Аморфный аллисартан изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая аморфный аллисартан изопроксил

Авторы патента:

ОУ Цзюнь (CN)

БУ Шуй (CN)

Е Гуаньхао (CN)

ТАНЬ Дуанминь (CN)

C07D403/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Владельцы патента RU 2668267:

ШЕНЬЧЖЭНЬ СЭЛАБРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО. ЛТД (CN)

Изобретение относится к аморфному аллисартан изопроксилу, имеющему спектр XRD (порошковая рентгеновская дифракция), как показано на Фиг. 1, и аморфный аллисартан изопроксил имеет эндотермический пик при 56±3°С, экзотермический пик при 130±3°С и эндотермический пик при 157±3°С в спектре DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия), и аморфный аллисартан изопроксил получен способом, включающим следующие стадии: растворение кристалла аллисартана изопроксила в органическом растворителе, представляющем собой дихлорметан; концентрирование полученного раствора при относительном давлении -0,05 МПа и температуре, равной 25 или 40°С; и проведение сушки в вакууме при относительном давлении -0,09 МПа и температуре, равной 40 или 50°С. Изобретение также относится к способу получения аморфного аллисартан изопроксила, к фармацевтической композиции и к таблетке. Технический результат: получен аморфный аллисартан изопроксил, обладающей хорошей текучестью, подходящей для последующей обработки, высокой объёмной плотностью и без заметных электростатических явлений. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 пр.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, и в частности, относится к аморфному аллисартану изопроксилу (allisartan isoproxil), способу его получения и к фармацевтической композиции, содержащей аморфный аллисартан изопроксил.

Предшествующий уровень техники

Аллисартан изопроксил (CAS: 947331-05-7) с химическим названием 1-[(изопропокси)-карбонилокси]метиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты представляет собой новый антагонист ангиотензиновых рецепторов II. В китайском патенте CN 200680000397.8 раскрыта структурная формула аллисартана изопроксила. Аллисартан изопроксил показывает низкую токсичность и лучшую антигипертензивную эффективность по сравнению с подобными продуктами (например лозартаном). Аллисартан изопроксил оказывает свое антигипертензивное действие посредством образования активного метаболита (ЕХР3174) in vivo.

Согласно известному уровню техники, аллисартан изопроксил показывает недостаточную текучесть, малую объемную плотность и заметные электростатические явления. В китайском патенте CN 200710094131.0 раскрыта кристаллическая форма аллисартана изопроксила и способ ее получения. Кристалл аллисартана изопроксила, полученный этим способом, показывает высокую стабильность, но относительно малую объемную плотность, недостаточную текучесть и заметные электростатические явления после сушки. Это вызывает загрязнение воздуха пылью во время пульверизации, субупаковки и использования этого кристалла, что, с одной стороны, вызывает затруднения для уборки и охраны труда в месте проведения работы и, с другой стороны, вызывает затруднения в отношении точности взвешивания и упаковки.

В китайских патентах, как в CN 200710094021.4, так и CN 201110289695.6 раскрыты способы получения аллисартана изопроксила, и как повторяется автором изобретения, полученные кристаллические формы согласуются с теми, что раскрыты в CN 200710094131.0.

Принимая во внимание вышеупомянутые недостатки аллисартана изопроксила, раскрытые в известном уровне техники, можно видеть, что техническая задача, подлежащая решению в настоящем изобретении прежде всего, заключается в получении аллисартана изопроксила с текучестью, подходящей для последующей обработки, с подходящей объемной плотностью и без заметных электростатических явлений.

