Новые носители с покрытиями с регулируемым высвобождением активного вещества

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой носитель для регулируемого высвобождения активных веществ, содержащий сердцевину, содержащую природный или синтетический карбонат кальция, способный адсорбировать и/или абсорбировать по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из 2-метил-2H-изотиазол-3-она, 5-хлор-2-метил-2H-изотиазол-3-она, бензизотиазолинона или октилизотиазолинона; покрытие, капсулирующее сердцевину, выбранное из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы. Также изобретения представлены способом получения носителя, отличающимся стадиями обеспечения карбоната кальция, обеспечения активного вещества; приведения карбоната кальция в контакт с активным веществом; отделения загруженного карбоната кальция от избыточной жидкости, раствора или суспензии; покрытия загруженного карбоната кальция. Кроме того, изобретения представлены применением носителя для переноса активного вещества к целевой окружающей среде; для регулируемого высвобождения активного вещества; для защиты чувствительных к высокой температуре активных веществ. Группа изобретений обеспечивает улучшение защитных характеристик носителя в отношении высвобождаемого активного вещества и обеспечение даже более точной регуляции высвобождения активного вещества в зависимости от условий окружающей среды. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым носителям с покрытиями с регулируемым высвобождением активного вещества, способу их получения и их применениям.

Составы с регулируемым высвобождением в основном являются известными в данной области, особенно фармацевтические составы. Такие составы формулируют, например, для медленного растворения и высвобождения лекарственного средства в пределах определенного периода времени для пролонгирования эффективности активного вещества. Таблетки с замедленным высвобождением часто составляют так, чтобы активный ингредиент обычно был заключен в матрицу нерастворимого вещества, такого как, например, полиакриловые кислоты, так чтобы растворяющийся активный ингредиент находил выход через отверстия в матрице.

Известно, что альтернативно применяют покрытие, обеспечивающее регулируемое высвобождение у иного состава с немедленным высвобождением. Такие покрытия обычно выбирают из полимерных веществ. Их типичными примерами являются составы для перорального введения, покрытые устойчивой к действию кислот, но растворимой в щелочной среде оболочкой, для обеспечения прохождения состава через желудок без потери активного вещества, и последующего высвобождения вещества в щелочной среде кишечника или предотвращения потери фармацевтического вещества во время процессинга, а также замедления высвобождения фармацевтически активного вещества после дезинтеграции быстро дезинтегрирующейся лекарственной формы, например, в полости рта, как описано в US 2009/0280172 А1.

В таких случаях способы непосредственного покрытия активных веществ часто имеют значительные недостатки. Так, из патента GB 1409468 можно узнать, что, когда на мелкие частицы наносят покрытие, отдельные частицы прилипают друг к другу и образуют во время нанесения покрытия агломераты большего размера, образование которых нельзя избежать даже проведением нанесения покрытия на частицы в псевдоожиженном слое или применением разбавленных растворов покрытия, где известные способы капсулирования накладывают нестрогие условия в отношении стабильности вещества, которое покрывают, когда имеется опасность реакций деструкции во время процесса в случае несовместимости между растворителем и веществом или опасность потери вещества вследствие его растворимости в растворителе.

Согласно патенту GB 1409468, эту проблему разрешают выбором конкретного растворителя, в котором растворяется вещество для покрытия.

Составы с регулируемым высвобождением являются применимыми в фармацевтической области, но представляют также интерес для других областей, таких как области изготовления бумаги, нанесения лакокрасочных покрытий, сельскохозяйственные, биологические, косметические или любые другие технические применения, в которых важно, чтобы активное вещество высвобождалось в конкретной целевой окружающей среде и не высвобождалось, если он не достигнет этой окружающей среды, или требуется пролонгированное высвобождение на протяжении определенного периода времени.

Например, составы с регулируемым высвобождением применяют также во избежание реакции смесей активных веществ друг с другом перед их применением, у которых общепринятые покрытия часто испытывают недостаток в защите соответствующего активного вещества, что можно узнать из патента США 4657784, описывающего очень эффективное капсулирование частиц отбеливателя применением нескольких слоев покрытия с различными температурами плавления и тепловой обработкой капсулированных частиц.

Так, регулируемое высвобождение может означать немедленное высвобождение в некоторых условиях, например, в зависимости от температуры, рН или других условий целевой окружающей среды.

При любых применениях пригодные составы с регулируемым высвобождением должны удовлетворять следующим требованиям:

(i) сохранение достаточного количества активного вещества до высвобождения его в целевой окружающей среде,

(ii) высвобождение достаточного количества активного ингредиента в целевой окружающей среде, и

(iii) достаточная защита активного вещества носителем до доставки и высвобождения его в целевой окружающей среде, так чтобы оно сохранялось достаточно активным.

Удовлетворение указанных выше требований является требующей разрешения проблемой, в которой состав с регулируемым высвобождением следует выбирать в зависимости от природы активного вещества, которое переносится, и окружающей среды, в которой активное вещество должно высвобождаться или возможно должно быть защищено до достижения целевой окружающей среды.

Таким образом, существует давняя потребность в новых и улучшенных носителях.

Например, носители для регулярного высвобождения чувствительных к высокой температуре веществ, разрушающихся при определенных температурах, не только должны защищать активное вещество от вредных температур до тех пор, пока оно не достигнет целевой окружающей среды или до завершения его высвобождения, но должны также высвобождать активное вещество при температурах, которые являются достаточно низкими, чтобы не вызывать разрушения.

Таким образом, улучшенные составы с регулируемым высвобождением обычно должны не только обеспечивать регулируемое высвобождение активного вещества, но также должны надежно переносить активное вещество к целевой окружающей среде даже при условиях, являющихся вредными для активного вещества или для общепринятого вещества покрытия, и должны быть легко доступными и легко обрабатываемыми.

