийно разводили в 10 раз, 50 мкл раствора бактерий каждого разведения вносили в лунки 6-луночного планшета; среда представляла собой агар 7Н11, и планшет культивировали при 37°С в течение 14-18 дней до подсчета. Всех мышей заражали посредством ингаляции.

После заражения в течение трех дней 5 мышей подвергали эвтаназии, и ткань легкого извлекали и измельчали. Измеряли бактериальную нагрузку в легком. Конкретно легкое мыши извлекали, добавляли 3 мл HBSS и гомогенизировали. 100 мкл этого исходного раствора добавляли к 900 мкл HBSS для получения 10-кратного разведения. Затем образец разводили 1:10, используя такой же способ. Ту же операцию проводили до разведения 1:10000. Каждую лунку для разведения тщательно перемешивали. 50 мкл раствора бактерий из каждого разведения вносили в лунки 6-луночного планшета. Среда представляла собой агар 7Н11. Планшет культивировали при 37°С в течение 14-18 дней перед подсчетом. Каждое разведение выполняли в двух повторностях для получения среднего.

Через 10 дней после заражения других восемь мышей подвергали эвтаназии и измеряли количество бактерий в легких после извлечения и измельчения ткани легкого. Всех остальных мышей взвешивали и регистрировали результаты взвешивания. Положительный контрольный препарат рифампицин включали в 20% гидроксипропил-бета-циклодекстрин в конечной концентрации 1,5 мг на миллилитр. Концентрация других синтетических лекарственных препаратов составляла 2,5 миллиграмма на миллилитр. Мышам различных групп вводили различные препараты в соответствии с описанием, приведенным в таблице ниже, путем введения через зонд в объеме 10 мл на килограмм массы тела в соответствии с массой тела. Полный цикл дозирования продолжался в течение четырех недель, и мышам вводили препарат раз в день в каждый рабочий день.

Дизайн эксперимента в подопытных группах приведен в таблице 3.

Примечания: Т3 - третий день, Т10 - десятый день, Т35 - 35й день, КМЦ - карбоксиметилцеллюлоза, RMP - рифампицин, 20% ЦД (рН3) - 20% β-циклодекстрин (рН ~ 3)

После заражения в течение 35 дней всех мышей подвергали эвтаназии, брали ткани легких и измельчали. Вычисляли бактериальную нагрузку легких и результаты эксперимента представлены на Фиг. 1.

Анализ результатов путем сравнения количества бактерий в легких незараженной группы в день 3, день 10 и день 35 видно, что количество бактерий в легких без какого-либо введения препарата характеризуется постоянным увеличением. В положительном контроле с рифампицином количество бактерий в легких мышей статистически значимо уменьшалось по сравнению с группой, которой вводили растворитель, с коэффициентом 1,8 log, тогда как в положительном контроле с синтетическим препаратом бедаквилином оно статистически значимо уменьшалось с коэффициентом до 5,2 log. Для двух тестируемых соединений, 115 и 133, также показано значимое бактерицидное или бактериостатическое действие на туберкулезные бациллы, в основном, сходное с синтетическим положительным.контролем, и статистически значимое уменьшение количества бактерий на 5,2-5,4 log. Эти результаты показывают, что два новых соединения, обнаруженные в настоящем изобретении, обладают значительным потенциалом в качестве сильного антибиотика, обладающего примечательной эффективностью против туберкулезных бацилл.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R₁ выбран из Н, F, Cl, Br, I, R¹⁰¹ и где R¹⁰¹ выбран из следующей группы, состоящей из фенила, пиридила, тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, C_1-6 алкила, N,N-ди(C_1-6 алкил)амино-(СН₂)_0-3, С_3-4 циклоалкила, где D₁₀₁ выбран из СН₂, О, S, NH и N(СН₃); D₁₀₂ представляет собой СН₂ или одинарную связь; и T₁₀₁ представляет собой СН или N; и R¹⁰¹ необязательно замещен 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, СН₃, CF₃, СН₃О или CF₃O;

m равно 0, 1 или 2;

R₂ выбран из Н, галогена или следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-10 алкила и С_1-10 алкокси;

R₃ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R⁰¹: 6-12-членного арила, 6-12-членного арилалкилена и С_3-6 циклоалкила;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, необязательно замещенный 1 R⁰¹;

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой Н или С_1-8 алкил, где C_1-8 алкил необязательно замещен 1 F, Cl, Br, I, CN, ОН или CF₃; необязательно R₅ и R₆ вместе присоединены к одному атому с образованием 3-6-членного кольца, необязательно замещенного -ОН;

