Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе



Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе

Владельцы патента RU 2668966:

"Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" (АО "ВНЦ БАВ") (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к комплексным солям 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноата (1) и N-Ацетил-6-аминогексаноата серебра (2), стимулирующим регенерацию костной ткани, ускоряющим процессы репаративного остеогенеза, стимулирующим минерализацию костной ткани при остеопорозе. Технический результат: получены комплексные соли ацексамовой кислоты, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 табл., 5 пр.

(1)

(2)

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к комплексным солям ацексамовой кислоты формулы (1, 2), обладающим способностью стимулировать регенерацию костной ткани, ускорять процессы репаративного остеогенеза и стимулировать минерализацию костной ткани при остеопорозе:

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат (1),

N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра (2).

Уровень техники.

Одной из актуальных проблем медицины является лечение травматизма с переломами костных тканей в результате дорожно-транспортных происшествий, аварий, различных чрезвычайных ситуаций.

Зачастую длительность лечения по сращиванию костей приводит к потери трудоспособности и инвалидизации населения. К частым переломам шейки бедра и предплечья приводит такое заболевание, как остеопороз, при котором снижается плотность костной ткани. По данным ВОЗ смертность от переломов шейки бедра достигает 20% и около 50% по данным Минздрава РФ. Остеопороз и травмы по данным статистики (ВОЗ) занимают третье место в структуре общей летальности. В последнее время прослеживается возрастание смертности от травм.

Актуальным направлением современной травматологии и ортопедии является изыскание новых способов оптимизации репаративной регенерации костной ткани как при переломах для ускорения сращивания костей, так и при остеопорозе для восстановления плотности костной ткани, остеосинтеза.

В настоящее время в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств РФ на 2018 год содержится 3 препарата:

- Бивалос (стронция ранелат) фирмы «Сервье» (Франция) для стимулирования остеогенеза; препарат применяется в виде суспензии для лечения остеопороза, остеоартроза.

- Алендроновая кислота, применяется для лечения остеопороза и для профилактики переломов.

- Золедроновая кислота, в виде раствора для инъекций. (Инструкции по медицинскому применению, PC Л, 2012, с. 954-955.

Эти препараты имеют существенные побочные эффекты (боли в ЖКТ, язва пищевода, язва желудка, миалгия, боли в костях, суставах, мышечные судороги и др.). Алендроновая кислота, Инструкция по применению, medside/ru).

Ацексамовая кислота (АК) является производным аминокапроновой кислоты, но свойствами ингибитора фибринолиза не обладает. Ускоряет очищение раневой поверхности от некротических масс, уменьшает экссудативные процессы, активирует рост грануляционной ткани, васкуляризацию и эпителизацию ран. Стимулирует образование костной мозоли, ускоряет срастание переломов костей. Предупреждает развитие келлоидных рубцов.

АК применяют для лечения длительно не заживающих ран, ожогов, а также при закрытых переломах, особенно при длительном несрастании тканей, для ускорения образования послеоперационного косметического рубца.

Применяют наружно (в виде 5%-ной мази или примочек), а также внутрь (в виде 25%-ного раствора) (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, М., "Новая волна", 2013, стр. 700).

В настоящее время ацексамовая кислота в виде субстанции и лекарственной формы в России не производится.

В патенте РФ №2488383, 2013 г. (Твердая дозированная фармацевтическая композиция, обладающая способностью уменьшать экссудацию, ускорять очищение раны от некротических масс, а также ускорять эпителизацию и регенерацию).

Твердая дозированная фармацевтическая композиция, содержащая ацексамовую кислоту, обладающая способностью уменьшать экссудацию, ускорять очищение раны от некротических масс, а также ускорять эпителизацию и регенерацию тканей, отличающаяся тем, что она содержит ацексамовую кислоту, аминоуксусную кислоту, сорбит, натрия цикламат, ароматизатор пищевой Апельсин 9374240 при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Ацексамовая кислота (АК) 45,0-55,0
Аминоуксусная кислота 1,80-2,20
Сорбит 39,24-47,96
Натрия цикламат 3,60-4,40
Ароматизатор пищевой Апельсин 9374240 0,36-0,44

Фармацевтическая композиция выполнена в виде саше.