Например, в WO 2010/121619 А1 и WO 2010/121620 А1 указываются жевательные резинки, содержащие вещество в виде частиц для регулируемого высвобождения активных ингредиентов, причем вещество в виде частиц содержит комбинацию одного или нескольких активных ингредиентов и неорганический минеральный наполнитель, где активный ингредиент обратимо абсорбируется в или адсорбируется на неорганическом минеральном наполнители и где площадь удельной поверхности по BET неорганического минерального наполнителя выше 15 м²/г. Однако, не имеется указания в отношении способа или дополнительных компонентов для улучшения защиты активных ингредиентов или улучшения или регулирования характеристик высвобождения для носителя. В противоположность этому, на высвобождение активных ингредиентов оказывает существенное влияние жевание, т.е. механическое действие, и не оказывает влияние конкретная композиция.

Носители, обеспечивающие превосходное свойства регулируемого высвобождения, известны, например, из ЕР 2168572, и основаны на реагирующем на поверхности карбонате кальция. Оказалось, что применение реагирующего на поверхности карбоната кальция в качестве носителя для активных веществ является благоприятным, например, для применений, когда требуется поддержание “эффекта медленного высвобождения” высокой дозы. В этом отношении пористая структура реагирующего на поверхности карбоната кальция предопределяет значительное поглощение полярных, а также неполярных жидкостей.

Таким образом, пористая структура реагирующего на поверхности карбоната кальция обеспечивает эффект продолжительного высвобождения высокой дозы в противоположность “стандартному” размолотому карбонату кальция (GCC), который даже в форме гранул обеспечивает только высвобождение низкой дозы. Это по существу обусловлено тем, что объем внутренних пор частиц реагирующего на поверхности карбоната кальция значительно больше, объема только между частицами GCC.

В настоящее время обнаружено, что частицы реагирующего на поверхности карбоната кальция согласно ЕР 2168572 не только обеспечивают превосходные свойства регулируемого высвобождения, но также обладают эффектом термоизоляции, который можно даже улучшить капсулированием носителей на основе реагирующего на поверхности карбоната кальция.

Кроме того, оказалось, что, если капсулирование указанных носителей реагирующего на поверхности карбоната кальция осуществляется при помощи нанесения покрытия, это значительно улучшает защитные характеристики носителя в отношении высвобождаемого активного вещества и обеспечивает даже более точную регуляцию высвобождения активного вещества в зависимости от условий окружающей среды.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, указанная выше проблема была разрешена предоставлением носителя для регулируемого высвобождения активных веществ, содержащего:

- сердцевину, содержащую:

- реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция и

- по меньшей мере одно активное вещество,

где указанное по меньшей мере одно активное вещество связано с указанным природным или синтетическим, реагирующим на поверхности карбонатом кальция и где указанный реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции природного или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или несколькими кислотами, где диоксид углерода образуется in situ обработкой кислотой и/или подается из внешнего источника, и

- покрытие, капсулирующее сердцевину.

Сердцевина носителя согласно настоящему изобретению содержит реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция, где предпочтительный синтетический карбонат кальция является осажденным карбонатом кальция (РСС), выбранным из группы, содержащей арагонитные, фатеритные или кальцитные минералогические кристаллические формы или их смеси.

Природный карбонат кальция предпочтительно выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы, содержащей мрамор, мел, кальцит, доломит, известняк и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления природный или синтетический карбонат кальция размалывают перед обработкой одной или несколькими кислотами и диоксидом углерода. Стадию размалывания можно проводить любым общепринятым устройством для размалывания, таким как дробилка, известная специалисту в данной области.

Реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция, который применяют в настоящем изобретении, может быть в твердой форме, но предпочтительно предложен в виде водной суспензии, имеющей значение рН, измеренное при 20°С, больше 6,0, предпочтительно больше 6,5, более предпочтительно больше 7,0, еще более предпочтительно больше 7,5.

В предпочтительном способе получения водной суспензии природный или синтетический карбонат кальция, либо тонко измельченный, например, размалыванием, или не измельченный, суспендируют в воде. Суспензия предпочтительно имеет содержание природного или синтетического карбоната кальция в пределах диапазона от 1 масс.% до 80 масс.%, более предпочтительно от 3 масс.% до 60 масс.% и еще более предпочтительно от 5 масс.% до 40 масс.% в расчете на массу суспензии.

На следующей стадии кислоту, которая в контексте настоящего изобретения является кислотой Бренстеда, т.е. донором иона Н₃О^-, добавляют к водной суспензии, содержащей природный или синтетический карбонат кальция. Кислота предпочтительно имеет при 25°С pK_a 2,5 или меньше. Если при 25°С pK_a кислоты равно 0 или меньше, кислоту предпочтительно выбирают из серной кислоты, хлористоводородной кислоты или их смесей. Если при 25°С pK_a кислота равно 0-2,5, кислоту предпочтительно выбирают из H₂SO₃, M⁺HSO₄^- (M⁺ представляет собой ион щелочного металла, выбранный из группы, содержащей ионы натрия и калия), Н₃РО₄, щавелевой кислоты или их смесей.

Одну или несколько кислот можно добавить к суспензии в виде концентрированного раствора или более разбавленного раствора. Предпочтительно, молярное отношение кислоты к природному или синтетическому карбонату кальция составляет от 0,05 до 4, более предпочтительно от 0,1 до 2.

В качестве альтернативы, можно также добавлять кислоту к воде перед суспендированием природного или синтетического карбоната кальция.

На следующей стадии природный или синтетический карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Если для обработки природного или синтетического карбоната кальция применяют сильную кислоту, такую как серная кислота или хлористоводородная кислота, диоксид углерода образуется автоматически. Альтернативно или дополнительно, диоксид углерода можно подавать из внешнего источника.

Обработку кислотой и обработку диоксидом углерода можно проводить одновременно, в случае, когда применяют сильную кислоту. Можно также проводить сначала обработку кислотой, например, среднесильной кислотой, имеющей pK_a в диапазоне 0-2,5, с последующей обработкой диоксидом углерода, подаваемым из внешнего источника.

Концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии в терминах объема предпочтительно является такой, чтобы отношение (объем суспензии):(объем газообразного СО₂) составляло от 1:0,05 до 1:20, еще более предпочтительно от 1:0,05 до 1:5.

