Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения двигательного нарушения, содержащую компонент матрицы, содержащий активный фармацевтический ингредиент, являющийся агонистом двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F, представляющим собой золмитриптан или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный компонент матрицы обеспечивает длительное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента, и компонент, содержащий активный фармацевтический ингредиент, являющийся агонистом рецептора 5-НТ1А, представляющим собой буспирон или его фармацевтически приемлемую соль, указанный компонент обеспечивает немедленное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, путем объединения данных двух активных ингредиентов достигается синергия в результате как самой комбинации, так и особых параметров высвобождения фармацевтического состава, что позволяет облегчить введение и снизить риск побочных эффектов каждого из двух активных ингредиентов. 70 з.п. ф-лы, 9 ил., 5 табл., 12 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей агонист двух или более рецепторов, выбранных из 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, например, триптан, например, золмитриптан, в компоненте матрицы, с характеристиками длительного высвобождения, и дополнительно содержащей агонист 5-HT1A-R, например, буспирон, в компоненте, имеющем характеристики немедленного высвобождения. Композиция по настоящему изобретению особенно хорошо подходит для использования при лечении двигательных нарушений и подходит для перорального приема.

Уровень техники

Двигательные нарушения представляют собой группу заболеваний, которые оказывают негативное воздействие на способность осуществлять и контролировать движение тела, и зачастую связаны с неврологическими нарушениями или патологическими состояниями, связанными с неврологической дисфункцией. Двигательные нарушения могут проявляться аномальной беглостью или скоростью движения, чрезмерными или непроизвольными движениями или замедленными или отсутствующими произвольными движениями. Двигательные нарушения зачастую вызываются нарушенной регуляцией нейротрансмиссии дофамина. Болезнь Паркинсона (БП) является примером двигательного нарушения, связанного с нарушенной регуляцией нейротрансмиссии дофамина, вызванного прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов. Поздняя дискинезия является другим примером двигательного нарушения, связанного с нарушенной регуляцией нейротрансмиссии дофамина.

Для замещения потери дофамина, БП в настоящее время лечат, например, с использованием Леводопа (L-DOPA, предшественника дофамина). К сожалению, лечение БП с использованием L-DOPA зачастую вызывает особый тип дискинезии, называемой дискинезией, индуцированной L-DOPA (LID), которая вызывается чрезмерными уровнями дофамина в синапсах.

Высвобождение и обратный захват дофамина регулируется целым рядом нейротрансмиттеров, в том числе, серотонином (5-HT). Серотонин действует путем связывания с рядом различных серотонинергических рецепторов, агонисты которых и антагонисты некоторых серотонинергических рецепторов были исследованы для лечения двигательных нарушений.

Отдельно было показано, что модуляторы нейротрансмиссии серотонина (5-HT) улучшают состояние или предотвращают LID. Одним из примеров является саризотан, который представляет собой агонист 5-HT1A и антагонист рецептора дофамина (Grégoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6):445-52). В фазе 2A испытаний и в открытом испытании саризотан уменьшал LID. Однако, в нескольких больших испытаниях фазы 2b не было показано значительных эффектов саризотана по сравнению с плацебо.

Эффекты агониста 5-HT1A буспирона на болезнь Паркинсона были исследованы в небольшом открытом испытании (Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8). Было обнаружено, что дозы (10-60 мг/сутки), которые обычно используют для лечения пациентов, страдающих тревожным расстройством, не оказывали каких-либо эффектов на болезнь Паркинсона или дискинезию. В более высоких дозах (100 мг/сутки) наблюдалось, что буспирон уменьшал дискинезию, но со значительным ухудшением по шкале нетрудоспособности. Это показало, что высокие дозы буспирона могли ухудшать акинезию, связанную с болезнью Паркинсона.

В последнее время было показано, что сочетание агониста 5-HT1A и 5-HT1B повышало эффективность снижения LID в моделях на животных (например, Muñoz et al: Brain. 2008; 131:3380-94; Muñoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307).

Комбинированный агонист 5-HT1A и 5-HT1B элтопразин также недавно был предложен для лечения LID (WO 2009/156380). По оценкам элтопразин обладает такой же эффективностью в отношении активации рецепторов 5-HT1A и 5-HT1B. Долговременные эффекты применения этого соединения для лечения неизвестны.

Агонисты 5-HT1A, применяемые в высоких дозах, могут приводить к развитию серотонинового синдрома или серотониновой токсичности; одной из форм отравления. Вследствие тяжести серотонинового синдрома важно, таким образом, поддерживать низкое воздействие агониста 5-HT1A.

Авторы настоящего изобретения ранее обнаружили, что неожиданные синергетические эффекты возникают в результате объединения агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, примером которого является золмитриптан, с агонистом 5-HT1A, примером которого является буспирон, при исследовании в животной модели LID, таким образом, эффективно повышая терапевтический индекс. Хотя золмитриптан в основном не может ингибировать LID при отдельном введении, доказана его эффективность в потенциировании эффектов буспирона ингибировать LID, даже в очень низких дозах, то есть, дозах буспирона, которые сами по себе не могут оказывать значительного воздействия на LID (WO 2012/048710).

В PCT/DK 2012/050190 (поданной 01.06.2012) и далее представленной в настоящем описании, авторы настоящего изобретения исследовали введение золмитриптана отдельно до введения буспирона, и обнаружили дополнительные благоприятные эффекты от такого последовательного введения. В PCT/DK 2012/050190 оба соединения вводили путем инъекций для достижения этого дополнительного благоприятного эффекта (подкожно или внутрибрюшинно). Однако, повторные и разделенные во времени инъекции в основном являются нежелательными, особенно для длительного лечения, а болюсные инъекции могут вызывать слишком высокую концентрацию в плазме, что представляет собой потенциальную проблему безопасности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к перорально доступной фармацевтической композиции, созданной для получения благоприятных синергетических эффектов сочетания агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, D и F, примером которого является золмитриптан, с агонистом 5-HT1A, примером которого является буспирон; неожиданно также достигающей дополнительного благоприятного эффекта от последовательного введения двух активных ингредиентов, таким образом, улучшая эффективность и снижая риск побочных эффектов, обеспечивая простоту введения, устраняя необходимость множественных введений (таких как инъекции или проглатывания).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей

a. компонент матрицы, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, указанный компонент матрицы обеспечивает длительное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента, и

b. компонент, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой агонист рецептора 5-HT1A, указанный компонент обеспечивает немедленное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента.

В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму, например, твердую лекарственную форму, такую как таблетка. В одном варианте осуществления указанная лекарственная форма содержит компоненты a. и b. в отдельных компартментах или слоях; например, матрице внутреннего ядра и внешнем покрытии; или в двухслойной таблетке. В другом варианте осуществления каждый из компонентов предоставляется совместно в капсуле, где указанная капсула содержит компоненты a. и b. в виде отдельных гранул или пеллет.

В одном варианте осуществления указанный агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F представляет собой триптан, например, триптан, выбранный из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана, авитриптана, имотриптана и элетриптана.

В одном варианте осуществления указанный агонист рецептора 5-HT1A выбран из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана.

В одном варианте осуществления указанный компонент матрицы a. содержит заранее определенные количества вспомогательных веществ, предпочтительно, эксципиентов, контролирующих высвобождение, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и/или микрокристаллическая целлюлоза (MCC), и, необязательно, дополнительно содержит тальк, необязательно прессованный до подходящей твердости, где указанный компонент матрицы a. обеспечивает максимальное высвобождение активного фармацевтического ингредиента более 80%, например, более 85%.

В одном варианте осуществления указанный компонент b. содержит вспомогательное вещество, например, пленкообразующее вспомогательное вещество, который может в одном варианте осуществления представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC).

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивает длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F с сопутствующей относительно постоянной или равновесной концентрацией в плазме, и немедленное высвобождение агониста рецептора 5-HT1A с сопутствующим пиком концентрации в плазме.

В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит один или более дополнительных активных ингредиентов, таких как L-DOPA, карбидопа и/или бенсеразид.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании, для использования при лечении двигательного нарушения, в том числе, болезни Паркинсона, двигательных нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, таких как брадикинезия, акинезия и дискинезия, дискинезии, индуцированной L-DOPA, и поздней дискинезии.

