Точные измерения аналита с помощью электрохимической тест-полоски для определения времени измерения аналита на основании измеренной температуры, физической характеристики и оценочной концентрации аналита и их температурно-компенсированных величин

Авторы патента:

МАККОЛЛ Дэвид (GB)

СМИТ Энтони (GB)

G01N27/327 - биохимические электроды

Владельцы патента RU 2670215:

ЛАЙФСКЭН СКОТЛЭНД ЛИМИТЕД (GB)

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ: ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ АНАЛИТА. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В ТОМ, ЧТО СИСТЕМА ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ АНАЛИТА СОДЕРЖИТ: ТЕСТ-ПОЛОСКУ, ВКЛЮЧАЮЩУЮ В СЕБЯ: ПОДЛОЖКУ; МНОЖЕСТВО ЭЛЕКТРОДОВ, СОЕДИНЕННЫХ С СООТВЕТСТВУЮЩИМИ РАЗЪЕМАМИ ЭЛЕКТРОДОВ; И ИЗМЕРИТЕЛЬ АНАЛИТА, ВКЛЮЧАЮЩИЙ В СЕБЯ: КОРПУС; РАЗЪЕМ ПОРТА ДЛЯ ТЕСТ-ПОЛОСКИ, ВЫПОЛНЕННЫЙ С ВОЗМОЖНОСТЬЮ СОЕДИНЕНИЯ С СООТВЕТСТВУЮЩИМИ РАЗЪЕМАМИ ЭЛЕКТРОДОВ ТЕСТ-ПОЛОСКИ; И МИКРОПРОЦЕССОР В ЭЛЕКТРИЧЕСКОМ СОЕДИНЕНИИ С РАЗЪЕМОМ ПОРТА ДЛЯ ТЕСТ-ПОЛОСКИ ДЛЯ ПОДАЧИ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ СИГНАЛОВ ИЛИ ВОСПРИЯТИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ СИГНАЛОВ ОТ МНОЖЕСТВА ЭЛЕКТРОДОВ В ХОДЕ ВЫПОЛНЕНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ТЕСТИРОВАНИЯ, ПРИЧЕМ МИКРОПРОЦЕССОР МОЖЕТ БЫТЬ ВЫПОЛНЕН С ВОЗМОЖНОСТЬЮ В ХОДЕ ВЫПОЛНЕНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ТЕСТИРОВАНИЯ РЯДА ОПЕРАЦИЙ. ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ: ОБЕСПЕЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ БОЛЕЕ ТОЧНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ АНАЛИТА. 7 Н. И 34 З.П. Ф-ЛЫ, 34 ИЛ., 9 ТАБЛ.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Электрохимические тест-полоски для измерения уровня глюкозы, такие как тест-полоски в наборе для тестирования цельной крови OneTouch® Ultra® производства компании LifeScan, Inc., выполнены с возможностью измерения концентрации глюкозы в пробе физиологической текучей среды пациентов, страдающих сахарным диабетом. Измерение глюкозы может происходить на основе селективного окисления глюкозы ферментной глюкозооксидазой (GO). Реакции, которые могут происходить в тест-полоске для измерения уровня глюкозы, обобщены ниже в уравнениях 1 и 2.

Ур. 1 Глюкоза+GO_(ox)➔ глюконовая кислота+GO_(red)

Ур. 2 GO_(red)+2 Fe(CN)₆^3-➔ GO_(ox)+2 Fe(CN)₆^4-

Как показано в уравнении 1, глюкоза окисляется до глюконовой кислоты окисленной формой глюкозооксидазы (GO_(ox)). Следует отметить, что GO_(ox) также можно обозначить как «окисленный фермент». В процессе реакции, показанной в уравнении 1, окисленный фермент GO_(ox) переходит в восстановленное состояние, которое обозначено как GO(red) (т. е. «восстановленный фермент»). Затем восстановленный фермент GO_(red) снова окисляется до GO_(ox) в результате реакции с Fe(CN)₆^3- (который обозначается как окисленный медиатор или как феррицианид), как показано в уравнении 2. В ходе восстановления GO_(red) обратно в окисленное состояние GO_(ox) Fe(CN)₆^3- восстанавливается до Fe(CN)₆^4- (который обозначается либо как восстановленный медиатор, либо как ферроцианид).

Когда описанные выше реакции протекают в условиях тестового сигнала, поданного между двумя электродами, тестовый ток можно создавать путем повторного электрохимического окисления восстановленного медиатора на поверхности электрода. Таким образом, поскольку в идеальных условиях количество ферроцианида, образовавшегося в результате описанной выше химической реакции, прямо пропорционально количеству глюкозы в пробе, расположенной между электродами, возникающий тестовый ток будет пропорционален содержанию глюкозы в пробе. Медиатор, такой как феррицианид, представляет собой соединение, которое принимает электроны от фермента, такого как глюкозооксидаза, а затем отдает электроны электроду. При увеличении концентрации глюкозы в пробе количество восстановленного медиатора также увеличивается; следовательно, существует прямая связь между тестовым током, полученным в результате повторного окисления восстановленного медиатора, и концентрацией глюкозы. В частности, передача электронов по электрическому интерфейсу генерирует тестовый ток (2 моль электронов на каждый моль окисленной глюкозы). Следовательно, тестовый ток, полученный в результате введения глюкозы, можно называть сигналом глюкозы.

Присутствие в крови некоторых компонентов, способных нежелательным образом повлиять на процесс измерений и вызвать неточности определяемого сигнала, может негативно сказаться на работе электрохимических биодатчиков. Данная неточность может привести к неточности показаний уровня глюкозы, и пациент может не узнать, например, о потенциально опасном уровне содержания сахара в крови. Например, уровень гематокрита крови (т. е. процентная доля объема крови, которую составляют эритроциты) может исказить полученный результат измерения концентрации аналита.

Отклонения в значениях объема эритроцитов в крови могут привести к отклонениям в показаниях уровня глюкозы, измеряемых с помощью одноразовых электрохимических тест-полосок. Как правило, смещение в отрицательную сторону (т. е. заниженное значение рассчитанной концентрации аналита) наблюдается при высоком гематокрите, тогда как смещение в положительную сторону (т.е. завышенное значение рассчитанной концентрации аналита) наблюдается при низком гематокрите. Например, при высоком гематокрите эритроциты могут затруднять реакцию ферментов с электрохимическими медиаторами, снижать растворимость химических веществ, поскольку для растворения химических реагентов остается меньше плазмы, и замедлять диффузию медиатора. Под влиянием данных факторов показания уровня глюкозы будут меньше ожидаемых в связи с низкой выработкой сигнала при проведении электрохимической реакции. Напротив, при низком гематокрите на электрохимическую реакцию может влиять меньшее количество эритроцитов, чем ожидается, и измеряемый сигнал может быть выше. Кроме того, от гематокрита также зависит сопротивление пробы физиологической текучей среды, что может повлиять на результаты измерения напряжения и/или тока.

Для снижения или устранения отклонений в значениях уровня глюкозы в крови, связанных с гематокритом, применяют несколько стратегий. Например, тест-полоски были выполнены с возможностью включать в себя сетки для удаления эритроцитов из проб или с возможностью включать в себя различные соединения или составы, выполненные с возможностью повышения вязкости эритроцитов и снижения влияния низкого гематокрита на определение концентрации. Другие тест-полоски включают в себя лизирующие вещества и системы, выполненные с возможностью определения концентрации гемоглобина для корректировки гематокрита. Кроме того, предложены биодатчики, выполненные с возможностью измерения гематокрита путем измерения электрического отклика от пробы текучей среды посредством сигналов переменного тока или изменения в оптических характеристиках после облучения пробы физиологической текучей среды светом, либо измерения гематокрита на основе измерения времени заполнения камеры для пробы. Данные датчики имеют определенные недостатки. Общая методика всех стратегий с обнаружением гематокрита заключается в использовании измеренного значения гематокрита для коррекции или изменения измеренной концентрации аналита. Такой подход по существу показан и описан в следующих соответствующих публикациях патентов США №№ 2010/0283488; 2010/0206749; 2009/0236237; 2010/0276303; 2010/0206749; 2009/0223834; 2008/0083618; 2004/0079652; 2010/0283488; 2010/0206749; 2009/0194432 или патентов США №№ 7,972,861 и 7,258,769, все из которых включены в настоящую заявку путем ссылки.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мы разработали улучшенную технологию (и ее варианты) для измерения концентрации аналита таким образом, что концентрация аналита является менее чувствительной к температуре аналита, к оценочной концентрации аналита и физической характеристике (например, вязкости или гематокриту) пробы текучей среды. В одном варианте осуществления мы разработали систему для измерения концентрации аналита, которая включает в себя тест-полоску и измеритель аналита. Тест-полоска включает в себя множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Измеритель включает в себя корпус с разъемом порта для тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски, и микропроцессор в электрическом соединении с разъемом порта для тест-полоски для подачи электрических сигналов или восприятия электрических сигналов от множества электродов в ходе выполнения последовательности тестирования. Микропроцессор выполнен с возможностью в ходе выполнения последовательности тестирования: (a) начать последовательность тестирования аналита после нанесения пробы; (b) подать сигнал на пробу, чтобы определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы; (c) передать на пробу другой сигнал; (d) измерить, по меньшей мере, один выходной сигнал, по меньшей мере, от одного из электродов; (e) измерить температуру одного из пробы, тест-полоски или измерителя; (f) определить температурно-компенсированную величину для сигнала физической характеристики на основании измеренной температуры; (g) получить оценочную концентрацию аналита на основании, по меньшей мере, одного выходного сигнала в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования; (h) определить температурно-компенсированную величину для оценочной концентрации аналита на основании измеренной температуры; (i) выбрать временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита по отношению к началу последовательности тестирования на основании (1) температурно-компенсированной величины сигнала физической характеристики и (2) температурно-компенсированной величины оценочной концентрации аналита; (j) рассчитать концентрацию аналита (G_U) на основании величины выходных сигналов в выбранную временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита; (k) применить температурную компенсацию к рассчитанной концентрации аналита в зависимости от измеренной температуры и соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F).

В еще одном варианте осуществления мы разработали систему для измерения концентрации аналита, которая включает в себя тест-полоску и измеритель аналита. Тест-полоска включает в себя множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Измеритель включает в себя корпус с разъемом порта для тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски, и микропроцессор в электрическом соединении с разъемом порта для тест-полоски для подачи электрических сигналов или восприятия электрических сигналов от множества электродов в ходе выполнения последовательности тестирования. Микропроцессор выполнен с возможностью в ходе выполнения последовательности тестирования: (a) начать последовательность тестирования аналита после нанесения пробы; (b) подать сигнал на пробу, чтобы определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы; (c) передать на пробу другой сигнал; (d) измерить, по меньшей мере, один выходной сигнал от, по меньшей мере, одного из электродов; (e) измерить температуру одного из пробы, тест-полоски или измерителя; (f) получить оценочную концентрацию аналита на основании, по меньшей мере, одного выходного сигнала в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования; (g) выбрать временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита по отношению к началу последовательности тестирования на основании: (1) измеренной температуры, (2) сигнала физической характеристики, (3) оценочной концентрации аналита; (i) рассчитать концентрацию аналита на основании величины выходных сигналов в выбранную временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита; и (j) применить температурную компенсацию к рассчитанной концентрации аналита в зависимости от измеренной температуры и соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F); и (k) сообщить компенсированную концентрацию аналита.

В другом дополнительном варианте осуществления мы разработали систему для измерения концентрации аналита, которая включает в себя тест-полоску и измеритель аналита. Тест-полоска включает в себя множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Измеритель включает в себя корпус с разъемом порта для тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски, и микропроцессор в электрическом соединении с разъемом порта для тест-полоски для подачи электрических сигналов или восприятия электрических сигналов от множества электродов в ходе выполнения последовательности тестирования. Микропроцессор выполнен с возможностью в ходе выполнения последовательности тестирования: (a) начать последовательность тестирования аналита после нанесения пробы; (b) подать сигнал на пробу, чтобы определить сигнал физической характеристики пробы; (c) передать на пробу другой сигнал; (d) измерить, по меньшей мере, один выходной сигнал от, по меньшей мере, одного из электродов;(e) измерить температуру одного из пробы, тест-полоски или измерителя; (f) получить оценочную концентрацию аналита на основании, по меньшей мере, одного выходного сигнала в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования; (g) определить, находится ли измеренная температура в одном из множества температурных диапазонов; (h) выбрать время получения выборки для измерения аналита на основании оценочной концентрации аналита и сигнала, представляющего физическую характеристику пробы, в выбранном одном из множества температурных диапазонов; (i) рассчитать концентрацию аналита на основании величины выходных сигналов во временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита из выбранной карты времени получения выборки для измерения аналита; и (j) применить температурную компенсацию к рассчитанной концентрации аналита в зависимости от измеренной температуры и соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F); и (k) сообщить компенсированную концентрацию аналита.

В еще одном варианте осуществления мы разработали способ определения концентрации аналита в пробе текучей среды с помощью тест-полоски, имеющей, по меньшей мере, два электрода и реагент, расположенный на, по меньшей мере, одном из электродов. Данный способ может быть осуществлен посредством этапов, на которых наносят пробу текучей среды на любой из, по меньшей мере, двух электродов для запуска последовательности тестирования аналита; подают первый сигнал на пробу для измерения физической характеристики пробы; передают второй сигнал на пробу для инициирования ферментативной реакции аналита и реагента; оценивают концентрацию аналита на основе заданной временной отметки получения выборки после запуска последовательности тестирования; измеряют температуру, по меньшей мере, одного из биодатчика или окружающей среды; получают справочную таблицу из множества справочных таблиц, сопоставленных с измеренной температурой, причем в каждой из справочных таблиц различные качественные категории оценочного аналита и различные качественные категории измеренной или оценочной физической характеристики сопоставлены с различными временными отметками получения выборки; выбирают временную отметку получения выборки из справочной таблицы, полученной на этапе получения; получают выборку выходного сигнала от пробы в выбранный момент времени получения выборки для измерения из справочной таблицы, полученной на этапе получения; рассчитывают концентрацию аналита по измеренному выходному сигналу, выбранному в указанный выбранный момент времени получения выборки для измерения, в соответствии с уравнением вида:

где

G₀ представляет собой концентрацию аналита;

I_T представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), измеренный в выбранное время получения выборки T;

Slope представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску; и

Intercept представляет собой величину, полученную при калибровочном тестировании партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная полоска, и выполняют компенсацию концентрации глюкозы, полученной на этапе расчета, на основании соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F).

В другом дополнительном варианте мы разработали способ определения концентрации аналита в пробе текучей среды с помощью тест-полоски, имеющей, по меньшей мере, два электрода и реагент, нанесенный на, по меньшей мере, один из электродов. Способ может быть осуществлен посредством этапов, на которых наносят пробу текучей среды на биодатчик для запуска последовательности тестирования; инициируют протекание ферментативной реакции с находящимся в пробе аналитом; оценивают концентрацию аналита в пробе; измеряют, по меньшей мере, одну физическую характеристику пробы; измеряют температуру, по меньшей мере, одного из биодатчика или окружающей среды; получают справочную таблицу из множества справочных таблиц, сопоставленных с измеренной температурой, причем в каждой из справочных таблиц различные качественные категории оценочного аналита и различные качественные категории измеренной или оценочной физической характеристики сопоставлены с различными временными отметками получения выборки; выбирают временную отметку получения выборки из справочной таблицы, полученной на этапе получения; получают выборку выходного сигнала от пробы в выбранный момент времени получения выборки для измерения из справочной таблицы, полученной на этапе получения; рассчитывают концентрацию аналита по сигналам, измеренным в выбранное время получения выборки для измерения; и выполняют компенсацию концентрации глюкозы, полученной на этапе расчета, на основании соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F).

