Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции

Авторы патента:

Аниськов Александр Андреевич (RU)

Муртаева Вера Сергеевна (RU)

Виолин Борис Викторович (RU)

A61P31/00 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K9/08 - растворы

A61K9/0019 - Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами (препараты, содержащие радиоактивные вещества A61K 51/12)

A61K47/18 - амины; четвертичные аммониевые соединения

A61K47/00 - Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

A61K31/7048 - содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин

A61K31/245 - аминобензойная кислота, например прокаин, новокаин (эфиры салициловой кислоты, A61K 31/60)

Владельцы патента RU 2666607:

Общество с ограниченной ответственностью "ВИК - здоровье животных" (RU)

Изобретение относится к способу повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиции на основе азитромицина. Способ по изобретению характеризуется введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены, регуляторы кислотности (рН) из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота, органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон и воду для инъекций, в указанных в формуле изобретения количествах. Техническим результатом является высокая физико-химическая стабильность (не менее 24 месяцев) жидкой лекарственной формы. Изобретение может быть использовано в области ветеринарной медицины. 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при производстве лекарственных средств для лечения заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, вызванных патогенными бактериями.

Азитромицин - макролидный полусинтетический антибиотик из группы азалидов. Химическая формула: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-диокси-3-C-метил-3-О-метил-а-L-рибогексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-b-D-ксило-гексапиранозил]окси]-1-окс-6-азацтклопентадекан-15-он).

Азитромицин проявляет активность в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp., Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

В качестве химических стабилизаторов азитромицина используются вещества - лидокаин (С₂Н₅-2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид) и новокаин (С₂Н₅-2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоат).

Известна композиция азитромицина и флуниксина в виде инъекционного раствора, патент RU №2563826 «Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция». Композиция содержит флуниксин, азитромицин в форме дигидрата, лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов (мг/мл): азитромицина дигидрат - 60,0-120,0, флуниксин - 38,0-50,0, лимонная кислота - 0,01-1,0, вода для инъекций - до 1 мл. В описании данного патента не приводятся данные по физико-химической стабильности заявленной лекарственной формы, хотя утверждается, что ЛФ стабильна в течении 2 лет. Кроме того, заявленные концентрации азитромицина и лимонной кислоты не могут дать растворимой в воде соли азитромицина, поэтому образование устойчивого раствора проблематично.

Наиболее близким к предлагаемому решению, является инъекционная лекарственная форма азитромицина на основе органических растворителей и воды с включением ограниченного количества антиоксидантов для повышения физико-химической стабильности раствора, патент RU №2512683 «Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция». Композиция состоит из азитромицина, растворителей и/или сорастворителей, консерванта, антиоксиданта при следующих соотношениях компонентов, в масс. %: азитромицин 5-50; антиоксидант 0,1-0,2; консервант 1-2; регулятор рН до 5; растворители - остальное.

Описанная выше жидкая композиция азитромицина для инъекций имеет следующие недостатки:

1. Токсические явления (опухоль, болезненность в месте введения) вследствие значительного количества органических растворителей присутствующих в растворе лекарственной формы. Известно, что такие растворители как метилпирролидон, диметилацетамид и другие азотсодержащие вещества сильно гигроскопичны, что приводит к обезвоживанию и некрозу тканей в месте введения препарата.

2. Стабильность лекарственной формы, описанной в патенте, не превышает 18 месяцев, что недостаточно при современной коммерческой практике дистрибьюции лекарственных средств. Как правило, препараты антибиотиков после производства поставляются на склады дистрибьютерских компаний, где могут находиться длительное время до момента продажи и использования.

3. Недостаточно широкий температурный интервал физико-химической стабильности лекарственной формы, так даже при кратковременном увеличении температуры выше +23С деструкция азитромицина прогрессивно ускоряется, что недопустимо при применении препарата в южных регионах. Например, нормативные документы Европейского Союза (VICH/99/036 July 2016) предписывают изучение стабильности препаратов, которые поставляются в регионы с теплым и жарким климатом, при температуре +25-35С.

Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде инъекционного раствора готового к применению, обладающего высокой физико-химической стабильностью в течение не менее 24 месяцев, для внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения.