Определения

Термин «агонист» в контексте настоящего изобретения относится к веществу, способному связываться и активировать (один или более) рецепторов. Агонист рецептора 5-HT1A (агонист 5-HT1A), таким образом, способен связываться и активировать рецептор 5-HT1A. Агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F (агонист 5-HT1B/D/F) способен связываться и активировать два или три рецептора из 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F. Термины «агонист 5-HT1», «агонист рецептора 5-HT1» и «агонист рецептора 5-HT1» используются в контексте настоящего изобретения взаимозаменяемо.

Термин «антагонист» в контексте настоящего изобретения относится к веществу, способному ингибировать действие агониста рецептора.

Термины «дофамин», «DA» и «4-(2-аминоэтил)бензол-1,2-диол», относятся к нейротрансмиттеру и гормону катехоламину. Дофамин является предшественником адреналина (эпинефрина) и норадреналина (норэпинефрина) и активирует пять типов дофаминовых рецепторов - D1, D2, D3, D4 и D5, и их варианты.

«L-DOPA» или «3,4-дигидроксифенилаланин» является предшественником нейротрансмиттеров дофамина, норэпинефрина (норадреналина) и эпинефрина (адреналина). L-DOPA обладает способностью проходить через гематоэнцефалический барьер и превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC), также известной как DOPA декарбоксилаза (DDC). L-DOPA применяется для лечения болезни Паркинсона.

Термины «болезнь Паркинсона», «паркинсонизм» и «БП» относятся к неврологическому синдрому, характеризующемуся недостаточностью дофамина в результате дегенеративных, сосудистых или воспалительных изменений в базальных ганглиях черного вещества. Этот термин также относится к синдрому, который напоминает болезнь Паркинсона, но который может вызываться или может не вызываться болезнью Паркинсона, например, Паркинсон-подобные побочные эффекты, вызываемые некоторыми антипсихотическими лекарственными средствами. Болезнь Паркинсона также называют дрожательным параличом. Термин «синапс» относится к области нейрона, которая позволяет указанному нейрону передавать электрический или химический сигнал другой клетке. В синапсе плазматическая мембрана передающего сигнал нейрона (пресинаптический нейрон) вступает в тесный контакт с мембраной клетки-мишени (пост-синаптической).

Термин «фармацевтически приемлемое производное» в контексте настоящего изобретения включает фармацевтически приемлемые соли, которые обозначают соль, которая является безвредной для пациента. Такие соли включают фармацевтически приемлемые основно- или кислотно-аддитивные соли, а также фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированные соли аммония. Фармацевтически приемлемое производное дополнительно включает сложные эфиры и пролекарства, или другие предшественники соединения, которое может быть биологически метаболизировано в активное соединение, или кристаллические формы соединения.

Термины «серотонин», «5-гидрокситриптамин» и «5-HT» относятся к фенольному аминному нейротрансмиттеру, продуцируемому из триптофана путем гидроксилирования и декарбоксилирования в серотонинергических нейронах центральной нервной системы и энтерохромафинных клетках желудочно-кишечного тракта. Серотонин является предшественником мелатонина.

Термин «терапевтически эффективное количество» соединения в контексте настоящего изобретения относится к количеству, достаточному для лечения, облегчения состояния, профилактики, снижения риска или частичной задержки клинических проявлений данного заболевания или нарушения или его осложнений.

Термины «лечебное воздействие» и «лечение» в контексте настоящего изобретения относятся к тактике ведения и лечения пациента с целью противодействовать патологическому состоянию, заболеванию или нарушению. Этот термин включает полный спектр лечебных воздействий заданного патологического состояния, которым страдает пациент, таких как введение активного соединения с целью улучшения состояния или облегчения симптомов или осложнений; задержки прогрессирования этого патологического состояния, заболевания или нарушения; исцеления или устранения патологического состояния, заболевания или нарушения; и/или профилактики патологического состояния, заболевания или нарушения, где под «профилактикой» понимается тактика ведения и лечения пациента с целью воспрепятствовать развитию патологического состояния, заболевания или нарушения, и включает введение активных соединений для предотвращения или уменьшения риска появления симптомов или осложнений. Пациентом, подвергающимся лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности, человек.

«Триптан» в контексте настоящего изобретения представляет собой сложную часть семейства лекарственных средств на основе триптамина, применяемых в качестве преостанавливающего лекарственного средства при лечении мигрени и сильных приступообразных головных болей с периодическими рецидивами. Триптаны являются агонистами нескольких серотониновых рецепторов (например, двух или более), с различной эффективностью в отношении различных подтипов рецепторов 5-HT1, прежде всего рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и/или 5-HT1F.

«Частичные агонисты» в контексте настоящего изобретения представляют собой соединения, обладающие способностью связываться и активировать заданный рецептор, но имеющие только частичную эффективность в отношении рецептора по сравнению с «полным агонистом». Частичные агонисты могут действовать в качестве антагонистов при конкуренции с полным агонистом за захват рецептора и продуцируя чистое уменьшение активации рецептора по сравнению с эффектами или активацией, наблюдаемыми только с полным агонистом.

Термины «длительное высвобождение» (ER), «замедленное высвобождение» (SR) и «контролируемое высвобождение» (CR) имеют одно и то же значение и используются в контексте настоящего изобретения взаимозаменяемо.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: Действие комбинации буспирона и золмитриптана на индуцированные L-DOPA аномальные непроизвольные движения (AIM) у крыс. Звездочки (**) обозначают эффекты P<0,01 по сравнению с носителем. Золмитриптан вводили за 35 минут до L-DOPA, тогда как буспирон вводили за 30 минут до L-DOPA. Ромбики обозначают крыс, которым вводили только носитель, закрашенные квадраты обозначают крыс, которым вводили 0,5 мг/кг буспирона, треугольники обозначают крыс, которым вводили 3 мг/кг золмитриптана в сочетании с 0,5 мг/кг буспирона, закрашенные кружочки обозначают крыс, которым вводили 10 мг/кг золмитриптана в сочетании с 0,5 мг/кг буспирона, и пустые квадраты обозначают крыс, которым вводили 10 мг/кг золмитриптана в сочетании с 1 мг/кг буспирона. Кривые показывают различные тактики лечения: буспирон (0,5 мг/кг); буспирон (0,5 мг/кг) + золмитриптан (3 мг/кг); буспирон (0,5 мг/кг) + золмитриптан (10 мг/кг) и буспирон (1 мг/кг) + золмитриптан (10 мг/кг). Подробно в Примере I.

Фигура 2: Период действия, демонстрирующий эффект тандоспирона и комбинации тандоспирона и золмитриптана на индуцированные L-DOPA AIM (Lim+Ax+Ol). ***: P<0,001, **: P<0,01, *: P<0,05, двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA с последующей апостерионой поправкой по методу Бонферрони в сравнении с носителем в качестве контроля в каждый момент времени. Подробно в Примере II.

Фигура 3: Действие комбинации буспирона и золмитриптана на индуцированные L-DOPA аномальные непроизвольные движения (AIM) у крыс. A) Суммарные AIM (Lo, Li, Ax, Ol) сумма после лечебных воздействий (все моменты времени). Дозы золмитриптана вводили за 11 мин, 2 ч или 5 ч до оценки AIM, путем подкожной инъекции. Смесь доз L-DOPA (8 мг/кг) и бенсеразида (15 мг/кг) вводили за 10 мин до оценки AIM. N=6-7. B) Суммарные AIM через 70 мин после инъекции L-DOPA. С) Суммарные AIM через 90 мин после инъекции L-DOPA. Данные представлены в виде среднего ± SEM, *** p<0,001, ** p<0,01, * p<0,05 по сравнению с контрольной группой, ## p<0,01, # p<0,05, по сравнению с буспироном 0,2 мг/кг, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, критерий Нъюмена-Кеулса, n=6~7. Данная фигура демонстрирует, что комбинация буспирона и золмитриптана оказывает больший эффект по сравнению только с буспироном, этот эффект улучшается в том случае, когда золмитриптан вводят перед введением буспирона. Подробно в Примере III.