Краткое изложение сущности изобретения

Для решения недостатков известного уровня техники автор изобретения посредством множества экспериментов получил улучшенную нерасфасованную лекарственную форму аллисартана изопроксила, которая показывает лучшую текучесть, чем кристалл аллисартана изопроксила, раскрытый в известном уровне техники, а, кроме того, объемная плотность заметно больше, чем у кристалла аллисартана изопроксила, раскрытого в известном уровне техники, и не наблюдается никаких заметных электростатических явлений. Посредством дополнительного анализа обнаружили, что полученный аллисартан изопроксил существует в аморфной форме, которая не была раскрыта в известном уровне техники, и, в больше степени неожиданно, полученный аморфный аллисартан изопроксил может стабильно существовать в фармацевтической композиции. Аморфный аллисартан изопроксил по настоящему изобретению не только решает недостатки кристалла аллисартана изопроксила известного уровня техники, но обеспечивает удобство в изготовлении препарата аллисартана изопроксила, а также дает больше возможностей для оптимизации изготовления препарата аллисартана изопроксила.

Аморфное твердое вещество по настоящему изобретению не имеет заметного и острого дифракционного пика в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD). Как хорошо известно в данной области техники, соединение в аморфной форме обладает термодинамической нестабильностью, что означает, что молекулы полностью разупорядочены, и поэтому не наблюдается никакого дифракционного пика или наблюдается неострый дифракционный пик/пики в спектре XRD аморфной формы. В заключение, соединение без острого дифракционного пика в спектре XRD может быть определено как существующее в виде аморфной формы. В одном воплощении настоящего изобретения аморфный аллисартан изопроксил не имеет ни одного заметного и острого дифракционного пика в спектре XRD, что может быть определено как аморфная форма. В одном воплощении настоящего изобретения аморфный аллисартан изопроксил имеет неострый(е) дифракционный(е) пик/пики в спектре XRD. В одном воплощении, как показано на Фиг. 1, спектр XRD аморфного аллисартана изопроксила имеет два широких и слабых неострых дифракционных пика при значении 2θ от 0° до 30°; в одном воплощении, как показано на Фиг. 2, спектр XRD аморфного аллисартана изопроксила имеет один широкий и слабый неострый пик при значении 2θ от 0° до 30° в спектре XRD. Кроме того, для Фиг. 1, существует два широких и слабых дифракционных пика, соответственно, при значении 2θ от 0° до 15° и при значении 2θ от 15° до 30° в спектре XRD. Обе Фиг. 1 и 2 демонстрируют, что аллисартан изопроксил, предлагаемый в настоящем изобретении, существует в аморфной форме.

Спектр дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) аморфного аллисартана изопроксила является таким, как показано на Фиг. 3. В частности, данный спектр показывает, что: аморфная форма имеет эндотермический пик при 56±3°С, экзотермический пик при 130±3°С и эндотермический пик при 157±3°С.

Инфракрасный (ИФ) спектр аморфного аллисартана изопроксила является таким, как показано на Фиг. 4. В частности, аморфный аллисартан изопроксил имеет пики поглощения около 2961, 1759, 1720, 1466, 1378, 1255, 1138, 1080, 1027, 955, 906 и 760 см^-1.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ, способный стабильно получать аморфный аллисартан изопроксил по настоящему изобретению, включающий следующие стадии:

1) растворение кристалла аллисартана изопроксила в органическом растворителе при комнатной температуре или при нагревании; и

2) концентрирование полученного раствора при пониженном давлении до сухого состояния, затем сушка в вакууме до постоянной массы и охлаждение до комнатной температуры, с получением аморфного аллисартана изопроксила.

На стадии 1) кристалл аллисартана изопроксила предпочтительно представляет собой кристалл, полученный способом из патента CN 200710094131.0, органический растворитель представляет собой дихлорметан или смешанный растворитель дихлорметан-метанол, где соотношение V_{дихлорметан} к V_{метанол} составляет 100 к 0-5, и соотношение объем-масса органического растворителя к аллисартану изопроксилу контролируют при 1,5-2 мл/г; если необходимо, добавляют для обесцвечивания подходящее количество активированного угля; на стадии 2) относительное давление, применяемое для концентрирования при пониженном давлении, равно или меньше -0,05 МПа (≤-0,05 МПа), и температуру регулируют при 0-40°С; и относительное давление сушки в вакууме равно или меньше -0,09 МПа (≤-0,09 МПа), и температура составляет 30-50°С. Более конкретно, если ожидают аморфный аллисартан изопроксил как показано на Фиг. 1, то во время концентрирования требуется более низкая температура суспензии или более низкое относительное давление, в одном воплощении при относительном давлении -0,05 МПа и температуре 25°С, в другом воплощении при относительном давлении -0,09 МПа и температуре 40°С. Если ожидают аморфный аллисартан изопроксил как показано на Фиг. 2, во время концентрирования требуется более высокое относительное давление и более высокая температура суспензии, в одном воплощении относительное давление -0,05 МПа и температура 40°С.

