Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью

Изобретение относится к новому комплексу платины (IV) с «цис-транс-цис» конфигурацией лигандов формулы (III):

Также предложены способ получения комплекса платины и фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая указанный комплекс. Комплекс платины (IV) формулы (III) обладает превосходными противоопухолевыми свойствами и низкой токсичностью по сравнению с используемыми или исследованными комплексами платины предшествующего уровня техники. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к новому комплексу платины (IV) со значительно повышенной противораковой эффективностью. Изобретение также раскрывает способ получения указанного комплекса и фармацевтическую композицию для лечения опухолевых заболеваний, содержащую указанный комплекс.

Предшествующий уровень техники

Комплексы платины (II), например цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин, являются широко и длительно используемыми цитостатиками (далее CTS, от англ. cytostatics) для лечения опухолевых заболеваний. К их преимуществам относятся надлежащая клиническая практика и высокая противораковая эффективность. Существенным преимуществом платиновых CTS является тот факт, что они убивают уже существующие раковые клетки путем непосредственного перекрестного сшивания их клеточной ДНК, в частности, на гуаниновых сайтах. Кроме того, платиновые CTS индуцируют активацию стресс-киназ, приводя к увеличенной экспрессии рецепторов смерти на клеточной поверхности и увеличенной транскрипции и трансляции растворимого лиганда смерти (FAS-лиганда). Это ведет к активации рецепторов внешнего пути апоптоза. Платиновый CTS, преимущественно связывающийся с гуанином, также ингибирует теломеры, имеющие повторяющиеся последовательности TTAGGG с высоким содержанием гуанина. Таким образом, эффекты от платиновых CTS являются неожиданно полипотентными, и сами они особенно подходят для комбинированной терапии рака вместе с другими CTS агентами, включая специфические ингибиторы клеточных сигнальных путей. Недостатки CTS на основе платины (II) обусловлены одинаковым действием на клеточную ДНК раковых и здоровых клеток, что приводит к серьезным побочным эффектам и токсичности. Кроме того, невозможно применять их перорально из-за высокой реакционности и уменьшенной стабильности после введения. Описана также приобретенная резистентность опухолей к цисплатину после длительного его применения.

Платиновые CTS, равно как и другие CTS, включающие в себя специфические ингибиторы, являются ксенобиотиками, они быстро захватываются, разрушаются и удаляются из организма с помощью иммунной и ферментной систем после их введения в организм. Вследствие этого раковой ткани-мишени достигает лишь небольшой остаток введенной дозы. Следовательно, важное значение имеет улучшение стабильности платиновых CTS. Кроме того, липофильная клеточная мембрана существенно ограничивает проникновение любого лекарственного средства, в том числе платиновых CTS, в клетку, так что лишь часть остатка дозы достигает внутриклеточной среды. Поскольку механизм действия платиновых CTS, основанный на сшивании ДНК, подразумевает проникновение в клетки, очень важное значение имеет способность платиновых CTS преодолевать липофильные клеточные мембраны. Как только часть остатка дозы достигает внутриклеточной среды, она одновременно с ее терапевтическим действием уменьшается и разрушается под действием ферментной системы с глутатионом, а деградированные метаболиты затем удаляются из клеток с помощью увеличенного оттока при посредстве гликопротеина-Р. Таким образом, терапевтическая эффективность платиновых CTS и их деградация и выведение из организма после введения представляют собой кинетическую конкуренцию, изменяющуюся во времени.

Комплексы платины (IV) являются сравнительно новым классом платиновых противораковых препаратов и в отличие от комплексов платины (II) обладают лучшей стабильностью, повышенной липофильностью, меньшей токсичностью и возможностью перорального применения. Кроме того, они преодолевают опухолевую резистентность к действию цисплатина. Наиболее значительной противораковой эффективностью обладает комплекс платины (IV) общей формулы (I) с цис-транс-цис-геометрической конфигурацией лигандов вокруг центрального иона Pt(IV):

A₁ и A₂ являются экваториальными аминолигандами, остающимися в платиновом комплексе. В₁ и В₂ являются аксиальными лигандами, которые должны восстанавливаться до частиц платины (II) во внутриклеточной среде. C₁ и С₂ представляют собой экваториальные уходящие лиганды, гидролизующиеся до реакционноспособных частиц акваплатины (II), которые затем создают устойчивые поперечно сшитые комплексы с клеточной ДНК, в частности, на гуаниновых сайтах, что приводит к апоптозу клеток.

