6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения



6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Владельцы патента RU 2669555:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к новому водорастворимому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I, которое может быть использовано в качестве нейрореабилитационного средства при черепно-мозговой травме.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I. Способ заключается в том, что 1,3-дифенилгуанидин подвергают взаимодействию с малоновым эфиром в мольном соотношении 2:1 при температуре 145-155°С с последующим охлаждением до 20-25°С, добавлением к продуктам реакции раствора гидроксида натрия и выделением целевого продукта из жидкой фракции. Взаимодействие 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром можно осуществлять в среде высококипящего апротонного растворителя (о-ксилола). Для выделения целевого продукта жидкую фракцию отфильтровывают, фильтрат закисляют до рН 3-4 соляной кислотой, образовавшийся осадок отделяют и переводят в раствор гидроксидом натрия, а твердый целевой продукт получают упариванием раствора при температуре 35-40°С. В отличие от ближайшего аналога способ позволяет получить водорастворимое соединение без использования пожаро-взрывобезопасных исходных соединений и условий процесса с выходом 85-88%. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному гетероциклическому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I и способу его получения, которое может быть использовано в органическом синтезе и в медицине в качестве потенциального средства для восстановления после черепно-мозговых травм.

В патентной и научно-технической литературе описан метод синтеза 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3H)-она (IV), получаемого взаимодействием 1,3-дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) в присутствии катализатора - этилата калия или натрия [Skinner, G.S. Condensation of monophenyl- and diphenylguanidine with malonates and α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. - P. 6207-6209].

Получаемое вещество (IV) и способ его получения были выбраны в качестве прототипа предлагаемого изобретения. Недостатком приведенного метода синтеза пиримидиновой системы является применение в качестве катализаторов этилата калия или натрия, которые в промышленности наиболее часто приготавливаются в процессе производства из соответствующих щелочных металлов. Использование чистых металлов - калия или натрия - обуславливает высокую взрыво- и пожароопасность таких методов. Выход соединения (IV) составляет 90% (при использовании калия) и 52% (в случае натрия). В то же время пиримидин (IV) практически нерастворим в воде, что значительно ограничивает его применение в качестве потенциального лекарственного средства. В частности, нерастворимость в воде делает данное вещество неприменимым для приготовления инъекций и инфузий - лекарственных форм, приоритетных при лечении пациентов, находящихся без сознания, например, в терапии черепно-мозговых травм.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения, водорастворимого аналога пиримидина (IV) - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных средств для восстановления после черепно-мозговых травм.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового водорастворимого гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве нейрореабилитационного средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1,3-дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) без растворителя или в среде высококипящего апротонного растворителя при температуре 145-155°С с последующим получением натриевой соли по схеме:

Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

По сравнению с прототипным методом синтеза пиримидинового цикла, разработанный метод позволяет отказаться от использования щелочных металлов, обуславливающих высокую взрыво-пожароопасность производства, при сохранении высокого выхода (85-88%). При этом получаемый продукт (I) хорошо растворим в воде (более 1 г на 100 мл воды).

Данные элементного анализа и выход продукта реакции приведены в таблице 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.

Предполагаемая группа изобретений проиллюстрирована схемой и примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) без растворителя

В плоскодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и магнитной мешалкой, загружают 105.6 г (0.5 моль) 1,3-дифенилгуанидина (97.5%, ГОСТ 40-80) и 40.0 г (0.25 моль) малонового эфира (99.0%, производство Acros Organics, арт. 11445). При перемешивании, с помощью масляной бани, реакционную массу нагревают до 145-155°С, при этом смесь гомогенизируется, а через 20-30 минут затвердевает. Колбу охлаждают, приливают к реакционной массе 250 мл 2М раствора гидроксида натрия, перемешивают суспензию в течение 30 минут при температуре 20-25°С и фильтруют от не растворившегося осадка. Фильтрат закисляют до рН 3-4 4М соляной кислотой и отфильтровывают выпавший белый осадок, который промывают двумя порциями по 50 мл воды. Осадок переносят в химический стакан емкостью 1 л и суспендируют его в 300 мл воды. К суспензии порциями добавляют 2М раствор гидроксида натрия до растворения осадка и рН в растворе 9-10. Раствор переносят в круглодонную колбу и упаривают растворитель в вакууме (7-10 мм рт.ст.) при 35-40°С. После отгона воды в колбе остается целевой продукт, представляющий собой белый мелкокристаллический порошок. Выход 66.3 г (88%), температура плавления 354-356°С (с разложением).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C16H12N3NaO2. Найдено, %: С - 63.62, Н - 3.94, N - 13.99. Вычислено %: С - 63.79, Н - 4.01, N - 13.95.