Фигура 4: Сравнение обобщенных результатов для A) последовательного введения золмитриптана и буспирона путем инъекции на уровни концентрации в плазме золмитриптана и буспирона в животной модели LID (6-OHDA, описано в Примерах I-III); золмитриптан вводят за 2 или за 5 часов до введения L-DOPA, а буспирон вводят непосредственно перед введением L-DOPA (смотри, например, фигуру 3 и Пример III); и B) имитированное высвобождение активных ингредиентов в комбинированной композиции со свойствами высвобождения, как описано в пункте 1 формулы изобретения, в первый день режима дозирования, таким образом, получая благоприятные эффекты в результате последовательного введения золмитриптана и буспирона, продемонстрированные инъекциями в перорально доступной комбинированной композиции. Достигается равновесный уровень золмитриптана с пиковыми болюсными дозами буспирона.

Фигура 5: Профили растворения продаваемых в настоящее время таблеток, содержащих один золмитриптан («оригинальный продукт») для сравнения и получаемые гранулы золмитриптана и таблетки с различными параметрами. Цифры (например, 0533/2012) относятся к внутреннему номеру партии (смотри Пример 9). Скорость растворения в % относится к количеству активного фармацевтического ингредиента, высвобождаемого в исследовании растворения.

Фигура 6: Профили растворения продаваемых в настоящее время таблеток, содержащих только золмитриптан («оригинальный продукт») для сравнения и получаемые таблетки золмитриптана, прессованные с аналогичной твердостью (56N-65N), содержащие Methocel EM4 с покрытием плацебо или без покрытия, или Methocel K100 без покрытия. Цифры (например, 0554/2012) относятся к внутреннему номеру партии (смотри Пример IX). Скорость растворения в % относится к количеству активного фармацевтического ингредиента, высвобождаемого в исследовании растворения. Эта фигура демонстрирует, что свойства длительного высвобождения золмитриптана могут быть созданы для соответствия наиболее оптимальному (плоскому) фармакокинетическому профилю золмитриптана.

Фигура 7: Профили растворения таблеток золмитриптана, содержащих Methocel EM4 с покрытием буспирона (60N) (партия 0614/2012), демонстрирующие профиль высвобождения (скорость растворения) каждого активного ингредиента; по сравнению с продаваемыми в настоящее время на рынке таблетками, содержащими только золмитриптан («оригинальный продукт») и таблетками золмитриптана с покрытием плацебо. Скорость растворения в % относится к количеству активного фармацевтического ингредиента, высвобождаемого в исследовании растворения. Эта фигура демонстрирует, что различные профили растворения золмитриптана и буспирона достигаются, при объединении в одной и той же таблетке (партия 0614/2012). Смотри Пример X.

Фигура 8: Процесс производства для доклинического прототипа комбинированного продукта с фиксированной дозой в соответствии с настоящим изобретением (Золмитриптан 1 мг CR матрица внутреннего ядра таблеток с Буспироном 10 мг IR наружное покрытие; 0614/2012). Смотри Пример XI. CR = контролируемое высвобождение; IR = немедленное высвобождение. Фигура 9: Фармакокинетический профиль комбинированной композиции. Среднее ± sem (n=4) профиля зависимости концентрации в плазме от времени буспирона и золмитриптана у яванских макак после перорального введения комбинированного продукта буспирона гидрохлорида (IR) / золмитриптана (CR) 10 мг/1 мг (партия 0612/2012). Смотри Пример XII. CR = контролируемое высвобождение; IR = немедленное высвобождение.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению комбинации агонистов рецепторов серотонина (агониста 5-HT1A и агонистов рецепторов серотонина 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1F; т.е. «триптанов») для лечения двигательных нарушений, где агонист рецепторов серотонина выбран из группы 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F или «триптана», и агонист рецептора серотонина 5-HT1A высвобождаются или вводятся в особой последовательности, которая будет оптимизировать эффекты отдельных компонентов таким образом, чтобы достигалась оптимальная аддитивная или синергетическая активность. Дополнительно это будет улучать эффективность или снижать побочные эффекты (т.е. повышать терапевтический индекс). Путем введения «триптана» таким образом, который позволит «триптану» воздействовать на его молекулярную мишень в релевантном отделе головного мозга во время и/или до и/или после воздействия агониста рецептора 5-HT1A на свою молекулярную мишень, будут достигнуты благоприятные эффекты. Процедура длительного высвобождения позволит «триптану» воздействовать на молекулярную мишень в релевантном отделе головного мозга до и/или на протяжении времени, в которое агонист 5-HT1A воздействует на свою молекулярную мишень. Давая возможность осуществить последовательную модуляцию релевантного отдела головного мозга, будет возможно достичь улучшенной эффективности и сниженных побочных эффектов, используя более низкие дозы двух соединений. В контексте настоящего изобретения для целей настоящего изобретения достижение эффекта введения агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F до и/или во время высвобождения или введения агониста рецептора 5-HT1A, агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F высвобождается путем длительного высвобождения во время высвобождения агониста 5-HT1A.

Настоящее изобретение относится к особой фармацевтической композиции, которая создана для получения благоприятных синергетических эффектов в результате сочетания агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, D и F, примером которых является золмитриптан, с агонистом 5-HT1A, примером которого является буспирон; и, более того, неожиданно также достижения дополнительного благоприятного эффекта в результате последовательного введения двух активных компонентов, таким образом, повышая терапевтический индекс путем улучшения эффективности и снижения риска побочных эффектов.

Двигательные нарушения, подлежащие лечению предпочтительным сочетанием указанных лекарственных средств, главным образом представляют собой хронические патологические состояния, для которых требуется продолжительное лечение, и, таким образом, зачастую медицинское лечение на протяжении всей жизни. Таким образом, для обеспечения оптимального соблюдения пациентом режима лечения крайне желательно разработать пероральную фармацевтическую композицию, например, твердую лекарственную форму или таблетку, которая позволит осуществлять легкое введение, избегая необходимости инъекций вообще, и в особенности, избегая необходимости инъекций (или проглатывания таблеток) отдельно по времени (например, золмитриптана за 2-5 часов до буспирона, и то, и другое вводится ежедневно). Также, с помощью этой особой композиции не допускается пиковая доза золмитриптана, таким образом, устраняется потенциальный вопрос безопасности, и пиковая доза буспирона поддерживается относительно низкой, являясь потенциированной золмитриптаном, таким образом, снижая риск развития серотонинового синдрома.

Серотониновый синдром вызывается повышенной активацией рецепторов 5-HT1A и 5-HT2A. Серотониновый синдром, по определению, представляет собой группу симптомов, представляющих ментальные изменения, нарушение функции вегетативной нервной системы и нервно-мышечные заболевания. У пациентов может быть представлена спутанность сознания, тревожное расстройство, диарея, потливость, тремор, гипертензия, лихорадка, повышенное содержание лейкоцитов в крови, нарушение координации, заметное повышение рефлексов, мышечные судорожные подергивания, дрожание, чрезмерные пароксизмы и даже кома. Тяжесть изменений варьирует от легких до смертельных.

Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанный в настоящем изобретении, получают для энтерального введения, более конкретно, для перорального введения.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей

a. компонент матрицы, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, указанный компонент матрицы обеспечивает длительное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента, и

b. компонент, содержащий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой агонист рецептора 5-HT1A, указанный компонент обеспечивает немедленное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, таким образом, содержит два компонента; компоненты a. и b., каждый из которых содержит активный фармацевтический ингредиент, где компонент а. содержит i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и компонент b. содержит ii) агонист рецептора 5-HT1A.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, таким образом, создана для высвобождения двух активных ингредиентов по-разному; компонент матрицы a. представляет собой матрицу, обеспечивающую длительное высвобождение компонента i) агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, а компонент b. обеспечивает немедленное высвобождение компонента ii) агониста рецептора 5-HT1A (представляющего собой матрицу или покрытие).

Технология медленного или контролируемого высвобождения (длительного или замедленного) представляет собой механизм, используемый в пилюлях, таблетках или капсулах для медленного растворения и высвобождения лекарственного средства на протяжении периода времени. Преимуществом таблеток с длительным высвобождением является то, что их можно принимать реже, чем композиции немедленного высвобождения и то, что они поддерживают более равномерные уровни лекарственного средства в кровотоке.