Различные технические параметры способа получения (например, количественное соотношение растворителей, температура, относительное давление и так далее) обусловливают получение стабильного аморфного аллисартана изопроксила по настоящему изобретению, и изменения технических параметров могут приводить к другим результатам эксперимента. Например, посредством сравнительных экспериментов обнаружено, что: исходя из допущения, что другие условия не изменяются, при использовании смешанного растворителя дихлорметан-метанол с соотношением V_{дихлорметан} к V_{метанол} равном 100 к 10 полученный аллисартан изопроксил находится в кристаллической форме, раскрытой в известном уровне техники.

Посредством экспериментов автор изобретения обнаружил, что объемная плотность порошка аморфного аллисартана изопроксила по настоящему изобретению значительно больше, чем объемная плотность кристаллического порошка в известном уровне техники, и также обнаружил, что электростатические явления аморфного порошка значительно уменьшаются. Кроме того, текучесть аморфного порошка также значительно лучше, чем текучесть кристаллического порошка, раскрытого в известном уровне техники. Применение аморфного аллисартана изопроксила может не только значительно снизить загрязнение воздуха пылью во время изготовления, но также обеспечить удобства для последующих процессов изготовления аллисартана изопроксила.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую аморфный аллисартан изопроксил по настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция состоит из аморфного аллисартана изопроксила по настоящему изобретению и фармацевтических эксципиентов. В частности, фармацевтические эксципиенты включают, без ограничения, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители и смазывающие вещества.

Фармацевтическая композиция может быть получена в виде препаратов, которые включают, без ограничения, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суппозитории и тому подобное. Предпочтительно, фармацевтическая композиция может быть получена в виде таблеток.

Фармацевтические эксципиенты представляют собой эксципиенты, обычно применяемые в данной области техники. В частности, наполнители включают, без ограничения, крахмал, лактозу, маннит, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и тому подобное; связывающие вещества включают, без ограничения, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, крахмальную суспензию, желатин и тому подобное; разрыхлители включают, без ограничения, кроссповидон, карбонат кальция, карбонат натрия, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, силикатное соединение, альгиновую кислоту и тому подобное; и смазывающие вещества включают, без ограничения, аэросил, порошок талька, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия и тому подобное; и, если желательно, дополнительно может быть включен процесс нанесения на композицию покрытия с помощью покрывающих веществ в данной области техники.

Аморфный аллисартан изопроксил по настоящему изобретению может стабильно существовать в фармацевтической композиции. В частности, благодаря анализу таблетки, изготовленной обычными способами в данной области техники, посредством XRD-детекции обнаружили, что после хранения в течение 6 месяцев в условиях ускоренного исследования стабильности (40°C/75%RH) аллисартан изопроксил по-прежнему существует в той же самой аморфной форме и по существу с постоянным содержанием, тем самым демонстрируется, что качество композиции может быть надежно обеспечено.

В одном воплощении ингредиенты фармацевтической композиции аллисартана изопроксила представляют собой:

Смешивание нерасфасованной лекарственной формы и внутренних эксципиентов равномерно, в последовательности согласно количественным соотношениям, перечисленным выше, затем гранулирование посредством способа сухого гранулирования с получением гранул внутренней фазы; добавление и смешивание наружных эксципиентов последовательно, согласно перечисленным выше количественным соотношениям, с получением фармацевтической композиции; прессование полученной фармацевтической композиции и нанесение покрытия на полученные таблетки.