Техническим результатом является повышение физико-химической стабильности (не менее 24 месяцев) жидкой лекарственной формы при обеспечении безопасности для лечения и профилактики заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.

Поставленная задача решается тем, что в способе повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиция, в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, вспомогательные вещества (консерванты, регуляторы кислотности (рН), органические сорастворители) и воду для инъекций вводят в эффективном количестве лидокаин или новокаин из условия получения лекарственного средства со следующим соотношением компонентов, масс. %:

- азитромицин - 2,0÷20,0;

- лидокаин, или новокаин - 0,3÷6,0;

- вспомогательные вещества и вода для инъекций - до 100.

В качестве консервантов могут быть выбраны бензиловый спирт, хлорэтон, парабены в концентрации 0,5-1,0%; в качестве регуляторов рН - фармацевтически приемлемые органические кислоты - лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, лимонная кислота в концентрации 3,0-10,0%; в качестве органических сорастворителей - пропиленгликоль, транскутол (диэтиленгликоль моноэтиловый эфир), 2-пирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон в концентрации 10,0-20,0%.

Необходимо отметить, что в патенте-прототипе RU 2512683 заявлен лидокаин в качестве местного анестетика, снижающего болевую реакцию при введении препарата, однако авторы не указали или не обратили внимания на то, что добавка лидокаина в лекарственную форму увеличивает стабильность азитромицина. Поэтому указанный в заявке технический результат достигается за счет экспериментально установленного ранее неизвестного свойства лидокаина и новокаина как ингибиторов химической деструкции макролидного антибиотика азитромицина.

В качестве вспомогательных веществ могут быть применены разрешенные в фармацевтической практике растворители и/или сорастворители, консерванты, регуляторы кислотности, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве регуляторов кислотности могут применяться лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, молочная кислота и их соли, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - пропиленгликоль, транскутол (диэтиленгликоль моноэтиловый эфир), 2-пирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон или их комбинации; или комбинации органических растворителей с водой.

В композиции азитромицин и вещества, обеспечивающие физико-химическую стабильность (лидокаин, новокаин) растворены в смеси органического растворителя и воды с добавлением веществ, стабилизирующих кислотность раствора. Органический растворитель и регулятор рН отобраны по критерию наименьшей токсичности при внутримышечном и подкожном введении.

Экспериментальное изучение физико-химической стабилизации растворов азитромицина в присутствии вышеназванных веществ представлено ниже.

Содержание азитромицина в экспериментальных лекарственных формах определяли методом ВЭЖХ, описанным в Еврофармакопее 7.0 с дополнениями.

Известно, что азитромицин не растворим в воде /Гос. Фармакопея РФ изд. 12 ст. «Азитромицин»/ и является слабым основанием, поэтому в качестве базового был взят водно-органический раствор азитромицина с добавлением небольшого избытка (по мольному соотношению) органической кислоты.

В таблице 1 приведен базовый состав инъекционной лекарственной формы азитромицина с лидокаином и новокаином соответственно.

На основании состава (Табл. 1) были приготовлены композиции для изучения физико-химической стабильности азитромицина в присутствии разных количеств лидокаина и новокаина.

Способ приготовления препарата

Азитромицин суспендируют в соответствующем количестве воды, добавляют лидокаин или новокаин, органическую кислоту и растворитель. Суспензию перемешивают до получения прозрачного бесцветного раствора и добавляют консервант. Готовый раствор лекарственной формы фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Пример №1. Состав с минимальным количеством азитромицина и лидокаина

Пример №2. Состав с минимальным количеством лидокаина относительно азитромицина.

Пример №3. Состав с оптимальным количеством азитромицина и лидокаина

Пример №4. Состав с максимальным количеством азитромицина

Пример №5. Состав с увеличенным количеством лидокаина

Пример №6. Состав азитромицин и новокаин

Данные примеры приводятся в качестве доказательства стабилизации инъекционного раствора азитромицина в присутствии лидокаина и новокаина (примеры 1-6). Для сравнения использовали состав без добавления стабилизирующих веществ (контрольная композиция).

В таблице 2 представлены данные, подтверждающие достижение поставленного результата и указывающие на стабилизирующее действие лидокаина и новокаина в заявленных пределах. Содержание азитромицина в примерах 1-6 снижается гораздо медленнее в течении времени экспозиции (24 и 30 месяцев), чем в контрольной композиции (состав без добавления лидокаина/новокаина) при температуре +25°С - +35°С.