В другом варианте осуществления мы разработали способ определения концентрации аналита в пробе текучей среды с помощью тест-полоски, имеющей, по меньшей мере, два электрода и реагент, нанесенный на, по меньшей мере, один из электродов. Способ может быть осуществлен посредством этапов, на которых наносят пробу текучей среды на тест-полоску для запуска последовательности тестирования; инициируют протекание ферментативной реакции с находящимся в пробе аналитом; оценивают концентрацию аналита в пробе; измеряют сигнал, представляющий, по меньшей мере, одну физическую характеристику пробы; измеряют температуру, по меньшей мере, одного из биодатчика или окружающей среды; выполняют компенсацию влияния температуры на сигнал, представляющий физическую характеристику; выполняют компенсацию влияния температуры на оценочную концентрацию аналита; выбирают время получения выборки на основании компенсированной оценочной концентрации аналита и температурно-компенсированного сигнала, представляющего физическую характеристику, причем время получения выборки отсчитывают от начала последовательности для получения выходного сигнала от тест-полоски; определяют концентрацию аналита по времени получения выборки; выполняют компенсацию влияния температуры на концентрацию аналита, полученную на этапе определения.

И для данных отмеченных выше аспектов можно также использовать следующие ниже элементы в различных комбинациях с данными описанными выше аспектами: получение может включать передачу второго сигнала на пробу для выведения сигнала, представляющего физическую характеристику пробы; подача сигнала может включать подачу первого сигнала на пробу для выведения сигнала, представляющего физическую характеристику пробы, и подача первого сигнала и передача второго сигнала могут проводиться последовательно; подача первого сигнала может перекрываться с передачей второго сигнала; подача сигнала может содержать подачу первого сигнала на пробу для выведения сигнала, представляющего физическую характеристику пробы, и подача первого сигнала может перекрываться с передачей второго сигнала; подача первого сигнала может включать направление переменного сигнала на пробу таким образом, чтобы по выходному переменному сигналу определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы; подача первого сигнала может включать направление оптического сигнала на пробу таким образом, чтобы по выходному оптическому сигналу определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы; сигнал физической характеристики может включать гематокрит, и аналит может включать глюкозу; сигнал физической характеристики может включать, по меньшей мере, одно из вязкости, гематокрита, температуры и плотности; направление может включать передачу первого и второго переменных сигналов с разной соответствующей частотой, причем первая частота ниже второй частоты; первая частота может быть, по меньшей мере, на порядок ниже второй частоты; первая частота может включать любую частоту в диапазоне от около 10 кГц до около 250 кГц или от около 10 кГц до около 90 кГц; и/или установленное время получения выборки для измерения аналита можно рассчитать по следующему уравнению: ,

где

SpecifiedSamplingTime определяется как момент времени после запуска последовательности тестирования, в которое проводится выборка выходного сигнала (например, выходного сигнала) тест-полоски,

H представляет собой или составляет сигнал, представляющий физическую характеристику пробы;

x₁ составляет около 4,3e5 или равно 4,3e5, или равно 4,3e5 +/- 10%, 5% или 1% от приведенного численного значения;

x₂ составляет около -3,9 или равно -3,9, или равно -3,9 +/- 10%, 5% или 1% от приведенного численного значения; и

x ₃ составляет около 4,8 или равно 4,8, или равно 4,8 +/- 10%, 5% или 1% от приведенного численного значения.

Следует отметить, что выбор временной отметки получения выборки для измерения аналита можно выполнить из справочной таблицы, которая включает матрицу, в которой в самом левом столбце указаны различные качественные категории оцениваемого аналита и в самой верхней строке указаны различные качественные категории измеряемого или оцениваемого сигнала физической характеристики, а в остальных ячейках матрицы приведено время получения выборки для измерения аналита. В любом из перечисленных выше аспектов проба текучей среды может представлять собой кровь. В любом из перечисленных выше аспектов сигнал физической характеристики может включать, по меньшей мере, одно из вязкости, гематокрита или плотности пробы, или сигнал физической характеристики может представлять собой гематокрит, причем уровень гематокрита необязательно находится в диапазоне от 30% до 55%. В любом из перечисленных выше аспектов, где H представляет собой или составляет сигнал, представляющий физическую характеристику пробы, оно может представлять собой измеренное, оценочное или определенное значение гематокрита либо может быть в форме гематокрита. В любом из перечисленных выше аспектов сигнал физической характеристики можно определить по измеренной характеристике, такой как импеданс или фазовый угол пробы. В любом из перечисленных выше аспектов сигнал, представляемый как I_E и/или I_T, может представлять собой ток.

В указанных выше аспектах описания этапы определения, оценки, расчета, вычисления, получения и/или использования (возможно, в контексте некоторого уравнения) могут выполняться электронной схемой или процессором. Данные этапы также могут быть реализованы в форме исполняемых команд, хранящихся на машиночитаемом носителе данных; при запуске этих инструкций на компьютере могут выполняться этапы по любому из указанных выше способов.

К дополнительным аспектам описания можно отнести машиночитаемые носители данных, причем каждый носитель данных содержит выполняемые инструкции, которые при исполнении компьютером выполняют этапы по любому из указанных выше способов.

К дополнительным аспектам описания можно отнести такие устройства, как контрольно-измерительные устройства или устройства измерения аналита, причем каждое устройство или измеритель содержит электронную схему или процессор, выполненный с возможностью осуществления этапов по любому одному из указанных выше способов.

Эти и другие варианты осуществления, элементы и преимущества станут очевидны специалистам в данной области после изучения представленного ниже более подробного описания различных примеров осуществления изобретения в сочетании с сопроводительными рисунками, которые кратко описаны в начале заявки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Прилагаемые чертежи, включенные в настоящий документ и составляющие неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют считающиеся в настоящий момент предпочтительными варианты осуществления изобретения и, в сочетании с приведенным выше общим описанием и подробным описанием ниже, призваны разъяснить особенности настоящего изобретения (одинаковыми номерами обозначены одинаковые элементы).

На Фиг. 1 показана система для измерения концентрации аналита.

На Фиг. 2A схематически показаны компоненты измерителя 200.

На Фиг. 2B схематически показан предпочтительный вариант реализации варианта измерителя 200.

На Фиг. 3A(1) показана тест-полоска 100 системы, показанной на Фиг. 1, в которой присутствуют два электрода, считывающих сигнал физической характеристики, перед измерительными электродами.

На Фиг. 3A(2) показан вариант тест-полоски, показанной на Фиг. 3A(1), в котором присутствует экранирующий или заземляющий электрод вблизи входа испытательной камеры.

На Фиг. 3A(3) показан вариант тест-полоски, показанной на Фиг. 3A(2), в котором зона нанесения реагента расширена вверх для покрытия, по меньшей мере, одного из электродов, считывающих сигнал физической характеристики.

На Фиг. 3A(4) показан вариант тест-полоски 100, показанной на Фиг. 3A(1), 3A(2) и 3A(3), в котором определенные компоненты тест-полоски интегрированы вместе в единый блок.

На Фиг. 3B показан вариант тест-полоски, показанной на Фиг. 3A(1), 3A(2) или 3A(3), в котором один электрод, считывающий сигнал физической характеристики, расположен вблизи входа и второй электрод, считывающий сигнал физической характеристики, находится у дальнего конца испытательной камеры, причем измерительные электроды расположены между парой электродов, считывающих сигнал физической характеристики.

На Фиг. 3C и 3D показаны варианты тест-полоски, показанной на Фиг. 3A(1), 3A(2) или 3A(3), в которых электроды, считывающие сигнал физической характеристики, расположены рядом друг с другом у дальнего конца испытательной камеры, причем измерительные электроды расположены перед электродами, считывающими сигнал физической характеристики.

На Фиг. 3E и 3F показано размещение электродов, считывающих сигнал физической характеристики, аналогичное показанному на Фиг. 3A(1), 3A(2) или 3A(3), в котором пара электродов, считывающих сигнал физической характеристики, расположена вблизи входа испытательной камеры.

На Фиг. 4A показан график временной зависимости приложенного напряжения для тест-полоски, показанной на Фиг. 1.

На Фиг. 4В показан график временной зависимости выходного тока тест-полоски, показанной на Фиг. 1.

На Фиг. 5A показана проблема, возникшая в аналите в связи с тем, что гематокрит проб крови становится чувствительным к изменениям среды (например, окружающей среды), или в самом измерителе при использовании известной технологии измерения аналита.

На Фиг. 5B показана схожая проблема при использовании нашей предшествующей технологии, описанной в наших предшествующих заявках на патент.

На Фиг. 5C показана чувствительность характеристики импеданса к температуре для нашего иллюстративного биодатчика.

На Фиг. 5D показано, что отклонения и погрешности при гематокрите 42% для различных концентраций глюкозы также относятся к температуре.

На Фиг. 6 показана логическая блок-схема иллюстративного способа достижения более точного определения аналита посредством коррекции на температурную чувствительность.

На Фиг. 7 показана логическая блок-схема варианта технологии, представленной на Фиг. 6.

На Фиг. 8 показан типичный неустановившийся выходной сигнал, измеренный по ферментативной электрохимической реакции в испытательной камере биодатчика.

На Фиг. 9A показана диаграмма разброса чувствительности биодатчика для каждой целевой концентрации аналита в зависимости от гематокрита в пробе без использования технологии, представленной на Фиг. 6 и 7.

На Фиг. 9B показана диаграмма разброса, в которой используются те же параметры, что и на Фиг. 9A, но с применением нашей новой технологии для уменьшения чувствительности биодатчика к гематокритам в зависимости от температуры.

На Фиг. 10 показана чувствительность к температуре результатов измерения концентрации аналита.

На Фиг. 11A-11E показаны колебания результатов измерения концентрации аналита по сравнению с эталонными данными результатов измерения концентрации аналита без их температурной компенсации.

На Фиг. 12A-12E показаны улучшения по всему спектру результатов измерения концентрации аналита после выполнения в соответствии с данным изобретением температурной компенсации результатов, представленных на Фиг. 11A-11E.

ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приведенное ниже подробное описание следует толковать с учетом рисунков, причем одинаковые элементы на разных рисунках представлены под одинаковыми номерами. Чертежи, необязательно выполненные в масштабе, показывают избранные варианты осуществления и не призваны ограничить объем настоящего изобретения. В подробном описании принципы изобретения показаны с помощью не имеющих ограничительного характера примеров. Данное описание явно позволит специалисту в данной области реализовать и применять изобретение, и в нем описано несколько вариантов осуществления, адаптаций, вариаций, альтернатив и вариантов применения изобретения, в том числе те, которые в настоящее время считаются наилучшими вариантами осуществления изобретения.

В настоящем документе термин «около» в отношении любых числовых значений или диапазонов указывает на подходящий допуск на размер, который позволяет детали или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем документе. Более конкретно, «около» или «приблизительно» может означать диапазон показателей ± 10% от представленного значения, т. е. «около 90%» может означать значения от 81% до 99%. Кроме того, в настоящем документе термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому субъекту-человеку или субъекту-животному и не предполагают ограничения применения систем или способов только у человека, хотя применение предмета изобретения у пациента-человека представляет собой предпочтительный вариант осуществления. При использовании в настоящем документе термин «осциллирующий сигнал» относится к сигналу (-ам) напряжения или сигналу (-ам) тока, которые, соответственно, меняют полярность, или изменяют направление тока, или являются разнонаправленными. При использовании в настоящем документе предполагается, что термины «электрический сигнал» или «сигнал» включают сигнал постоянного тока, сигнал переменного тока или любой сигнал электромагнитного спектра. Считается, что термины «процессор», «микропроцессор» или «микроконтроллер» имеют одинаковое значение и взаимозаменяют друг друга.

На Фиг. 1 представлено контрольно-измерительное устройство 200, предназначенное для определения уровней аналита (например, глюкозы) в крови человека, с тест-полоской, изготовленной с применением способов и технологий, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе. Контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя средства ввода пользовательского интерфейса (206, 210, 214), которые могут быть выполнены в форме кнопок, для ввода данных, навигации по меню и выполнения команд. Данные могут включать значения, представляющие концентрацию аналита и/или информацию, относящуюся к повседневному образу жизни субъекта. Информация, относящаяся к повседневному образу жизни, может включать данные о приеме пищи, приеме лекарственных средств, проведении контрольных осмотров состояния здоровья, а также общем состоянии здоровья и уровнях физической нагрузки субъекта. Контрольно-измерительное устройство 200 может также включать в себя дисплей 204, который можно использовать для отображения измеренных уровней глюкозы и для облегчения ввода информации, относящейся к повседневному образу жизни субъекта.

Контрольно-измерительное устройство 200 может также включать в себя первое средство ввода интерфейса пользователя 206, второе средство ввода интерфейса пользователя 210 и третье средство ввода интерфейса пользователя 214. Средства ввода интерфейса пользователя 206, 210 и 214 облегчают ввод и анализ данных, которые хранятся в устройстве для измерения, позволяя пользователю перемещаться по интерфейсу пользователя, который отражается на дисплее 204. Средства ввода интерфейса пользователя 206, 210 и 214 включают первую маркировку 208, вторую маркировку 212 и третью маркировку 216, которые помогают приводить в соответствие данные, которые вводит пользователь, со знаками на дисплее 204.

Контрольно-измерительное устройство 200 может быть включено при введении тест-полоски 100 (или ее вариантов 400, 500 или 600) в разъем 220 порта для полоски путем нажатия и удерживания в течение короткого периода времени первого средства ввода интерфейса пользователя 206 или при обнаружении передачи данных через порт передачи данных 218. Контрольно-измерительное устройство 200 может быть выключено при извлечении тест-полоски 100 (или ее вариантов 400, 500 или 600) путем нажатия и удерживания в течение короткого периода времени первого средства ввода интерфейса пользователя 206, путем нахождения и выбора опции выключения на экране главного меню или при отсутствии нажатия какой-либо кнопки в течение заданного периода времени. Дисплей 104 может необязательно включать заднюю подсветку.

В одном варианте осуществления контрольно-измерительное устройство 200 может быть выполнено с возможностью не принимать входные калибровочные данные, например, от любого внешнего источника, при переходе от первой партии тест-полосок ко второй партии тест-полосок. Таким образом, в одном примере осуществления измеритель выполнен с возможностью не принимать входные калибровочные данные от внешних источников, таких как интерфейс пользователя (например, средства ввода 206, 210, 214), вставленная тест-полоска, отдельная кодирующая клавиша или кодирующая полоска, порт передачи данных 218. Необходимость в таких входных калибровочных данных отсутствует тогда, когда все партии тест-полосок обладают по существу одинаковыми калибровочными характеристиками. Входные калибровочные данные могут состоять из набора значений, приписанных конкретной партии тест-полосок. Например, входные калибровочные данные могут содержать наклон для партии и значение интерсепта для конкретной партии тест-полосок. Входные калибровочные данные, например наклон для партии и значения интерсепта, можно предварительно задать в приборе для измерения, как описано ниже.

На Фиг. 2A показан пример внутреннего устройства контрольно-измерительного устройства 200. Контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя процессор 300, который в некоторых описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления представляет собой 32-битный RISC-микроконтроллер. В предпочтительных описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления процессор 300 предпочтительно выбирают из семейства микроконтроллеров со сверхнизким энергопотреблением типа MSP 430 производства компании Texas Instruments, г. Даллас, штат Техас, США. Процессор может быть двухсторонне подключен с помощью портов ввода/вывода 314 к запоминающему устройству 302, которое в некоторых описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления представляет собой ЭСППЗУ. Порт передачи данных 218, средства ввода пользовательского интерфейса 206, 210 и 214, а также драйвер 320 дисплея также подключены к процессору 300 посредством портов ввода/вывода 214. Порт 218 передачи данных может быть подключен к процессору 300, обеспечивая тем самым передачу данных между запоминающим устройством 302 и внешним устройством, таким как персональный компьютер. Средства 206, 210 и 214 ввода пользовательского интерфейса непосредственно подключены к процессору 300. Процессор 300 управляет дисплеем 204 с помощью драйвера 320 дисплея. При производстве контрольно-измерительного устройства 200 в запоминающее устройство 302 можно предварительно загрузить калибровочную информацию, такую как наклон для партии и значения интерсепта для партии. Данная предварительно загруженная калибровочная информация может быть доступна для процессора 300 и использована им после получения подходящего сигнала (например, тока) от полоски через разъем 220 порта для полоски таким образом, чтобы рассчитать соответствующий уровень аналита (например, концентрацию глюкозы в крови), используя сигнал и калибровочную информацию без получения входных калибровочных данных от любого внешнего источника.

В описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя специализированную интегральную микросхему (ASIC) 304 с обеспечением электронной схемы, используемой при измерении уровня глюкозы в крови, нанесенной на тест-полоску 100 (или ее варианты 400, 500 или 600), вставленную в разъем 220 порта для полоски. Аналоговые напряжения могут подаваться к ASIC 304 или от нее посредством аналогового интерфейса 306. Аналоговые сигналы от аналогового интерфейса 306 могут быть преобразованы в цифровые сигналы аналого-цифровым преобразователем 316. Процессор 300 также включает в себя ядро 308, ПЗУ 310 (содержащее машинный код), ОЗУ 312 и тактовый генератор 318. В одном варианте осуществления процессор 300 выполнен (или запрограммирован) с возможностью блокировки всех средств ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея, такого как, например, во время периода после измерения аналита. В альтернативном варианте осуществления процессор 300 выполнен (или запрограммирован) с возможностью игнорировать любой входной сигнал от всех средств ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея. Подробное описание и иллюстрации измерителя 200 представлены и описаны в публикации международной заявки на патент № WO2006070200, которая включена в настоящую заявку путем ссылки, как если бы она была полностью изложена в настоящем описании.

На Фиг. 3А(1) представлен вид в перспективе с пространственным разделением компонентов тест-полоски 100, которая может включать семь слоев, нанесенных на подложку 5. Семь слоев, нанесенных на подложку 5, могут представлять собой первый проводящий слой 50 (который может также называться электродным слоем 50), изолирующий слой 16, два перекрывающихся слоя реагента 22a и 22b, адгезивный слой 60, который включает в себя адгезивные части 24, 26 и 28, гидрофильный слой 70 и верхний слой 80, который образует покрытие 94 тест-полоски 100. Тест-полоску 100 можно изготовить в несколько этапов с последовательным нанесением на подложку 5 проводящего слоя 50, изолирующего слоя 16, слоев реагента 22 и адгезивного слоя 60 при помощи, например, способа трафаретной печати. Следует отметить, что электроды 10, 12 и 14 наносят для обеспечения контакта со слоем реагента 22a и 22b, тогда как электроды, считывающие сигнал физической характеристики 19a и 20a, находятся на расстоянии от слоя реагента 22 и не контактируют с ним. Гидрофильный слой 70 и верхний слой 80 можно нанести из рулона путем ламинирования на подложку 5 с образованием либо цельного многослойного материала, либо отдельных слоев. Тест-полоска 100 имеет дистальную часть 3 и проксимальную часть 4, как показано на Фиг. 3A(1).

Тест-полоска 100 может включать в себя камеру для приема пробы 92, через которую можно втянуть или нанести пробу физиологической текучей среды 95 (Фиг. 3A(2)). Описанная в настоящем документе проба физиологической текучей среды может представлять собой кровь. Камера 92 для приема пробы может включать в себя входное отверстие на проксимальном конце и выходное отверстие в боковых кромках тест-полоски 100, как показано на Фиг. 3А(1). Пробу 95 текучей среды можно нанести на входное отверстие вдоль оси L-L (Фиг. 3A(2)) для заполнения камеры 92 для приема пробы таким образом, чтобы можно было измерить уровень глюкозы. Каждая из боковых кромок первой адгезивной площадки 24 и второй адгезивной площадки 26, размещенных смежно со слоем 22 реагента, образует стенку камеры 92 для приема пробы, как показано на Фиг. 3А(1). Нижняя часть, или «дно», камеры 92 для приема пробы может включать в себя часть подложки 5, проводящего слоя 50 и изолирующего слоя 16, как показано на Фиг. 3А(1). Верхняя часть, или «крыша», камеры 92 для приема пробы может включать в себя дистальную гидрофильную часть 32, как показано на Фиг. 3А(1). В тест-полоске 100, как показано на Фиг. 3A(1), подложку 5 можно использовать в качестве основы для поддержки последующих нанесенных слоев. Подложку 5 можно выполнить в виде листа полиэфира, такого как материал полиэтилентетрафталат (ПЭТФ) (Hostaphan PET, поставляемый компанией Mitsubishi). Подложка 5 может быть представлена в виде рулона номинальной толщиной 350 микрон, шириной 370 миллиметров и длиной около 60 метров.

Проводящий слой необходим для формирования электродов, которые можно использовать для электрохимического измерения содержания глюкозы. Первый проводящий слой 50 можно изготовить из графитовой краски, нанесенной на подложку 5 способом трафаретной печати. В процессе трафаретной печати графитовую краску наносят на трафарет, а затем переносят ее через трафарет при помощи валика. Нанесенную графитовую краску можно высушить горячим воздухом при температуре около 140 °C. Графитовая краска может включать в себя смолу VAGH, газовую сажу, графит (KS15) и один или более растворителей для смеси смолы, сажи и графита. Более конкретно, графитовая краска может содержать смесь углеродной сажи к смоле VAGH примерно 2,90: 1 и пропорцию графита к углеродной саже около 2,62: 1 в составе графитовой краски.

В тест-полоске 100, как показано на Фиг. 3A(1), первый проводящий слой 50 может включать в себя контрольный электрод 10, первый рабочий электрод 12, второй рабочий электрод 14, третий и четвертый электроды, считывающие сигнал физической характеристики 19a и 19b, первую контактную площадку 13, вторую контактную площадку 15, контрольную контактную площадку 11, дорожку первого рабочего электрода 8, дорожку второго рабочего электрода 9, дорожку контрольного электрода 7 и детекторную полоску 17. Электроды, считывающие сигнал физической характеристики 19a и 20a, имеют соответствующие дорожки электрода 19b и 20b. Проводящий слой может быть образован из графитовой краски. Первая контактная площадка 13, вторая контактная площадка 15 и контрольная контактная площадка 11 могут быть выполнены с возможностью электрического соединения с прибором для измерения. Дорожка первого рабочего электрода 8 обеспечивает электрически непрерывный путь от первого рабочего электрода 12 к первой контактной площадке 13. Аналогичным образом дорожка второго рабочего электрода 9 обеспечивает электрически непрерывный путь от второго рабочего электрода 14 ко второй контактной площадке 15. Аналогичным образом дорожка контрольного электрода 7 обеспечивает электрически непрерывный путь от контрольного электрода 10 к контрольной контактной площадке 11. Детекторная полоска 17 имеет электрическое соединение с контрольной контактной площадкой 11. Дорожки третьего и четвертого электродов 19b и 20b соединены с соответствующими электродами 19a и 20a. Испытательный прибор для измерения может обнаруживать правильное введение тест-полоски 100 путем измерения непрерывной связи между контрольной контактной площадкой 11 и детекторной полоской 17, как показано на Фиг. 3А(1).

Варианты тест-полоски 100 (Фиг. 3A(1), 3A(2), 3A(3) или 3A(4)) показаны на Фиг. 3B-3F. Вкратце, в отношении вариантов тест-полоски 100 (примеры которых показаны на Фиг. 3A(2), 3A(2) и 3B-3F), данные тест-полоски включают в себя слой ферментативного реагента, нанесенный на рабочий электрод, профилированный разделительный слой, нанесенный поверх первого профилированного проводящего слоя и выполненный с возможностью создания камеры для приема пробы в аналитической тест-полоске, и второй профилированный проводящий слой, нанесенный поверх первого профилированного проводящего слоя. Второй профилированный проводящий слой включает в себя первый электрод для измерения фазового сдвига и второй электрод для измерения фазового сдвига. Кроме того, первый и второй электроды для измерения фазового сдвига размещены в камере для приема пробы и выполнены с возможностью измерения, при использовании совместно с портативным испытательным прибором для измерения, фазового сдвига электрического сигнала, пропускаемого через пробу биологической текучей среды, помещенной в камеру для приема пробы, в ходе использования аналитической тест-полоски. Такие электроды для измерения фазового сдвига в настоящем документе также называются электродами для измерения фазового сдвига биологической текучей среды. Преимущество аналитических тест-полосок различных вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, заключается в том, что, например, первый и второй электроды для измерения фазового сдвига нанесены поверх рабочего и контрольного электродов, тем самым обеспечивая наличие камеры для приема пробы преимущественно малого объема. В этом заключается отличие от конфигурации, в которой первый и второй электроды для измерения фазового сдвига нанесены копланарно с рабочим и контрольным электродами, в результате чего требуется больший объем пробы биологической текучей среды и камеры для приема пробы, чтобы проба текучей среды могла покрыть первый и второй электроды для измерения фазового сдвига, а также рабочий и контрольный электроды.

В варианте осуществления, показанном на Фиг. 3A(2), который представляет собой вариант тест-полоски, показанной на Фиг. 3A(1), предусмотрен дополнительный электрод 10a в качестве продолжения любого из множества электродов 19a, 20a, 14, 12 и 10. Следует отметить, что встроенный экранирующий или заземляющий электрод 10a используется для снижения или устранения любой электрической емкостной связи между пальцем или телом пользователя и электродами для измерения физической характеристики 19a и 20a. Заземляющий электрод 10a позволяет отвести любую электрическую емкость от индикаторных электродов 19a и 20a. Для этого заземляющий электрод 10a можно соединить с любым из других пяти электродов или с его собственной отдельной контактной площадкой (и дорожкой) для соединения с общим проводником прибора для измерения вместо соединения с одной или более контактными площадками 15, 17, 13 через соответствующие дорожки 7, 8 и 9. В предпочтительном варианте осуществления заземляющий электрод 10a соединен с одним из трех электродов, поверх которых нанесен реагент 22. В наиболее предпочтительном варианте осуществления заземляющий электрод 10a соединен с электродом 10. Предпочтительно соединить заземляющий электрод с контрольным электродом (10), чтобы при измерении рабочим электродом не создавать дополнительных токов, которые могут быть обусловлены наличием в пробе соединений, создающих фоновые помехи. Кроме того, считается, что соединение экранирующего или заземляющего электрода 10a с электродом 10 эффективно увеличивает размер противоэлектрода 10, что может стать ограничивающим фактором, особенно при больших сигналах. В варианте осуществления, показанном на Фиг. 3A(2), реагенты расположены таким образом, чтобы не контактировать с измерительными электродами 19a и 20a. В альтернативном варианте осуществления, показанном на Фиг. 3A(3), реагент 22 расположен таким образом, чтобы реагент 22 контактировал с, по меньшей мере, одним из индикаторных электродов 19a и 20a.

В альтернативном варианте тест-полоски 100, показанном на Фиг. 3A(4), верхний слой 38, слой гидрофильной пленки 34 и разделитель 29 объединены вместе для образования интегрального узла для установки на подложке 5 со слоем реагента 22ʹ, нанесенным вблизи изолирующего слоя 16ʹ.

В варианте осуществления, показанном на Фиг. 3B, электроды для измерения концентрации аналита 10, 12, и 14 расположены в по существу такой же конфигурации, как показано на Фиг. 3A(1), 3A(2) или 3A(3). Однако электроды 19a и 20a для считывания сигнала физической характеристики (например, гематокрита) расположены в разнесенной конфигурации, в которой один электрод 19a находится вблизи входа 92a в испытательную камеру 92, а другой электрод 20a находится с противоположной стороны испытательной камеры 92. Электроды 10, 12 и 14 расположены таким образом, чтобы контактировать со слоем 22 реагента.

На Фиг. 3C, 3D, 3E и 3F электроды для считывания сигнала физической характеристики (например, гематокрита) 19a и 20a расположены смежно друг с другом и могут находиться с противоположной стороны 92b от входа 92a в испытательную камеру 92 (Фиг. 3C и 3D) или смежно со входом 92a (Фиг. 3E и 3F). Во всех данных вариантах осуществления электроды, считывающие сигнал физической характеристики, отделены от слоя 22 реагента таким образом, чтобы данные электроды, считывающие сигнал физической характеристики, не затрагивала электрохимическая реакция реагента в присутствии пробы текучей среды (например, крови или межклеточной текучей среды), содержащей глюкозу.

Как известно, в стандартных электрохимических аналитических тест-полосках используется рабочий электрод вместе с соответствующим противоэлектродом/контрольным электродом и слой ферментативного реагента для проведения электрохимической реакции с соответствующим аналитом и тем самым определения наличия и/или концентрации данного аналита. Например, в электрохимической аналитической тест-полоске для определения концентрации глюкозы в пробе текучей среды можно использовать ферментативный реагент, который включает в себя фермент глюкозооксидазу и медиатор феррицианид (который восстанавливается в ходе электрохимической реакции до медиатора ферроцианида). Такие стандартные аналитические тест-полоски и слои ферментативного реагента описаны, например, в патентах США №№ 5,708,247; 5,951,836; 6 241 862; и 6,284,125; каждый из которых включен в настоящую заявку путем ссылки. В данном отношении слой реагента, используемый в различных вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, может включать любые подходящие растворимые в пробе ферментативные реагенты, причем выбор ферментативных реагентов зависит от определяемого аналита и пробы биологической текучей среды. Например, если в пробе текучей среды будет определяться глюкоза, то слой ферментативного реагента 406 наряду с другими необходимыми для работы компонентами может включать глюкозооксидазу или глюкозодегидрогеназу.

По существу слой ферментативного реагента 406 включает, по меньшей мере, фермент и медиатор. Примеры подходящих медиаторов включают, например, рутений, хлорид гексаамминрутения (III), феррицианид, ферроцен, производные ферроцена, осмий-бипиридильные комплексы и производные хинонов. Примеры подходящих ферментов включают глюкозооксидазу, глюкозодегидрогеназу (GDH) с использованием пирролохинолинхинонового (PQQ) кофактора, GDH с использованием никотинамидадениндинуклеотидного (NAD) кофактора и GDH с использованием флавинадениндинуклеотидного (FAD) кофактора. Слой ферментативного реагента 406 можно наносить в процессе изготовления с использованием любой подходящей технологии, включая, например, трафаретную печать.

Заявители отмечают, что слой ферментативного реагента 406 также может содержать подходящие буферы (такие как, например, Tris HCl, цитраконатный, цитратный и фосфатный буферы), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и альгинат, стабилизаторы ферментов и другие добавки, известные специалистам в данной области.

Дополнительные подробности относительно использования электродов и слоев ферментативного реагента для определения концентраций аналитов в пробе биологической текучей среды, хотя и при отсутствии электродов для измерения фазового сдвига, аналитических тест-полосок и связанных с ними способов, описанных в настоящем документе, приведены в патенте США № 6,733,655, который полностью включен в настоящую заявку путем ссылки.

Аналитические тест-полоски в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть выполнены, например, для получения функционального электрического соединения и использования совместно с интерфейсом камеры для пробы аналитической тест-полоски портативного испытательного прибора для измерения, как описано в одновременно рассматриваемой заявке на патент № 13/250,525 (предварительно зарегистрированной под номером DDI5209USNP в досье патентного поверенного), которая включена в настоящую заявку путем ссылки.

В различных вариантах осуществления тест-полоски с пробой текучей среды, помещенной на тест-полоску, проводят два измерения. В одном измерении определяют концентрацию аналита (например, глюкозы) в пробе текучей среды, тогда как в другом измерении определяют сигнал физической характеристики (например, гематокрита) в той же пробе. Оба измерения (концентрации глюкозы и гематокрита) можно проводить последовательно, одновременно или с перекрыванием по времени. Например, сначала можно провести измерение концентрации глюкозы, а затем измерение сигнала физической характеристики (например, гематокрита); сначала можно провести измерение сигнала физической характеристики (например, гематокрита), а затем измерение концентрации глюкозы; оба измерения можно провести одновременно; или время проведения одного измерения может перекрываться со временем проведения другого измерения. Каждое измерение подробно описано ниже с отсылкой к Фиг. 4A и 4B.