Посредством анализа обнаружили, что аморфный аллисартан изопроксил может стабильно существовать в таблетках, полученных выше. В частности, из спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке полученных таблеток обнаружили, что аллисартан изопроксил по-прежнему существует в виде аморфной формы и остается стабильным в виде той же самой аморфной формы после хранения в течение длительного периода времени.

Посредством экспериментов автором изобретения обнаружено, что аморфный аллисартан изопроксил, предлагаемый в настоящем изобретении, может стабильно существовать в фармацевтической композиции и, таким образом, если способами детекции продемонстрировано, что активный ингредиент существует в виде аморфной формы в композиционном продукте, то следует считать, что использован аморфный аллисартан изопроксил, предлагаемый в настоящем изобретении. В дополнение к дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD), способы детекции дополнительно включают дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), инфракрасную (ИФ) спектрометрию, рамановскую спектроскопию (Raman), спектроскопию ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР) и другие способы детекции, которые могут демонстрировать форму, в которой аллисартан изопроксил существует в фармацевтической композиции.

По сравнению с известным уровнем техники, настоящее изобретение показывает следующие преимущества и благоприятные эффекты:

1. Предложение аморфного аллисартана изопроксила, не раскрытого в известном уровне техники, объемная плотность которого больше, чем объемная плотность кристалла, раскрытого в известном уровне техники, электростатические явления не заметны, и текучесть заметно лучше, чем у кристалла, раскрытого в известном уровне техники.

2. Предложение способа получения аллисартана изопроксила, в соответствии с которым можно стабильно получать целевой аморфный аллисартан изопроксил.

3. Предложение фармацевтической композиции, содержащей аморфный аллисартан изопроксил по настоящему изобретению.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой спектр XRD аморфного аллисартана изопроксила, полученного по Примеру 1;

Фиг. 2 представляет собой спектр XRD аморфного аллисартана изопроксила, полученного по Примеру 3;

Фиг. 3 представляет собой спектр DSC аморфного аллисартана изопроксила, полученного по Примеру 1;

Фиг. 4 представляет собой инфракрасный спектр аморфного аллисартана изопроксила, полученного по Примеру 1;

Фиг. 5 представляет собой спектр XRD фармацевтической композиции, полученной по Примеру 5.

Подробное описание Примеров

Все данные детекции и спектры по настоящему изобретению получены посредством обычных аналитических приборов в обычных методиках при обычных условиях детекции в данной области техники. Настоящее изобретение дополнительно в качестве примера описано более подробно в сочетании с примерами и фигурами, хотя осуществление настоящего изобретения не ограничивается этим.

Спектр XRD, как показано на Фиг. 1 настоящего изобретения, получен посредством детекции с помощью рентгеновского дифрактометра Empyrean в следующих условиях детекции: Cu Kα1, напряжение 40 кВ, ток 40 мА, щель расходимости 1/32°, щель рассеивания 1/16°, антирассеивающая щель 7,5 мм, диапазон 2θ 3-50°, размер шага 0,02° и время на стадию 40 секунд.

Спектр XRD, как показано на Фиг. 2 настоящего изобретения, получен посредством детекции с помощью рентгеновского дифрактометра Rigaku MiniFlex 600 в следующих условиях детекции: Cu Kα1, напряжение 40 кВ; ток 15 мА; щель Соллера (регистр.) 2,5 град., IHS 10,0 мм, DS 0,625 град., SS 13,0 мм и Соллер (рег.) 2,5 град.; щель рассеивания 1/16°, антирассеивающая щель 7,5 мм, диапазон 2θ 3-70°, размер шага 0,02° и 5 стадий/мин.

Спектр DSC по настоящему изобретению получен посредством детекции с помощью дифференциального сканирующего калориметра DSC 204F1 от Netzsch Corporation в атмосфере N₂ (с чистотой больше или равной 99,99%, 20 мл/мин), причем кривую нагревания регистрируют от комнатной температуры до 180°С, со скоростью роста температуры 10°С/мин.

Инфракрасный спектр по настоящему изобретению получен с использованием методики с пластинкой KBr (бромида калия).