Далее по тексту и в примерах осуществления для обозначения "цис-транс-цис" конфигурации лигандов используется сокращение "c-t-c", чтобы определить стереохимию лигандов вокруг центрального иона Pt(IV), когда они сгруппированы попарно в порядке написания. Основная информация об оптимальных структурах "с-t-c" комплексов платины (IV), об их противораковой эффективности и способах получения таких комплексов описана, например, в патентных документах ЕР 0328274 (Johnson Matthey, Inc.), ЕР 0423707 (Bristol-Myers Squibb Co.) и US 6503943 (Lachema, a.s.).

Наиболее перспективный "c-t-c" комплекс платины (IV) предшествующего уровня техники имеет формулу (II):

где R₁ является метилом, а А₂ представляет собой либо циклогексиламин (комплекс с торговым названием "Сатраплатин" (англ. Satraplatinj, см. патентный документ ЕР 0328274), либо 1-адамантиламин (комплекс имеет кодовое название "LA-12", см. патентный документ US 6503943). Циклогексиламин или 1-адамантиламин являются высоко липофильными аминолигандами, улучшающими липофильность комплекса платины (IV) и его проникновение через липидную клеточную мембрану, что в результате приводит к улучшению противораковой эффективности. Существует мнение специалистов о том, что группа R₁ предпочтительно содержит от 1 до 10 атомов углерода в алифатической цепи или от 3 до 7 атомов углерода в углеродном кольце (см. патентный документ ЕР 0328274, с. 3, строчка 12 и далее), более предпочтительно, 3 (см. там же, п. 3). Сатраплатин и LA-12 являются лучшими при существующем уровне техники среди платиновых комплексов такого типа, они позволяют осуществлять пероральное введение и превосходят in vitro (лат. вне организма) эффективность цисплатина, а также преодолевают резистентность к действию цисплатина. Однако они более десяти лет участвуют в клинических испытаниях со средними результатами, которые не подтверждают их очень высокий in vitro противораковый потенциал.

Адамантан представляет собой трицикло(3.3.1.1^3,7)декан, имеющий уникальную, сильно липофильную и высокосимметричную структуру, подобную алмазу. Адамантилпроизводные были предложены для улучшения свойств многих соединений, включая лекарственные средства, на предшествующем уровне техники, например, Chem.Rev.2013, No.113, 3516. Однако даже несмотря на то, что адамантилпроизводные являются очень хорошим инструментом для повышения стабильности и липофильности лекарственных средств, они никогда еще в полной мере не использовались в комплексах платины (IV). В предшествующем уровне техники описаны лишь единицы платиновых комплексов, содержащих 1-адамантильную группу, при этом такие комплексы содержали лишь одну 1-адамантильную группу. К ним относятся, помимо LA-12, его Pt (IV) аналог с "полностью транс"-конфигурацией лигандов (J.Inorg.Biochem. 2008, No,102, 1077), а также Pt(II) аналоги цисплатина, содержащие 1-адамантиламин в "цис"-конфигурации (Gynecol.Oncol.2006, No, 102, 32) и ʺтрансʺ-конфигурации (J.Inorg.Biochem.2008, No,102, 1077), которые, однако, обладают низкой противораковой эффективностью.