На Фиг. 4A показан пример графика тестового сигнала, подаваемого на тест-полоску 100 и ее варианты, показанные на Фиг. 3A-3F. Перед нанесением пробы текучей среды на тест-полоску 100 (или ее варианты 400, 500 или 600) контрольно-измерительное устройство 200 находится в режиме обнаружения текучей среды, в котором между вторым рабочим электродом и контрольным электродом подается первый тестовый сигнал около 400 милливольт. Одновременно между первым рабочим электродом (например, электродом 12 полоски 100) и контрольным электродом (например, электродом 10 полоски 100) предпочтительно подается второй тестовый сигнал около 400 милливольт. В альтернативном варианте осуществления второй тестовый сигнал может быть подан одновременно, чтобы временной интервал подачи первого тестового сигнала перекрывался с временным интервалом подачи второго тестового напряжения. Контрольно-измерительное устройство может находиться в режиме обнаружения текучей среды в течение временного интервала обнаружения текучей среды T_FD до обнаружения физиологической текучей среды в начальный момент времени, равный нулю. В режиме обнаружения текучей среды контрольно-измерительное устройство 200 определяет, когда текучую среду наносят на тест-полоску 100 (или ее варианты 400, 500 или 600) таким образом, что текучая среда смачивает либо первый рабочий электрод 12, либо второй рабочий электрод 14 (или оба рабочих электрода) относительно контрольного электрода 10. После определения с помощью контрольно-измерительного устройства 200 нанесения физиологической текучей среды, например, по значительному увеличению измеренного тестового тока на одном или обоих из первого рабочего электрода 12 и второго рабочего электрода 14, контрольно-измерительное устройство 200 устанавливает второй нулевой маркер в нулевое время 0 и запускает отсчет временного интервала тестирования T_S. Контрольно-измерительное устройство 200 может получать выборки переходного выходного токового сигнала с подходящей частотой выборки, такой как, например, от одного раза в 1 миллисекунду до одного раза в 100 миллисекунд. После завершения временного интервала тестирования T_S тестовый сигнал отключается. Для простоты на Фиг. 4A показан только первый тестовый сигнал, поданный на тест-полоску 100 (или ее варианты 400, 500 или 600).

Ниже приведено описание того, как определяется концентрация глюкозы по известным импульсным помехам сигналов (например, измеренного электрического отклика в наноамперах в зависимости от времени), которые измеряют при подаче тестовых напряжений, показанных на Фиг. 4А, на тест-полоску 100 (или ее варианты 400, 500 или 600).

На Фиг. 4A первое и второе тестовые напряжения, поданные на тест-полоску 100 (или ее варианты, описанные в настоящем документе), составляют по существу от около +100 милливольт до около +600 милливольт. В одном варианте осуществления, когда электроды включают графитовую краску и медиатор представляет собой феррицианид, тестовый сигнал составляет около +400 милливольт. Другие комбинации материалов медиатора и электрода требуют других тестовых напряжений, как известно специалистам в данной области. Продолжительность приложения тестовых напряжений по существу составляет от около 1 до около 5 секунд после периода реакции, как правило, около 3 секунд после периода реакции. Как правило, время T_S последовательности тестирования измеряется относительно времени To. При поддержании напряжения 401, как показано на Фиг. 4A, в течение времени T_S генерируются выходные сигналы, показанные на Фиг. 4B в виде переходного токового сигнала 702 для первого рабочего электрода 12, который начинает генерироваться с нулевого момента времени, и аналогичным образом переходный токовый сигнал 704 для второго рабочего электрода 14 также генерируется относительно нулевого момента времени. Следует отметить, что хотя переходные сигналы 702 и 704 были приведены к одному и тому же контрольному нулевому моменту времени для целей объяснения происходящих процессов в физических терминах, между двумя сигналами существует небольшая временная задержка, вызванная течением текучей среды в камере к каждому из рабочих электродов 12 и 14 вдоль оси L-L. Однако выборки переходных токовых сигналов осуществляются и обрабатываются микроконтроллером для получения единого начального момента. На Фиг. 4B переходные токовые сигналы нарастают до максимума вблизи времени максимума Tp, после чего ток постепенно спадает до около одного из моментов времени 2,5 секунды или 5 секунд от нулевого времени. В точке 706 приблизительно на 5-й секунде можно измерить выходной сигнал для каждого из рабочих электродов 12 и 14 и сложить результаты. В альтернативном варианте осуществления можно удвоить сигнал только с одного из рабочих электродов 12 и 14.

Как показано на Фиг. 2B, система передает сигнал для измерения или получения выборки выходных сигналов I_E от, по меньшей мере, одного из рабочих электродов (12 и 14) в любой из множества временных отметок или точек T₁, T₂, T₃, …. T_N. Как показано на Фиг. 4B, момент времени может представлять собой любую временную отметку или интервал в последовательности тестирования T_S. Например, момент времени, в который измеряется выходной сигнал, может представлять собой одну временную отметку T_1,5 на 1,5 секунды или интервал 708 (например, интервал ~ 10 миллисекунд или более в зависимости от частоты получения выборок системы), перекрывающий временную отметку T_2,8 вблизи 2,8 секунды.

Зная параметры тест-полоски (например, калибровочное смещение для партии и наклон для партии) для конкретной тест-полоски 100 и ее вариантов, можно рассчитать концентрацию аналита (например, глюкозы). Можно получить выборки переходного выходного сигнала 702 и 704 для выведения сигналов I_E (путем суммирования каждого из токов I_WE1 и I_WE2 или удвоения одного из токов I_WE1 или I_WE2) в различные временные интервалы в ходе выполнения последовательности тестирования. Зная калибровочное смещение для партии и наклон для партии для конкретной тест-полоски 100 и ее вариантов, показанных на Фиг. 3B-3F, можно рассчитать концентрацию аналита (например, глюкозы).

Следует отметить, что Intercept и Slope представляют собой значения, получаемые при измерении калибровочных данных для партии тест-полосок. Как правило, из партии произвольным способом отбирают приблизительно 1500 полосок. Взятую у доноров физиологическую текучую среду (например, кровь) доводят до различных уровней аналита, как правило, до шести различных концентраций глюкозы. Как правило, кровь 12 различных доноров концентрируют до каждого из шести уровней. На восемь полосок наносят кровь одних и тех же доноров с одними и теми же уровнями таким образом, что для партии проводят 12×6 x 8=576 тестов. Результаты данных тестов сравнивают с фактическими уровнями аналитов (например, концентрацией глюкозы в крови), измеряя их с применением стандартного лабораторного анализатора, такого как Yellow Springs Instrument (YSI). Строят график зависимости измеренной концентрации глюкозы от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI) и по методу наименьших квадратов проводят подгонку графика по формуле y=mx+c, чтобы получить значение наклона для партии m и интерсепта для партии c для остальных полосок из набора или партии. Заявители также предложили способы и системы, в которых в ходе определения концентрации аналита проводится выведение наклона для партии. Следовательно, «наклон для партии», или Slope, можно определить как измеренный или выведенный градиент линии наибольшего совпадения для графика измеренной концентрации глюкозы в зависимости от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI). Следовательно, «интерсепт для партии», или Intercept, можно определить как точку, в которой линия наибольшего совпадения для графика измеренной концентрации глюкозы в зависимости от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI) пересекает ось y.

Следует отметить, что различные компоненты, системы и процедуры, описанные ранее, позволяют заявителям предложить систему для измерения концентрации аналита, ранее недоступную специалистам в данной области. Более конкретно, данная система включает в себя тест-полоску, которая имеет подложку и множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов. Система дополнительно включает в себя измеритель аналита 200, который имеет корпус, разъем порта для тест-полоски, выполненный с возможностью подключения к соответствующим разъемам электродов тест-полоски, и микроконтроллер 300, как показано на Фиг. 2B. Микропроцессор 300 находится в электрическом соединении с разъемом 220 порта для тест-полоски для подачи электрических сигналов или восприятия электрических сигналов от множества электродов.

На Фиг. 2B показаны подробности предпочтительного варианта реализации измерителя 200, причем одинаковым элементам на Фиг. 2A и 2B соответствуют одинаковые описания. На Фиг. 2B разъем 220 порта для полоски подключен к аналоговому интерфейсу 306 пятью линиями, включая линию определения импеданса EIC для получения сигналов от электрода (-ов), считывающего (-их) сигнал физической характеристики, линию сигнала переменного тока для передачи сигналов на электрод (-ы), считывающий (-ие) сигнал физической характеристики, контрольную линию для контрольного электрода и линии определения сигнала от соответствующих рабочего электрода 1 и рабочего электрода 2. На разъем 220 также может быть выведена линия 221 обнаружения полоски для указания вставки тест-полоски. Аналоговый интерфейс 306 обеспечивает четыре входных сигнала для процессора 300: (1) вещественная часть импеданса Zʹ; (2) мнимая часть импеданса Zʺ; (3) выборка сигнала или измеренный сигнал c рабочего электрода 1 биодатчика или I_we1; (4) выборка сигнала или измеренный сигнал c рабочего электрода 2 биодатчика или I_we2. Процессор 300 выдает один выходной сигнал на интерфейс 306 для передачи осциллирующего сигнала переменного тока (AC) любой частоты от 25 кГц до около 250 кГц или выше на электроды, считывающие сигнал физической характеристики. По вещественной части импеданса Zʹ и мнимой части импеданса Zʺ можно определить фазовый сдвиг P (в градусах), где:

P=tan^-1{Zʺ/Zʹ}, Ур. 3.1

а по сигналам на линиях Zʹ и Zʹʹ интерфейса 306 можно определить амплитуду M (в омах, обычно записываемую как │Z│), где

Ур. 3.2

В данной системе микропроцессор выполнен с возможностью: (a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы вывести наклон для партии, задаваемый сигналом физической характеристики пробы текучей среды, и (b) подавать второй сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определить концентрацию аналита на основе выведенного наклона для партии. Для данной системы множество электродов тест-полоски или биодатчика включают, по меньшей мере, два электрода для измерения сигнала физической характеристики и, по меньшей мере, два других электрода для измерения концентрации аналита. Например, по меньшей мере, два электрода и, по меньшей мере, два других электрода размещены в одной камере, выполненной на подложке. В альтернативном варианте осуществления, по меньшей мере, два электрода и, по меньшей мере, два других электрода можно разместить в разных камерах, выполненных на подложке. Следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления все электроды расположены на одной плоскости, задаваемой подложкой. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, реагент помещен вблизи, по меньшей мере, двух других электродов, и реагент отсутствует на, по меньшей мере, двух электродах. Одной из заслуживающих упоминания особенностей данной системы является возможность получить точный результат измерения концентрации аналита за около 10 секунд нанесения пробы текучей среды (которая может представлять собой физиологическую пробу) на биодатчик как части последовательности тестирования.

В качестве примера расчета содержания аналита (например, глюкозы) для полоски 100 (Фиг. 3A(1), 3A(2) или 3A(3), или ее вариантов, показанных на Фиг. 3B-3F), в показанном на Фиг. 4B предполагается, что значение выборки сигнала в момент 706 для первого рабочего электрода 12 составляет около 1600 наноампер, а значение сигнала в момент 706 для второго рабочего электрода 14 составляет около 1300 наноампер, и калибровочный код тест-полоски указывает, что Intercept составляет около 500 наноампер, а Slope составляет около 18 наноампер/мг/дл. После этого по уравнению 3.3 можно определить концентрацию глюкозы G₀ следующим образом:

G₀=[(I_E) -Intercept]/Slope, Ур. 3.3

где

I_E представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), который представляет собой полный сигнал от всех электродов биодатчика (например, для датчика 100, обоих электродов 12 и 14 (или I_we1+I_we2));

I_we1 представляет собой сигнал, измеренный для первого рабочего электрода в заданное время получения выборки для измерения аналита;

I_we2 представляет собой сигнал, измеренный для второго рабочего электрода в заданное время получения выборки для измерения аналита;

Slope представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску;

Intercept представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску.

Согласно ур. 3.3, G₀=[(1600+1300) -500]/18, и, следовательно, G₀=133,33 наноампер, ~ 133 мг/дл.

Следует отметить, что, хотя примеры были приведены применительно к биодатчику 100, который имеет два рабочих электрода (12 и 14 на Фиг. 3A(1)), так что измеренные токи от соответствующих рабочих электродов были суммированы для получения полного измеренного тока I_E, в варианте тест-полоски 100, где присутствует только один рабочий электрод (либо электрод 12, либо электрод 14), сигнал, полученный только с одного из двух рабочих электродов, можно умножить на два. Вместо полного сигнала в качестве полного измеренного тока I_E в уравнениях 3.3, 6 и 8-11, описанных в настоящем документе, можно использовать среднее значение сигналов от каждого рабочего электрода, конечно, с соответствующими изменениями операционных коэффициентов (как известно специалистам в данной области) для учета меньшего значения полного измеренного тока I_E по сравнению с вариантом осуществления, в котором измеренные значения суммируются. В альтернативном варианте осуществления среднее значение измеренных сигналов можно умножить на два и использовать в качестве I_E в уравнениях 3.3, 6 и 8-11 без необходимости в выведении операционных коэффициентов, как в предыдущем примере. Следует отметить, что значение концентрации аналита (например, глюкозы) в данном случае не корректируется с учетом любого сигнала физической характеристики (например, значения гематокрита), и что для учета ошибок или задержек в электрической схеме измерителя 200 можно использовать определенные смещения к значениям сигналов I_we1 и I_we2. Также можно применить температурную компенсацию, чтобы гарантировать, что результаты калиброваны в соответствии с контрольной температурой, такой как, например, комнатная температура, равная около 20 градусов Цельсия.

Теперь, когда концентрацию глюкозы (G₀) можно определить по сигналу IE, ниже приведено описание технологии заявителей для определения сигнала физической характеристики (например, гематокрита) пробы текучей среды. В системе 200 (Фиг. 2) микроконтроллер подает первый осциллирующий входной сигнал 800 с первой частотой (например, около 25 килогерц) на пару индикаторных электродов. Система также настроена для измерения или обнаружения первого осциллирующего выходного сигнала 802 от третьего и четвертого электродов, что, более конкретно, предполагает измерение первой временной задержки Δt₁ между первым входным и выходным осциллирующими сигналами. В то же время или во время перекрывающихся периодов времени система может также подавать второй осциллирующий входной сигнал (для краткости не показан) со второй частотой (например, от около 100 килогерц до около 1 мегагерц или выше, предпочтительно - около 250 килогерц) на пару электродов и затем измерять или обнаруживать второй осциллирующий выходной сигнал от третьего и четвертого электродов, что может предполагать измерение второй временной задержки Δt₂ (не показана) между первым входным и выходным осциллирующими сигналами. По данным сигналам система оценивает сигнал физической характеристики (например, гематокрита) пробы текучей среды на основе первой и второй временных задержек Δt₁ и Δt₂. Затем система может вывести концентрацию глюкозы. Оценку сигнала физической характеристики (например, гематокрита) можно провести по следующему уравнению:

_, Ур. 4.1

где

каждое из C₁, C₂ и C₃ представляет собой рабочую константу для тестовой полоски и

m₁ представляет параметр регрессионных данных.

Подробное описание данного примера технологии представлено в предварительной заявке на патент США № 61/530,795, поданной 2 сентября 2011 г., озаглавленной «Hematocrit Corrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using Time Differential of the Signals», под номером DDI-5124USPSP в досье патентного поверенного, которая включена в настоящую заявку путем ссылки.

Другая технология определения сигнала физической характеристики (например, гематокрита) может включать два независимых измерения сигнала физической характеристики (например, гематокрита). Этого можно добиться путем определения: (a) импеданса пробы текучей среды с первой частотой и (b) фазового угла пробы текучей среды со второй частотой, по существу превышающей первую частоту. По данной технологии пробу текучей среды моделируют в виде электрической схемы, имеющей неизвестное реактивное сопротивление и неизвестное активное сопротивление. В данной модели импеданс (обозначаемый │Z│) для измерения (a) можно определить по приложенному напряжению, напряжению на резисторе известного сопротивления (например, внутреннему активному сопротивлению полоски) и напряжению на неизвестном импедансе Vz; и аналогичным образом для измерения (b) фазовый угол можно измерить по временной задержке между входным и выходным сигналами, как известно специалистам в данной области. Данная технология подробно показана и описана в находящейся на рассмотрении предварительной заявке на патент США № 61/530,808, поданной 2 сентября 2011 г. (№ DDI5215PSP в досье патентного поверенного), которая включена в настоящую заявку путем ссылки. Можно также использовать и другие подходящие технологии определения сигнала физической характеристики (например, гематокрита, вязкости, температуры или плотности) пробы текучей среды, как описано, например, в патенте США № 4,919,770, патенте США № 7,972,861, публикациях заявки на патент США №№ 2010/0206749, 2009/0223834 или работе «Electric Cell-Substrate Impedance Sensing (ECIS) as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces» авторов Joachim Wegener, Charles R. Keese и Ivar Giaever, которая опубликована в Experimental Cell Research 259, 158-166 (2000) doi:10.1006/excr.2000.4919, доступна онлайн на сайте http://www.idealibrary.coml; работе «Utilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity» авторов Takuya Kohma, Hidefumi Hasegawa, Daisuke Oyamatsu и Susumu Kuwabata, опубликованной в Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 80, No. 1, 158-165 (2007), все из данных документов включены путем ссылки.