Лекарственные средства с контролируемым высвобождением могут быть получены таким образом, что активный ингредиент заключен в матрицу нерастворимого вещества (веществ), так, чтобы растворяющееся лекарственное средство выходило через отверстия в матрице. Некоторые лекарственные средства заключены в полимерные таблетки с отверстием, прошитым лазерным пучком на одной стороне и пористой мембраной на другой стороне. Желудочный сок пробивает пористую мембрану, тем самым выталкивая лекарственное средство через отверстие, прошитое лазерным пучком. Со временем вся доза лекарственного средства высвобождается в систему, тогда как полимерный контейнер остается интактным, выводится позже посредством обычного расщепления. В некоторых композициях лекарственное средство растворяется в матрице, и эта матрица физически набухает с образованием геля, позволяя лекарственному средству выходить через внешнюю поверхность геля. Микроинкапсулирование также дает сложные профили растворения; посредством нанесения активного фармацевтического ингредиента вокруг инертного ядра и нанесения его слоев с нерастворимыми веществами с образованием более стабильной микросферы и получением воспроизводимой скорости растворения в удобном формате, которая может быть смешана с другими фармацевтическими ингредиентами быстрого высвобождения, например, с любой желатиновой капсулой, состоящей из двух частей.

Лекарственные формы представляют собой смесь активных лекарственных компонентов и нелекарственных компонентов. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой лекарственную форму, например, пероральную лекарственную форму. В конкретном варианте осуществления указанная лекарственная форма представляет сбой твердую лекарственную форму, такую как таблетка.

Твердые лекарственные формы (или препараты твердых форм) включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы.

В соответствии с настоящим изобретением в одной и той же твердой лекарственной форме два активных ингредиента в одном варианте осуществления могут быть объединены, таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение одного активного ингредиента и немедленное высвобождение другого активного ингредиента.

Таблетка представляет собой фармацевтическую лекарственную форму, содержащую смесь активных веществ и вспомогательных веществ, прессованных или уплотненных в твердую дозу. Таблетки являются простыми и удобными для применения. Они обеспечивают точно отмеренную дозу активного ингредиента (ингредиентов) в удобной портативной упаковке. Процессы производства и технологии могут обеспечить таблеткам особые свойства, например, композиции с длительным высвобождением или быстрым растворением.

В одном варианте осуществления два компонента a. и b., содержащие активный ингредиент (i) и ii) соответственно, в соответствии с настоящим изобретением представлены в твердой лекарственной форме или таблетке, где указанные активные ингредиенты предоставляются в отдельных компартментах или слоях в этой таблетке. Указанные отдельные компартменты или слои могут быть любой конструкции, понятной специалисту, например, внутренний слой компонента a. или b. с внешним слоем компонента b. или а.; или бислой любой возможной формы, например, слой компонента a. или b. с другим слоем компонента b. или а.

В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция представляет собой двухслойную твердую лекарственную форму или двухслойную таблетку.

Следовательно, в одном варианте осуществления представлена твердая лекарственная форма, которая содержит

a. компонент матрицы, обеспечивающей длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и

b. компонент, обеспечивающий немедленное высвобождение агониста рецептора 5-HT1A,

где указанная лекарственная форма содержит компонент матрицы a. и компонент b. в отдельных компартментах или слоях.

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит

a. матрицу внутреннего ядра, обеспечивающую длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и

b. внешнее покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение агониста рецептора 5-HT1A.

В одном варианте осуществления каждый из компонентов a. и b. фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением предоставляется совместно в капсуле. Указанная капсула может содержать компоненты a. и b. в виде отдельных гранул или пеллет.

Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции (такому как таблетка), которая создана для медленного высвобождения соединения, представляющего собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F (или триптан) посредством процедуры длительного (или отсроченного, замедленного) высвобождения, а высвобождение агониста рецептора 5-HT1A посредством процедуры немедленного высвобождения.

Матрица внутреннего ядра и внешнее покрытие в одном варианте осуществления дополнительно содержит один или более вспомогательных веществ, подробно описанных в другой части настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления компонент i) представляет собой триптан, а компонент ii) представляет сбой агонист 5-HT1A. В предпочтительном варианте осуществления компонент i) предствляет собой триптан, выбранный из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана, элетриптана, авитриптана и имитриптана, а компонент ii) представляет собой агонист 5-HT1A, выбранный из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана. В конкретном варианте осуществления компонент i) представляет собой золмитриптан, а компонент ii) представляет собой буспирон.

Компонент матрицы a., содержащий компонент i), формируют для высвобождения активного ингредиента с контролируемой скоростью высвобождения на протяжении периода времени (длительное высвобождение), таким образом, достигая медленного и равномерного высвобождения компонента i), тем самым достигая стационарного состояния с постоянной концентрацией в плазме компонента i). Композиция длительного высвобождения будет обеспечивать стационарную концентрацию в плазме соединения и более плоскую кривую плазменной концентрации, избегая высоких пиков плазменных концентраций, что обеспечивает длительное воздействие по сравнению с немедленным высвобождением. Компонент b., содержащий компонент ii), формируют для высвобождения активного ингредиента посредством процедуры немедленного высвобождения, таким образом, достигая пика плазменной концентрации компонента ii). Процедура немедленного высвобождения агониста 5-HT1A может имитировать болюсное введение, то есть введение вещества в форме однократной высокой дозы. Это может обеспечить пиковую дозу агониста 5-HT1A.

В одном варианте осуществления компонент b. может быть получен в виде внешнего покрытия, расположенного на или снаружи матрицы внутреннего ядра, по существу покрывающего матрицу внутреннего ядра.

В одном варианте осуществления каждый компонент a. и b. может быть получен в виде отдельного слоя в двухслойной таблетке.

Настоящая структура фармацевтической композиции, лекарственной формы или таблетки предоставляет компонент i), представляющий собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, находящийся в низких непрерывных уровнях в плазме, следовательно, постоянно воздействуя на его молекулярные мишени в релевантной области головного мозга, следовательно, компонент i), присутствует и быстро усиливает действие компонента ii) агониста 5-HT1A, когда последний высвобождается для достижения его пиковых уровней в плазме. Таким образом, терапевтическое соотношение оптимизируют, путем использования более низких доз каждого из двух соединений (синергизм) и избегая пикового воздействия компонента i).

Первое введение таблетки в соответствии с настоящим изобретением («доза 1'» на фигуре 4B) будет обеспечивать пик плазменной концентрации компонента ii) агониста 5-HT1A, тогда как плазменные уровни компонента i) агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F более медленно повышаются до низкого равновесного уровня в плазме. Таким образом, путем предоставления множественных доз будет достигаться оптимальный синергетический эффект двух активных ингредиентов путем «имитации» последовательного введения компонентов i) и ii).

Таким образом, компонент i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F высвобождается путем длительного высвобождения во время и/или после немедленного высвобождения компонента ii) агониста 5-HT1A.

Термин «немедленное высвобождение» относится к фармацевтической композиции (такой как таблетки или капсулы), способной к высвобождению активного ингредиента в пределах короткого периода времени, обычно в пределах менее 30 минут.

Термин «длительное высвобождение» относится к таблеткам или капсулам, высвобождающим активный ингредиент с замедленной или контролируемой скоростью высвобождения на протяжении периода времени. Обычно таблетки и капсулы длительного высвобождения высвобождают весь или большую часть активного ингредиента в пределах периода времени 4 часа, например, 8 часов, например, 12 часов, например, 16 часов, например, 24 часов.

Активные ингредиенты

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит два активных ингредиента i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и ii) агонист 5-HT1A.

Компонент i)

В одном варианте осуществления компонент i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F является агонистом двух или трех серотониновых рецепторов, выбранных из группы, состоящей из рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F. Таким образом, компонент i) может представлять собой комбинированный агонист рецептора 5-HT1B и рецептора 5-HT1D, или комбинированный агонист рецептора 5-HT1B и рецептора 5-HT1F, или комбинированный агонист рецептора 5-HT1D и рецептора 5-HT1F, или комбинированный агонист рецептора 5-HT1B, рецептора 5-HT1D и рецептора 5-HT1F. В одном варианте осуществления указанный компонент i) также представляет собой агонист рецептора 5-HT1A (полный или частичный).