"c-t-c" комплексы платины (IV) формулы (I) с различными аксиальными карбоксилатными лигандами В₁ и В₂ обычно получают реакцией избытка соответствующего ангидрида карбоновой кислоты с "c-t-c" Pt(C₁,C₂)(OH)₂(A₁,A₂) интермедиатом (например, ЕР 0328274, примеры с 1 по 5; J.Med.Chem. 1997, 40, 112). Реакция, как правило, протекает в течение нескольких дней при комнатной температуре, выходы составляют от 23 до 87%, а чистота - от 70 до 95%. В случае сатраплатина необходима дополнительная очистка для достижения чистоты приблизительно 98% с выходом приблизительно 68% (см. CN 1557821). Для сокращения времени реакции можно использовать более реакционноспособный хлорид карбоновой кислоты вместо ее ангидрида, однако выход в этом случае составляет лишь 14% (см. патентный документ ЕР 0328274, Пример 8).

Таким образом, сохраняется постоянная потребность в новых комплексах платины (IV) с улучшенной противораковой эффективностью для лечения опухолевых заболеваний.

Краткое описание сущности изобретения

Согласно первому аспекту изобретения, предложен комплекс платины (IV) с "цис-транс-цис" конфигурацией лигандов формулы (III):

Было неожиданно установлено, что благодаря массивному центральному Pt(IV)-иону в комплекс платины (IV) формулы (II) можно вводить более одной 1-адамантильной группы, и что комплекс платины (IV) формулы (III) настоящего изобретения, далее также называемый TU-31 или "c-t-c" PtCl₂(1-адамантилкарбоксилато)₂(NH₃,1-адамантиламин), значительно превосходит лучшие на данный момент "c-t-c" комплексы Pt(IV) сатраплатин и LA-12 по противораковой эффективности IC₅₀ (IC₅₀ - полумаксимальная ингибирующая концентрация соединения, которое ингибирует специфические биологические или биохимические функции). Не будучи связанными теорией, данные эффекты можно объяснить значительно увеличенными липофильностью и стабильностью TU-31, что приводит к лучшему проникновению через липидную клеточную мембрану и лучшей стабильности в организме за счет пространственной защиты центрального иона Pt(IV) с помощью трех объемных, сильно липофильных и симметричных 1-адамантильных групп. Была исследована зависимость IC₅₀ комплекса платины (IV) формулы (II), где R₁ является метилом, от структуры и липофильности экваториального аминолиганда А₂; при этом было установлено, что явная зависимость отсутствует, однако наилучшие результаты содержали 1-адамантиламин в качестве экваториального аминолиганда А₂ (то есть комплекс LA-12). Также была изучена зависимость IC₅₀ комплекса платины (IV) формулы (II) с 1-адамантиламином в качестве экваториального лиганда А₂ от структуры и липофильности группы R₁ в аксиальных карбоксилатных лигандах, и было установлено, что не существует явной зависимости, что соответствовало известному уровню техники, но за неожиданным исключением - наилучшие результаты были получены в случае 1-адамантильной группы в качестве группы R₁, что является новым и неожиданным результатом. Кроме того, было установлено, что 1-адамантилкарбоксилатный лиганд сам по себе имеет низкую цитотоксичность и, следовательно, TU-31 также будет обладать улучшенным терапевтическим индексом. Хлориды как физиологические вещества являются предпочтительными в качестве уходящих лигандов в TU-31.

TU-31 не только показывает in vitro лучшие результаты IC₅₀ по сравнению с сатраплатином или LA-12, но он также приводит к улучшению "in vivo" (лат. в организме) противораковой эффективности благодаря значительно более высоким липофильности и стабильности.

Согласно второму аспекту изобретения, предложен способ получения комплекса платины (IV) формулы (III) реакцией "c-t-c" PtCl₂(OH)₂(NH₃,1-адамантиламина) с 1-адамантилкарбонилхлоридом и амином в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно, 1,4-диоксане. Предпочтительно, амин является пиридином или триалкиламином. Наиболее предпочтителен пиридин.

Пиридин с успехом использовался в предшествующем уровне техники в качестве поглотителя HCl и растворителя в реакции, раскрытой, например, в патентном документе US 4604463, примеры 2 и 3, графа 16, строка 25, однако неожиданно было обнаружено, что использование пиридина в качестве растворителя в значительной степени затрудняет превращения, протекающие в ходе этой реакции, и что предпочтительно использовать 1-2-кратные стехиометрические количества пиридина относительно 1-адамантилкарбонилхлорида для успешного превращения "c-t-c" PtCl₂(OH)₂(NH₃,1-адамантиламина) в комплекс платины (IV) формулы (III).