Способ повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиция, характеризующийся введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты, регуляторы кислотности (рН), органические сорастворители и воду для инъекций, из условия получения лекарственного средства со следующим соотношением компонентов, мас.%:

- азитромицин - 2,0÷20,0;

- лидокаин или новокаин - 0,3÷6,0;

- консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены - 0,5-1,0%;

- регуляторы рН из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота - 3,0-10,0%;

- органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон - 10,0-20,0%;

- вода для инъекций - до 100%.

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Комплексный препарат "цесамин" для профилактики желудочно-кишечных заболеваний у поросят // 2665617

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к препаратам для профилактики желудочно-кишечных заболеваний у поросят. Препарат содержит аминазин, аскорбиновую кислоту, азотнокислое серебро, сукцинат натрия, измельченный цеолит.

Способ лечения инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи, вызванной возбудителем или возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью // 2664681

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения инфекции, вызванной возбудителем или возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью путем проведения персонифицированной фаготерапии.

Иммуногенная композиция против neisseria meningitidis (варианты) // 2662968

Группа изобретений относится к иммунологии. Предложены иммуногенные композиции для индуцирования бактериального иммунного ответа у человека против штамма подсемейства А серологической группы В Neisseria meningitidis и против штамма подсемейства В серологической группы В Neisseria meningitidis.

Антимикробные пептиды // 2660351

Группа изобретений относится к медицине и касается пептида, который обладает антимикробной активностью, выбранного из пептидов, имеющих SEQ ID NO: 1-4. Группа изобретений также касается применения указанного пептида в качестве антибиотика и/или в составе дезинфицирующего средства или очистительного средства; фармацевтической композиции, обладающей антимикробной активностью, содержащей по меньшей мере один указанный пептид.

Композиция для лечения заболеваний вирусной и кокковой этиологии // 2659708

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения заболеваний вирусной и кокковой этиологии, содержащую хинин гидрохлорид, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит стрептоцид при следующем соотношении компонентов, мас.

Способ получения антисептического средства // 2659672

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего антимикробной активностью. Способ получения средства, обладающего антимикробной активностью, включающий обработку рыбьего жира 1,0-2,5% раствором натрия хлорида, в котором предварительно растворили соединение поливалентного металла, выбранного из: Cu(NO3)2⋅3H2O, CuCl2⋅2H2O, FeCl3, Fe (NO3)3⋅6H2O, Cr(SO4)3, K2Cr2O7, NiCl2, таким образом, что концентрация металлов в водном растворе натриевой соли составляет 0,02-2,50 ч./млн при соотношении жира к солевому раствору 1:10-15, далее проводят их перемешивание и настаивание в течение 10-15 суток при температуре 18-25°С и постоянном перемешивании с последующим отделением водного слоя.

Способ удаления инфицированных сетчатых имплантатов, установленных при радикальной аллогерниопластике вентральных грыж "on lay", с применением низкочастотной ультразвуковой кавитации // 2659656

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии грыж. Проводят иссечение послеоперационного рубца с подкожной клетчаткой в пределах здоровых тканей.

Способ получения концентрированного раствора коллоидного серебра // 2659381

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения концентрированного раствора коллоидного серебра, заключающийся в электрохимическом растворении серебра при начальном напряжении 10-12 В, плотности тока на электродах 45-62 А/м2 в течение от 4-8 до 80 часов с циклическим изменением полярности напряжения с периодом в 15 минут и перемешивании, отличающийся тем, что электрохимическое растворение серебра проводят в дистиллированной воде, в которую в качестве стабилизатора и для создания начальной электропроводности вводят вещество из группы простых моно- или дисахаридов в количестве, обеспечивающем концентрацию 1-3 г/л, а серебро для электрохимического растворения используют в виде пластин чистого серебра с содержанием 99,9-99,99%.