Пример 1

16,5 мл дихлорметана добавляли в колбу, содержащую 10 г кристаллов аллисартана изопроксила, и колбу нагревали при температуре дефлегмации до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. После удаления растворителя посредством концентрирования раствора при относительном давлении -0,05 МПа и 25°С полученное твердое вещество сушили в вакууме при относительном давлении -0,09 МПа и 40°С до тех пор, пока его масса не стала постоянной, и затем охлаждали до комнатной температуры с получением аморфного аллисартана изопроксила. Полученный аморфный аллисартан изопроксил не показывал заметных электростатических явлений. Спектр XRD показан на Фиг. 1, спектр DSC показан на Фиг. 3, и ИФ-спектр показан на Фиг. 4.

Пример 2

20 мл смешанного раствора дихлорметан/метанол (соотношение V_{дихлорметан} к V_{метанол} равно 100 к 5) добавляли в колбу, содержащую 10 г кристаллов аллисартана изопроксила, и колбу нагревали при температуре дефлегмации до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. После удаления растворителя посредством концентрирования раствора на водяной бане при относительном давлении -0,09 МПа и 40°С полученное твердое вещество сушили в вакууме при относительном давлении -0,095 МПа и 50°С до тех пор, пока его масса не стала постоянной, и затем охлаждали до комнатной температуры с получением такого же аморфного аллисартана изопроксила, как в Примере 1. Полученный аморфный аллисартан изопроксил не показывал заметных электростатических явлений.

Пример 3

16,5 мл дихлорметана добавляли в колбу, содержащую 10 г кристаллов аллисартана изопроксила, и колбу нагревали при температуре дефлегмации до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. После удаления растворителя посредством концентрирования раствора при относительном давлении -0,05 МПа и 40°С полученное твердое вещество сушили в вакууме при относительном давлении -0,09 МПа и 50°С до тех пор, пока его масса не стала постоянной, и затем охлаждали до комнатной температуры с получением аморфного аллисартана изопроксила. Спектр XRD показан на Фиг. 2, и ИФ-спектр показан на Фиг. 4. Полученный аморфный аллисартан изопроксил не показывал заметных электростатических явлений.

Пример 4

20 мл смешанного раствора дихлорметан/метанол (соотношение V_{дихлорметан} к V_{метанол} равно 100 к 10) добавляли в колбу, содержащую 10 г кристаллов аллисартана изопроксила, и колбу нагревали при температуре дефлегмации до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Затем получали твердое вещество посредством действий в соответствии с условиями Примера 2 так, чтобы получить кристаллы аллисартана изопроксила с точкой плавления 156-157°С.

Пример 5

Тонкоизмельченные и сыпучие кристаллические порошки (названные «кристаллом по патенту») были получены в соответствии со способом, раскрытым в патенте CN 200710094131.0, и они показали заметные электростатические явления после сушки. Порошки Примеров 1 и 3 распыляли и затем просеивали через сито с размером ячеек 100-меш для получения порошков с размером частиц, аналогичным кристаллическому порошку. Затем детектировали углы естественного откоса порошков, соответственно, с использованием метода с фиксированной воронкой; и объемные плотности порошков детектировали соответственно с использованием измерения в градуированном цилиндре (Method I of Bulk Density, раскрытый в Ph. Eur (Европейской фармакопее)), и результаты показаны в таблице ниже:

Из представленных выше данных можно видеть, что в сравнении с кристаллами, полученными согласно патенту CN 200710094131.0, аморфный аллисартан изопроксил, полученный согласно настоящему изобретению, показывал меньший угол естественного откоса и более высокую объемную плотность, и, таким образом, аморфный аллисартан изопроксил, предлагаемый настоящим изобретением, показывал лучшую текучесть.

Пример 6

Фармацевтическую композицию получали с использованием аморфного аллисартана изопроксила, полученного согласно способу Примера 1 в виде нерасфасованной лекарственной формы, и затем изготавливали в виде таблеток с ингредиентами, как изложено ниже:

Смешивание нерасфасованной лекарственной формы и внутренних эксципиентов равномерно, в последовательности согласно перечисленным выше количественным соотношениям, затем гранулирование посредством способа сухого гранулирования с получением гранул внутренней фазы; добавление и смешивание наружных эксципиентов последовательно, согласно перечисленным выше количественным соотношениям, с получением фармацевтической композиции; прессование полученной фармацевтической композиции и нанесение покрытия на полученные таблетки.