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, предложен способ получения комплекса платины (IV) формулы (III) реакцией 'c-t-c' PtCl₂(ОН)₂(NH₃,1-адамантиламина) с 1-адамантилкарбонилхлоридом и пиридином в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно, 1,4-диоксане, при стехиометрическом или молярном соотношении пиридина и 1-адамантилкарбонилхлорида от 1 до 2 частей пиридина к 1 части 1-адамантилкарбонилхлорида, предпочтительно, при соотношении 2 к 1, предпочтительно, при соотношении 1,5 к 1, наиболее предпочтительно, при соотношении 1 к 1.

В предшествующем уровне техники для получения другого комплекса платины (IV) в качестве растворителя использовали CH₂Cl₂ с пропионилхлоридом и триэтиламином в качестве поглотителя HCl, однако выход составлял всего лишь 14%, см. патентный документ ЕР 0328274, пример 8, с. 5, строка 20. Было неожиданно обнаружено, что использование в качестве неполярного апротонного растворителя вместо CH₂Cl₂ 1,4-диоксана дает очень хорошие выход и качество комплекса платины (IV) формулы (III).

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящий способ осуществляют в течение от 0,5 до 6 часов, предпочтительно, от 1 до 5 часов, предпочтительно, от 1 до 4 часов.

Настоящий способ предпочтительно осуществляют при температуре от 19 до 26°С, предпочтительно, от 20 до 24°С, предпочтительно, от 20 до 22°С, предпочтительно, при комнатной температуре.

Предпочтительно, продукт осаждается из растворителя, а сопутствующие примеси остаются в растворителе.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, продукт отделяют, например, фильтрацией или центрифугированием, предпочтительно, промывают водой и растворителем и, предпочтительно, сушат в вакууме при повышенной температуре. Выход продукта предпочтительно составляет более 80% при чистоте около 98%, предпочтительно, выше 98,5%, предпочтительно, 98,6%.

Настоящее изобретение также относится к комплексу платины (IV) формулы (III), получаемому, в частности, полученному, с помощью способа настоящего изобретения.

Согласно третьему аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая TU-31 и по меньшей мере одну липофильную и фармацевтически приемлемую добавку в качестве связующего, носителя или поверхностно-активного вещества.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция характеризуется тем, что имеет содержание TU-31 от 0,5 до 50 мас. %, предпочтительно, от 1 до 45 мас. %, предпочтительно, от 5 до 40 мас. %, предпочтительно, от 10 до 30 мас. % от общей массы композиции.

Было установлено, что TU-31 очень хорошо совместим с большинством липофильных и фармацевтически приемлемых связующих, носителей или поверхностно-активных веществ благодаря его высокой липофильности. Также было неожиданно установлено, что TU-31 даже растворим в липофильных и фармацевтически приемлемых связующих, носителях или поверхностно-активных веществах при повышенной температуре, предпочтительно, в гелуцире 50/13 (также называемом стеароилмакрогол-32 глицеридами) в качестве предпочтительного поверхностно-активного вещества при температуре приблизительно 60°С. Этот горячий расплавленный раствор и/или суспензия после охлаждения дает в результате твердый раствор и/или суспензию TU-31 в гелуцире 50/13. Доля раствора и/или суспензии в композиции зависит от содержания TU-31 в гелуцире 50/13. Поверхностно-активное вещество гелуцир 50/13 также защищает TU-31 от агрессивного воздействия гидрофильного желудочного сока в желудочно-кишечном тракте, в частности, в желудке, после перорального введения. Была подтверждена стабильность TU-31 в композиции с поверхностно-активным веществом гелуцир 50/13 в 0,1 N растворе HCl при температуре 37°С в течение по меньшей мере 1 часа. Кроме того, поверхностно-активное вещество гелуцир 50/13 полностью, или по меньшей мере частично, эмульгирует TU-31 во внешней гидрофильной фазе желудочно-кишечного тракта, что повышает биодоступность TU-31 из желудочно-кишечной системы после перорального введения. Получаемая в результате твердая фармацевтическая композиция, включающая в себя TU-31 и гелуцир 50/13, может быть измельчена с помощью общеизвестных процедур и затем заключена в твердые желатиновые капсулы или капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы либо в мягкие желатиновые капсулы или круглые стеклянные ампулы. Настоящее изобретение также предлагает, согласно предпочтительному варианту осуществления, жидкую фармацевтическую композицию, предпочтительно, водную эмульсию TU-31 в гелуцире 50/13.