Фармацевтическая композиция, включающая дисульфид глутатиона и глутатион дисульфид s-оксид // 2659161

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции (и к ее применению) для устранения дозозависимой токсичности и повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения в терапии инфекционных и неинфекционных заболеваний, включающей дисульфид глутатиона или его фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую соль и глутатион дисульфид S-оксида или его фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую соль; а также к фармакологической комбинации (и к ее применению), содержащей указанную композицию и фармакологически активное соединение, выбранное из антикоагулянта, ингибитора фактора Ха, антимикробного или противовирусного средства, ингибитора кальциевых каналов; к лекарственному средству, включающему терапевтически эффективное количество указанных композиции или комбинации совместно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана // 2666242

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается пероральной лекарственной формы 3,3'-дииндолилметана для использования в терапии опухолевых процессов органов репродуктивной системы.

Водная фармацевтическая композиция рекомбинантного моноклонального антитела к фноα // 2665966

Изобретение относится к медицинской фармакологии, в частности к улучшенным водным фармацевтическим композициям рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα (адалимумаба) и способу их получения.

Спрей для экстренной профилактики острых респираторных вирусных инфекций // 2665959

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой спрей для экстренной профилактики острых респираторных вирусных инфекций, содержащий воду, отличающийся тем, что содержит хлористый натрий и раствор гипохлорита натрия с рН, равным 8,0-10,0, концентрацией активного хлора 0,30-0,60 мг/л и размером капель 90-110 мкм, причем компоненты спрея находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Бактерицидные композиции, содержащие смесь карбоновых кислот, и их применение в качестве местных дезинфицирующих средств // 2665951

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой водную бактерицидную композицию, имеющую pH от 1 до 5, содержащую от 0,05 до 5% по массе муравьиной кислоты, от 0,05 до 5% по массе молочной кислоты, от 0 до 5% по массе одного или более неионных поверхностно-активных веществ, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой этоксилат спирта, и от 0,1 до 5% по массе одного или более анионных поверхностно-активных веществ, где анионное поверхностно-активное вещество представляет собой α-олефин сульфонат и лаурилсульфат натрия, который содержится в количестве от 0 до 0,3% по массе; композицию бактерицидного концентрата, при разбавлении одной массовой части которого от 1 до 100 массовыми частями воды получают композицию водного раствора.

Стабильный водный раствор // 2665639

Изобретение относится к медицине, в частности к жидкому офтальмологическому препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и тилоксапол или октоксинол, а также к применению таликсапола и октоксинола для повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты.

Применение соединений мышьяка для лечения отторжения ткани или органа // 2665362

Изобретение относится к применению соединения мышьяка метаарсенита натрия (NaAsO2) для лечения отторжения трансплантата. Технический результат: метаарсенит натрия может нарушать реакцию лимфоцитов хозяина на аллоантиген, т.е.

Способ выполнения лапароскопических операций в условиях низкого внутрибрюшного давления у пациентов группы высокого риска // 2664612

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и хирургии, и может быть использовано при лапароскопических операциях на толстой кишке у пациентов группы высокого риска.

Фармацевтические композиции на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида для коррекции когнитивных и неврологических нарушений // 2664439

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для коррекции когнитивных и неврологических нарушений, вызванных острыми повреждениями мозгового кровообращения, содержащей 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида и фармацевтически приемлемый носитель.

Содержащий трегалозу и декстран раствор для трансплантации клеток млекопитающих // 2663793

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу сохранения клеток млекопитающего в течение длительного периода времени с использованием раствора для трансплантации клеток, содержащего 2,0-6,0% (масс./об.) трегалозы, либо соли указанной трегалозы, и 4,0-7,0% (масс./об.) декстрана, либо соли декстрана.

Галактоолигосахаридная композиция и ее применение для предотвращения или лечения когнитивной дисфункции и эмоциональных расстройств при психоневрологических заболеваниях или старении // 2663696

Группа изобретений относится к медицине. Предложены: применение композиции галактоолигосахаридов, содержащей дисахариды Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; трисахариды Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; тетрасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc и пентасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc, для профилактики или лечения эмоциональных расстройств при психоневрологических заболеваниях или старении и соответствующий способ профилактики или лечения.

Способ получения фармацевтических композиций для ингаляции, включающих высокодозированный активный ингредиент // 2666600

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий стадии: обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями; загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу; установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя; размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом и эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.