В предпочтительном варианте осуществления стадию обработки кислотой и/или стадию обработки диоксидом углерода повторяют еще по меньшей мере один раз, более предпочтительно несколько раз.

После обработки кислотой и обработки диоксидом углерода величина рН водной суспензии, измеренная при 20°С, естественно достигает величины больше 6,0, предпочтительно больше 6,5, более предпочтительно больше 7,0, еще более предпочтительно больше 7,5, в результате чего получают реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция в виде водной суспензии, имеющей значение рН больше 6,0, предпочтительно больше 6,5, более предпочтительно больше 7,0, еще более предпочтительно больше 7,5. Если водной суспензии дают возможность достичь равновесия, значение ее рН составляет выше 7. Значение рН больше 6,0 можно установить без добавления основания, когда перемешивание водной суспензии продолжают в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно в течение 1-5 часов.

Альтернативно, до достижения равновесия, которое имеет место при значении рН больше 7, рН водной суспензии можно повысить до величины выше 6 добавлением основания после обработки диоксидом углерода. Можно применять любое общепринятое основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.

Дополнительные подробности получения реагирующего на поверхности природного карбоната кальция описываются в WO 00/39222, WO 2004/083316, WO 2005/121257, WO 2009/074492, EP 2264108 A1, EP 2264109 A1 и US 2004/0020410 А1, где реагирующий на поверхности природный карбонат кальция описывается в качестве наполнителя для изготовления бумаги, причем содержание этих ссылок таким образом включается в настоящую заявку.

Реагирующий на поверхности карбонат кальция, применимый в настоящем изобретении, можно также получить путем приведения размолотого природного карбоната кальция в контакт с по меньшей мере одной водорастворимой кислотой и с газообразным СО₂, где указанная кислота(-ы) имеет pK_a, большее 2,5 и меньшее или равное 7, при измерении при 20°С, в ассоциации с ионизацией с образованием первого доступного водорода и соответствующего аниона, образованного при потере этого первого доступного водорода, способного образовывать водорастворимые кальциевые соли. Затем дополнительно обеспечивается по меньшей мере одна водорастворимая соль, которая в случае содержащей водород соли имеет pK_a больше 7 при измерении при 20°С, в ассоциации с ионизацией с образованием первого доступного водорода и соли, анион которой способен образовывать водонерастворимые кальциевые соли.

В этом случае примерами кислот являются уксусная кислота, муравьиная кислота, пропановая кислота и их смеси, примеры катионов указанной водорастворимой соли выбраны из группы, состоящей из катионов калия, натрия, лития и их смесей, и примеры анионов указанной водорастворимой соли выбраны из группы, состоящей из фосфатного, дигидрофосфатного, моногидрофосфатного, оксалатного, силикатного анионов, их смесей и их гидратов.

Дополнительные подробности получения этих реагирующих на поверхности природных карбонатов кальция описаны в ЕР 2264108 А1 и ЕР 2264109 А1, содержание которых таким образом включено в настоящую заявку.

Подобным же образом получают реагирующий на поверхности, осажденный карбонат кальция. Как можно узнать подробно из ЕР 2070991, реагирующий на поверхности осажденный карбонат кальция получают путем приведения осажденного карбоната кальция в контакт с ионами Н₃О⁺ и с анионами, растворимыми в водной среде и способными образовывать водонерастворимые кальциевые соли, в водной среде с образованием суспензии реагирующего на поверхности осажденного карбоната кальция, где указанный реагирующий на поверхности осажденный карбонат кальция содержит нерастворимую по меньшей мере частично кристаллическую кальциевую соль указанного аниона, образованную на поверхности по меньшей мере части осажденного карбоната кальция.

Указанные растворенные ионы кальция соответствуют избытку растворенных ионов кальция относительно растворенных ионов кальция, естественно образованных при растворении осажденного карбоната кальция посредством ионов Н₂О⁺, где указанные ионы Н₂О⁺ обеспечиваются только в форме противоиона к аниону, т.е., посредством присоединения аниона в форме кислоты или некальциевой кислой соли и в отсутствие любого дополнительного иона кальция или источника, генерирующего ионы кальция.

Указанные избыточные растворенные ионы кальция предпочтительно обеспечивают добавлением растворимой нейтральной или кислой кальциевой соли или добавлением кислоты или нейтральной или кислой некальциевой соли, которая генерирует растворимую нейтральную или кислую кальциевую соль in situ.

Указанные ионы Н₃О⁺ можно обеспечить добавлением кислоты или кислой соли указанного аниона или добавлением кислоты или кислой соли, которая одновременно служит для обеспечения всего или части указанного избытка растворенных ионов кальция.

В предпочтительном варианте осуществления получения реагирующего на поверхности природного или синтетического карбоната кальция природный или синтетический карбонат кальция подвергают реакции с кислотой и/или диоксидом углерода в присутствии по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из силиката, диоксида кремния, гидроксида алюминия, алюминатов щелочных металлов, таких как алюминат натрия или калия, оксида магния или их смесей. По меньшей мере один силикат предпочтительно выбирают из силиката алюминия, силиката кальция или силиката щелочноземельного металла. Эти компоненты можно добавлять к водной суспензии, содержащей природный или синтетический карбонат кальция перед добавлением кислоты и/или диоксида углерода.

Альтернативно, компонент(-ы) силикат и/или диоксид кремния, и/или гидроксид алюминия, и/или алюминат щелочноземельного металла, и/или оксид магния можно добавлять к водной суспензии природного или синтетического карбоната кальция, когда реакция природного или синтетического карбоната кальция с кислотой и диоксидом углерода уже началась. Дополнительные подробности получения реагирующего на поверхности природного или синтетического карбоната кальция в присутствии по меньшей мере одного компонента(-ов) силиката, и/или диоксида кремния, и/или гидроксида алюминия, и/или алюмината щелочных металлов описаны в WO 2004/083316, причем содержание данной заявки включено таким образом в настоящее описание путем ссылки.

Реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция можно сохранять в суспензии, необязательно дополнительно стабилизированной диспергирующим веществом. Можно применять общепринятые диспергирующие вещества, известные специалисту в данной области. Предпочтительным диспергирующим веществом является полиакриловая кислота.