Строение синтезированного вещества было доказано методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С.

В спектре ЯМР 1Н раствора исследуемого соединения в ДМСО-d6 в сильном поле присутствуют синглет протона С5Н в области 4,01 м.д. (1Н). В слабом поле спектра находятся сигналы ароматических и NH-протонов (таблица 2).

В спектре ЯМР 13С в слабом поле присутствуют сигналы атомов углерода, связанных с гетероатомами, 139,37, 146,14, 149,44, 163,18, 165,13 м.д., в более сильном поле находится ряд сигналов ароматических атомов углерода. Сигнал в области 74,20 м.д. принадлежит атому углерода в положении 5 пиримидинового кольца.

Пример 2. Получение 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) в высококипящем апротонном растворителе

В плоскодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и магнитной мешалкой, загружают 105.6 г (0.5 моль) 1,3-дифенилгуанидина (97.5%, ГОСТ 40-80), 40.0 г (0.25 моль) малонового эфира (99.0%, производство Acros Organics, арт. 11445) и 200 мл о-ксилола (99.2%, в.с., ТУ 38.101254-72). При перемешивании реакционную массу нагревают до 145-155°С и дают выдержку в течение 3 часов. Колбу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл оксилола и 50 мл 2-пропанола, после чего суспендируют в 250 мл 2М раствора гидроксида натрия. Суспензию перемешивают в течение 30 минут при температуре 20-25°С и фильтруют от не растворившегося осадка. Фильтрат закисляют до рН 3-4 4М соляной кислотой и отфильтровывают выпавший белый осадок, который промывают двумя порциями по 50 мл воды. Осадок переносят в химический стакан емкостью 1 л и суспендируют его в 300 мл воды. К суспензии порциями добавляют 2М раствор гидроксида натрия до растворения осадка и рН в растворе 9-10. Раствор переносят в кругло донную колбу и упаривают растворитель в вакууме (7-10 мм рт.ст.) при 35-40°С. После отгона воды в колбе остается целевой продукт, представляющий собой белый мелкокристаллический порошок. Выход 64.0 г (85%).

По элементному составу, температуре плавления и спектральным характеристикам полученный продукт соответствует веществу, синтезированному по примеру 1.

Пример 3. Нейропротекторная активность 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) на модели черепно-мозговой травмы у крыс

Все эксперименты проводили в соответствии с ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики» и Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Крыс содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток.

Исследования выполнены на белых беспородных крысах самцах весом 250-300 г, полученных из питомника «Рапполово» (Ленинградская область). В группе контрольных животных было 20 крыс, по 10 - в опытных группах и 15 - в группе интактных.

Черепно-мозговую травму у крыс моделировали в соответствии с описанной ранее методикой [Isaev, N.K. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant skqr1 decreases trauma-induced neurological deficit in rat / N.K. Isaev, S.V. Novikova, E.V. Stelmashook et al. // Biochemistry. - 2012. - Vol. 77 (9). P. 996-999]. У наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг) животных проводили трепанацию черепа в левой лобной части над зоной сенсомоторной коры. Далее по открытой твердой мозговой оболочке наносился дозируемый удар, высверленную пластину возвращали на место, зашивали разрез кожи.