Агонист, идентифицированный как компонент i), может иметь различную аффинность и/или эффективность активации рецепторов для каждого из двух или более рецепторов серотонина, где аффинность относится к количеству и размеру межмолекулярных связей между лигандом и его рецептором, и времени удержания лиганда в участке рецепторного связывния, а эффективность активации рецептора относится к способности соединения давать биологический ответ при связывании с рецептором-мишенью и количественному параметру этого ответа. Такие различия аффинности и эффективности активации рецепторов можно определить с помощью исследований рецепторного связывания/активации, которые являются общепринятыми в данной области, например, путем получения величин EC₅₀ и Emax для стимуляции [³⁵S]-GTPγS связывания в клетках, экспрессирующих один или несколько типов рецепторов 5-HT1, упомянутых в настоящем изобретении, или на тканях, экспрессирующих различные типы рецепторов 5-HT. Высокая аффинность означает, что более низкая концентрация соединения необходима для получения связывания 50% рецепторов, по сравнению с соединениями, которые имеют более низкую аффинность; высокая эффективность активации рецепторов означает, что более низкая концентрация соединения необходима для получения 50% реакции активации рецептора (низкое значение EC₅₀), по сравнению с соединениями, которые имеют более низкую аффинность и/или эффективности рецепторной активности (более высокое значение EC₅₀). Сила активации рецептора соединений, которые представляют собой агонисты рецептора 5-HT1 по настоящему изобретению, также может быть измерена в значениях p(A₅₀), что является общепринятым способом определения эффективности активации рецепторов агониста.

В одном варианте осуществления комбинированный агонист двух или трех рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F имеет более высокую аффинность и/или эффективность активации рецептора в отношении рецептора 5-HT1D, чем в отношении рецептора 5-HT1B, или имеет более высокую аффинность и/или эффективность активации рецептора в отношении рецептора 5-HT1D, чем в отношении рецепторов 5-HT1B и 5-HT1F.

Были разработаны некоторые смешанные агонисты рецепторов 5-HT1B/5-HT1D, и подгруппа агонистов рецепторов 5-HT1B/5-HT1D в совокупности называемых «триптанами». Триптаны были разработаны в качестве лекарственного средства для лечения мигрени и использовались для лечения в течение более десяти лет. Помимо их эффектов в отношении рецепторов 5-HT1B и 5-HT1D, некоторые «триптаны» связываются и активируют рецепторы 5-HT1F и другие рецепторы 5-HT.

Компонент i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F может быть выбран из группы, состоящей из золмитриптана ((8)-4-({3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-yl}метил)-1,3-оксазолидин-2-он), ризатрипана(N,N-диметил-2-[5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]этанамин), суматриптана(1-[3-(2-диметиламиноэтил)-1H-индол-5-ил]-N-метил-метансульфонамид), наратрипана(N-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]этанесульфонамид), алмотриптана(N,N-диметил-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонилметил)-1H-индол-3-ил]-этанамин), фроватриптан((+)-(R)-3-метиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол) и элетриптана((R)-3-[(-1-метилпирролидин-2-ил)метил]-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1H-индол), или их фармацевтически приемлемых производных.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления компонент i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F представляет собой «триптан». В одном варианте осуществления указанный триптан выбирают из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана, аватриптана, имотриптана и элетриптана, и их фармацевтически приемлемых производных. В конкретном варианте осуществления указанный триптан представляет собой золмитриптан, ризатрипан, фроватриптан, элетриптан или наратриптан.

Золмитриптан, ризатриптан, наратриптан и элетриптан являются полными агонистами 5-HT1D, B и A, и частичными агонистами 5-HT1B.

Компонент ii)

Компонент ii) агонист 5-HT1A может быть выбран из группы, состоящей из буспирона (8-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-дион), тандоспирона((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-3,5-дион), гепирона(4,4-диметил-1-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]пиперидин-2,6-дион), алнеспирона((+)-4-дигидро-2H-хромен-3-ил]-пропиламино]бутил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-дион), биноспирона(8-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламино)этил]-8-азаспиро[4.5]декан-7,9-дион), ипсапирона(9,9-диоксо-8-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]-9λ6-тиа-8-азабицикло[4.3.0]нона-1,3,5-триен-7-он), пероспирона(3aR,7aS)-2-{4-[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]бутил}гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион, бефирадол(F-13,640)(3-хлор-4-фторфенил-[4-фтор-4-([(5-метилпиридин-2-ил)метиламино]метил)пиперидин-1-ил]метанон, репинотана((R)-(-)-2-[4-[(хроман-2-илметил)-амино]-бутил]-1,1-диоксо-бензо[d]изотиазолон), пиклозотан(3-хлор-4-[4-[4-(2-пиридинил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил]-1,4-бензоксазепин-5(4H)-он), осемозотана(5-(3-[((2S)-1,4-бензодиоксан-2-илметил)амино]пропокси)-1,3-бензодиоксол), флесиноксана(4-фтор-N-[2-[4-[(3S)-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-8-ил]пиперазин-1-ил]этил]бензамид), флибансерина(1-(2-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он), и саризотана(EMD-128,130)(1-[(2R)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]-N-([5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]метил)метанамин), или их фармацевтически приемлемых производных.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления компонент ii) агонист 5-HT1A выбран из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана, и их фармацевтически приемлемых производных. В конкретном варианте осуществления указанный агонист 5-HT1A представляет собой буспирон, тандоспирон или гепирон. В другом конкретном варианте осуществления указанный агонист 5-HT1A представляет собой буспирон или тандоспирон. Еще в одном конкретном варианте осуществления указанный агонист 5-HT1A представляет собой буспирон.

В предпочтительном варианте осуществления агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F представляет собой золмитриптан, а агонист 5-HT1A представляет собой буспирон.

Введение и дозировки

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению индуцирует комбинированные и синергетические эффекты, которые дают возможность использовать сниженную дозу агонистов 5-HT1 при лечении двигательных нарушений, что в результате приводит к снижению риска побочных эффектов лечения высокими дозами агонистов 5-HT1.

В соответствии с настоящим изобретением агонисты 5-HT1 вводят индивидуумам, нуждающимся в лечении, в фармацевтически эффективных дозах. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для лечения, профилактики, снижения риска, облегчения или частичной задержки клинических проявлений данного заболевания или двигательного нарушения и его осложнений. Количество, которое является эффективным для конкретной терапевтической цели, будет зависеть от тяжести и вида двигательного нарушения, а также от массы тела и общего состояния здоровья пациента.

Таблетку определенного состава в соответствии с настоящим изобретением можно вводить один или несколько раз в сутки, например, от 1 до 8 раз в сутки, например, от 1 до 6 раз в сутки, например, от 1 до 5 раз в сутки, например, от 1 до 4 раз в сутки, например, от 1 до 3 раз в сутки, например, от 1 до 2 раз в сутки, например, от 2 до 4 раз в сутки, например, от 2 до 3 раз в сутки. В конкретном варианте осуществления эту композицию или таблетку вводят один раз в сутки, например, два раза в сутки, например, 3 раза в сутки, например, 4 раза в сутки, например, 5 раз в сутки, например, 6 раз в сутки.

Введение может происходить в течение ограниченного времени, например, от 1 или 2 дней до 7 дней, например, от 7 дней до 14 дней, например, от 14 дней до месяца, например, от месяца до нескольких месяцев (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев); или введение может быть непрерывным, лечение может быть непрерывным от постановки диагноза, например, на протяжении всей жизни индивидуума, или до тех пор, пока индивидуум не получит благоприятный эффект в результате такого лечения, то есть, когда двигательное нарушение присутствует или имеется повышенный риск развития двигательного нарушения, например, во время лечения с использованием L-DOPA или других лекарственных средств, таких как антипсихотические препараты, антидепрессанты, противорвотные средства или во время отмены некоторых лекарственных средств, что вызывает двигательное нарушение.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят, пока присутствует двигательное нарушение, или пока существует повышенный риск развития двигательного нарушения.

Введение индивидууму фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением можно осуществлять в различные моменты времени лечения. Лечение может осуществляться на протяжении одного непрерывного периода или в интервалах с периодами между ними, когда введение прекращают, снижают или изменяют. Такие периоды лечения или периоды без лечения могут варьировать по длительности, и могут составлять от 1 дня до 60 дней, например, от 1 до 3 дней, от 3 до 6 дней, от 6 до 8 дней, от 8 до 14 дней, от 14 до 21 дня, от 21 до 30 дней, от 30 до 42 дней, от 42 до 49 дней или от 49 до 60 дней.

Концентрация каждого из активных ингредиентов в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, а именно, компонента i) агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, и компонента ii) агониста 5-HT1A оптимизирована для достижения соответствующей дозировки каждого лекарственного средства.