Другая технология определения сигнала физической характеристики (например, гематокрита, плотности или температуры) может быть основана на значениях фазового сдвига (например, фазового угла) и амплитуды импеданса пробы. В одном примере предлагается следующее соотношение, приведенное здесь в уравнении 4.2, для оценки сигнала физической характеристики или характеристики импеданса пробы (IC):

, Ур. 4.2

где: M представляет собой амплитуду │Z│ измеренного

импеданса в Омах);

P представляет собой фазовый сдвиг между входным и выходным сигналами (в градусах);

y₁ составляет около -3,2e-08 и ± 10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала; может быть равно нулю);

y₂ составляет около 4,1e-03 и ± 10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала; может быть равно нулю);

y₃ составляет около 2,5e+01 и ± 10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь;

y₄ составляет около 1,5e-01 и ± 10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала; может быть равно нулю); и

y₅ составляет около 5,0 и ± 10%, 5% или 1% от числового значения, приведенного здесь (и зависящего от частоты входного сигнала; может быть равно нулю).

Следует отметить, что, когда частота входного сигнала переменного тока высока (например, выше 75 кГц), параметрические величины y₁ и y₂, относящиеся к величине импеданса М, могут составлять ± 200% от приведенных здесь для примера, при этом каждое из параметрических значений может включать ноль или даже приобретать отрицательное значение. С другой стороны, при низкой частоте сигнала переменного тока (например, менее 75 кГц) параметрические слагаемые y₄ и y₅, связанные с фазовым углом P, могут составлять ± 200% от показательных значений, приведенных в настоящем документе, так что каждое из параметрических слагаемых может представлять собой ноль или даже иметь отрицательное значение. Следует отметить, что при использовании в настоящем документе амплитуда HCT (гематокрита) по существу равна амплитуде IC. В одном из приведенных для примера вариантов осуществления изобретения H или HCT равно IC, поэтому H или HCT используется в данной заявке.

В другом альтернативном варианте реализации предложено уравнение 4.3. Уравнение 4.3 применяется для точного выведения квадратичного соотношения без использования фазовых углов, как в уравнении 4.2.

_,Ур. 4.3

где:

IC представляет собой характеристику импеданса [%];

M представляет собой амплитуду импеданса [Ом];

y₁ составляет около 1,2292e1 и ±10%, 5% или 1% от приведенного численного значения;

y₂ составляет около -4,3431e2 и ±10%, 5% или 1% от приведенного численного значения;

y₃ составляет около 3,5260e4 и ±10%, 5% или 1% от приведенного численного значения.

Используя различные компоненты, системы и идеи, предложенные в настоящем документе, заявители получили, по меньшей мере, четыре технологии определения концентрации аналита в пробе текучей среды (которая может представлять собой физиологическую пробу) (и варианты такого способа). Эти технологии показаны и очень подробно описаны в наших предшествующих заявках на патент США: № 14/353,870, подана 24 апреля 2014 г. (досье патентного поверенного № DDI5220USPCT, которое испрашивает преимущество приоритета до 29 декабря 2011 г.); № 14/354,377, подана 24 апреля 2014 г. (досье патентного поверенного № DDI5228USPCT с преимуществом приоритета до 29 декабря 2011 г.); и № 14/354,387, подана 25 апреля 2014 г. (досье патентного поверенного № DDI5246USPCT с преимуществом приоритета, испрошенным до 31 мая 2012 г.); причем все предшествующие заявки (далее называемые «предшествующие заявки») включены в настоящий документ путем ссылки, как если бы они были изложены в настоящем документе.

Как подробно описано в наших предыдущих заявках, измеренная или оценочная физическая характеристика IC используется в таблице 1 вместе с оценочной концентрацией аналита G_E для получения времени измерения T, в которое должна быть измерена проба, по отношению к одному из приемлемых данных, такому как начало последовательности аналитического тестирования. Например, если значение измеренной характеристики составляет около 30% и оценочное значение глюкозы (например, полученное путем выборки в момент времени около от 2,5 до 3 секунд) составляет около 350, время, в которое микроконтроллер должен получить выборку сигнала от текучей среды, составляет около 7 секунд (как указано в стартовых данных последовательности тестирования) в таблице 1. В другом примере, если оценочное значение глюкозы составляет около 300 мг/дл и значение измеренной или оценочной физической характеристики составляет 60%, установленный момент времени получения выборки составит около 3,1 секунды, как показано в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1. Сопоставление времени получения выборки S с оценочным уровнем глюкозы G и измеренной или оценочной физической характеристикой

*Оценочный уровень глюкозы G [мг/дл]*	*Измеренная или оценочная физическая характеристика (например, HCT [%])*
	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60
25	4,6	4,6	4,5	4,4	4,4	4,4	4,3	4,3	4,3	4,2	4,1	4,1	4,1
50	5	4,9	4,8	4,7	4,7	4,6	4,5	4,4	4,3	4,2	4,1	4	4
75	5,3	5,3	5,2	5	4,9	4,8	4,7	4,5	4,4	4,3	4,1	4	3,8
100	5,8	5,6	5,4	5,3	5,1	5	4,8	4,6	4,4	4,3	4,1	3,9	3,7
125	6,1	5,9	5,7	5,5	5,3	5,1	4,9	4,7	4,5	4,3	4,1	3,8	3,6
150	6,4	6,2	5,9	5,7	5,5	5,3	5	4,8	4,6	4,3	4	3,8	3,5
175	6,6	6,4	6,2	5,9	5,6	5,4	5,2	4,9	4,6	4,3	4	3,7	3,4
200	6,8	6,6	6,4	6,1	5,8	5,5	5,2	4,9	4,6	4,3	4	3,7	3,4
225	7,1	6,8	6,5	6,2	5,9	5,6	5,3	5	4,7	4,3	4	3,6	3,2
250	7,3	7	6,7	6,4	6	5,7	5,3	5	4,7	4,3	4	3,6	3,2
275	7,4	7,1	6,8	6,4	6,1	5,8	5,4	5	4,7	4,3	4	3,5	3,2
300	7,5	7,1	6,8	6,5	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	4	3,5	3,1
w325	7,6	7,3	6,9	6,5	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
350	7,6	7,3	7	6,6	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
375	7,7	7,3	7	6,6	6,2	5,8	5,5	5,1	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
400	7,7	7,3	6,9	6,5	6,2	5,8	5,4	5	4,7	4,3	3,9	3,5	3,1
425	7,6	7,3	6,9	6,5	6,2	5,8	5,4	5	4,6	4,3	3,8	3,5	3,1
450	7,6	7,2	6,8	6,4	6,1	5,7	5,3	5	4,6	4,3	3,8	3,5	3,1
475	7,4	7,1	6,7	6,4	6	5,6	5,3	4,9	4,6	4,2	3,8	3,5	3,1
500	7,3	7	6,6	6,2	5,9	5,5	5,2	4,9	4,5	4,1	3,8	3,5	3,2
525	7,1	6,8	6,5	6,1	5,8	5,5	5,1	4,8	4,4	4,1	3,8	3,5	3,2
550	7	6,7	6,3	5,9	5,6	5,3	5	4,7	4,4	4,1	3,8	3,5	3,2
575	6,8	6,4	6,1	5,8	5,5	5,2	4,9	4,6	4,3	4,1	3,8	3,5	3,4
600	6,5	6,2	5,9	5,6	5,3	5	4,7	4,5	4,3	4	3,8	3,6	3,4

Заявители отмечают, что соответствующее время получения выборки для измерения аналита отмеряют с момента запуска последовательности тестирования, однако для определения момента времени получения выборки выходного сигнала можно использовать любые соответствующие данные. В практическом аспекте систему можно запрограммировать на получение выборки выходного сигнала через соответствующий интервал получения выборки в ходе выполнения всей последовательности тестирования, как, например, получение выборки каждые 100 миллисекунд или даже всего около 1 миллисекунды. Получая выборки всего переходного выходного сигнала в ходе выполнения последовательности тестирования, система может провести все требуемые вычисления ближе к концу выполнения последовательности тестирования, а не пытаться синхронизировать время получения выборки для измерения аналита с заданной временной отметкой, что может привнести ошибки синхронизации из-за временных задержек системы. Подробная информация об этой технологии представлена и описана в предшествующих заявках.

После измерения выходного сигнала I_T испытательной камеры в обозначенное время (которое определяется измеренной или оценочной физической характеристикой) сигнал I_T затем используют для расчета концентрации аналита (в данном случае глюкозы) по приведенному ниже уравнению 9.

, Ур. 5

где

G₀ представляет собой концентрацию аналита;

I_T представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), определяемый из суммы конечных сигналов, измеренных в установленное время получения выборки T измерения аналита, который может представлять собой полный ток, измеренный в установленное время получения выборки T измерения аналита;

Slope представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску, и, как правило, составляет около 0,02; и

Intercept представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску, и, как правило, составляет от около 0,6 до около 0,7.

Следует отметить, что этап подачи первого сигнала и передачу второго сигнала проводят последовательно, причем последовательный порядок может предполагать подачу сначала первого сигнала и затем второго сигнала, либо оба сигнала подают последовательно с перекрыванием; в альтернативном варианте осуществления сначала подают второй сигнал и затем подают первый сигнал, либо оба сигнала подают последовательно с перекрыванием. В альтернативном варианте осуществления подачу первого сигнала и передачу второго сигнала можно проводить одновременно.

В данном способе этап подачи первого сигнала включает направление переменного сигнала, создаваемого соответствующим источником энергии (например, измерителем 200), к пробе таким образом, чтобы по выходному переменному сигналу определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы. Обнаруживаемый сигнал физической характеристики может представлять собой одно или более из вязкости, гематокрита или плотности. Этап направления может включать передачу первого и второго переменных сигналов с разной соответствующей частотой, причем первая частота ниже второй частоты. Первая частота предпочтительно, по меньшей мере, на порядок ниже второй частоты. Например, первая частота может представлять собой любую частоту в диапазоне от около 10 кГц до около 100 кГц, и вторая частота может составлять от около 250 кГц до около 1 МГц или выше. При использовании в настоящем документе фраза «переменный сигнал» или «осциллирующий сигнал» может означать сигнал, некоторые части которого имеют переменную полярность, или сигнал переменного тока, или сигнал переменного тока со смещением постоянного тока, или даже многонаправленный сигнал в комбинации с сигналом постоянного тока.

Дополнительное улучшение показано и описано со ссылкой на таблицу 2 международной заявки на патент США № PCT/GB2012/053276, поданной 28 декабря 2012 г. и опубликованной как WO2013/098563, и, следовательно, не повторяется в настоящем документе.

Недавно мы обнаружили, что в настоящей системе измерения, описанной в наших предшествующих заявках, происходят изменения за счет влияния температуры (обозначаемой в настоящем документе tmp) на оценочную концентрацию глюкозы и характеристику импеданса. Это значит, что в такой системе время T получения выборки для измерения, полученное при комнатной температуре, может быть неподходящим при крайних значениях температуры для аналогичной комбинации концентрации глюкозы и гематокрита, что приводит к потенциальным погрешностям в результате, полученном на выходе из измерителя. Эта проблема показана на Фиг. 5A и 5B.

На Фиг. 5A эффективность нашей известной технологии (в которой измерение выполнено через около 5 секунд для различных значений концентрации глюкозы и гематокрита) протестирована при 22 градусах Цельсия и 44 градусах Цельсия. В связи с тем, что тест выполнен с температурами 22 градуса Цельсия и 44 градуса Цельсия, Фиг. 5A разделена на левую и правую части. В левой части Фиг. 5A показано, что чувствительность системы к гематокриту при 22 градусах Цельсия для различных измерений глюкозы по сравнению с эталонными целевыми концентрациями (то есть отклонение) находится в пределах ± 0,5% при 100 мг/дл или ниже (номер позиции 502). Однако, как показано номером 504, при тех же 22 градусах Цельсия отклонение начинает увеличиваться с увеличением целевой концентрации глюкозы (от 100 мг/дл до 400 мг/дл). При тестировании предшествующей системы при 44 градусах Цельсия наблюдается схожий характер увеличения чувствительности к гематокриту, показанный в настоящем документе в правой части Фиг. 5A. В правой части Фиг. 5A, в которой все измерения были сделаны при 44 градусах Цельсия, отклонение по существу находится в пределах допустимого диапазона при эталонной концентрации глюкозы около 100 мг/дл, или отклонение является даже меньшим в номере 506. Однако при концентрации эталонной глюкозы выше 100 мг/дл наблюдается увеличение отклонения или погрешности в номере 508 таким образом, что отклонение находится за пределами допустимого диапазона.

На Фиг. 5B была использована экспериментальная серия, аналогичная изображенной на Фиг. 5A, с технологией из наших предшествующих заявок, в которой время T получения выборки для измерения выбрано в зависимости от (a) оценочного измерения G_E, выполненного в заданное время (например, через около 2,5 секунды) и (b) физической характеристики пробы текучей среды, представленной характеристикой импеданса IC пробы. В левой части Фиг. 5B видно, что отклонение или погрешность находится в пределах допустимого диапазона в случае тестирования системы при 22 градусах Цельсия для концентрации глюкозы менее 100 мг/дл или более 300 мг/дл, как обозначено номером 510. При 44 градусах Цельсия (правая часть Фиг. 5B) отклонение или погрешность в отношении гематокрита находится по существу в пределах диапазона для эталонной или целевой концентрации глюкозы более около 250 мг/дл, как обозначено номером 512. Однако для эталонной концентрации глюкозы ниже от около 250 мг/дл до 100 мг/дл или менее отклонение или погрешность возрастает по существу в тесте при 44 градусах Цельсия, как обозначено в настоящем документе номером 514.

Таким образом, мы разработали новую технологию для улучшения наших предшествующих технологий. В частности, в этой новой технологии используется определение оценочной концентрации глюкозы, или G_E, осуществляемое через около 2,5 секунды посредством получения выборки или измерения сигнала от обоих рабочих электродов, расчета суммы измеренных выходных сигналов и последующего применения параметров наклона и пересечения для определения оценочной концентрации глюкозы. Уравнение для расчета оценочной концентрации глюкозы на основании суммы сигналов WE1 и WE2 представлено в виде уравнения 6, где G_E представляет собой оценочную концентрацию глюкозы, I_{WE, 2.54s} представляет собой сигнал (или ток в наноамперах) через 2,54 секунды, c_E представляет собой пересечение, а m_E представляет собой наклон. В уравнении 6 значение m_E составляет около 12,1 нА/мг/дл, а значение c_E составляет около 600 нА.

Ур. 6

Также отмечено, что как входные параметры импеданса, так и оценочная концентрация глюкозы в наших технологиях являются чувствительными к температуре, что показано в настоящем документе на Фиг. 5C и Фиг. 5D, на которых видно, что импеданс (Фиг. 5C) изменяется при изменении температуры tmp, а среднее отклонение (или погрешность) (Фиг. 5D) изменяется в зависимости от изменений измеренной температуры tmp. Для внесения поправки на влияние температуры мы разработали технологию, в которой оценочная концентрация глюкозы (G_E) компенсирована с учетом влияния температуры и обозначена в уравнении 7 как G_ETC:

, Ур. 7

где G_E представляет собой оценочную концентрацию глюкозы из уравнения 1, tmp представляет собой температуру измерителя, а t₀ представляет собой номинальную температуру (22 °C). Все коэффициенты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Коэффициент	Значение
G00	-0,3205
G10	1,0659
G01	0,225
G11	-0,022
G02	0,0319
G12	0,0008
G03	-0,0026

Физическая характеристика, представленная характеристикой импеданса, компенсируется с помощью уравнения 8:

, Ур. 8

где |Z|_TC представляет собой величину температурно-компенсированного импеданса,

tmp представляет собой температуру, а t₀ представляет собой номинальную температуру (22 °C).

Все коэффициенты приведены в следующей ниже таблице 3.