Альтернативно, водную суспензию, описанную выше, можно сушить, тем самым получая твердый (т.е. сухой или содержащий такое небольшое количество воды, которое не находится в жидкой форме), реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция в форме гранул или порошка.

В предпочтительном варианте осуществления реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция имеет удельную площадь поверхности от 5 м²/г до 200 м²/г, более предпочтительно от 20 м²/г до 80 м²/г и еще более предпочтительно от 30 м²/г до 60 м²/г, измеренную с применением азота и способа ВЕТ согласно ISO 9277.

Кроме того, предпочтительно, чтобы реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция имел средневзвешенный диаметр зерен от 0,1 до 50 мкм, более предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, особенно от 0,8 до 20 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 10 мкм, измеренный согласно способу седиментации. Способ седиментации является анализом свойства седиментации в области гравиметрии. Измерения природного карбоната кальция проводят инструментом Sedigraph™ 5100 от Micromeritics Instrument Corporation. Данный способ и инструмент являются известными специалисту в данной области, и их обычно применяют для определения размера зерен наполнителей и пигментов. Измерение проводят в водном растворе 0,1 масс.% Na₄P₂O₇. Образцы диспергировали с применением высокоскоростной мешалки и в суперзвуковых условиях.

Средневзвешенный диаметр зерен реагирующего на поверхности карбоната кальция (МСС) определяли с применением Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System, известной специалисту в данной области.

В предпочтительном варианте осуществления реагирующий на поверхности природный или синтетический карбонат кальция имеет удельную площадь поверхности в диапазоне от 5 до 200 м²/г, и средневзвешенный диаметр зерен в диапазоне от 0,1 до 50 мкм. Более предпочтительно, удельная площадь поверхности находится в диапазоне от 20 до 80 м²/г, и средневзвешенный диаметр зерен находится в диапазоне от 0,5 до 25 мкм. Еще более предпочтительно, удельная площадь поверхности находится в диапазоне от 30 до 60 м²/г, и средневзвешенный диаметр зерен находится в диапазоне от 0,7 до 7 мкм.

Реагирующий на поверхности кальциевый носитель способен связать и перенести активное вещество. Ассоциация основана на адсорбции на поверхности реагирующих на поверхности частиц карбоната кальция, на внешней или внутренней поверхности частиц, а также на адсорбции и/или абсорбции в порах частиц.

Как указано выше и в ЕР 2168572, считается, что эта структура между порами и внутри пор реагирующего на поверхности карбоната кальция обеспечивает характеристики адсорбции и/или абсорбции, делающие их лучше обычных веществ, имеющих аналогичные удельные площади поверхности.

Так, например, основные характеристики адсорбции и/или абсорбции можно регулировать размером пор или объемом пор, и/или площадью поверхности данного вещества.

Реагирующий на поверхности природный или синтетический карбоната кальция предпочтительно имеет пористость внутри частиц в диапазоне от 5 об.% (об./об.) до 50 об.% (об./об.), предпочтительно от 20 об.% (об./об.) до 50 об.% (об./об.), особенно от 30 об.% (об./об.) до 50 об.% (об./об.), вычисленной из данных измерения ртутной порозиметрией.

Из бимодальной производной кривой распределения размера пор низшая точка между пиками указывает диаметр, по которому можно различить объемы пор в частицах и между частицами. Объем пор при диаметрах больше, чем этот диаметр, является объемом пор, связанным с порами между частицами. Общий объем пор минус этот объем пор между частицами дает объем пор внутри частиц, из которого можно вычислить пористость внутри частиц, предпочтительно как часть объема твердого вещества, как описано в Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.

Таким образом, пористость между частицами, определенная как объем поры на объем единичной частицы находится в диапазоне от 20 об.% (об./об.) до 99 об.% (об./об.), предпочтительно от 30 об.% (об./об.) до 70 об.% (об./об.), более предпочтительно от 40 об.% (об./об.) до 60 об.% (об./об.), например, 50 об.% (об./об.), при измерении ртутной порозметрией.

Как уже указывалось, адсорбция и/или абсорбция и высвобождение активного вещества существенно регулируются размером пор, который предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 100 нм, более предпочтительно в диапазоне между 20 и 80 нм, особенно от 30 до 70 нм, например, 50 нм, определенным измерением ртутной порозиметрией.

Таким образом, обычно любое вещество, соответствующее по размеру порам внутри и/или между частицами носителя реагирующего на поверхности карбоната кальция, является подходящим для переноса носителями реагирующего на поверхности карбоната кальция согласно изобретению.

В этих диапазонах любое активное вещество, которое находит применение в промышленных, сельскохозяйственных или любых других областях, например, для переноса в организм или на тело человека или животного, может быть применимо в настоящем изобретении, например, вещества, выбранные из группы, содержащей антибактериально, фармацевтически, биологически, косметически активные вещества, питательные вещества, например, витамины, соли, бустеры, такие как кофеин и гуарана, а также укрепляющие здоровье бактерии, такие как пробиотики, придающие запах вещества или ароматизаторы, биоциды, фунгициды, пестициды или гербициды и дезинфицирующие вещества.

Особенно предпочтительными являются активные вещества из группы активных веществ, указанных в Biocidal Products Directive 98/8/EC (BPD), предпочтительно продукт типа (РТ) 1-23, более предпочтительно РТ6 и 12, наиболее предпочтительно РТ6-13.