В фармацевтической композиции по настоящему изобретению композиция в одном варианте осуществления будет содержать компонент i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F в количестве от 0,01 до 100 мг на дозу; например, примерно 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента на дозу. Аналогично, указанная фармацевтическая композиция будет неизменно дополнительно содержать компонент ii) агонист 5-HT1A, в одном варианте осуществления в количестве от 0,01 до 100 мг на дозу; например, примерно 0,01, 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента на дозу. Доза может относиться к лекарственной форме, таблетке или капсуле.

В дополнительном варианте осуществления компонент i) агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F и компонент ii) агонист 5-HT1A каждый присутствует в композиции в количестве от 0,01 до 0.05 мг, например, от 0,05 до 0,1 мг, например, 0,1 до 0,5 мг, например, от 0,5 до 1 мг, например, от 1 до 2 мг, например, от 2 до 3 мг, например, от 3 до 4 мг, например, от 4 до 5 мг, например, от 5 до 7,5 мг, например, от 7,5 до 10 мг, например, от 10 до 15 мг, например, от 15 до 20 мг, например, от 20 до 30 мг, например, от 30 до 40 мг активного ингредиента на дозу.

В конкретном варианте осуществления количество компонента i) в фармацевтической композиции составляет примерно 1 мг, а количество компонента ii) в фармацевтической композиции составляет примерно 10 мг, где компонент i) представляет собой триптан, такой как золмитриптан, а компонент ii) представляет собой агонист 5-HT1A, такой как буспирон. Дозы, необходимые для каждого из компонентов i) и ii), находятся в интервале от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, например, от 0,001 до 0,005 мг/кг, например, от 0,005 до 0,01 мг/кг, например, от 0,01 до 0,05 мг/кг, например, от 0,05 до 0,1 мг/кг, например, от 0,1 до 0,5 мг/кг, например, от 0,5 до 1,0 мг/кг, например, от 1 до 2 мг/кг, например, от 2 до 5 мг/кг, например, от 5 до 10 мг/кг, например, от 10 до 15 мг/кг, например, от 15 до 20 мг/кг, например, от 20 до 30 мг/кг, например, от 30 до 40 мг/кг, например, от 50 до 75 мг/кг, например, от 75 до 100 мг/кг массы тела.

В конкретном варианте осуществления доза компонента i) агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 1 мг/кг массы тела.

В конкретном варианте осуществления доза компонента ii) агониста 5-HT1A составляет от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 5 мг/кг массы тела, например, от 0,1 до 1 мг/кг массы тела.

Фармацевтическая композиция – вспомогательные вещества

Фармацевтическая композиция или комбинированный продукт с фиксированной дозой в соответствии с настоящим изобретением будет содержать активные фармацевтические ингредиенты (API), как подробно изложено в других разделах настоящего описания, а также один или более вспомогательных веществ.

Вспомогательное вещество обычно представляет собой фармакологически неактивное вещество, объединенное с активным ингредиентом (API) лекарственного средства в процессе получения лекарственной формы. Вспомогательные вещества широко используются для увеличения объема композиции, которые содержат сильнодействующие активные ингредиенты (таким образом, зачастую называются «объемообразующими агентами», «наполнителями» или «разбавителями») для возможности удобного и точного распределения лекарственного вещества при получении лекарственной формы.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит один или более вспомогательных веществ. Указанные один или более вспомогательных веществ могут действовать в качестве твердого носителя, разбавителя, вкусоароматического агента, солюбилизатора, смазывающего вещества, скользящих веществ, суспендирующего агента, связующего вещества, наполнителя, консерванта, антиадгезивных веществ, увлажнителя, вещества, способствующего распадению таблетки, сорбента и/или инкапсулирующего вещества/вещества покрытия.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество для получения подходящей композиции, такой как лекарственная форма для перорального введения с характеристиками ER (длительного высвобождения) и IR (немедленного высвобождения), соответственно, по желанию.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один тип гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), также известной как гипромеллоза. HPMC используют в качестве вспомогательного вещества в составе пероральной таблетки и капсулы, где, в зависимости от степени чистоты, ее функции в качестве агента контролируемого высвобождения или вспомогательного вещества, контролирующего высвобождения для задержки высвобождения медицинского соединения в пищеварительный тракт. Она также используется в качестве связующего и в качестве компонента покрытия таблетки.

Как подробно описано в другом разделе настоящего описания, фармацевтическая композиция или таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит компонент матрицы a., содержащей агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, такой как триптан, примером которого является золмитриптан, и компонент b., содержащий агонист 5-HT1A, примером которого является буспирон.

Компонент матрицы a. вводят в состав для высвобождения активного ингредиента (компонент i)) путем процедуры контролируемого высвобождения или скорости, а именно, путем длительного высвобождения, тогда как компонент b., вводят в состав для немедленного высвобождения активного ингредиента (компонент ii)).

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. представляет собой матрицу внутреннего ядра, а компонент b. представляет собой внешнее покрытие.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. представляет собой компонент или матрицу в двухслойной лекарственной форме или таблетке, а компонент b. Представляет собой другой компонент или матрицу в той же двухслойной лекарственной форме или таблетке.

Компонент матрицы a.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. содержит агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F и один или более вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение, и необязательно, один или более дополнительных вспомогательных веществ, таких как наполнители, связующие и смазывающие вещества.

Вспомогательными веществами, контролирующими высвобождение, могут быть любые вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение, известные специалисту. Вспомогательными веществами, контролирующие высвобождение (или агентами) в одном варианте осуществления может быть вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы ацетата сукцината, гипромеллозы фталата, ацетата целлюлозы, глицерина моностеарата, глицерилмоноолеата, глицерилпальмитата, глицерилбегената, гидрогенизированного растительного масла, гуаровой камеди, поливинилового спирта, альгинатов, ксантановой камеди, карнаубского воска, желтого воска, белого воска, зеина, каррагинана, карбомеров и агара.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. дополнительно содержит наполнитель, например, наполнитель, выбранный из группы, состоящей из карбоната кальция, фосфатов кальция, сульфата кальция, целлюлозы, ацетата целлюлозы, прессуемого сахара, декстрана, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, фруктозы, изомальта, лактитола, лактозы, маннитола, карбоната магния, оксида магния, мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы (MCC), полидекстрозы, альгината натрия, сорбита, талька и ксилита.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. дополнительно содержит связующее, например, связующее, выбранное из группы, состоящей из акациевой камеди, альгиновой кислоты, карбомеров, карбоксиметилцеллюлозы натрия, каррагинана, фталата ацетата целлюлозы, хитозана, соповидона, декстрана, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, желатина, гуаровой камеди, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмала, гипромеллозы, метилцеллюлозы, полоксамера, полидекстрозы, полиэтиленоксида, повидона, альгината натрия, сахарозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала и мальтодекстрина.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. дополнительно содержит смазывающее вещество, например, смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерина моностеарата, глицерилбегената, глицерилмальмитостеарата, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного растительного масла, лаурилсульфата магния, стеарата магния, триглицеридов со средней длиной цепи, пальмитиновой кислоты, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия, стеариновой кислоты, талька, диоксида кремния и стеарата цинка.

Любые другие вспомогательные вещества, подходящие для целей настоящего изобретения, и известные специалистам, рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

HPMC различной степени чистоты имеет различные характеристики, например, в отношении вязкости. Таким образом, различные HPMC будут оказывать различное влияние на скорости высвобождения заключенных API. Также, количество HPMC в композиции, твердость или степень прессования композиции в таблетку, а также любые возможные покрытия, будут потенциально влиять на скорости высвобождения API. Скорости высвобождения можно определить путем оценки профилей растворения полученных гранул или партий. Данные по растворению лекарственного средства in vitro, полученные в результате экспериментов по тестированию растворимости, могут быть сопоставлены с фармакокинетическими данными in vivo, посредством корреляций vitro-in vivo (IVIVC). Существует несколько растворяющих устройств.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. содержит один или более вспомогательных веществ. В одном варианте осуществления компонент матрицы a. содержит один или оба из вспомогательных веществ гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и микрокристаллическую целлюлозу (MCC).

В конкретном варианте осуществления компонент матрицы a. содержит один или более (например, 2 или 3) типов HPMC. В одном варианте осуществления указанная HPMC выбрана из Метоцел K100 и Метоцел E4M, предпочтительно, включающей Метоцел E4M (Метоцел E4M Премиум). Таким образом, компонент матрицы a. может содержать Метоцел K100 и/или Метоцел E4M.