Известно применение АК в комбинации с другими препаратами (лидокаин, офлоксацин) в виде спрея для лечения раневых поверхностей (патент РФ №2416394, 2011 г.).

Известна фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, содержащая в качестве одного из компонентов АК, выполненная в виде мягкой лекарственной формы (мази, или геля, или суппозиториев, или капсул для ректального применения (патент РФ №2082399, 1997 г.).

В патенте US 4960917 А, 1990 г. описано получение цинковой соли АК, которая обладает противоязвенными свойствами.

Изобретение US 3974215, 1976 г. относится к новому способу получения солей кальция и магния с ацексамовой кислотой. Способ, согласно изобретению, включает взаимодействие непосредственно ацетил-капролактама с гидроксидом кальция или магния в водном растворе.

В работе US 3809760 А, 1974 г. описан моногидрат ацексамата кальция. Полученный продукт ускоряет процесс рубцевания и позволяет получить качественный шрам в экспериментах на животных.

Способ получения соединения присоединения между эконазолом и ацексамовой кислотой, патент ЕР 0214357 В1, 1990 г. Предложены кремы и суппозитории для лечения гинекологических заболеваний.

Среди производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина известен ряд препаратов, обладающих широким спектром биологической активности, в том числе антиоксидантной и мембраностабилизирующей: Эмоксипин, Мексидол. Этоксидол и др.

Препарат Эмоксипин, глазные капли, представляет собой гидрохлорид 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, М., "Новая волна", 2013, стр. 772).

Препарат обладает свойствами антиоксиданта и антигипоксанта, а также сосудопротектора и антиагреганта. Антиоксидантные свойства Эмоксипина обеспечивают нейтрализацию свободных радикалов, прекращение цепных окислительных реакций, а, следовательно, предотвращают повреждение жизненно-важных биологических молекул - ДНК, белков, ферментов, мембранных структур клеток и т.д. Свойство антигипоксанта позволяет Эмоксипину предотвращать кислородное голодание внутренних органов и тканей за счет доставки большего количество газа и усиления его проникновения через сосудистую стенку и мембрану клеток. Сосудопротекторное свойство Эмоксипина выражено в способности придавать прочность, гладкость и эластичность стенке сосуда. Одновременно с увеличением прочности сосудистой стенки снижается ее проницаемость. Гладкая поверхность сосудов позволяет снизить "склеивание" клеточных элементов крови, а также предотвратить их фиксацию на стенках вен и артерий, что позволяет обеспечить антиагрегантное свойство Эмоксипина. Благодаря данному эффекту также улучшается текучесть крови, то есть уменьшается ее вязкость. Помимо уменьшения "склеивания" клеток крови, Эмоксипин усиливает процессы рассасывания тромбов, снижает проницаемость сосудов и предотвращает кровоизлияния, а также способствует скорейшему рассасыванию последних. При патологиях сердца Эмоксипин оказывает сосудорасширяющее действие, способствует локализации и четкому отграничиванию очага поражения при инфаркте, усиливает силу сокращений и нормализует проведение импульсов, предотвращая нарушения сердечного ритма. В целом Эмоксипин увеличивает устойчивость тканей организма к недостатку кислорода и кровообращения.

http://www.tiensmed.ru/news/emoxipin-d9i.html

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметил-гидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине, а также ветеринарии в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - Пат. RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - Пат. RU 2144822, антиангинальное - Пат. RU 2168993, гепатопротекторное - Пат. RU 2189817, антибактериальное - Пат. RU 2157686 и другие).

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций», Пат. РФ 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. РФ 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. РФ 2149648) и др.

Этоксидол, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоат (РФ 2377237, 2008 г.).

Этоксидол относится к числу ингибиторов свободнорадикальных процессов, оказывает анксиолитическое, противосудорожное, антитоксическое, мембранопротекторное, ноотропное действие, увеличивает устойчивость организма к стрессу. Улучшает кровоток в зоне ишемии, обладает антиишемическими свойствами, обнаруживает гиполипидемическое действие, ограничивает зону ишемического повреждения, снижает содержание липопротеидов низкой плотности и общего холестерина.