Например, можно применять такие активные вещества, как активные вещества, выбранные из группы, содержащей глутаровый диальдегид (GDA), изотиазолиноны, такие как 2-метил-2Н-изотиазол-3-он (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-он (CMIT), бензизотиазолинон (BIT), октилизотиазолинон (OIT), 4,5-дихлор-2-н-октил-4-изотиазол-3-он (DCOIT), 2-бром-2-нитро-1,3-пропандиол (бронопол), 2,2-дибром-3-нитрилопропионамид (DBNPA), о-фенилфенол (ОРР) и его соли, феноксиэтанол, формальдегид, полуформали этиленгликоля, хлорид 1-(3-хлораллил)-3,5,7-триаза-1-азониаадамантана, сульфат тетракисгидроксиметилфосфония (THPS), 4,4-диметилоксазолидин (DMO), гексагидро-1,3,5-трис-(2-гидроксиэтил)-симм-триазин, гексагидро-1,3,5-триэтил-симм-триазин (НТТ), тетрагидро-3,5-диметил-2Н-1,3,5-тиадиазин-2-тион (ДАЗОМЕТ), 3-иод-2-пропинилбутилкарбамат (IPBC), 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол (триклозан) и их производные, соли и смеси, антикарциногены, лимонен, мяту перечную, поверхностно-активные вещества, подобные противопенным добавкам или мягчителям, минеральные масла, силикон, смачивающие вещества, воск, парафин, гидролитические вещества, такие как гидролитические связующие вещества и антисептические масла.

В предпочтительных вариантах осуществления применяют глутаровый диальдегид, бронопол, изотиазолиноны, такие как MIT, CMIT, BIT, OIT и их смеси.

Например, можно применять смесь глутарового диальдегида и CMIT/MIT в массовом отношении приблизительно 23,5:1,05:0,35.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения сердцевина, содержащая реагирующий на поверхности карбонат кальция и по меньшей мере одно активное вещество, имеет форму таблеток, пеллет, гранул или порошка.

Как указано выше, оказалось, что комбинация сердцевины из реагирующего на поверхности карбоната кальция, загруженного активным веществом, как описано выше, с покрытием значительно улучшает характеристики носителя, например, в терминах защиты активного вещества во вредной окружающей среде, а также в отношении характеристик и регуляции высвобождения активного вещества.

Вещества для покрытия, которые можно благоприятно применять в настоящем изобретении, выбраны из водорастворимых полимеров, выбранных из группы, содержащей метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, альгинат натрия, полиэтиленгликоль, пуллулан, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, сенегальскую камедь, аравийскую камедь, полиакриловую кислоту, сополимер метилметакрилата, карбоксивиниловый полимер, амилозу, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный крахмал с высоким содержанием амилозы, декстрин, пектин, хитин, хитозан, желатину, зеин, глютен, изолят соевого белка, изолят сывороточного белка, казеин и их производные, соли и смеси, и из водонерастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидрогенизированных растительных масел, гидрогенизированного касторового масла, поливинилхлорида, шеллака, полиуретана, производных целлюлозы, живичных канифолей, экстракционных канифолей, восков, акрилатных и метакрилатных полимеров, сополимеров сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот и их производных, солей и смесей.

Правильным выбором подходящего покрытия можно специально подобрать свойства высвобождения и защиты в зависимости от активного вещества и окружающей среды высвобождения.

Например, в предпочтительном варианте осуществления изобретения защиту и регулируемое высвобождение чувствительных к высокой температуре антимикробных веществ можно регулировать подходящим образом, например, применением покрытия из метилцеллюлозы, которое может быть особенно пригодным при промышленных применениях.

Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления веществом для покрытия является метилцеллюлоза.

Кроме того, в общем возможно комбинирование носителей согласно изобретению с другими веществами с образованием подходящих составов для соответствующего применения. Их можно, например, включать в капсулы, таблетки, кремы и тому подобное. Кроме того, можно применять реагирующий на поверхности карбонат кальция, суспендированный в воде, маслах, таких как фракции минерального масла или растительные масла, такие как масло жожобы, или спирты, такие как этиловый спирт.

Однако, носители согласно изобретению предпочтительно не используют в составах для пероральных применений, особенно в составах для пероральных применений, в которых высвобождение активного вещества по существу основано на механическом высвобождении, например, в составах в виде жевательных резинок.

Как можно видеть из изложенного выше, реагирующий на поверхности носитель в виде карбоната кальция является применимым для переноса различных связанных с ним веществ.

Загруженная сердцевина может дополнительно содержать общепринятые добавки для лекарственных средств, такие как смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества, антиоксиданты, регулирующие рН вещества, красящие вещества, ароматизаторы, стабилизаторы и т.д., в общепринятых количествах.

Например, можно применять добавление 0,1-5 масс.%, в расчете на массу реагирующего на поверхности карбоната кальция, предпочтительно 0,5-3 масс.%, более предпочтительно 1-2 масс.%, смазывающего вещества, такого как стеарат магния.

В некоторых вариантах осуществления благоприятным является также добавление дезинтегрирующих веществ, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, например, в количествах от 0,5 до 10 масс.%, в расчете на массу реагирующего на поверхности карбоната кальция, предпочтительно 3-8 масс.%, более предпочтительно 5-6 масс.%.

Носители согласно изобретению можно получить способом, содержащим следующие стадии:

- обеспечение реагирующего на поверхности карбоната кальция,

- обеспечение активного вещества в форме раствора или суспензии в подходящей среде,

- приведение реагирующего на поверхности карбоната кальция в контакт с активным веществом,

- отделение загруженного реагирующего на поверхности карбоната кальция от избыточной жидкости, раствора или суспензии,

- нанесение вещества для образования покрытия на отделенный, загруженный, реагирующий на поверхности карбонат кальция.

Связывание, т.е. адсорбцию и/или абсорбцию активного вещества на носителе и/или в носителе реагирующего на поверхности карбоната кальция, обычно проводят путем приведения реагирующего на поверхности карбоната кальция в контакт с раствором или суспензией активного вещества в подходящей среде, которой предпочтительно является вода, но в общем любой средой. Однако, если среда является кислотной, необходимо, чтобы она была слабее, чем кислота, которая образовала реагирующую на поверхности соль, и была в разбавленной форме. Затем ее можно подвергнуть воздействию для достижения низкого значения рН в течение минимального ограниченного времени.

Реагирующий на поверхности карбонат кальция можно предоставлять, например, в форме таблеток, пеллет, гранул или порошков, которые после стадии ассоциации отделяют от избыточной жидкости, раствора или суспензии, например, фильтрованием, и необязательно сушат.