Таблица 3

Коэффициент	Значение
M00	1115,906
M10	0,976
M01	-125,188
M11	0,0123
M02	-3,851

В одном варианте реализации нашей технологии были разработаны различные таблицы (таблицы 4-8), связанные с измеренной температурой tmp в ходе выполнения последовательности тестирования. То есть нужная таблица (в которой находится время T) определяется измеренной температурой tmp. После получения нужной таблицы столбец этой таблицы определяется характеристикой импеданса (или |Z|_TC), а ее строка определяется G_ETC. В соответствии с установленными входными параметрами системы для каждой пробы текучей среды (например, крови или контрольного раствора) имеется только одно время анализа T при измеренной температуре tmp. В заголовке каждого столбца указаны границы для характеристики импеданса IC (обозначенной как |Z|_TC). Различие между первым и последним заголовками столбца в каждой из таблиц 4-8 составляет 6 стандартных отклонений от среднего значения импеданса с поправкой на температуру при крайних значениях температуры и гематокрита. Это было сделано для предотвращения повторного появления ошибки при нахождении величины характеристики импеданса IC (обозначенная как |Z|_TC) в пределах диапазона. Величины температурно-компенсированной оценочной концентрации глюкозы GETC в каждой таблице указывают верхнюю границу концентрации глюкозы для данной строки. Последняя строка применяется для всех оценочных концентраций глюкозы свыше 588 мг/дл.

Пять таблиц для выбора нужного времени получения выборки ограничены пороговыми значениями температуры tmp1, tmp2, tmp3 и tmp4. Эти таблицы приведены в виде таблиц 4-8, соответственно. В таблице 4 пороговое значение tmp1 составляет около 15 градусов Цельсия; в таблице 5 пороговое значение tmp2 составляет около 20 градусов Цельсия; в таблице 6 пороговое значение tmp3 составляет около 28 градусов Цельсия; в таблице 7 пороговое значение tmp4 составляет около 33 градусов Цельсия; а в таблице 8 пороговое значение tmp5 составляет около 40 градусов Цельсия. Следует отметить, что эти значения для температурных диапазонов предназначены для системы, описанной в настоящем документе, и что фактические значения могут отличаться в зависимости от параметров используемых тест-полоски и измерителя, и мы не устанавливаем ограничений посредством этих значений в отношении объема нашей формулы изобретения.

Теперь целесообразно описать технологии, которые мы разработали, со ссылкой на Фиг. 6 и 7. Как показано на Фиг. 6, микроконтроллер, описанный ранее, может быть выполнен с возможностью выполнения ряда этапов во время работы системы измерителя и полоски. В частности, на этапе 606 проба текучей среды может быть нанесена на испытательную камеру тест-полоски, а тест-полоска вставлена в измеритель (этап 604). Микропроцессор начинает последовательность аналитического тестирования на этапе 608 для определения времени запуска последовательности тестирования (то есть установки таймера запуска последовательности тестирования) при нанесении пробы, и после обнаружения пробы текучей среды (возврат к ответу «да» на этапе 608) микропроцессор подает входной сигнал на этапе 612 на пробу для определения сигнала, представляющего физическую характеристику пробы. Входной сигнал представляет собой по существу переменный сигнал, в результате чего можно получить физическую характеристику (в форме импеданса) пробы. Приблизительно в это же время можно также определить измеренную температуру tmp одного из пробы, тест-полоски или измерителя (посредством термистора, встроенного в измеритель) для температурной компенсации импеданса. Температурная компенсация может быть выполнена для характеристики импеданса (как обсуждалось в отношении уравнения 8 выше) на этапе 614. На этапе 616 микроконтроллер передает другой сигнал на пробу и измеряет, по меньшей мере, один выходной сигнал от, по меньшей мере, одного из электродов для получения оценочной концентрации аналита G_E на основании, по меньшей мере, одного выходного сигнала в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования. На этапе 618 процессор выполняет температурную компенсацию для оценочной концентрации аналита на основании измеренной температуры tmp. Затем процессор выбирает временную отметку T или временной интервал получения выборки для измерения аналита из приемлемых расчетных данных по отношению к началу последовательности тестирования на основании (1) температурно-компенсированной величины сигнала физической характеристики |Z|_TC и (2) температурно-компенсированной величины оценочной концентрации аналита G_ETC. Для экономии вычислительной мощности вместо выполнения процессором масштабных вычислений может быть использовано множество справочных таблиц, которые соответствуют таблицам 4-8, для нахождения указанного времени T получения выборки (на одном из этапов 622, 626, 630, 634, 636 и т. д.) на основании (1) измеренной температуры (tmp); (2) температурно-компенсированной оценочной концентрации глюкозы G_ETC; и (3) температурно-компенсированного сигнала физической характеристики или импеданса |Z|_TC. Процессор на этапе 644 рассчитывает концентрацию аналита на основании величины выходных сигналов в выбранную временную отметку или временной интервал T получения выборки для измерения аналита, полученный на одном из этапов 622, 626, 630, 634, 636 и т. д., таком как этап 636ʹ. Следует отметить, что системное прерывание вследствие обнаружения ошибок встроено в логическую схему 600 для предотвращения бесконечного цикла путем установки верхнего предела на этапе 636 (или этапе 636ʹ), который возвращает ошибку на этап 638. При отсутствии ошибки на этапе 636 (или 636ʹ) процессор может сообщить концентрацию аналита посредством экрана или звукового выходного сигнала на этапе 646.

В качестве примера сделано допущение, что была выбрана таблица 4, так как измеренная температура tmp менее tmp1. Таким образом, если компенсированная физическая характеристика IC (обозначаемая в настоящем документе как |Z|_TC), полученная на этапе 614, равна значению в диапазоне от 48 605 Ом до 51 459 Ом, а оценочная и компенсированная концентрация глюкозы G_ETC, полученная на этапе 618, возвращается к значению более около 163 и менее или равному около 188 мг/дл, то система выбирает время T получения выборки для измерения около 3,8 секунд, показанное в таблице 4 настоящего документа жирным шрифтом.

Таблица 4. Первая карта для определения времени получения выборки для измерения (цифры, выделенные жирным шрифтом, обозначают время в секундах)

ПЕРВАЯ КАРТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВРЕМЕНИ T ПОЛУЧЕНИЯ ВЫБОРКИ АНАЛИТА ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО tmp ≤ tmp1

│Z_TC│(Ом)

19 000
30 052

30 052
31 380

31 380
32 707

32 707
34 035

34 035
35 523

35 523
37 031

37 031
38 807

38 807
40 943

40 943
43 078

43 078
45 752

45 752
48 605

48 605
51 459

51 459
66 000

G_ETC (мг/дл)

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

4,3

5,6

5,5

5,4

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,5

4,3

4,2

113

5,8

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

4,9

4,7

4,5

4,3

4,2

138

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,5

4,3

3,9

163

6,1

5,8

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,3

4,2

3,9

3,7

188

6,3

5,8

5,6

5,4

5,2

4,9

4,8

4,5

4,3

3,8

3,6

213

6,4

6,1

5,9

5,7

5,4

5,2

4,9

4,7

4,5

4,2

3,7

3,4

238

6,4

6,2

5,7

5,4

5,2

4,9

4,6

4,4

4,1

3,9

3,6

3,3

263

6,6

6,3

5,7

5,4

5,2

4,9

4,6

4,3

3,8

3,5

3,3

288

6,6

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,6

4,3

3,7

3,4

3,1

313

6,6

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,7

3,4

3,1

338

6,7

6,4

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

3,1

363

6,7

6,4

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

3,1

388

6,7

6,4

5,7

5,4

5,1

4,7

4,4

4,1

3,8

3,6

3,3

3,1

413

6,7

6,3

5,7

5,4

4,7

4,4

4,1

3,8

3,5

3,3

3,1

438

6,7

6,3

5,7

5,3

4,7

4,4

4,1

3,8

3,5

3,3

3,1

463

6,6

6,3

5,6

5,3

4,9

4,6

4,3

3,8

3,5

3,3

3,1

488

6,6

6,3

5,9

5,6

5,2

4,9

4,6

4,3

3,8

3,6

3,3

3,1

513

6,6

6,2

5,8

5,5

5,2

4,9

4,6

4,3

4,1

3,8

3,6

3,3

3,1

538

6,5

6,1

5,8

5,5

5,2

4,9

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

3,4

3,2

563

6,4

6,1

5,8

5,5

5,2

4,9

4,6

4,3

4,1

3,9

3,7

3,5

3,3

588

6,3

5,7

5,4

5,1

4,9

4,6

4,4

4,2

3,7

3,6

3,4

613

6,3

5,7

5,4

5,1

4,9

4,6

4,4

4,2

3,9

3,7

3,6

Аналогичная технология применена в оставшихся таблицах 5-8 в зависимости от фактического значения измеренной температуры tmp. Ниже приведены таблицы 5-8:

Таблица 5. Вторая карта для определения времени получения выборки для измерения (цифры, выделенные жирным шрифтом, обозначают время в секундах)

ВТОРАЯ КАРТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВРЕМЕНИ T ПОЛУЧЕНИЯ ВЫБОРКИ АНАЛИТА ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО tmp1 ≤ tmp ≤ tmp2

│Z_TC│(Ом)

19 000
30 052

30 052
31 380

31 380
32 707

32 707
34 035

34 035
35 523

35 523
37 031

37 031
38 807

38 807
40 943

40 943
43 078

43 078
45 752

45 752
48 605

48 605
51 459

51 459
66 000

G_ETC (мг/дл)

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

4,4

5,6

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,5

4,4

4,3

113

5,8

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

4,9

4,8

4,6

4,5

4,3

4,1

138

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

5,1

4,9

4,7

4,5

4,3

4,2

163

6,1

5,8

5,6

5,4

5,2

5,1

4,9

4,7

4,5

4,3

3,9

188

6,3

6,1

5,9

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,6

4,4

4,2

3,7

213

6,4

6,2

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,4

4,2

3,9

3,6

238

6,5

6,3

6,1

5,8

5,6

5,4

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,8

3,6

263

6,6

6,4

6,1

5,8

5,6

5,4

5,1

4,8

4,6

4,3

3,7

3,5

288

6,7

6,4

6,1

5,9

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,3

3,7

3,4

313

6,7

6,5

6,2

5,9

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,7

3,4

338

6,8

6,5

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

363

6,8

6,6

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

388

6,8

6,6

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

413

6,8

6,5

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

438

6,8

6,5

6,2

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

463

6,7

6,5

6,2

5,9

5,6

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

488

6,7

6,4

6,1

5,9

5,6

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,7

3,4

513

6,6

6,4

6,1

5,8

5,6

5,3

5,1

4,8

4,5

4,3

3,7

3,4

538

6,6

6,3

6,1

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,5

4,3

3,8

3,6

563

6,4

6,2

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

588

6,4

6,1

5,9

5,7

5,5

5,2

5,1

4,8

4,6

4,4

4,2

3,7

613

6,3

5,8

5,7

5,4

5,2

5,1

4,9

4,6

4,5

4,3

4,1

3,9

Таблица 6. Третья карта для определения времени получения выборки для измерения (цифры, выделенные жирным шрифтом, обозначают время в секундах)

ТРЕТЬЯ КАРТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВРЕМЕНИ T ПОЛУЧЕНИЯ ВЫБОРКИ АНАЛИТА (tmp2 ≤ tmp ≤ tmp3)

│Z_TC│(Ом)

19 000
30 052

30 052
31 380

31 380
32 707

32 707
34 035

34 035
35 523

35 523
37 031

37 031
38 807

38 807
40 943

40 943
43 078

43 078
45 752

45 752
48 605

48 605
51 459

51 459
66 000

G_ETC (мг/дл)

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

4,4

5,6

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,5

4,4

4,3

113

5,8

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

4,9

4,8

4,6

4,5

4,3

4,1

138

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

5,1

4,9

4,7

4,5

4,3

4,2

163

6,1

5,8

5,6

5,4

5,2

5,1

4,9

4,7

4,5

4,3

3,9

188

6,3

6,1

5,9

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,6

4,4

4,2

3,7

213

6,4

6,2

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,4

4,2

3,9

3,6

238

6,5

6,3

6,1

5,8

5,6

5,4

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,8

3,6

263

6,6

6,4

6,1

5,8

5,6

5,4

5,1

4,8

4,6

4,3

3,7

3,5

288

6,7

6,4

6,1

5,9

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,3

3,7

3,4

313

6,7

6,5

6,2

5,9

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,7

3,4

338

6,8

6,5

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

363

6,8

6,6

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

388

6,8

6,6

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

413

6,8

6,5

6,3

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

438

6,8

6,5

6,2

5,7

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

463

6,7

6,5

6,2

5,9

5,6

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,6

3,3

488

6,7

6,4

6,1

5,9

5,6

5,4

5,1

4,8

4,5

4,2

3,9

3,7

3,4

513

6,6

6,4

6,1

5,8

5,6

5,3

5,1

4,8

4,5

4,3

3,7

3,4

538

6,6

6,3

6,1

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,5

4,3

3,8

3,6

563

6,4

6,2

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

588

6,4

6,1

5,9

5,7

5,5

5,2

5,1

4,8

4,6

4,4

4,2

3,7

613

6,3

5,8

5,7

5,4

5,2

5,1

4,9

4,6

4,5

4,3

4,1

3,9

Таблица 7. Четвертая карта для определения времени получения выборки для измерения (цифры, выделенные жирным шрифтом, обозначают время в секундах)

ЧЕТВЕРТАЯ КАРТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВРЕМЕНИ T ПОЛУЧЕНИЯ ВЫБОРКИ АНАЛИТА ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО tmp3 ≤ tmp ≤ tmp4

│Z_TC│(Ом)

19 000
30 052

30 052
31 380

31 380
32 707

32 707
34 035

34 035
35 523

35 523
37 031

37 031
38 807

38 807
40 943

40 943
43 078

43 078
45 752

45 752
48 605

48 605
51 459

51 459
66 000

G_ETC (мг/дл)

4,6

4,7

4,8

4,9

5,1

5,2

4,8

4,9

4,8

4,7

113

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

138

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

4,3

163

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,5

4,3

4,2

188

5,7

5,6

5,5

5,4

5,2

5,1

4,9

4,7

4,6

4,4

4,2

213

5,8

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

4,8

4,7

4,5

4,3

4,2

3,9

238

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,5

4,3

3,9

263

5,9

5,7

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,4

4,2

3,7

288

6,1

5,8

5,6

5,4

5,2

5,1

4,8

4,6

4,4

4,2

3,9

3,7

313

6,2

5,8

5,7

5,5

5,2

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

338

6,3

6,1

5,9

5,7

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

363

6,3

6,1

5,7

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,8

3,6

388

6,4

6,2

5,7

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

3,8

3,5

413

6,4

6,2

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

3,8

3,5

438

6,4

6,2

5,8

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

3,8

3,5

463

6,4

6,1

5,7

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

3,8

3,6

488

6,3

6,1

5,9

5,7

5,5

5,3

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,8

3,6

513

6,3

6,1

5,9

5,7

5,5

5,2

5,1

4,8

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

538

6,2

5,8

5,6

5,4

5,2

4,8

4,6

4,3

4,1

3,9

3,6

563

6,1

5,9

5,7

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,3

4,2

3,9

3,7

588

5,8

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,3

4,2

3,7

613

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

5,1

4,9

4,7

4,6

4,4

4,2

3,8

Таблица 8. Четвертая карта для определения времени получения выборки для измерения (цифры, выделенные жирным шрифтом, обозначают время в секундах)

ПЯТАЯ КАРТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВРЕМЕНИ T ПОЛУЧЕНИЯ ВЫБОРКИ АНАЛИТА ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО tmp > tmp4

│Z_TC│(Ом)

19 000
30 052

30 052
31 380

31 380
32 707

32 707
34 035

34 035
35 523

35 523
37 031

37 031
38 807

38 807
40 943

40 943
43 078

43 078
45 752

45 752
48 605

48 605
51 459

51 459
66 000

G_ETC (мг/дл)

4,3

4,4

4,5

4,6

4,7

4,8

4,9

5,1

5,2

5,4

5,5

5,6

4,6

4,7

4,8

4,9

5,1

5,2

5,4

4,8

4,9

5,1

5,2

113

5,1

138

5,2

5,1

4,9

163

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

188

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

213

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

238

5,8

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,7

4,6

4,5

4,3

263

5,8

5,7

5,6

5,5

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,5

4,3

4,2

288

5,9

5,8

5,6

5,5

5,4

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,4

4,3

4,1

313

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

4,9

4,7

4,5

4,3

4,2

338

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,5

4,3

4,1

3,9

363

5,8

5,7

5,5

5,4

5,2

4,8

4,6

4,4

4,2

3,8

388

5,8

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,4

4,2

3,7

413

5,8

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,3

4,2

3,9

3,7

438

5,8

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,3

4,2

3,9

3,7

463

5,8

5,7

5,5

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,3

4,2

3,9

3,7

488

5,9

5,8

5,6

5,5

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,3

4,2

3,9

3,7

513

5,8

5,7

5,6

5,4

5,3

5,1

4,9

4,8

4,6

4,4

4,2

3,7

538

5,8

5,7

5,6

5,4

5,3

5,1

4,8

4,6

4,5

4,2

3,8

563

5,8

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

4,9

4,7

4,5

4,3

4,1

3,9

588

5,7

5,5

5,4

5,3

5,2

5,1

4,9

4,8

4,6

4,4

4,2

613

5,7

5,6

5,5

5,4

5,2

5,1

4,8

4,7

4,5

4,3

4,2

Выходные сигналы (обычно в наноамперах), измеренные во время T (причем T выбирают из одной из таблиц 4-8), затем используют на этапе 644 (Фиг. 6) для расчета концентрации глюкозы G_U в уравнении 9:

. Ур. 9

Значение m составляет около 9,2 нА/мг/дл, а значение c составляет около 350 нА на основании калибровки партий материала при номинальном времени анализа около 5 секунд. Концентрация глюкозы G_U из ур. 9 впоследствии сообщается посредством устройства отображения или звукового сигнала на этапе 646.