При детекции полученных в результате таблеток полученный спектр XRD представлял собой такой, как показано на Фиг. 5, что показывает, что активный ингредиент по-прежнему существует в таблетках в виде аморфной формы. После хранения в условиях 40°C/75%RH в течение 6 месяцев обнаружили посредством XRD, что активный ингредиент существует в той же самой аморфной форме по существу с постоянным содержанием.

Подобным образом изготовили фармацевтическую композицию, используя аморфный аллисартан изопроксил, полученный согласно способу Примера 3 в виде нерасфасованной лекарственной формы, и затем изготовили в виде таблеток, в которых содержащийся активный ингредиент показал стабильность, согласующуюся со стабильностью вышеупомянутых таблеток.

Вышеприведенные примеры являются предпочтительными осуществлениями настоящего изобретения, хотя осуществление настоящего изобретения не ограничивается ими. Любое другое изменение, модификация, замена, комбинация или упрощение без отклонения от сущности и принципа настоящего изобретения считаются эквивалентными способами, которые входят в охраняемый объем настоящего изобретения.

1. Аморфный аллисартан изопроксил, где аморфный аллисартан изопроксил имеет спектр XRD (порошковая рентгеновская дифракция), как показано на Фиг. 1, и аморфный аллисартан изопроксил имеет эндотермический пик при 56±3°С, экзотермический пик при 130±3°С и эндотермический пик при 157±3°С в спектре DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия), и

где аморфный аллисартан изопроксил получен способом, включающим следующие стадии:

растворение кристалла аллисартана изопроксила в органическом растворителе, представляющем собой дихлорметан;

концентрирование полученного раствора при относительном давлении -0,05 МПа и температуре, равной 25 или 40°С; и

проведение сушки в вакууме при относительном давлении -0,09 МПа и температуре, равной 40 или 50°С.

2. Аморфный аллисартан изопроксил по п. 1, где аморфный аллисартан изопроксил имеет спектр DSC, как показано на Фиг. 3.

3. Аморфный аллисартан изопроксил по любому из пп. 1, 2, где инфракрасный спектр аморфного аллисартана изопроксила имеет пики поглощения при 2961, 1759, 1720, 1466, 1378, 1255, 1138, 1080, 1027, 955, 906 и 760 см^-1.

4. Способ получения аморфного аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-3, включающий следующие стадии:

1) растворение кристалла аллисартана изопроксила в органическом растворителе, представляющем собой дихлорметан;

2) концентрирование полученного раствора при относительном давлении -0,05 МПа и температуре, равной 25 или 40°С; и

3) проведение сушки в вакууме при относительном давлении -0,09 МПа и температуре, равной 40 или 50°С.

5. Способ по п. 4, где во время концентрирования относительное давление равно -0,05 МПа и температура равна 25°С.

6. Способ по п. 4, где во время концентрирования относительное давление равно -0,05 МПа и температура равна 40°С.

7. Способ по любому из пп. 4-6, где кристалл аллисартана изопроксила на стадии 1) получен согласно способу, включающему:

(а) растворение аллисартана изопроксила в полярном растворителе при первой температуре, находящейся в диапазоне от примерно 10°С до примерно температуры кипения растворителя, с получением раствора, где полярный растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, изопропанола, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, диоксана и их смесей;

(б) охлаждение раствора до второй температуры, находящейся в диапазоне от примерно -25°С до примерно 25°С, и

(в) осаждение аллисартана изопроксила с получением кристаллического аллисартана изопроксила.

8. Фармацевтическая композиция аллисартана изопроксила для лечения гипертензии, содержащая терапевтически эффективное количество аморфного аллисартана изопроксила по любому из пп. 1-3.