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, включающая в себя комплекс платины (IV) формулы (III) настоящего изобретения и стеароилмакрогол-32 глицериды (гелуцир 50/13).

Для достижения требуемых физических свойств композиции также может быть предусмотрено добавление инертных твердых вспомогательных веществ, например, микрокристаллической целлюлозы.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для лечения опухолевых заболеваний, предпочтительно, злокачественных опухолей, предпочтительно, при пероральном применении. Соответственно, согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящий комплекс платины формулы (III) и/или настоящая композиция могут быть приготовлены в форме растворов, суспензий, капсул, таблеток, пилюль и так далее, предпочтительно, в стерильной форме.

Согласно еще одному аспекту изобретения, настоящий комплекс платины (IV) формулы (III) предложен для применения в способе лечения опухолевых заболеваний.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения опухолевых заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение настоящей фармацевтической композиции или комплекса платины (IV) формулы (III) пациенту, нуждающемуся в этом, в соответствующей дозе и при режиме дозирования, позволяющих получить эффективное лечение опухолевого заболевания.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления являются предметом зависимых пунктов формулы изобретения.

Изобретение далее пояснено и проиллюстрировано, без ограничения, следующими примерами вариантов осуществления.

Описание примеров осуществления изобретения

ПРИМЕР 1

Синтез комплексов платины (IV) в соответствии с формулами (II) и (III)

а) Синтез ключевых интермедиатов "c-t-c" PtCl₂(OH)₂(NH₃, алкил- или циклоалкиламина или полициклоалкиламина)

Синтез осуществляли в соответствии со способом, описанным в патентном документе US 6503943, пример 2а, столбец 4, строка 45 и далее.

b) Синтез "c-t-c" PtCl₂(алкилкарбоксилато)₂(NH₃, алкил- или циклоалкиламина или полициклоалкиламина), то есть комплексов платины (IV) формулы (II)

Синтез осуществляли в соответствии с общей методикой, описанной в патентном документе ЕР 0328274, примеры с 1 по 5, страница 4.

c) Синтез TU-31, то есть "c-t-c" PtCl₂(1-адамантилкарбоксилато)₂(NH₃,1-адамантиламина)

Синтез проводили в темноте. 1,0 г "c-t-c" PtCl₂(ОН)₂(NH₃,1-адамантиламина) чистотой 99% (2,1 ммоль), 20 мл 1,4-диоксана чистотой более 99%, 1,05 мл пиридина чистотой более 99% (12,9 ммоль) и 2,2 г 1-адамантанкарбонилхлорида чистотой более 95% (10,5 ммоль) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь выстаивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Выпавший в виде осадка TU-31 отделяли фильтрацией, промывали несколько раз водой и 1,4-диоксаном и затем сушили в вакууме при температуре 45°С. Выход TU-31 составил 1,43 г (86% от теоретического), а чистота соответствовала 98,6% (методом ВЭЖХ (англ. HPLC - high-performance liquid chromatography - высокоэффективная жидкостная хроматография)).