Вместо использования температурно-компенсированной оценочной концентрации глюкозы G_ETC и температурно-компенсированной характеристики импеданса (или |Z|_TC) в качестве входных параметров для каждой из таблиц 4-8 в таблицах может использоваться некомпенсированная оценочная концентрация глюкозы G_E и некомпенсированная |Z|, но величины времени измерения T в таблицах могут быть нормализованы по отношению к целевым эталонным концентрациям глюкозы при каждом температурном диапазоне, который охватывает измеренную температуру tmp. Это показано в другом варианте нашего изобретения, изображенном в настоящем документе на Фиг. 7.

Фиг. 7 является практически идентичной Фиг. 6 и, следовательно, этапы, идентичные этапам на Фиг. 6, на Фиг. 7 не показаны. Однако следует отметить, что для технологии, представленной на Фиг. 7, отсутствует как компенсация оценочной концентрации глюкозы, так и компенсация характеристики импеданса. Следовательно, выбор времени измерения T зависит от множества карт, причем каждая карта коррелирует с измеренной температурой tmp, некомпенсированной концентрацией глюкозы G_E при измеренной температуре tmp и некомпенсированным импедансом |Z| при измеренной температуре tmp. Однако результат измерения аналита G_U компенсируется в конце на этапе 744 для получения G_F.

Результаты. Наша технология была использована на 5 партиях тест-полосок, выбранных из 3 отдельных серий графитового материала. Все реагентные краски были одного и того же типа. Партии тест-полосок были протестированы в эксперименте по контролю гематокрита (5 концентраций глюкозы (40, 65, 120, 350 и 560 в мг/дл) и при 3 значениях гематокрита (29, 42, 56%) при температурах 10, 14, 22, 30, 35 и 44 градуса Цельсия. Чувствительность к гематокриту известной технологии при измерении через 5 секунд (в нашей линейке тест-полосок Ultra) показана на Фиг. 9A, а чувствительность к гематокриту нашей новейшей технологии показана на Фиг. 9B.

В известной технике, изображенной на Фиг. 9A, видно, что в секции, относящейся к 10 градусам Цельсия (верхняя левая секция Фиг. 9A), чувствительность к гематокриту находится за пределами допустимого диапазона отклонения 0,5% на % гематокрита от около 100 мг/дл до около 400 мг/дл, и при увеличении температуры до 14 градусов Цельсия (центральная секция) и до 20 градусов Цельсия (правая верхняя секция) на Фиг. 9A погрешность увеличивается с увеличением концентрации глюкозы. От 30 градусов Цельсия (левая нижняя секция Фиг. 9A) до 35 градусов (центральная нижняя секция) и до 44 градусов Цельсия (правая нижняя секция Фиг. 9A) чувствительность к гематокриту находится в пределах допустимого диапазона ± 0,5% на % гематокрита.

При использовании нашей настоящей технологии результаты на Фиг. 9B резко отличаются от наших предшествующих результатов (Фиг. 9A). Погрешность, или отклонение, является практически идентичным при 10 градусах Цельсия, 14, 22, 30, 35 и 44 градусах Цельсия. Таким образом, различия в чувствительности к гематокриту в широком температурном диапазоне (например, 10-44 градусов Цельсия) уменьшаются, таким образом улучшая точность измерения глюкозы.

В дополнительном исследовании было показано, что для дальнейшего повышения точности измерения аналита в соответствии с уравнением 9 можно выполнить улучшения. А именно, отмечено, что результаты в соответствии с уравнением 9 указывают, что измерения аналита сохраняют чувствительность к температуре, как показано на Фиг. 10 настоящего документа. Для устранения такой чувствительности к температуре мы разработали другую технологию с целью учета температурной чувствительности самого результата измерения аналита.

Как показано на Фиг. 6, мы разработали уравнение 10, в котором измерение аналита G_u представлено в большем или меньшем масштабе в зависимости от влияния температуры или аналита (в данном случае глюкозы). В уравнении 10 мы полагаемся на переменные α и β, которые зависят от температуры и аналита, соответственно влиянию масштабирования.

, Уравнение 10

где α и β представляют собой параметры, которые зависят от измеренной температуры и некомпенсированной концентрации глюкозы. Значение α и β получают по таблице 9;

tmp представляет собой температуру измерителя, t_o представляет собой номинальную температуру (около 22 ^°C),

G_U представляет собой полученную некомпенсированную концентрацию глюкозы, и

G_F представляет собой конечную концентрацию глюкозы.

Чтобы выполнить температурную компенсацию G_U, процессор будет учитывать измеренную температуру tmp, нижнее предельное содержание аналита (glx1) G_LOW и верхнее предельное содержание аналита (glx2) G_HIGH, нижнее предельное значение температуры t_LOW и верхнее предельное значение температуры t_HIGH для определения подходящих значений α и β в соответствии с таблицей 9. Для данного варианта осуществления нижнее предельное содержание аналита G_LOW может быть установлено на уровне около 70 мг/дл, а верхнее предельное содержание аналита G_HIGH может быть установлено на уровне около 350 мг/дл; нижнее предельное значение температуры t_LOW может быть установлено на уровне около 15 градусов Цельсия, а верхнее предельное значение температуры t_HIGH может быть установлено на уровне около 35 °С.

Таблица 9. Коэффициенты температурной компенсации

	G_U	tmp < t_LOW	t_LOW ≤ tmp ≤ t_HIGH	Tmp > t_HIGH
α	G_U ≥ G_HIGH	2,8	0,8	-0,12
	G_HIGH > G_U ≥ G_LOW	2,2	0,8	-0,15
	G_U < G_LOW	2,6	0,8	-0,3
β	G_U ≥ G_HIGH	1,14	1	1,11
β	G_HIGH > G_U ≥ G_LOW	1,09	1	1,12
G_U < G_LOW	1,09	1	1,11

В одном примере сделано допущение, что некомпенсированная концентрация аналита составляет 250 мг/дл, причем измеренная температура превышает верхнее предельное значение. С использованием таблицы 9 процессор способен определить, что коэффициенты α и β, соответственно, составляют -0,15 и 1,12, и они могут быть применены к уравнению 10 для получения более точного результата.

Результаты температурной компенсации концентрации аналита.

Для валидации этой технологии мы выполнили тестирование пяти партий, выбранных из трех (3) отдельных серий материала графитовой краски. Мы также протестировали эту технологию на восьми (8) дополнительных партиях с использованием одной и той же реагентной краски. Модель теста предполагала тестирование пяти (5) концентраций глюкозы (40, 65, 120, 350 и 560) при уровнях гематокрита в пределах диапазона 38-46% и при температурах 6, 10, 14, 18, 22, 30, 35, 40 и 44 °C. Мы выполнили тесты на партиях без температурной компенсации по таблице 9, показанные в настоящем документе на Фиг. 11A-11E. Мы выполнили тесты по новой технологии с использованием уравнения 10 и таблицы 9, для которых выходные данные, полученные при температурной компенсации результатов измерения аналита, показаны в настоящем документе на Фиг. 12A-12E.

Результат температурного тестирования 13 серий до температурной компенсации показан на Фиг. 11A-11E. Видно, что на Фиг. 11A при низкой концентрации (то есть содержании глюкозы 40 мг/дл) результат измерения находится за пределами допустимой погрешности, или отклонения, ± 10 мг/дл у верхнего и нижнего предельных значений. В диапазоне от 65 мг/дл (Фиг. 11B) до 350 мг/дл (Фиг. 11D) отклонение, или погрешность, соответствующих измерений очевидно превышает допустимый диапазон (верхняя и нижняя пунктирные линии). При более высокой концентрации отклонение смещено к нижней границе температурного диапазона. Наибольшее положительное различие в среднем отклонении по отношению к 22 °C наблюдается при 35 °C, причем общее отклонение уменьшается при дополнительном увеличении температуры. Этот результат означает, что традиционный температурный алгоритм Ultra не является идеальным для этой взаимосвязи, так как степень коррекции, выполненной при 44 °C, будет больше, чем при 35 °C. Результатом этого будет избыточная коррекция при 44 °C, приводящая к отрицательному отклонению (до -10%), чтобы не превысить верхнее допустимое предельное значение +10%, таким образом охватывая предельные отклонения по температурному диапазону.

В то же время измерения аналита, компенсированные с помощью нашей новой технологии, находятся в пределах допустимых диапазонов (± 10 мг/дл для концентрации 100 мг/дл или ниже и ± 10% для концентрации выше 100 мг/дл). Мы считаем, что введение 13-го параметра в нашу технологию уменьшает различие в отклонении между 35 °C и 44 °C, обеспечивая более точную компенсацию при высокой температуре.

Таким образом, мы разработали технологию, в которой выполняются три температурные компенсации: (1) температурная компенсация, применяемая к сигналу, представляющему физическую характеристику пробы текучей среды; (2) температурная компенсация, выполняемая для оценочной концентрации аналита; и (3) температурная компенсация самого конечного результата. Эта технология позволила системе достичь, как мы считаем, беспрецедентной точности для данного типа системы электрохимического биодатчика.

Хотя в способе может быть задана только одна временная отметка получения выборки для измерения аналита, способ может включать получение выборки в любое требуемое количество моментов времени, например непрерывное получение выборки выходного сигнала (например, в установленное время получения выборки для измерения аналита, например каждые 1-100 миллисекунд) с момента запуска последовательности тестирования до, по меньшей мере, около 10 секунд после запуска, с сохранением результатов измерения для последующей обработки ближе к концу выполнения последовательности тестирования. В данном варианте значение выходного сигнала, определенное в установленную временную отметку получения выборки для измерения аналита (который может отличаться от заданной временной отметки получения выборки для измерения аналита), представляет собой значение, используемое для расчета концентрации аналита.

Следует отметить, что в предпочтительных вариантах осуществления измерение выходного сигнала для значения, которое так или иначе пропорционально концентрации аналита (например, глюкозы), проводят до оценки гематокрита. В альтернативном варианте осуществления уровень гематокрита можно оценить до измерения предварительного значения концентрации глюкозы. В любом случае результат измерения оценочного значения глюкозы GE получают по уравнению 3.3 с получением выборки значения I_E в один из моментов времени около 2,5 секунды или 5 секунд, как показано на Фиг. 8, уровень сигнала физической характеристики (например, Hct) получают по уравнению 4 и результат измерения концентрации глюкозы G получают с использованием измеренного выходного сигнала ID в обозначенную (-ые) временную (-ые) отметку (-и) получения выборки для измерения аналита (например, выборки измеренного выходного сигнала ID получают в момент времени 3,5 секунды или 6,5 секунд) для переходного сигнала 1000.

Хотя описанные здесь методики направлены на определение глюкозы, они также могут быть применены к другим аналитам (с соответствующими изменениями, которые могут внести опытные специалисты), на определяемую концентрацию которых могут влиять физические характеристики пробы текучей среды, в которой такой аналит или аналиты находятся, будучи растворенными в пробе текучей среды. Например, уровень сигнала физической характеристики (например, гематокрита, вязкости или плотности и т. п.) пробы физиологической текучей среды можно учитывать при определении уровня кетонов или холестерина в пробе текучей среды, которая может представлять собой физиологическую текучую среду, калибровочную или контрольную текучую среду. Можно также использовать и другие конфигурации биодатчиков. Например, можно использовать биодатчики, представленные и описанные в следующих патентах США, с различными описанными в них вариантами осуществления: патенты США №№ 6179979; 6193873; 6284125; 6413410; 6475372; 6716577; 6749887; 6863801; 6890421; 7045046; 7291256; 7498132, все из которых полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

Как известно, обнаружение сигнала физической характеристики не обязательно должно проводиться с использованием переменных сигналов, и для данных целей можно использовать и другие технологии. Например, можно использовать подходящие датчики (например, описанные в публикации заявки на патент США № 20100005865 или EP1804048 B1) для определения вязкости или других физических характеристик. В альтернативном варианте осуществления вязкость можно определить и использовать для выведения значения гематокрита на основе известной связи между значением гематокрита и вязкостью, как описано в работе «Blood Rheology and Hemodynamics» авторов Oguz K. Baskurt, M.D., Ph.D., и Herbert J. Meiselman, Sc.D., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, volume 29, number 5, 2003.

Как описано выше, микроконтроллер или эквивалентный микропроцессор (и связанные с ним компоненты, которые позволяют микроконтроллеру выполнять возлагаемые на него функции в требуемых условиях, такие как, например, процессор 300, показанный на Фиг. 2B) можно использовать с компьютерными кодами или программными инструкциями для реализации описываемых в настоящем документе способов и подходов. Заявители отмечают, что приведенный в качестве примера микроконтроллер 300 (вместе с соответствующими комплектующими для функционирования процессора 300), представленный на Фиг. 2В, имеет встроенное программное обеспечение или загружаемое с компьютера программное обеспечение, представленное на логических схемах на Фиг. 6 и 7, а микроконтроллер 300 вместе с соответствующим разъемом 220 и интерфейсом 306 или их эквивалентами предназначены для: (a) определения установленного времени получения выборки для измерения аналита на основе определенной или оценочной физической характеристики, причем установленное время получения выборки для измерения аналита представляет собой, по меньшей мере, одну временную отметку или интервал, отсчитываемый от начала последовательности тестирования после помещения пробы на тест-полоску, и (b) определения концентрации аналита на основе установленной временной отметки получения выборки для измерения аналита.

Хотя настоящее изобретение было описано в контексте конкретных вариаций и иллюстрирующих чертежей, обычным специалистам в данной области будет понятно, что изобретение не ограничено описанными вариациями или чертежами. Кроме того, определенная последовательность проведения определенных событий, определяемая способами и этапами, описанными выше, не обязательно должна выполняться в описанном порядке до тех пор, пока этапы обеспечивают функционирование вариантов осуществления изобретения в предназначенных целях. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации настоящего изобретения, которые соответствуют сущности описания или эквивалентны изобретениям, описанным в формуле изобретения, настоящий патент призван охватывать также и все такие вариации.

1. Система для измерения концентрации аналита, содержащая:

тест-полоску, включающую в себя:

подложку;

множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов; и

измеритель аналита, включающий в себя:

корпус;

разъем порта для тест-полоски, выполненный с возможностью соединения с соответствующими разъемами электродов тест-полоски; и

микропроцессор в электрическом соединении с разъемом порта для тест-полоски для подачи электрических сигналов или восприятия электрических сигналов от множества электродов в ходе выполнения последовательности тестирования,

причем микропроцессор может быть выполнен с возможностью в ходе выполнения последовательности тестирования:

(a) начать последовательность тестирования аналита после нанесения пробы;

(b) подать сигнал на пробу, чтобы определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы;

(d) измерить по меньшей мере один выходной сигнал от по меньшей мере одного из электродов;

(e) измерить температуру одного из пробы, тест-полоски или измерителя;

(f) определить температурно-компенсированную величину для сигнала, представляющего физическую характеристику на основании измеренной температуры;

(g) получить оценочную концентрацию аналита на основании по меньшей мере одного выходного сигнала в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования;

(h) определить температурно-компенсированную величину для оценочной концентрации аналита на основании измеренной температуры;

(i) выбрать временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита по отношению к началу последовательности тестирования на основании (1) температурно-компенсированной величины сигнала, представляющего физическую характеристику, и (2) температурно-компенсированной величины оценочной концентрации аналита;

(j) рассчитать концентрацию аналита (G_U) на основании величины выходных сигналов в выбранную временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита;

(k) применить температурную компенсацию к рассчитанной концентрации аналита в зависимости от измеренной температуры и соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F); и

(l) сообщить компенсированную концентрацию аналита (G_F).