Морфометрический анализ показал, что на 7-е сутки после недельного введения исследуемого вещества I в дозе 2,5 мг/кг крысам, перенесшим ЧМТ, у данных животных объем повреждения головного мозга в 1,6 раза меньше по сравнению с контрольной группой. Введение же клонидина в течение недели не приводило к статистически значимому увеличению выживаемости нервных клеток.

Таким образом, 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия (I) в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг положительно влияет на уменьшение объема повреждения нервной ткани после черепно-мозговой травмы у крыс. По фармакологической активности исследуемое соединение I превосходит препарат сравнения - клонидин.

1. 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I

2. Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I

путем взаимодействия 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром в мольном соотношении 2:1 при температуре 145-155°С с последующим охлаждением до 20-25°С, добавлением к продуктам реакции раствора гидроксида натрия и выделением целевого продукта из жидкой фракции.

3. Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по п. 2, отличающийся тем, что для выделения целевого продукта жидкую фракцию отфильтровывают, фильтрат закисляют до рН 3-4 соляной кислотой, образовавшийся осадок отделяют и переводят в раствор гидроксидом натрия, а твердый целевой продукт получают упариванием раствора при температуре 35-40°С.

4. Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по любому из пп. 2, 3, отличающийся тем, что взаимодействие 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром осуществляют в среде высококипящего апротонного растворителя (о-ксилола).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Изобретение относится к новому способу получения N1-замещенных производных урацила, которые обладают широким спектром биологической активности, и могут, например, найти применение в качестве противоопухолевого средства.

Изобретение относится к новому соединение, а именно 1,3-бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, соответствующему структурной формуле (I), указанной ниже. Соединения обладают разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью и могут найти применение при лечении диабета и болезней, связанным со старением и нейродегенеративной амилоидной болезнью, такой как болезнь Альцгеймера.

Изобретение относится к новым производным 5-аминоурацила, содержащим в положении N1 4-(фенокси)бензильный или ω-(фенокси)алкильный заместитель, соответствующим общей структурной формуле (I).

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов формулы I , где R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он); R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он); R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он); R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он); R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он); R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он); R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он); R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он); R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он); R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он). Процесс проводят в среде абсолютного бензола при взаимодействии замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным соответствующим 2-замещенным малонилдихлоридом при температуре 50°C в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к производному 4-метоксипиррола формулы I, где R1, R2 и R3 каждый независимо является водородом или галогеном, при условии, что R1, R2 и R3 не могут быть водородом одновременно, и R4 и R5 каждый независимо является водородом, галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкилом или C1-4 галоалкокси, при условии, что R4 и R5 не могут быть водородом одновременно, или его фармацевтически приемлемой соли и содержащим его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллической форме аллисартана изопроксила, которая имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения стабильного комбинированного фармацевтического препарата и сам этот препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан; ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин; фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент карбонат кальция и смазывающее вещество, которое представляет собой полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, состоящей из фенила или пиридина, замещенных Qn, или конденсированных кольцевых структур, приведенных ниже; Q независимо выбран из галогена, алкила, гидрокси, амино и замещенного амино; n равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R1, R3 и R4 независимо представляют собой С, СН, CH2, О, N, NH или S, и R2 представляет собой С, СН, СН2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 или С=O; причем, если n равняется 1, Q не может представлять собой гидрокси; замещенный амино имеет формулу -NHW, где W выбран из -CN, -SO2(X)aY и -CO(X)aY, а равняется 0 или 1, X выбран из -NH- и -О-, и Y выбран из -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2СН2ОН, и где связи между R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 независимо представляют собой двойные или одинарные связи.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения беременных с преэклампсией средней тяжести. Для этого осуществляют инъекционное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии проводят трехпортовую трансцилиарную витрэктомию, дисцизию слоев витреошизиса, эпиретинальных шварт (ЭШ) и эпиретинальных мембран (ЭРМ), мембранопилинг с последующей эндолазерокоагуляцией сетчатки и тампонаду витреальной полости газовоздушной смесью.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-01-19 2018-10-29T02:14:46
Наверх