Этоксидол увеличивает резистентность организма к воздействию разных повреждающих факторов, к кислородозависимым патологическим состояниям (ишемия и гипоксия, шок, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация антипсихотическими средствами и алкоголем). Благодаря применению препарата улучшаются мозговой метаболизм, кровоснабжение головного мозга, реологические свойства крови и микроциркуляция, уменьшается агрегация тромбоцитов, стабилизируются мембранные структуры клеток крови (тромбоцитов и эритроцитов) при гемолизе.

Механизм действия Этоксидола обусловлен его антиоксидантным, мембранопротекторным и антигипоксантным действием. Он уменьшает вязкость мембраны, ингибирует перекисное окисление липидов, увеличивает текучесть мембраны, активность супероксидоксидазы и соотношение липид-белок. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (аденилатциклазы, кальций-независимой фосфодиэстеразы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов, что приводит к усилению их способности связывания с лигандами, способствует улучшению синоптической передачи, транспорта нейромедиаторов, сохранению структурно-функциональной организации биомембран.

http://www.neboleem.net/jetoksidol.php

Препараты серебра. Препараты серебра оказывают вяжущее и противовоспалительное действие. В чистом виде и в концентрированных растворах прижигают ткани. Ионы серебра обладают сильными антибактериальными свойствами, которые начинают проявляться при очень малых концентрациях (олигодинамическое действие).

В медицинской практике используют следующие препараты серебра.

Серебра нитрат (Argenti nitras, Argentum nitricum; синоним ляпис; список А). Применяют в виде карандашей для прижигания бородавок, грануляций и т.п.; в разведенных растворах (0,1-0,25%) - как вяжущее и противомикробное средство для примочек, в виде глазных капель, а также для спринцеваний.

Протаргол (Protargolum) - коллоидный препарат серебра. Содержит 7,8-8,3% серебра. Применяют 1-3% растворы протаргола для промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря при циститах и уретритах, в виде капель для носа при хронических ринитах у детей, в виде глазных капель при конъюнктивитах, блефаритах.

Колларгол (серебро коллоидальное; Collargolum; список Б) - коллоидный препарат, содержит 70% серебра. Применяют в виде 0,2-1% раствора для промывания гнойных ран, 1-2% раствора для промывания мочевого пузыря при хронических циститах и уретритах, а также в виде глазных капель при гнойных конъюнктивитах и бленнорее.

Таким образом для создания лечебного средства, обладающего свойствами стимулирования регенерации костной ткани, ускоряющего процессы репаративного остеогенеза, стимулирующего минерализацию костной ткани целесообразны синтез и изучение новых комплексных солей ацексамовой кислоты.

Раскрытие изобретения.

Целью изобретения является синтез комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующих регенерацию костной ткани, ускоряющих процессы рапаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе.

Поставленная цель достигается синтезо N-ацетил-6-аминогексаноат серебра и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат.

Технический результат заключается в синтезе новых соединений и в изучении их биологической активности.

1. Синтезы производных N-ацетил-6-аминогексановой кислоты

Пример 1

N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра

В трехгорлую колбу снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 400 мл воды, 3,46 г (0,02 м) N-ацетил-6-аминогексановой кислоты и при перемешивании добавляют 2.4 г (0,01 м) оксида серебра, массу нагревают до 70-75°С. Полученный раствор фильтруют, из фильтрата отгоняют воду в вакууме. Осадок перекристаллизовывают из этилового спирта.

Получают 3.4 г почти белового мелкокристаллического порошка.

Тпл. 235°C с разложением. Растворим в воде.

C8H14NO3Ag, мм 280,07.

Найдено, %: С 34,27; Н 5,12; N 4,97.

Вычислено, %: С 34,31; Н 5,04; N 5,00; О 17,14; Ag 38,42.

ИК-спектр, v см-1; 3321, 3172 (NH); 1553 (СОО-); 1545 (NHCO)

рН 6,5, 1% раствор в воде.

Пример 2

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат.

Аналогично примеру 1 загружают 30 мл воды, 2,6 г (0,015 м) N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 2,06 г (0,015 м) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, массу перемешивают при 25-30°С до получения раствора. Полученный раствор фильтруют, от фильтрата отгоняют воду в вакууме. Осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 4,2 г почти белого мелкокристаллического порошка.