9. Таблетка аллисартана изопроксила, изготовленная из фармацевтической композиции аллисартана изопроксила по п. 8.

Изобретение относится к кристаллической форме аллисартана изопроксила, которая имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА.

Бензиламиновые производные // 2660421

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Оксазолидиноны и способ их очистки // 2659792

Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения биологических веществ формул 1 и 2: 1и 2где R1a и R1b, R1a и R1b выбраны из Н и F, при условии, что как минимум одно из R1a и R1b и одно из R1a и R1b представляет собой F, R2 выбран из бензила и С1-С6 алкила, Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил, Y выбран из ZnCl, BF3, и BR3R4, причем R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С1-С6 моно- и двухатомных спиртов, и причем R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо.

Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы // 2650498

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Новое производное бензоазепина и его медицинское применение // 2642783

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному бензоазепина формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или , где А отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R6 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, пятичленную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R4 представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит один атом азота, два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и может содержать низшую алкильную группу); и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена.

Ингибиторы сомт // 2642779

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Производные 2-аминопиразина в качестве ингибиторов csf-1r киназы // 2642777

Изобретение относится к соединению, представляющему собой аминокислоту или сложный эфир аминокислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении CSF-1R киназы.

Диарилгидантоины // 2638833

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому гетероциклическому соединению [RD93], которая может быть полезно для лечения невосприимчивого к гормонам рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты, рака молочной железы и рака яичников.

Ингибиторы активности киназы lrrk2 // 2637936

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Новые фталазиновые производные и способ их получения // 2636585

Настоящее изобретение касается фталазиноновых производных, представленных формулой I, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения.

Замещенные пиридиновые и пиразиновые соединения в качестве ингибиторов pde4 // 2668073

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где Z - СН или N; i) где если Z - СН, то R1 выбран из -Н и -C1-3алкила; Y представляет собой -C(Ra)2-, где каждый Ra независимо выбран из -Н, -F, -СН3, -ОН и -N(Rb)2; R2 выбран из A) фенила, незамещенного или замещенного одним заместителем Rc, где Rc выбран из галогена, -CN, -CO2Rb, -CONH2, -SO2CH3, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CH2CO2C1-3алкила, -NHCONH2, -NHCONH-оксетана, -CONH-оксетана, и ; B) шестичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -C1-3алкила, -C1-3галогеналкила, -CN, -ОН, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -C(Rb)2CN, -C(Rb)2CONH2, -OCH2CONH2, -OC1-3алкила, -OCH2C(Rb)2OH, -ОСН2циклопропила, -OC1-3галогеналкила, -СО2Н, -CON(Rb)2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHциклопропила, -NHCOCH3, морфолинила, пирролидин-3-ола и азетидин-3-ола; C) пятичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего два, три или четыре атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -C1-3алкила, -C1-3галогеналкила, -C(Rb)2OH, -N(Rb)2, -NO2, -CN, -CH2CN, -OC1-3алкила, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CO2C1-3алкила, -CO2H, -CONH2, -NHCOCH3 и циклопропила; и D) пяти- или шестичленного кольца, выбранного из: 1,2-дигидропиридин-2-она, тиазола или 1,2-оксазола, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3 и -NH2; R3 представляет собой фенил или пиридин, каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -галогена, -C1-3алкила, -OC1-3алкила, -Оциклопропила, -О-оксетана, -C1-3галогеналкила, -C1-3Огалогеналкила, -CN, -СН2ОН, -SO2CH3 и -N(CH3)2; R4 выбран из -C1-3алкила и -C1-3галогеналкила; и каждый Rb представляет собой -Н или -СН3; ii) где если Z - N, то R1 представляет собой Н; Y представляет собой -СН2-; R2 выбран из A) фенила, замещенного одним заместителем Rd, где Rd выбран из -CN, -CONH2 и -СО2С1-3алкила; B) шестичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из -CN, -OC1-3алкила, -CONH2, -NHCH2CH2OH, -N(Rb)2 и -NH-циклопропила; C) пятичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего два или три атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из -C1-3алкила, -C1-3галогеналкила, -CH2ORb, -N(Rb)2, -NO2, -CO2CH3, -CO2N(Rb)2 и циклопропила; и D) 1,2-оксазола, необязательно замещенного одним или двумя Rb; R3 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из -Cl, -OC1-3алкила и -OC1-3галогеналкила; R4 представляет собой -C1-3алкил; и каждый Rb независимо выбран из -Н и -СН3.