2. Система для измерения концентрации аналита, содержащая:

тест-полоску, включающую в себя:

подложку;

множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов; и

измеритель аналита, включающий в себя:

корпус;

причем микропроцессор выполнен с возможностью в ходе выполнения последовательности тестирования:

(a) начать последовательность тестирования аналита после нанесения пробы;

(b) подать сигнал на пробу, чтобы определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы;

(d) измерить по меньшей мере один выходной сигнал от по меньшей мере одного из электродов;

(e) измерить температуру одного из пробы, тест-полоски или измерителя;

(f) получить оценочную концентрацию аналита на основании по меньшей мере одного выходного сигнала в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования;

(g) выбрать временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита по отношению к началу последовательности тестирования на основании:

(1) измеренной температуры,

(2) сигнала, представляющего физическую характеристику,

(3) оценочной концентрации аналита;

(i) рассчитать концентрацию аналита на основании величины выходных сигналов в выбранную временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита;

(j) применить температурную компенсацию к рассчитанной концентрации аналита в зависимости от измеренной температуры и соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F); и

(k) сообщить компенсированную концентрацию аналита.

3. Система для измерения концентрации аналита, содержащая:

тест-полоску, включающую в себя:

подложку;

множество электродов, соединенных с соответствующими разъемами электродов; и

измеритель аналита, включающий в себя:

корпус;

причем микропроцессор выполнен с возможностью в ходе выполнения последовательности тестирования:

(a) начать последовательность тестирования аналита после нанесения пробы;

(b) подать сигнал на пробу, чтобы определить сигнал, представляющий физическую характеристику пробы;

(d) измерить по меньшей мере один выходной сигнал от по меньшей мере одного из электродов;

(e) измерить температуру одного из пробы, тест-полоски или измерителя;

(g) определить, находится ли измеренная температура в одном из множества температурных диапазонов;

(h) выбрать время получения выборки для измерения аналита на основании оценочной концентрации аналита и сигнала, представляющего физическую характеристику пробы, в выбранном одном из множества температурных диапазонов;

(i) рассчитать концентрацию аналита на основании величины выходных сигналов во временную отметку или временной интервал получения выборки для измерения аналита из выбранной карты времени получения выборки для измерения аналита; и

(k) сообщить компенсированную концентрацию аналита.

4. Система измерения по п. 3, в которой каждый температурный диапазон из множества температурных диапазонов содержит множество временных отметок получения выборки для измерения, коррелирующих с соответствующими оценочными концентрациями аналита и сигналами, представляющими физическую характеристику.

5. Система по п. 3, в которой множество электродов содержат по меньшей мере два электрода для измерения сигнала, представляющего физическую характеристику, и по меньшей мере два других электрода для измерения концентрации аналита.

6. Система по п. 3, в которой по меньшей мере два электрода и по меньшей мере два других электрода размещены в одной камере, выполненной на подложке.

7. Система по п. 3, в которой множество электродов содержат два электрода для измерения сигнала, представляющего физическую характеристику, и концентрации аналита.

8. Система по п. 3, в которой все электроды расположены на одной плоскости, образованной подложкой.

9. Система по п. 3, в которой дополнительно может быть помещен реагент вблизи по меньшей мере двух других электродов, и реагент может отсутствовать на по меньшей мере двух электродах.

10. Система по п. 3, в которой один из множества заданных временных интервалов для измерения по меньшей мере одного выходного сигнала в ходе выполнения последовательности тестирования может составлять 2,5 с после начала последовательности тестирования.

11. Система по п. 3, в которой один из множества заданных временных интервалов представляет собой временной интервал, который перекрывает временную отметку 2,5 с после начала последовательности тестирования.

12. Система по п. 3, в которой другой из множества заданных временных интервалов для измерения по меньшей мере одного выходного сигнала во время последовательности тестирования может представлять собой временную отметку около 5 с после начала последовательности тестирования.

13. Система по п. 3, в которой один из множества заданных временных интервалов содержит любую временную отметку менее 5 с после начала последовательности тестирования.

14. Система по п. 3, в которой другой из множества заданных временных интервалов содержит любую временную отметку менее 10 с после начала последовательности тестирования.

15. Система по п. 3, в которой один из множества заданных временных интервалов содержит временной интервал, перекрывающий временную отметку 2,5 с после начала последовательности тестирования, а другой из множества заданных временных интервалов содержит временной интервал, перекрывающий временную отметку 5 с после начала последовательности тестирования.

16. Система по п. 3, в которой применение температурной компенсации к концентрации аналита содержит расчет компенсированного измерения аналита в соответствии с уравнением вида:

где α и β представляют собой параметры, которые зависят от измеренной температуры и некомпенсированной концентрации глюкозы;

tmp представляет собой температуру измерителя, t₀ представляет собой номинальную температуру,

G_U представляет собой полученную некомпенсированную концентрацию глюкозы, и

G_F представляет собой конечную концентрацию глюкозы.

17. Глюкометр, содержащий:

корпус;

разъем порта для тест-полоски, выполненный с возможностью подключения к соответствующим электрическим разъемам биодатчика; и

средства для:

(a) подачи первого и второго входных сигналов на пробу, нанесенную на биодатчик, в ходе последовательности тестирования;

(b) измерения сигнала, представляющего физическую характеристику пробы, по выходным сигналам от одного из первого и второго входных сигналов;

(d) получения оценочной концентрации глюкозы в один из множества заданных временных интервалов, отсчитываемых от начала последовательности тестирования, на основании другого из первого и второго входных сигналов;

(e) определения времени получения выборки для измерения на основании измеренной температуры, сигнала, представляющего физическую характеристику, и оценочной концентрации глюкозы; и

(f) расчета концентрации глюкозы на основании времени получения выборки для измерения;

(g) компенсации концентрации глюкозы, полученной на этапе расчета, на основании соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F); и

средство оповещения для обеспечения выходных данных о компенсированной концентрации глюкозы, полученных с помощью указанных средств.

18. Измеритель по п. 17, в котором средства для измерения включают средства для подачи первого переменного сигнала к биодатчику и для подачи второго постоянного сигнала к биодатчику.

19. Измеритель по п. 17, в котором средства получения включают средства для оценки концентрации аналита на основании заданной временной отметки получения выборки для измерения аналита, отсчитываемой после начала последовательности тестирования.

20. Измеритель по п. 17, в котором средства получения содержат средства для соотнесения сигнала, представляющего физическую характеристику, с оценочной концентрацией глюкозы и измеренной температурой.

21. Измеритель по п. 17, в котором заданный временной интервал получения выборки для измерения аналита содержит временной интервал около 2,5 с после начала последовательности тестирования.

22. Способ определения концентрации аналита в пробе текучей среды с помощью тест-полоски, имеющей по меньшей мере два электрода и реагент, нанесенный на по меньшей мере один из электродов, при этом способ содержит этапы, на которых:

наносят пробу текучей среды на любой из по меньшей мере двух электродов для запуска последовательности тестирования аналита;

подают первый сигнал на пробу для измерения физической характеристики пробы;

передают второй сигнал на пробу для инициирования ферментативной реакции аналита и реагента;

оценивают концентрацию аналита на основе заданной временной отметки получения выборки после запуска последовательности тестирования;

измеряют температуру по меньшей мере одного из биодатчика или окружающей среды;

получают справочную таблицу из множества справочных таблиц, сопоставленных с измеренной температурой, причем в каждой из справочных таблиц различные качественные категории оценочного аналита и различные качественные категории измеренной или оценочной физической характеристики сопоставлены с различными временными отметками получения выборки;

выбирают временную отметку получения выборки из справочной таблицы, полученной на этапе получения;

получают выборку выходного сигнала от пробы в выбранный момент времени получения выборки для измерения из справочной таблицы, полученной на этапе получения;

рассчитывают концентрацию аналита по измеренному выходному сигналу, выбранному в указанный выбранный момент времени получения выборки для измерения, в соответствии с уравнением вида:

где G₀ представляет собой концентрацию аналита;

Intercept представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску; и

выполняют компенсацию концентрации глюкозы, полученной на этапе расчета, на основании соответствующих параметров альфа и бета (α и β), зависящих от соответствующей рассчитанной концентрации аналита и измеренной температуры, для получения компенсированной концентрации аналита (G_F).

23. Способ определения концентрации аналита в пробе текучей среды, содержащий этапы, на которых:

наносят пробу текучей среды на биодатчик для запуска последовательности тестирования;

инициируют протекание ферментативной реакции с находящимся в пробе аналитом;

оценивают концентрацию аналита в пробе;

измеряют по меньшей мере одну физическую характеристику пробы;

измеряют температуру по меньшей мере одного из биодатчика или окружающей среды;

выбирают временную отметку получения выборки из справочной таблицы, полученной на этапе получения;

рассчитывают концентрацию аналита по полученным выборкам сигналов в выбранное время получения выборки для измерения;

24. Способ по п. 23, в котором измерение содержит подачу первого сигнала на пробу для измерения физической характеристики пробы; этап инициации содержит передачу второго сигнала на пробу; измерение содержит оценку выходного сигнала от по меньшей мере двух электродов биодатчика в выбранный момент времени получения выборки для измерения после запуска последовательности тестирования, в которой момент времени задается в зависимости от, по меньшей мере, измеренной или оценочной физической характеристики или оценочной концентрации аналита.

25. Способ по п. 23, дополнительно содержащий оценку концентрации аналита на основе заданной временной отметки получения выборки после запуска последовательности тестирования.

26. Способ по п. 25, в котором выбор заданной временной отметки получения выборки выполняют на основе как измеренной или оценочной физической характеристики, так и оцененной на этапе оценки концентрации аналита.

27. Способ по п. 24, дополнительно содержащий оценку концентрации аналита на основе результата измерения выходного сигнала в заданное время.

28. Способ по п. 27, в котором заданное время составляет около 2,5 с после запуска последовательности тестирования.

29. Способ по п. 27, в котором этап расчета содержит применение уравнения вида:

где G₀ представляет собой концентрацию аналита;

I_T представляет собой сигнал (пропорциональный концентрации аналита), измеренный в установленное время получения выборки T;

30. Способ по п. 29, в котором подачу первого сигнала и передачу второго сигнала проводят последовательно.

31. Способ по п. 29, в котором подача первого сигнала перекрывается с передачей второго сигнала.

32. Способ по п. 31, в котором подача первого сигнала содержит направление переменного сигнала на пробу таким образом, чтобы по выходному переменному сигналу определить физическую характеристику пробы.

33. Способ по п. 32, в котором подача первого сигнала содержит направление электромагнитного сигнала на пробу таким образом, чтобы по выходному электромагнитному сигналу определить физическую характеристику пробы.

34. Способ по п. 23, в котором физическая характеристика представляет собой по меньшей мере одно из вязкости, гематокрита, температуры и плотности.

35. Способ по п. 23, в котором физическая характеристика представляет собой гематокрит, а аналит представляет собой глюкозу.

36. Способ по п. 24, в котором первый и второй переменные сигналы подают с разной соответствующей частотой, причем первая частота ниже второй частоты.

37. Способ по п. 36, в котором первая частота, по меньшей мере, на порядок ниже второй частоты.

38. Способ по п. 36, в котором первая частота содержит любую частоту в диапазоне от около 10 кГц до около 250 кГц.

39. Способ по п. 23, в котором получение выборки содержит непрерывное получение выборки выходного сигнала с момента запуска последовательности тестирования до по меньшей мере около 10 с после запуска.

40. Способ по п. 23, в котором этап компенсации концентрации аналита содержит расчет компенсированного измерения аналита в соответствии с уравнением вида:

tmp представляет собой температуру измерителя, t₀ представляет собой номинальную температуру,

G_U представляет собой полученную некомпенсированную концентрацию глюкозы, и

G_F представляет собой конечную концентрацию глюкозы.

41. Способ определения концентрации аналита в пробе текучей среды с помощью тест-полоски, имеющей по меньшей мере два электрода и реагент, нанесенный на по меньшей мере один из электродов, при этом способ содержит этапы, на которых:

наносят пробу текучей среды на тест-полоску для запуска последовательности тестирования;

инициируют протекание ферментативной реакции с находящимся в пробе аналитом;

оценивают концентрацию аналита в пробе;

измеряют сигнал, представляющий по меньшей мере одну физическую характеристику пробы;

измеряют температуру по меньшей мере одного из биодатчика или окружающей среды;

выполняют компенсацию влияния температуры на сигнал, представляющий физическую характеристику;

выполняют компенсацию влияния температуры на оценочную концентрацию аналита;

выбирают время получения выборки на основании компенсированной оценочной концентрации аналита и температурно-компенсированного сигнала, представляющего физическую характеристику, причем время получения выборки отсчитывают от начала последовательности для получения выходного сигнала от тест-полоски;

определяют концентрацию аналита по времени получения выборки;

выполняют компенсацию влияния температуры на концентрацию аналита, полученную на этапе определения.

Изобретение может быть использовано для определения глюкозы в крови. Предложены различные варианты осуществления способов и систем, которые предоставляют возможность обнаруживать более точную концентрацию аналита с помощью биодатчика путем определения по меньшей мере одной физической характеристики.

Система и способ измерения аналита // 2669550

Портативное контрольно-измерительное устройство со схемным блоком моделирования тест-полоски рабочего диапазона // 2663084

Портативное контрольно-измерительное устройство для применения с электрохимической аналитической тест-полоской при определении аналита в пробе биологической текучей среды, включающее в себя корпус (110), расположенный в корпусе микроконтроллер (112), расположенный в корпусе схемный блок моделирования тест-полоски рабочего диапазона («ORTSSCB», 114) и разъем порта для тест-полоски («SPC», 106), выполненный с возможностью функционально принимать электрохимическую аналитическую тест-полоску.

Способ и система для определения значений глюкозы, нечувствительных к гематокриту, в образце жидкости // 2662050

Изобретение может быть использовано для измерения уровня глюкозы в крови пациента. Система измерения глюкозы содержит биодатчик, имеющий множество электродов с реагентом, нанесенным на них, и измерительный прибор, содержащий микроконтроллер, соединенный с источником питания, памятью и множеством электродов биодатчика, в котором микроконтроллер выполнен с возможностью подавать сигнал по меньшей мере на два электрода после нанесения образца жидкости вблизи по меньшей мере двух электродов для начала последовательности измерений тестирования для электрохимической реакции глюкозы в образце жидкости с ферментом, получать ориентировочную концентрацию, характеризующую глюкозу в образце жидкости из соответствующих сигналов на выходе каждого из множества электродов в множество выбранных интервалов времени от начала последовательности измерений тестирования, получать другую ориентировочную концентрацию, характеризующую глюкозу в образце жидкости из комбинации соответствующих сигналов на выходе от множества электродов в множество конкретных интервалов времени от начала последовательности измерений тестирования, и определять конечное значение глюкозы в образце жидкости из срединного значения всех ориентировочных концентраций глюкозы в образце жидкости.

Способ и система для определения значений глюкозы, нечувствительных к гематокриту, в образце жидкости // 2662050

Обработка нуклеотидных последовательностей // 2661784

Группа изобретений относится к области биохимии. Предложен аппарат и способ обработки нуклеотидных последовательностей, а также средство для секвенирования нуклеиновых кислот, молекулярной диагностики, анализа биологического образца, анализа химического образца, анализа пищевых продуктов и/или судебно-медицинского анализа.

Обработка нуклеотидных последовательностей // 2661784

Способ и система определения сигналов ошибочного измерения во время последовательности проведения тестов измерения // 2660404

Система измерения концентрации глюкозы включает в себя биодатчик, имеющий электроды и измерительный прибор. Измерительный прибор содержит микроконтроллер, выполненный с возможностью передавать сигнал на электроды, измерять сигнал на выходе при проведении электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени, определять дифференциал на выходе, как разницу сигнала на выходе для последовательных интервалов времени и, если дифференциал на выходе больше порогового значения, увеличивать значение индекса в зависимости от дифференциала на выходе.