Можно также реагирующий на поверхности карбонат кальция предоставлять в форме порошка, приводить порошок в контакт с активным веществом и затем, но перед нанесением покрытия, превращать в определенную форму, такую как таблетки, пеллеты или гранулы, с применением способов, хорошо известных в области, применяемой для этой цели.

Сушку предпочтительно проводят хорошо регулируемым способом сушки, таким как сушка со слабым распылением или сушка в сушильном шкафу.

Затем сердцевину из реагирующего на поверхности карбоната кальция и по меньшей мере одного активного вещества, связанного с ним, покрывают веществом для нанесения покрытия способами, хорошо известными в данной области, например, в псевдоожиженном слое.

Полученный носитель с покрытием можно применять непосредственно или можно включать в составы, описываемые выше, такие как крем, таблетка, капсула или любой другой состав, подходящий для соответствующего применения.

Как уже указано выше, носитель согласно настоящему изобретению имеет многочисленные преимущества и является особенно применимым для переноса активного вещества в целевую окружающую среду, а также для регулируемого высвобождения активных веществ.

Его можно применять во многих областях техники, таких как производство бумаги, краски, нанесение покрытий, фармацевтической, биологической, косметической, промышленной областях, например, в области очистки воды, или сельскохозяйственной области.

Однако, предпочтительным может быть исключение его использования в составах для пероральных применений, особенно пероральных применений, в которых высвобождение активного вещества по существу основано на механическом высвобождении, таком как высвобождение в составах в виде жевательных резинок.

Носитель может быть особенно применимым при переносе и регулируемом высвобождении чувствительных к высокой температуре активных веществ. “Чувствительной к высокой температуре” активное вещество в контексте настоящего изобретения означает соединение, которое вследствие воздействия высокой температуры либо ослабляет свою активность, либо даже разрушается под действием высокой температуры, таким образом подвергаясь химическому превращению.

Кроме того, оказалось, что при выборе подходящего покрытия можно не только хорошо защитить активное вещество, например, от разрушения вследствие избыточного нагревания, но оно даже может иметь зависящее от температуры регулируемое высвобождение.

Например, большинство применяемых в промышленности антимикробных веществ имеет ограниченную температурную стабильность и разрушается при температурах выше 50°С.

Комбинация реагирующего на поверхности карбоната кальция, нагруженного чувствительными к высокой температуре активными веществами, например, антимикробными средствами, такими как глутаровый диальдегид, бронопол, изотиазолиноны, такие как MIT, CМIT, BIT, OIT и их смеси, и метилцеллюлозного покрытия, может предотвращать разрушение активного вещества при температурах вплоть до 80°С.

Защита от высокой температуры обычно может быть эффективной при достижении 60°С, предпочтительно вплоть до 80°С, более предпочтительно вплоть до 100°С, наиболее предпочтительно вплоть до 150°С.

Согласно настоящему изобретению, благоприятной является защита, если защиту от высокой температуры проводят в течение по меньшей мере нескольких минут, например, 15 минут или 30 минут, вплоть до нескольких часов, например, 2-12 часов, предпочтительно вплоть до 4-9 часов, например, 6 часов и идеально вплоть до 1-3 дней или даже дольше.

В контексте настоящего изобретения защита от высокой температуры означает, что чувствительный к высокой температуре активное вещество все же обладает требуемой активностью в целевой окружающей среде после воздействия на него высокой температуры.

Таким образом, применение реагирующего на поверхности карбоната кальция в качестве абсорбента и затем вектора доставки активных веществ, например, антимикробных средств, является благоприятным, когда требуется замедленный “эффект медленного высвобождения” при высокой загрузке активного вещества. Комбинацией с покрытием, например, метилцеллюлозным покрытием, можно защитить, например, чувствительные к высокой температуре активные вещества, такие как антимикробные средства, обеспечивая тем самым регулируемое высвобождение активных веществ при температурах, при которых они проявляют самую высокую устойчивость.

Промышленное применение этих полученных данных содействует более эффективной сохранности в отношении как окружающей среды, так и финансовых ресурсов, и обнаруживает основу для альтернативных стратегий сохранности.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу переноса активного вещества к целевой окружающей среде и/или регулируемого высвобождения, предпочтительно регулируемого температурой высвобождения активного вещества, предпочтительно чувствительного к высокой температуре активного вещества, а также способу защиты чувствительных к высокой температуре активных веществ с применением определяемого выше носителя согласно изобретению.

Нижеследующие фигуры, примеры и тесты будут иллюстрировать настоящее изобретение, но они никоим образом не предназначены для ограничения изобретения.

Описание фигур

На фигурах 1а и 1b показаны изображения SEM реагирующего на поверхности карбоната кальция (фиг. 1а), применяемого в настоящем изобретении, и обычного GCC (фиг. 1b).

На фигурах 2а, b и с показаны графики, иллюстрирующие пористость реагирующего на поверхности карбоната кальция (SRCC) согласно изобретению и известного GCC, а также их дифференциальное распределение размера пор и их распределение размера пор.

На фигуре 3 показан график, иллюстрирующий характеристики высвобождения активного вещества носителей с покрытием и без покрытия спустя 4 час при различных температурах (в м.д.).

ПРИМЕРЫ

Для оценки эффекта защиты от высокой температуры носителей согласно изобретению получали два образца, носитель с покрытием и для сравнительных целей носитель без покрытия.

1. Способы измерения

Для оценки параметров, указанных в примерах и в формуле изобретения, применяли следующие способы измерения.

Удельная площадь поверхности по ВЕТ вещества

Удельную площадь поверхности по ВЕТ измеряли посредством способа ВЕТ согласно ISO 9277 с применением азота после кондиционирования образца нагреванием при 250°С в течение периода 30 минут. Перед такими измерениями образец фильтровали, промывали и сушили при 110°С в печи в течение по меньшей мере 12 часов.

Распределение частиц по размеру (масс.% частиц с диаметром < Х) и средневзвешенный диаметр (d₅₀) частиц вещества:

Средневзвешенный диаметр зерен и массовое распределение зерен по диаметру вещества в виде частиц определяли посредством способа седиментации, т.е., анализа протекания седиментации в гравитационной области. Измерения проводили прибором Sedigraph™ 5100.