Производное циклического амина и его фармацевтическое применение // 2667062

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному циклического амина или к его фармакологически приемлемой соли общей формулы (I), где атом углерода, отмеченный значком *, является асимметрическим атомом углерода, и А обозначает группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где R1 представляет собой метильную группу или этильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, R2 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, каждый R3 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, и n представляет собой 1 или 2.

Диазольные лактамы // 2666730

Описаны соединения формулы I, где n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый A независимо выбран из группы, состоящей из N и CH; A1 представляет собой N или C(R5); A2 представляет собой N или C(R7); R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена и -ORa; R3 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, C2-8 алкенила, C1-8 галогеналкила, -ORa, -NRaRb, фенила и 5- или 6-членного гетероарила; R4 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; R5, R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гидроксиалкила и 5- или 6-членного гетероарила; R9 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; и каждый Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила; где каждый гетероарил имеет от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или их фармацевтически приемлемые соли.

Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения // 2665688

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Кристаллический аллисартана изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция // 2662816

4-алкинилимидазольное производное и лекарственное средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента // 2662806

Изобретение относится к 4-алкинилимидазольному производному, представленному общей формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (1) кольцо A представляет собой С4-С8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный С1-С4алкильной группой или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве кольцевого атома; кольцо B представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве кольцевого атома; m представляет собой целое число, имеющее любое значение из 0-1; n представляет собой целое число, имеющее любое значение из 1-3; R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу, атом галогена, С3-С8циклоалкил или C1-C4 галогеналкильную группу; R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-C4 алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R2 и R3 являются смежными, могут образовывать C3-C6 углеродное кольцо; R4 и R5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R4 и R5 являются смежными, могут образовывать C3-C6 углеродное кольцо, и R6 и R7, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси группу, атом галогена, C1-C4 галогеналкильную группу или C1-C4 галогеналкокси группу; X представляет собой -OR8, или атом галогена; R8 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу; Y представляет собой простую связь или атом кислорода; и E представляет собой -CO2H, -CO2P, который представляет собой сложный алкиловый эфир или биоизостеру карбоксильной группы, выбранную из тетразолила или оксадиазолонила.

Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-ii и ингибитор гмг-коа редуктазы // 2662565

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения стабильного комбинированного фармацевтического препарата и сам этот препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан; ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин; фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент карбонат кальция и смазывающее вещество, которое представляет собой полиэтиленгликоль.

Ангиотензин в лечении состояний головного мозга // 2661109

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу лечения инсульта или травматического повреждения головного мозга, и может быть использовано в медицине.

Фармацевтический комбинированный состав, содержащий амлодипин, лозартан и розувастатин // 2660586

Описан фармацевтический комбинированный состав для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Состав включает первую отдельную часть, содержащую амлодипин, розувастатин, гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в качестве добавок, и вторую отдельную часть, содержащую лозартан.

Способ лечения коров с послеродовым гнойно-катаральным эндометритом // 2660579

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения коров с послеродовым гнойно-катаральным эндометритом, включающий введение бактерицидного препарата на основе активированной щелочной воды, обогащенной частицами коллоидного серебра, отличающийся тем, что насыщение ионами серебра ведут до концентрации ионов серебра 8-10 мг на 100 мл католита, который затем озонируют в течение 25-30 минут до концентрации озона 8-10 мг на 100 мл католита и вводят внутриматочно с помощью прибора для осеменения свиней - ПОС-5, по 100 мл через день до закрытия шейки матки, предварительно, перед введением, наружные половые органы животного промывают теплым водным раствором фурацилина в соотношении 5000:1 соответственно.