Тпл. 105-107°С. Растворим в воде.

C16H26N2O4, мм 310,39.

Найдено, %: С 61,97; Н 8,51; N 8,97.

Вычислено, %: С 61,92; Н 8,44; N 9,03; О 20,62.

ИК-спектр, v см-1; 3310 (NH); 2560 (N+ пиридиния); 1620 (С=С аром) 1565 (NHCO).

рН 1% раствора в воде 5,6.

2. Биологическая активность комплексные солей ацексамовой кислоты

Пример 3.

Острая токсичность комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) и прототипа.

Острая токсичность комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты изучена в опытах на белых беспородных мышах (180 особей обоего пола весом 18-22 г, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА России) при внутрижелудочном введении субстанций комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты и прототипа в крахмальной слизи в объеме 0,3-0,5 мл.

Показатель ЛД50 рассчитывали методом Личфилда-Уилкоксона (кн. Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.В. Верстакова и др. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 25-35; Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. - М: Издательский дом "Русский врач". - 2003. - С. 20-24.). Результаты исследования комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, а также прототипа, представлены в табл. 1.

Из предлагаемых в таблице данных хорошо видно, что соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния более, чем в 1,3 раза менее токсична, нежели прототип, а серебряная соль сопоставима по показателю острой токсичности с прототипом при внутрижелудочном введении. Причем, при внутрижелудочном способе введения соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексановой кислоты относится к классу 4 (малотоксичные вещества) классификации токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТом 12.1.007 - 76 (Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Хим. - фарм. журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34).

Пример 4.

Терапевтическая активность по минерализации костей комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты на модели экспериментального остеопороза у кроликов.

Терапевтическая активность комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) изучена в опытах на кроликах породы «Советская шиншилла» (48 особей-самок весом 3,0-3,5 кг, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА России) при введении внутрь соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния в дозе 56 мг/кг и серебряной соли в дозе 46 мг/кг ежедневно в течение 10-30 суток в крахмальной слизи в объеме 4,5-5,0 мл.

Экспериментальный остеопороз воспроизводили методом (Конев В.А. и соавт. Способ создания модели остеопороза у кролика в эксперименте RU 2480843). Контроль минеральной плотности кости осуществляли методом рентгенологической денситометрии по показателю BMD (г/см2) до формирования остеопороза, а также на 10 и 30 сутки после формирования остеопороза и введения комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты.

Результаты исследования терапевтического действия по стимуляции минерализации костей на модели экспериментального остеопороза представлены в табл. 2. Из представленных в табл. 2 данных хорошо видно, что предлагаемые соединения вызывают ускорение процессов минерализации костей кролика при сравнении с контрольными сериями животных и препаратом сравнения более, чем в 1,2 раза превосходящую прототип при введении внутрь как на десятый, так и на тридцатые сутки лечения.

Таким образом, в отличие от прототипа, комплексные соли N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) отличаются большим потенциалом стимулировать минерализацию костной ткани на модели экспериментального остеопороза у кроликов.

Пример 5.

Терапевтическая активность комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) по стимуляции регенерации костной ткани на модели экспериментального перелома ребра у мышей.

Экспериментальная модель воспроизводилась у наркотизированных половозрелых мышей SHK весом 18-22 г (48 особей), полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА России. Изучение терапевтической активности комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты общей формулы (1, 2) и N-ацетил-6-аминогексановой кислоты (прототип) по стимуляции репаративного остеогенеза у животных проводили по методу Гребневой и соавт.(Гребнева О.Л. и др. Экспериментальная модель для изучения процессов репаративного остеогенеза / Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, №1. - С. 135-139.).

Результаты исследования процессов репаративного остеогенеза у мышей с экспериментальным переломом ребра под действием комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты приведены в табл. 3.

Курсовое внутрижелудочное введение комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) в течение 10 и 30 дней сопровождалось ускорением процессов репаративного остеогенеза при сравнении с прототипом - N-ацетил-6-аминогексановой кислотой. Количество костных и хрящевых клеток, а также микрососудов в единице площади периоста (параоссальной ткани) в области регенерации кости, определяемое микроскопическим методом с использованием морфометрической техники, в группах животных получавших внутрижелудочно ежедневно комплексные соли N-ацетил-6-аминогексановой кислоты на 10-е и 30-е сутки опыта превышало аналогичные показатели в контрольных группах и группах животных, получавших прототип.