Средневзвешенный диаметр зерен реагирующего на поверхности карбоната кальция определяли с применением Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System.

Указанные способы и инструменты известны специалистам в данной области и обычно применяются для определения размера зерен наполнителей и пигментов. Измерения проводили в водном растворе 0,1 масс.% Na₄P₂O₇. Образцы диспергировали при помощи высокоскоростной мешалки и ультразвука.

Анализ ВЭЖХ

Анализ ВЭЖХ проводили на Waters 600 System с встроенным аппаратом для дегазации, снабженным автоматическим пробоотборником 717 plus и фотодиодным матричным детектором (Waters AG, 5405 Baden-Dättwill, Switzerland). Применяли колонку Nucleosil 120-5 с C18 размером 250×4,6 мм компании Macherey-Nagel (4702 Oensingen, Switzerland).

Параметры ВЭЖХ:

Элюент:	смесь вода:метанол 70:30 об./об.
Скорость потока:	1 мл/мин-1
Вводимое количество:	10 мкл
Длина волны:	275 нм
Температура:	30°С.

2. Получение носителя

Пористую структуру реагирующего на поверхности карбоната кальция определяли ртутной интрузией сухого порошка реагирующего на поверхности карбоната кальция и сравнивали с прессованным образцом GCC (гранулы) с применением ртутного порозиметра Micromeritics Autopore IV. Максимальным применяемым давлением ртути было 414 МПа, эквивалентное диаметру суженной части Laplace 4 нм. В данные измерения ртутной интрузией вводили поправку на компрессию ртути, расширение пенетрометра и сжимаемость твердой фазы образца. Определение проводили с применением программного обеспечения Pore-Cor (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. and Ridgway, C.J., (1966) Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations, Ind. Eng. Chem. Res., 35(5), 1753-1764; Pore-cor is software package of the Environmental and Fluid Modelling Group, University of Plymouth, PL4 8AA, UK).

Фигуры 2а, b и с иллюстрируют пористость реагирующего на поверхности карбоната кальция (SRCC), применяемого в изобретении, и известного GCC, а также их дифференциальное распределение размера пор и их распределение размера пор. Кривые ртутной интрузии реагирующего на поверхности карбоната кальция делили на дискретно бимодальные области размеров пор внутри частиц и между частицами. Из этих измерений можно вычислить общую пористость 83 об.% (об./об.), пористость между частицами 48 об.% (об./об.), пористость внутри частиц 35 об.% (об./об.), тогда как прессованный GCC имел пористость гранул только 29 об.% (об./об.).

а) Состав незагруженных сердцевин из реагирующего на поверхности карбоната кальция

Реагирующий на поверхности карбонат кальция хорошо смешивали мешалкой Turbula в течение приблизительно 30 минут при комнатной температуре с 1 масс.% стеарата магния (CAS № 557-04-0) и 5 масс.% карбоксиметилцеллюлозы натрия (CAS № 9004-32-4) на основе массы реагирующего на поверхности карбоната кальция, и затем смесь превращали в гранулы при помощи эксцентрикового пресса Korsch Pressen EKO (Korsch AG) с применением поршней, имеющих диаметр 6 мм. Параметры прессования регулировали до глубины наполнения 9 мм и твердости 6.

Качество полученных гранул испытывали тестом сопротивления разрушению при помощи аппарата Pharma Test Typ PTB (Pharma Test Apparate Bau AG) и тестом дезагрегирования. Для тестирования характеристик дезагрегирования гранулированные сердцевины сушили при 150°С до постоянной массы с применением анализатора влажности MJ33 перед упаковкой. Дезагрегацию сердцевин испытывали в 100 мл деионизированной воды и Hydrocarb 90 в течение 30 минут с перемешиванием при 200 об./мин. Остатки капсул размером больше 45 мкм, собирали ситом, сушили при 150°С до постоянной массы и оценивали гравиметрическим способом.

b) Связывание активного вещества

Незагруженные сердцевины из реагирующего на поверхности карбоната кальция затем загружали раствором 0,5 масс.% 2-метил-2Н-изотиазол-3-она (MIT) в воде (20 масс.% МIT в расчете на массу реагирующего на поверхности карбоната кальция) нанесением его пипеткой на 10 г сердцевин из реагирующего на поверхности карбоната кальция. Для гомогенного распределения активного вещества сердцевины перемешивали вальцовым смесителем в течение 2 дней в закрытом сосуде.

С) Покрытие

Для капсулирования полученных загруженных сердцевин применяли Метоцел A4M 4000 мПа·с (метилцеллюлоза, доступная от Dow, CAS № 9004-67-5). Метилцеллюлоза быстро набухает в холодной воде и может образовывать комки. Поэтому получают 2 масс.% дисперсию метилцеллюлозы в горячей воде. Метилцеллюлоза растворяется во время охлаждения. Загруженные сердцевины стадии b) погружали на 15 минут при 20°С в 50 мл 2 масс.% дисперсии метилцеллюлозы и сушили при комнатной температуре в течение двух дней. Процедуру нанесения покрытия повторяли три раза.

3. Результаты

Характеристика высвобождения

На фигуре 3 показана зависимая от температуры скорость высвобождения MIT из сердцевин, покрытых метилцеллюлозой А4М, и непокрытых сердцевин, соответственно, как описано выше, спустя 4 часа при 80°С и 20°С в 100 мл деионизированной воде, определенная ВЭЖХ. Можно ясно видеть, что метилцеллюлоза была способна сохранять MIT в пористой структуре МСС при более высоких температурах, тогда как диффузия (высвобождение) может затем иметь место при более низких температурах.