ПРИМЕР 2

Приготовление фармацевтической композиции TU-31, то есть "c-t-c" PtCl₂(1-адамантилкарбоксилато)₂(NH₃,1-адамантиламина), с гелуциром 50/13

1,0 г TU-31 и 4,0 г гелуцира 50/13 нагревали до температуры 65°С с получением расплава желтого цвета. Этот расплав выливали в форму из полипропилена и охлаждали в течение 1 часа при температуре -18°С. Затем твердую композицию механически растирали до частиц, каждая весом приблизительно 5 мг и содержащая 20 мас. % TU-31. Растертую композицию заполняли в капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы с дозировкой 1,0 г композиции, содержащей 200 мг активного вещества, в каждую капсулу.

ПРИМЕР 3

Определение in vivo цитотоксичности IC₅₀ приготовленных комплексов платины (IV)

Сокращенные названия использованных соединений:

ДМСО (англ. DMSO): диметилсульфоксид,

ФБСР (англ. PBS): фосфатно-буферный солевой раствор,

ХТТ: соль 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилид,

PMS: N-метилдибензопиразинметилсульфат,

FBS: фетальная бычья сыворотка,

NEAA: заменимые аминокислоты,

L-glu: L-глутамин,

DMEM: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (SigmaAldrich),

PMS: феназинметосульфат.

Испытываемые соединения:

Комплексы платины (IV) в соответствии с описанием в таблицах.

Использованные линии опухолевых клеток:

MCF-7 аденокарцинома молочной железы,

СаСо-2 аденокарцинома толстой кишки,

HL60 промиелоцитарный лейкоз,

A2780/cis карцинома яичника, резистентная к цисплатину,

LNCaP рак предстательной железы,

COR-L23 карцинома легкого.

Условия культивирования: 37°С, 5% CO₂.

Питательная среда: DMEM, 10% FBS, 2 мМ L-glut, NEAA 100х.

Рабочая методика

Испытываемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли ФБСР для получения испытываемого диапазона концентраций непосредственно перед добавлением в лунки с клеточными линиями. В качестве позитивного контроля использовали ФБСР, в качестве негативного контроля - ДМСО в конечной концентрации 20%. Все концентрации соединений анализировали трижды. Каждое определение выполнялось дважды и было слепым для экспериментатора. Испытание проводили на 96-луночном планшете. Доза опухолевых клеток составляла приблизительно 2,5×10⁴ клеток на лунку, доза питательной среды составляла 100 мкл на лунку. По истечении 24 часов питательную среду отсасывали, и в лунки добавляли по 80 мкл свежей питательной среды и 20 мкл раствора с разной концентрацией испытываемого соединения. Через 72 часа среду отсасывали, и в лунки добавляли по 100 мкл раствора реактива Optimem, содержащего ХТТ и PMS. Еще через 4 часа измеряли поглощение при длине волны 450 нм (контроль - на 630 нм). Результаты в виде IC₅₀ определяли с помощью графика зависимости нормализованной жизнеспособности клеток от логарифма концентрации вещества.

ПРИМЕР 4

Изучение зависимости IC₅₀ комплексов платины (IV) формулы (II) от структуры и липофильности экваториального аминолиганда А₂, где группа R₁ является метилом

Комплексы платины (IV) формулы (II), где группа R₁ является метилом, а группа А₂ представляет собой разные аминосоединения, готовили в соответствии с Примером 1. Использовали линии опухолевых клеток MCF-7 (аденокарциномы молочной железы) и СаСо-2 (аденокарциномы толстой кишки). Величину IC₅₀ измеряли в соответствии с методикой, описанной в Примере 3. В качестве контрольных соединений использовали коммерчески доступные цисплатин и оксалиплатин. Результаты представлены в Таблице 1.

Из результатов Таблицы 1 следует:

1. Отсутствует явная взаимосвязь между типом и липофильностью экваториального аминолиганда А₂ и IC₅₀.

2. Наилучшие результаты показывает комплекс платины (IV) с 1-адамантиламином в качестве экваториального лиганда, что соответствует предшествующему уровню техники.

3. Замена 1-адамантильного каркаса на 3,5-диметил-1-адамантильный каркас приводит к ухудшению противораковой эффективности, возможно, из-за ухудшения симметрии 1-адамантильной группы. Высокая симметрия структуры 1-адамантана, подобная алмазам, вероятно, является важной для таких типов комплексов платины (IV).