Вспомогательное вещество, контролирующий высвобождение, такой как HPMC компонента матрицы a., в одном варианте осуществления присутствует в количестве 20-50%, например, 20-25%, например, 25-30%, например, 30-35%, например, 35-40%, например, 40-45%, например, 45-50% (относительно всего содержимого элемента матрицы a. только за исключением покрытия). В конкретном варианте осуществления вспомогательное вещество, контролирующий высвобождение, такой как HPMC, находится в количестве 20-40%, например, 25-35%, например, примерно 30%.

В конкретном варианте осуществления матрица, содержащая компонент a., содержит два вспомогательных вещества, контролирующих высвобождение. В одном конкретном варианте осуществления HPMC перемешивают с микрокристаллической целлюлозой (MCC) для получения матрицы MCC/HPMC. В конкретном варианте осуществления MCC представляет собой Авицел PH 101. Второе вспомогательное вещество, такое как MCC, в одном варианте осуществления находится в количестве от 50 до 80%, например, от 50 до 60%, например, 60-65%, например, 65-70%, например, 70-80% (относительно всего содержимого компонента матрицы a. только за исключением покрытия). В конкретном варианте осуществления MCC присутствует в количестве примерно 65%, например, 65% мин. процентная часть, которую составляет API, такой как золмитриптан.

Более того, компонент матрицы a. в одном варианте осуществления содержит тальк, минерал, состоящий из гидратированного силиката магния с химической формулой H₂Mg₃(SiO₃)₄ или Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂. Количество талька в компоненте матрицы a. может составлять от 1 до 10%, например, 1-2%, например, 2-3%, например, 3-4%, например, 4-5%, например, 5-6%, например, 6-7%, например, 7-8%, например, 8-9%, например, 9-10% (относительно всего содержимого матрицы внутреннего ядра, за исключением покрытия). Предпочтительно, тальк составляет примерно 5% компонента матрицы a.

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. прессуют в форму таблетки с твердость от 40 до 80N, например, 40-45N, например, 45-50N, например, 50-55N, например, 55-60N, например, 60-65N, например, 65-70N, например, 70-75N, например, 75-80N. В предпочтительном варианте осуществления твердость таблетки составляет примерно 60N. Для целей настоящего изобретения компоненты компонента матрицы a. включены в композицию для оптимизации скорости высвобождения лекарственного средства (не слишком медленно и не слишком быстро) и достижения максимального высвобождения API более 70%, предпочтительно более 80% или более 85%, например, между 80-85%, например, 85-90%, например, около 90%.

Предпочтительно, в одном варианте осуществления указанная матрица внутреннего ядра обеспечивает по меньшей мере 80-90% высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F через 12 часов.

Компонент b.

В одном варианте осуществления компонент b. содержит агонист 5-HT1A и один или более вспомогательных веществ, например, один или более пленкообразующих вспомогательных веществ, связующих, разрыхлителей или смазывающих веществ.

Пленкообразующими вспомогательными веществами может быть любое пленкообразующее вспомогательное вещество, известное специалисту. Пленкообразующие вспомогательные вещества (или агенты) в одном варианте осуществления могут представлять собой вспомогательное вещество, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы ацетата сукцината, фталата гипромеллозы, хитозана, соповидона, этилцеллюлозы, желатина, ацетата целлюлозы, полиметакрилатов, поливинилового спирта и альгинатов.

В одном варианте осуществления компонент матрицы b. дополнительно содержит наполнитель, например, наполнитель, выбранный из группы, состоящей из карбоната кальция, фосфатов кальция, сульфата кальция, целлюлозы, ацетата целлюлозы, прессуемого сахара, декстрана, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, фруктозы, изомальта, лактитола, лактозы, маннитола, карбоната магния, оксида магния, мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы (MCC), полидекстрозы, альгината натрия, сорбита, талька и ксилита.

В одном варианте осуществления компонент матрицы b. дополнительно содержит связующее, например, связующее, выбранное из группы, состоящей из акациевой камеди, альгиновой кислоты, карбомеров, карбоксиметилцеллюлозы натрия, каррагинана, целлюлозы, фталата ацетатцеллюлозы, хитозана, соповидона, декстрана, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, желатина, гуаровой камеди, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (HPC), гидроксипропилкрахмала, гипромеллозы, метилцеллюлозы, полоксамера, полидестрозы, полиэтиленоксида, повидона, альгината натрия, крахмала, прежелатинизированного крахмала, мальтодекстрина и синтетических полимеров, таких как PVP (поливинилпирролидон) и PEG (полиэтиленгликоль).

В одном варианте осуществления компонент матрицы b. дополнительно содержит разрыхлитель, например, разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината кальция, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, кроскармелозы натрия, кросповидона, гуаровой камеди, гидроксипропилцеллюлозы, алюмосиликата магния, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы (MCC), полакрилина калия, повидона, гликоляткрахмала натрия или прежелатинизированного крахмала.

В одном варианте осуществления компонент матрицы b. дополнительно содержит смазывающее вещество, например, смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата кальция, коллоидного диоксида кремния, глицерина моностеарата, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного растительного масла, лаурилсульфата магния, стеарата магния, триглицеридов со средней длиной цепи, пальмитиновой кислоты, полиэтиленгликоля, диоксида кремния, лаурилсульфата натрия, стеариновой кислоты, талька и стеарата цинка.

Компонент b. в одном варианте осуществления содержит HPMC и агонист 5HT1A, такой как буспирон. В конкретном варианте осуществления HPMC представляет собой Pharmacoat 603. В одном варианте осуществления HPMC будет применяться, чтобы составлять примерно 3% от всего содержимого лекарственной формы (компоненты a. и b.), например, 0,1-10%, например, от 0,1 до 1%, например, 1-2%, например, 2-3%, например, 3-4%, например, 4-5%, например, 5-6%, например, 6-7%, например, 7-8%, например, 8-9%, например, 9-10%.

В одном варианте осуществления вспомогательное вещество, такой как HPMC, компонента b. составляет от 20-50% всего содержимого компонента b., например, от 20-30%, 30-40%, 40-50%.

В одном варианте осуществления компонент b. представляет собой покрытие, например, покрытие, на матрице внутреннего ядра компонента a. Указанное покрытие можно наносить путем инкапсуляции или распыления любого вида, известного специалисту.

В одном варианте осуществления компонент b. также может быть в форме матрицы, например, твердой матрицы, имеющей характеристики немедленного высвобождения. Такие композиции известны специалисту.

Фармацевтическая композиция - компоненты

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей

a. компонент матрицы с характеристиками длительного высвобождения активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F,

где указанная матрица содержит или состоит по меньшей мере из одного вспомогательного вещества, контролирующего высвобождение, и агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F.

b. компонент с характеристиками немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой агонист рецептора 5-HT1A,

где указанный компонент содержит или состоит по меньшей мере из одного вспомогательного вещества, например, пленкообразующего вспомогательного вещества, и агониста рецептора 5-HT1A.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей

a. компонент матрицы с характеристиками длительного высвобождения активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F,

где указанная матрица содержит или состоит по меньшей мере из одной HPMC, например, Метоцела E4M и/или Метоцела K100, одной илиболее MCC, например, Авицела PH 101, талька и агонист двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F.

b. компонент с характеристиками немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой агонист рецептора 5-HT1A,

где указанный компонент содержит или состоит по меньшей мере из одной HPMC, например, Pharmacoat 603, и агониста рецептора 5-HT1A.

В конкретном варианте осуществления, указанный компонент матрицы a. находится в форме внутреннего ядра, а указанный компонент b. находится в форме внешнего покрытия.

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая компоненты a. и b., содержит или состоит из

a. 20-40% HPMC, например, Метоцел E4M и/или Метоцел K100,

b. 50-70% MCC, например, Авицел PH 101,

c. 1-10% талька,

d. 0,1-10% агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, предпочтительно триптана, выбранного из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана,

e. 1-20% агониста рецептора 5-HT1A, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пидозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана,

f. 0,1-10% HPMC, например, Pharmacoat 603,

где компоненты a., b., c. и d. содержатся в компоненте матрицы a., а компоненты e. и f. содержатся в компоненте b.

«Состоит из» в данном отношении можно считать означающим «по существу состоит из».