1. Носитель для регулируемого высвобождения активных веществ, содержащий:

- сердцевину, содержащую природный или синтетический карбонат кальция, способный адсорбировать и/или абсорбировать по меньшей мере одно активное вещество, где по меньшей мере одно активное вещество выбрано из 2-метил-2Н-изотиазол-3-она (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-она (CMIT), бензизотиазолинона (BIT) или октилизотиазолинона (OIT),

где указанный природный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции природного или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или несколькими кислотами, причем кислота является кислотой Бренстеда и имеет при 25°С pK_a 2,5 или меньше, и если при 25°С pK_a кислоты равно 0 или меньше, кислоту выбирают из серной кислоты, хлористоводородной кислоты или их смесей, и если при 25°С pK_a кислоты равно 0-2,5, кислоту выбирают из H₂SO₃, M⁺HSO₄^-, где M⁺ представляет собой ион щелочного металла, выбранный из ионов натрия и калия, Н₃РО₄, щавелевой кислоты или их смесей, где диоксид углерода образуется in situ обработкой кислотой и/или подается из внешнего источника и где природный или синтетический карбонат кальция имеет весовой медианный диаметр зерен d₅₀ от 0,1 до 50 мкм, измеренный согласно способу седиментации, имеет удельную площадь поверхности от 5 до 200 м²/г, измеренную с применением азота и способа ВЕТ согласно ISO 9277 и имеет пористость внутри частиц в диапазоне от 5 до 50 об.% (об./об.), вычисленную из данных измерения ртутной порозиметрией, и

- покрытие, капсулирующее сердцевину, причем вещество для нанесения покрытия выбирают из водорастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы.

2. Носитель по п.1, отличающийся тем, что природный или синтетический карбонат кальция находится в форме твердого вещества или в форме водной суспензии, содержащей карбонат кальция и имеющей значение рН больше 6,0, предпочтительно больше 6,5, более предпочтительно больше 7,0, еще более предпочтительно больше 7,5, измеренное при 20°С.

3. Носитель по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что природный карбонат кальция выбран из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы, содержащей мрамор, кальцит, мел и доломит, известняк и их смеси.

4. Носитель по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что синтетический карбонат кальция является осажденным карбонатом кальция, выбранным из группы, содержащей арагонитные, фатеритные или кальцитные минералогические кристаллические формы или их смеси.

5. Носитель по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что природный или синтетический карбонат кальция имеет удельную площадь поверхности от 20 до 80 м²/г и более предпочтительно от 30 до 60 м²/г, измеренную с применением азота и способа ВЕТ согласно ISO 9277.

6. Носитель по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что природный или синтетический карбонат кальция имеет весовой медианный диаметр зерен d_50, измеренный согласно способу седиментации, от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, особенно от 1 до 10 мкм.

7. Носитель по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что природный или синтетический карбонат кальция имеет пористость внутри частиц в диапазоне от 20 до 50 об.% (об./об.), особенно от 30 до 50 об.% (об./об.), вычисленную из данных измерения ртутной порозиметрией.

8. Носитель по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере одно активное вещество адсорбируется на и/или адсорбируется и/или абсорбируется в частицах карбоната кальция.

9. Носитель по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что сердцевина, содержащая карбонат кальция и по меньшей мере одно активное вещество, находится в форме таблетки, пеллеты, гранул или порошка.

10. Носитель по любому из пп.1 или 2 для применения при изготовлении бумаги, краски, покрытия, фармацевтических, биологических, косметических или сельскохозяйственных изделий.

11. Способ получения носителя по п.1, отличающийся стадиями

- обеспечения природного или синтетического карбоната кальция,

- обеспечения активного вещества в форме раствора или суспензии в подходящей среде, где активное вещество выбрано из 2-метил-2Н-изотиазол-3-она (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-она (CMIT), бензизотиазолинона (BIT) или октилизотиазолинона (OIT);

- приведения карбоната кальция в контакт с активным веществом,

- отделения загруженного карбоната кальция от избыточной жидкости, раствора или суспензии,

- покрытия отделенного, загруженного карбоната кальция веществом для образования покрытия, которое выбирают из водорастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы,

где указанный природный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции природного или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или несколькими кислотами, причем кислота является кислотой Бренстеда и имеет при 25°С pK_a 2,5 или меньше, и если при 25°С pK_a кислоты равно 0 или меньше, кислоту выбирают из серной кислоты, хлористоводородной кислоты или их смесей, и если при 25°С pK_a кислоты равно 0-2,5, кислоту выбирают из H₂SO₃, M⁺HSO₄^-, где M⁺ представляет собой ион щелочного металла, выбранный из ионов натрия и калия, Н₃РО₄, щавелевой кислоты или их смесей, где диоксид углерода образуется in situ обработкой кислотой и/или подается из внешнего источника и где природный или синтетический карбонат кальция имеет весовой медианный диаметр зерен d₅₀ от 0,1 до 50 мкм, измеренный согласно способу седиментации, имеет удельную площадь поверхности от 5 до 200 м²/г, измеренную с применением азота и способа ВЕТ согласно ISO 9277 и имеет пористость внутри частиц в диапазоне от 5 до 50 об.% (об./об.), вычисленную из данных измерения ртутной порозиметрией.

12. Применение носителя по любому из пп.1-10 при изготовлении бумаги, краски, покрытия, фармацевтических, биологических, косметических, промышленных или сельскохозяйственных изделий.

13. Применение носителя по любому из пп.1-10 для переноса активного вещества к целевой окружающей среде, где активное вещество выбрано из 2-метил-2Н-изотиазол-3-она (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-она (CMIT), бензизотиазолинона (BIT) или октилизотиазолинона (OIT).

14. Применение носителя по любому из пп.1-10 для регулируемого высвобождения активного вещества, где активное вещество выбрано из 2-метил-2Н-изотиазол-3-она (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-она (CMIT), бензизотиазолинона (BIT) или октилизотиазолинона (OIT).

15. Применение по любому из пп.13 или 14, отличающееся тем, что активные вещества 2-метил-2Н-изотиазол-3-он (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-он (CMIT), бензизотиазолинон (BIT) и октилизотиазолинон (OIT) являются чувствительными к высокой температуре.

16. Применение по любому из пп.13 или 14, отличающееся тем, что регулируемое высвобождение регулируется температурой.

17. Применение носителя по любому из пп.1-10 для защиты чувствительных к высокой температуре активных веществ 2-метил-2Н-изотиазол-3-она (MIT), 5-хлор-2-метил-2Н-изотиазол-3-она (CMIT), бензизотиазолинона (BIT) и октилизотиазолинона (OIT).