Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата

Авторы патента:

Резников Александр Николаевич (RU)

Климочкин Юрий Николаевич (RU)

C07C229/08 - атом азота аминогруппы связан с атомами водорода

C07C227/18 - реакциями, протекающими с участием амино- или карбоксильных групп, например гидролизом сложных эфиров или амидов с образованием галогенидов, солей или сложных эфиров

Владельцы патента RU 2666737:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I из ее хлоргидрата. Способ осуществляют в соответствии с приведенной ниже схемой путем растворения хлоргидрата II в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты I фильтрованием. Способ характеризуется тем, что в качестве органического основания используют диэтиламин. Предлагаемый способ позволяет получать (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту с количественным выходом и при этом является эффективным и экологически безопасным. 3 пр.

Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I

из хлоргидрата путем растворения хлоргидрата в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты фильтрованием, отличающемуся тем, что в качестве органического основания используется диэтиламин.

(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе нейропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169(B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (датапубликации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (датапубликации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (датапубликации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (датапубликации 26.06.2012)).

Большинство существующих методов синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты предполагает ее выделение из хлоргидрата на конечной стадии синтеза. Для выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата используются следующие подходы:

ионообменная хроматография с использованием в качестве стационарной фазы Dowex 50W (патент WO 2006/110783 А2, дата публикации 19.10.2006);

взаимодействие хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с различными органическими и неорганическими основаниями: добавление 1N водного раствора гидроксида натрия к хлоргидрату (патент WO 2009/53446 А2, дата публикации 30.04.2009; патент US 2014/243412 А1, дата публикации 28.08.2014; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008; ACS Catalysis, 2015, V. 5, N 6, P. 3613-3619; патент US 2011/098502 А1, дата публикации 28.04.2011; European Journal of Organic Chemistry, 2009, N 9, P. 1340-1351), добавление водного гидроксида калия (патент US 2005/0283023 А1, дата публикации 22.12.2005), трибутиламина в изобутаноле (патент WO 2006/121557 А1, дата публикации 16.11.2006; патент WO 2009/046309 А2, дата публикации 09.04.2009; WO 2009/158343 А1, дата публикации 30.12.2009), водного метиламина (патент ЕР 2067768 А1, дата публикации 10.06.2009; патент US 2010/292506 А1, дата публикации 18.11. 2010; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008).

Основным недостатком методов выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата путем обработки его водных растворов органическими и неорганическими основаниями являются существенные потери (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанные с ее значительной растворимостью в воде (32.1 мг/мл, патент ЕР 1543831 А1, дата публикации 22.06.2005; J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593). Ионообменная хроматография характеризуется относительно низкой производительностью, что ограничивает промышленное применение этого метода.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является метод ЕР 2418194 (A1) (Process for the preparation of pregabalin, дата публикации 15.02.2012), в соответствии с которым хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в смеси изопропанола и воды в соотношении 2/1, к полученному раствору добавляют трибутиламин и смесь перемешивают при температуре от -10 до 5°С в течение 5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты составляет 73%.

Данный способ обладает рядом существенных недостатков:

1) трибутиламин является высокоопасным соединением (2 класс опасности) и его использование создает опасность загрязнения фармацевтической субстанции токсичным соединением;

2) использование в качестве растворителя смеси изопропанол / вода в соотношении 2/1 приводит к значительным потерям (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанным с ее существенной растворимостью в данной смеси (J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593).

Технический результат - эффективный и экологически безопасный метод выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата, обеспечивающий количественный выход целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в изопропаноле; полученный раствор хлоргидрата обрабатывают эквивалентным количеством диэтиламина; образовавшийся осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отделяют от раствора фильтрованием.

Отличительные признаки:

в качестве органического основания в процессе получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из ее хлоргидрата используется диэтиламин;

в качестве растворителя для проведения реакции используется изопропанол.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

использование в качестве основания менее токсичного по сравнению с трибутиламином диэтиламина способствует снижению опасности загрязнения фармацевтической субстанции высокотоксичными соединениями, повышению экологической безопасности производства;

использование в качестве растворителя изопропанола повышает выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты за счет ее низкой растворимости в данном растворителе.

Примеры выполнения способа

Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе EuroVector ЕА-3000 ЕА. Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С регистрировали на спектрометре JEOL JNM ЕСХ-400 [399.78 (¹Н), 100-53 (¹³C МГц]. Углы оптического вращения измерены на автоматическом поляриметре Rudolph Research Analytical Autopol V Plus.

Пример 1

К раствору 15.0 г (76.7 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 150 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 5.61 г (76.7 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 50 мл изопропанола. Сушат при 50°С до постоянной массы. Выход: 12.2 г (количественный).

Т.пл. 170-172°С. [α]_D²⁰=+7.15° (с 1.03, H₂O). Найдено, %: С 60.29, Н 10.81, N 8.83; C₈H₁₇NO₂; вычислено, %: С 60.35, Н 10.76, N 8.80. Спектр ЯМР 1H (метанол-d⁴), δ, м.д.: 0.89-0.92 м (6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1H), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1H), 2.80-2.85 м (1Н), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н).

Пример 2

К раствору 75.0 г (383 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 750 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 28.0 г (383 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 250 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 61.0 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.

Пример 3

К раствору 150 г (767 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 1.5 л изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 56.1 г (767 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 300 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 122 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.

Способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I

из ее хлоргидрата в соответствии со схемой 1 путем растворения хлоргидрата II в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты I фильтрованием

отличающийся тем, что в качестве органического основания используют диэтиламин.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой: В формуле 1: R представляет собой BR3R4, BX3- или BX3-M+ (X представляет собой галоген; M+ представляет собой ион щелочного металла), R1 представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, бензильную, пара-метоксибензильную или пара-нитробензильную группу, R2 представляет собой водород, бензилоксикарбонил, ацетил, трифторэтилкарбокси, трет-бутилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, бензил, пропаргилоксикарбонил, бензоил, фталоил, толуолсульфонил или нитробензолсульфонил, R3 и R4 оба объединены с B (атом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B, где кольцо выбрано из группы, включающей пинакол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин, Y представляет собой I, F или Br, NO2, NH2, Sn(R6)3, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную тиенильную йод группу, где заместитель(и) фенильной группы или тиенила включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, гидрокси, амино и нитро группы, R6 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты // 2643373

Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I, используемой в терапии ряда нейропатических заболеваний, путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1.

Способ и промежуточные соединения для получения прегабалина // 2628298

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IA) и промежуточным соединениям, используемым для осуществления способа, а также к способу получения прегабалина.

Способ получения рацемических α-аминокислот // 2622402

Изобретение относится к способу получения рацемических α-аминокислот или глицина. Согласно предлагаемому способу соответствующую α-гидроксикислоту, выбранную из группы, включающей гидроксиуксусную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, α-гидроксиглутаровую кислоту, изолимонную кислоту, тартроновую кислоту и винную кислоту, или по меньшей мере одну соль соответствующей α-гидроксикислоты в присутствии по меньшей мере одного гетерогенного катализатора, содержащего по меньшей мере один переходный металл, и в присутствии водорода подвергают взаимодействию по меньшей мере с одним соединением азота, причем в качестве соединения азота применяют аммиак.

Жидкий катионообменник // 2592287

Изобретение относится к способу для удаления органического соединения из водного раствора. Способ включает стадии a)-c).

Способ получения (s)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) // 2544859

Изобретение относится к способу получения (S)-(+)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) формулы (I). Способ включает стадии (a)-(g).

Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина // 2529996

Изобретение относится к способу получения (S)-прегабалина формулы I, используемого в терапии ряда нейропатических заболеваний. Способ заключается в энантиоселективном присоединении диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии с приведенной схемой.

Способ получения гамма-глицина из растворов // 2480450

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, который имеет широкое применение в качестве биологически активной добавки.

Способ получения гамма-глицина из растворов // 2471372

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки (БАД).

Способ получения гамма-глицина из растворов // 2470913

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, имеющего широкое применение в качестве биологически активной добавки.

Способ получения бензоата и замещенных бензоатов олова (iv) // 2660905

Изобретение относится к способу получения бензоата и замещенных бензоатов олова (IV) прямым взаимодействием диоксида олова с бензойной, салициловой, п-оксибензойной, анисовой, антраниловой, п-аминобензойной, п- и м-нитробензойными, фенилантраниловой, м-хлорбензойной, ацетилсалициловой, 5-аминосалициловой и галловой кислотами в уайт-спирите в бисерной мельнице с высокооборотной (3000 об/мин) мешалкой в присутствии стеклянного бисера как перетирающего агента.

Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты // 2659404

Изобретение относится к способу получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты указанной ниже формулы. Способ характеризуется тем, что в 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоте с использованием модифицированной реакции Курциуса производят трансформацию карбоксильной группы в аминогруппу, защищенную Boc-фрагментом.

Порошкообразные композиции комплексного соединения кислоты с металлом и способ их получения // 2652983

Изобретение относится к частице, имеющей форму однородной по существу сферы или части однородной сферы, для использования в качестве кормовой добавки. Предлагаемая частица состоит по существу из комплекса, в частности соли, между кислотой или соответствующим анионом и по меньшей мере одним металлом или соответствующим катионом металла.

Получение 18f-флуцикловина // 2640805

Изобретение относится к способу получения 1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F]-FACBC), которая находит применение при визуализации опухолей посредством позитронно-эмиссионной томографии.

Спиро[2.3]гексановые аминокислоты - конформационно-жесткие аналоги γ-аминомасляной кислоты - и способы их получения // 2629357

Изобретение относится к 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоте указанной ниже формулы, которая является конформационно-жестким аналогом γ-аминомасляной кислоты и обладает психотропным действием.

Способ получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты // 2611441

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты. Способ заключается в этерификации гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом и характеризуется тем, что осуществляют кипячение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле в присутствии алюмосиликатных молекулярных сит 3А или 4А, которые предварительно высушивают при 300-350°C.

Способ получения этилендиамин-n,n,n',n'-тетрапропионовой кислоты // 2611011

Изобретение относится к способу получения этилендиамин-N,N,N',N'-тетрапропионовой кислоты, используемой в качестве комплексообразующего агента в аналитической химии, биологии и медицине.

Способ получения амино-2-гидрокси-3-хлорпропан-n,n-диуксусной кислоты // 2609868

Изобретение относится к способу получения амино-2-гидрокси-3-хлорпропан-N,N-диуксусной кислоты, которая может найти применение для получения полифункциональных хелантов.

Новые предшественники производных глутамата // 2600981

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I Формула I в которой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы: a) моноциклический С6-10-арил, b) бициклический С6-10-арил, c) С12-20-биарил, d) моноциклический гетероарил и e) бициклический гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический двухвалентный радикал, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов и гетероатом N, по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей: a) галоген, b) нитро, c) алкил, d) трифторметил и e) Z, где Z представляет собой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), # указывает положение связи с А, и отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, их смесям и их приемлемым солям.

Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения // 2600315

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, конкретно к бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоату формулы I, который может найти применение в качестве нейропротекторного средства.