T₁ и Т₂ каждый независимо выбран из СН и N;

X выбран из СН, -С(С_6-12 арил)-, -С(галоген)- и -С(С_1-10 алкокси)-;

Y выбран из СН;

R⁰¹ выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, CF₃, CF₃O, C_1-8 алкокси и С_1-8 алкила;

«гетеро» представляет собой гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из -NH-, -О-, -S- или N;

где число гетероатомов или группы гетероатомов каждое независимо выбрано из 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₁ выбран из:

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₂ выбран из Н, галогена, C_1-6 алкокси или следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-6 алкила, R⁰¹ представляет собой F, Cl, Br или I.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R₂ выбран из Н, галогена, СН₃О и CF₃.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₃ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R⁰¹: фенил-(СН₂)_0-3, нафтил-(СН₂)_0-3 и С_3-6 циклоалкил-(СН₂)_0-3, R⁰¹ представляет собой F, О или Br.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где R₃ выбран из:

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₄, R₅ и R₆ каждый независимо выбран из C_1-6 алкила, необязательно замещенного I ОН;

или R₅ и R₆ вместе присоединены к одному атому с образованием 3-6-членного кольца, замещенного -ОН.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из СН₃, СН₂СН₃ и

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где структурное звено выбрано из

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из:

1) 2-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил))бензонитрила;

2) 1-(5-(2-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

3) 1-(5-циклопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

4) 4-(диметиламино)-1-(6-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

5) 4-(диметиламино)-1-(6-метокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

6) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

7) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

8) 1-(5-циклопентил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

9) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

10) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

11) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

12) 4-(диметиламино)-1-(6-метокси-1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

13) 4-(диметиламино)-1-(5-(2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

14) 4-(диметиламино)-1-(5-(3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

15) 4-(диметиламино)-1-(5-(4-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

16) 4-(диметиламино)-1-(6'-метокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

17) 4-(диметиламино)-1-(5-((диметиламино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

18) 4-(диметиламино)-1-(5-(2-(диметиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

19) 1-(5-циклогексил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

20) 1-(5-(2-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

21) 1-(5-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

22) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

23) 4-(диметиламино)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

24) 1-(5-(3-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

25) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

26) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

27) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

28) 4-(диметиламино)-1-(5-(изотиазол-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

29) 3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрила;

30) 4-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрила;

31) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

32) 4-(диметиламино)-1-(5-(изотиазол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

33) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

34) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

35) 4-(диметиламино)-1-(5-изопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

36) 4-(диметиламино)-1-(5-(фуран-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

37) 4-(диметиламино)-1-(5-(фуран-2-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

38) 1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

39) 1-(5-(5-хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

40) 1-(5-(2-хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

41) 1-(5-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

42) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

43) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

44) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-проп-1-инил-3-пиридил)-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола;

45) 1-(5-(5-бромтиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

46) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

47) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

48) 1-(5-(4-бром-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

49) 1-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

50) 4-(диметиламино)-1-[2-метокси-5-(2-фенилэтинил)-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола;

51) 1-(5-(3,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметоксиамино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол;

52) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

53) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-1,2-дифенилбутан-2-ола;

54) 4-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

55) 2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

56) 2-(3,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

57) 2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

58) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

59) 4-(диметиламино)-1-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

60) 1-(4-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

61) 1-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

62) 4-(диметиламино)-1-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

63) 4-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

64) 4-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

65) 1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

66) 2-(3,5-дифторфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

67) 2-(3-хлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

68) 2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

69) 4-(диметиламино)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

70) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ола;

71) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-3-ил)бутан-2-ола;

72) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(3-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ола;

73) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ола;

74) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(2-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола;

75) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола;

76) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

77) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

78) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола;

79) 2-(3-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

80) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

81) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

82) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

83) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

84) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола;

85) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

86) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

87) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-тиоморфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

88) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-морфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

89) 1-(5-трет-бутил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

90) 1-(6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

91) 2-циклогексил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

92) 2-циклопентил-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

93) 2-бензил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

94) 4-((2-гидроксилэтил)(метил)амино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

95) 1-(3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутил)азетидин-3-ола;

96) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

97) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метокси-3-пиридил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

98) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

99) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

100) 1-(4-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола;

101) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ол;

102) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пара-толил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

103) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

104) 1-(5-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

105) 2-(2-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

106) 2-(3-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

107) 2-(4-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

108) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ола;

109) 2-(3-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ола;

110) 1-(5-(4-хлорфенил)-2,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола.

11. Применение соединения по любому из пп. 1-10 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного Mycobacterium tuberculosis.