Таким образом, по силе стимулирующего эффекта, а также скорости его наступления комплексные соли N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) превосходят прототип.

Острая токсичность комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты формулы (1, 2) при внутрижелудочном введении мышам

Примечание: * - различия статистически достоверны (р=0,018, одномерный дисперсионный анализ, критерий t Стьюдента)

Влияние комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты общей формулы (1) при внутрижелудочном введении кроликам с экспериментальным остеопорозом на плотность минерализации бедренной кости

Примечание: * - различия статистически достоверны при сравнении с контролем; а - различия статистически достоверны при сравнении с прототипом (одномерный дисперсионный анализ, критерий Даннета)

Влияние комплексных солей N-ацетил-6-аминогексановой кислоты общей формулы (1) при внутрижелудочном введении мышам с экспериментальным переломом ребра на количество клеток и микрососудов на единицу площади периоста (0,0025 мм)

Примечание: * - различия статистически достоверны при сравнении с контролем; а - различия статистически достоверны при сравнении с прототипом (одномерный дисперсионный анализ, критерий Даннета)

Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе:

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат (1),

N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра (2).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к левовращающемуся энантиомеру 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксиэтанбутандионата, который обладает церебропротекторной активностью и пролонгирует период биоэлектрической активности миокарда.

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы: Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией).

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.

Изобретение относится к новому соединению - комплексу 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат формулы: Кроме того, изобретение относится к стабильным кристаллическим формам комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, а также к способам получения данных комплексов.

Изобретение относится к соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой, к способу ее получения, а также к способу коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии.

Изобретение относится к области органической химии и химии поверхностно-активных веществ, а именно к способу получения N-кокоилсаркозинатов указанной ниже формулы, где R - остатки жирных кислот кокосового масла, содержащие от 6 до 22 атомов углерода, которые являются биологически разлагаемыми пенообразователями и находят применение в мягких, «зеленых» композициях косметических и моющих средств.

Изобретение относится к метаболитам (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]-метил]пропанамида, представленным соединениями формулы II или формулы III. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении рецепторов мелатонина, включающей по крайней мере одно, соединение выбранное из группы, состоящей из соединения формулы II, соединения формулы III, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к способу получения основанных на N-ациламинокислоте поверхностно-активных веществ формулы I, где R выбран из С6-С22алкильной группы, R1 выбран из Н, С1-С4алкила, R2 выбран из всех групп при α-атоме углерода природных аминокислот, за исключением функциональных групп -NH2 и -СООН, R3 выбран из СООХ, CH2-SO3X, т.е.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии и химии поверхностно-активных веществ, а именно к способу получения поверхностно-активных веществ на основе соевого изолята и метиловых эфиров жирных кислот растительных масел, которые проявляют свойства пенообразователей, и могут найти применение в композициях косметических и моющих средств.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (2-а), где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а), где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1), и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а).

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) из соединений формулы (III) или (X). Предложенный региоселективный способ позволяет регулировать образование пара-замещенного продукта, дает возможность осуществления реакций в непрерывном режиме без необходимости предусматривать стадии очистки для отделения изомеров.

Изобретение относится к одностадийному способу получения соединения формулы (III), в которой R1 представляет собой (С1-С7)алкил или замещенный или незамещенный (С6-С10)арил, такой как фенил или пара-хлорфенил.

Изобретение относится к усовершенствованному способу для окисления первичного амидоспирта до соответствующей амидокарбоновой кислоты с высоким выходом. .

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии, биохимии, медицине, ветеринарии. Получают синтетическую последовательность ДНК, соответствующую гену, кодирующему белковую последовательность гепаринсвязывающего домена (HBD) из Danio rerio, слитую с последовательностью эритропоэтина (Еро) человека (белок HBD-Epo), спланированную таким образом, чтобы нуклеотидный состав кодонов был оптимизирован для гетерологичной экспрессии в непатогенном лабораторном штамме Е.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-10-17T02:12:52
Наверх