4. Замена 1-адамантильного каркаса на 2-адамантильный каркас также приводит к ухудшению противораковой эффективности, возможно, из-за ухудшения пространственной защиты центрального иона Pt(IV).

5. Увеличение расстояния между каркасом 1-адамантана и центральным ионом Pt(IV) приводит к ухудшению противораковой эффективности, возможно, из-за ухудшения пространственной защиты центрального иона Pt(IV).

ПРИМЕР 5

Изучение зависимости IC₅₀ комплексов платины (IV) формулы (II) от структуры и липофильности группы R₁, где экваториальным аминолигандом А₂ является 1-адамантиламин

Комплексы платины (IV) формулы (II), где А₂ представляет собой 1-адамантиламин, а группа R₁ - различный алкил или 1-адамантил, готовили в соответствии с Примером 1. Использовали линии опухолевых клеток MCF-7 (аденокарциномы молочной железы) и СаСо-2 (аденокарциномы толстой кишки). IC₅₀ измеряли в соответствии с методикой, описанной в Примере 3. Результаты представлены в Таблице 2.

Из результатов Таблицы 2 следует:

1. Отсутствует явная взаимосвязь между числом атомов углерода в алифатической цепи группы R₁. LA-12 с метильной группой в качестве R₁ имеет хорошие результаты, однако комплекс платины с трет-бутильной группой в качестве R₁ является наилучшим среди всех протестированных алифатических цепей, что согласуется с предшествующим уровнем техники (см. патентный документ ЕР 0328274, п. 1-3).

2. 1-Адамантильная группа неожиданно превосходит все испытанные группы R₁, в том числе трет-бутильную группу.

ПРИМЕР 6

Сравнение величины IC₅₀ TU-31, то есть комплекса платины (IV) формулы (III), с контрольным комплексом платины (II) оксалиплатином и лучшим промежуточным комплексом платины (IV) LA-12 на расширенной панели линии опухолевых клеток

Испытанная панель линии опухолевых клеток:

MCF-7 аденокарцинома молочной железы,

СаСо-2 аденокарцинома толстой кишки,

HL60 промиелоцитарный лейкоз,

A2780/cis карцинома яичника, резистентная к цисплатину,

LNCaP рак предстательной железы,

COR-L23 карцинома легкого.

Из результатов Таблицы 3 следует:

1. TU-31, то есть комплекс платины (IV) согласно изобретению, превосходит наилучший комплекс платины (II) оксалиплатин и лучший промежуточный комплекс платины (IV) LA-12 на четырех из шести испытанных линиях раковых клеток.

2. Оксалиплатин показал лучший результат на линии опухолевых клеток LNCaP, где противораковая эффективность уменьшается при повышении липофильности комплекса платины.

1. Комплекс платины (IV) с "цис-транс-цис" конфигурацией лигандов формулы (III):

2. Способ получения комплекса платины (IV) по п. 1 реакцией "цис-транс-цис" PtCl₂(ОН)₂(NH₃,1-адамантиламина) с 1-адамантилкарбонилхлоридом и амином в неполярном апротонном растворителе, где амин является пиридином или триалкиламином.

3. Способ по п. 2, где неполярный апротонный растворитель является 1,4-диоксаном.

4. Способ по любому из пп. 2, 3, где стехиометрическое соотношение пиридина и 1-адамантилкарбонилхлорида составляет от 1 до 2 частей пиридина на 1 часть 1-адамантилкарбонилхлорида.

5. Комплекс платины (IV) с "цис-транс-цис" конфигурацией лигандов формулы (III):

для применения в способе лечения опухолевых заболеваний.

6. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая комплекс платины (IV) по п. 1 и по меньшей мере одну липофильную и фармацевтически приемлемую добавку.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой содержание комплекса платины (IV) по п. 1 составляет от 0,5 до 50 мас. % от общей массы композиции.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, где добавкой являются стеароилмакрогол-32 глицериды.