В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая компоненты a. и b. содержит или состоит из

a. 25-35% HPMC, например, Метоцел E4M и/или Метоцел K100

b. 55-65% MCC, например, Авицел PH 101

c. 4-6% талька

d. 0,5-1% агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, предпочтительно триптан, выбранный из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана,

e. 5-10% агониста рецептора 5-HT1A, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пидозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана,

f. 1-5% HPMC, например, Pharmacoat 603

где компоненты a., b., c. и d. содержатся в компоненте матрицы a., а компоненты e. и f. содержатся в компоненте b.

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, состоящая из компонентов a. и b. содержит или по существу состоит из

a. 27,24% HPMC, например, Метоцел E4M

b. 58,42% MCC, например, Авицел PH 101

c. 4,54% талька

d. 0,61% золмитриптана

e. 6,12% буспирона

f. 3,06% HPMC, например, Pharmacoat 603

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, состоящая из компонентов a. и b., имеет массу примерно 165,69 мг и содержит или по существу состоит из

a. 45,14 мг HPMC, например, Метоцел E4M

b. 96,80 мг MCC, например, Авицел PH 101

c. 7,52 мг талька

d. 1 мг золмитриптана

e. 10,15 мг буспирона

f. 5,07 мг HPMC, например, Pharmacoat 603

В одном варианте осуществления компонент матрицы a. фармацевтической композиции содержит или состоит из

a. 10-50%, например, 20-40%, HPMC, например, Метоцел E4M и/или Метоцел K100

b. 40-80%, например, 55-75% MCC, например, Авицел PH 101

c. 1-10%, например, 2-8% талька

g. 0,1-5%, например, 0,5-2% агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, предпочтительно, триптана, выбранного из группы, состоящей из золмитриптана, ризатриптана, суматриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана.

В конкретном варианте осуществления компонент матрицы a. фармацевтической композиции содержит или по существу состоит из

a. 30% HPMC, например, Метоцел E4M и/или Метоцел K100

b. 64.33% MCC, например, Авицел PH 101

c. 5% талька

d. 0,67% золмитриптана

В конкретном варианте осуществления, компонент матрицы a. фармацевтической композиции имеет общую массу 150 мг и содержит или по существу состоит из

a. 45 мг HPMC, например, Метоцел E4M и/или Метоцел K100

b. 96,5 мг MCC, например, Авицел PH 101

c. 7,5 мг талька

d. 1 мг золмитриптана

В одном варианте осуществления компонент b. фармацевтической композиции содержит или состоит из

a. 25-40% HPMC, например, Pharmacoat 603

b. 60-75% агониста рецептора 5-HT1A, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из буспирона, тандоспирона, гепирона, алнеспирона, биноспирона, ипсапирона, пероспирона, бефирадола, репинотана пидозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана.

В конкретном варианте осуществления компонент b. фармацевтической композиции содержит или по существу состоит из

a. 5 мг HPMC, например, Pharmacoat 603

b. 10 мг буспирона.

Способ получения

Настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением содержит матрицу внутреннего ядра и внешнее покрытие, и получена с помощью процесса, включающего стадии

1) получения гранул, путем смешивания (MCC и HPMC) с (HPMC и агониста двух или более рецепторов 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F, например, золмитриптана),

2) перемешивания гранул стадии 1) с тальком,

3) прессования гранул с тальком стадии 2) в матричную таблетку,

4) нанесения на матричную таблетку стадии 3) раствора (HPMC и агониста рецептора 5-HT1A, например, буспирона), и

5) высушивания матричной таблетки с нанесенным покрытием со стадии 4).

Процесс производства для этой композиции в варианте осуществления матрицы внутреннего ядра ER (длительного высвобождения) и внешнего покрытия IR (немедленного высвобождения) представлен на фигуре 8.

Производство капсул, содержащих гранулы или пеллеты компонентов a. и b. будет известно специалисту.

Дополнительные активные ингредиенты

Композиция или таблетка по настоящему изобретению могут быть объединены или содержать один или более дополнительных активных ингредиентов, которые рассматриваются в качестве других терапевтических соединений (активных фармацевтических ингредиентов) или их фармацевтически приемлемых производных.

Дополнительный активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из средств, повышающих концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамина, L-DOPA (например, леводопы) или агонистов рецептора дофамина или их производных. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретении дополнительные активные ингредиенты содержат агонисты рецепторов дофамина, например, бромокриптин, перголид, прамипехол, ропинерол, пирибедил, каберголин, апоморфин, лизурид и их производные.

Дополнительные активные ингредиенты также могут быть выбраны из группы соедиений, которые облегчают симптомы БП или которые используются для лечения БП, например, периферические ингибиторы трансформации L-DOPA (другие дофаминовые пролекарства) в дофамин, например, ингибиторы декарбоксилазы, например, карбитопа или бензеразид или антагонисты NMDA, такие как, например, аматидин (Симметрель), ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), например, такие как толкапон и энтакапон, ингибиторы MAO-B, например, такие как, селегилин и разагилин, модуляторы рецепторов серотонина, агонисты каппа-опиоидных рецепторов, например, такие как, TRK-820 ((Е)-N-[17-циклопропилметил)-4, 5α-эпокси-3, 14-дигидроксиморфинан-6β-ил]-3-(фуран-3-ил)-N-метилпроп-2-енамида моногидрохлорид), модуляторы GABA, модуляторы нейрональных калиевых каналов, например, флупиртин и ретигабин, и модуляторы глутаматных рецепторов.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительный активный ингредиент представляет собой дофаминовое пролекарство, например, L-DOPA или его фармацевтически приемлемое производное. Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления L-DOPA используется в сочетании с таблеткой, содержащей компонент i) и ii), например, золмитриптан и буспирон.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения или фармацевтические композиции могут быть объединены с двумя или более дополнительными активными ингредиентами. Такие два дополнительных активных ингредиента могут представлять собой L-DOPA в сочетании с ингибитором декарбоксилазы. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения два или более дополнительных активных ингредиентов содержат L-DOPA и карбидопа, или L-DOPA и бенсеразид.

В другом варианте осуществления такие два дополнительных активных ингредиента представляют собой L-DOPA в сочетании с ингибитором COMT, где ингибитор COMT может представлять собой толкапон или энтакапон.

Дополнительные активные ингредиенты в соответствии с настоящим изобретением также могут быть включены в те же композиции например, такие как, L-DOPA/бенсеразидные составы синемет, паркопа, мадопар или составы L-DOPA/ингибитор COMT, например, такие как, сталево.

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая дополнительный активный ингредиент, получен для медленного высвобождения «триптана» путем длительного высвобождения, тогда как агонист 5-HT1A, высвобождается в это же время или до высвобождения второго активного ингредиента (например, L-DOPA).

В одном варианте осуществления дополнительный активный ингредиент может находиться в компоненте немедленного высвобождения (компонент b.), также содержащем агонист 5-HT1A, или может быть в отдельном компоненте или слое, например, дополнительном покрытии. В другом варианте осуществления дополнительный активный ингредиент находится в компоненте длительного высвобождения (компонент матрицы a.) фармацевтического состава.

В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композиция в соответствии с настоящим изобретением вводят в сочетании с отдельным препаратом L-DOPA или L-DOPA/бензеразидом, одновременно или последовательно. В конкретном варианте осуществления указанный фармацевтический состав вводят до или одновременно с лечением отдельным препаратом L-DOPA или L-DOPA/бензеразидом.

Набор

Настоящее изобретение относится к набору, который может быть использован для лечения двигательных нарушений, как описано в настоящей заявке.

Набор в соответствии с настоящим изобретением содержит фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для лечения, профилактики или облегчения состояния при двигательных нарушениях. Наборы в соответствии с настоящим изобретением позволяют осуществлять одновременное, последовательное или раздельное введение конкретной композиции или одного или более дополнительных активных ингредиентов, как описано в настоящей заявке.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительный активный ингредиент, включенный в набор, предлагаемый настоящим изобретением, представляет собой дофаминовое пролекарство, например, L-DOPA.

Двигательные нарушения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, позволяющей улучшить лечение двигательных нарушений, например, нарушений, которые связаны с измененными или сниженными уровнями синаптического дофамина.

В одном варианте осуществления двигательные нарушения в соответствии с настоящим изобретением выбраны из группы, состоящей из болезни Паркинсона, двигательных нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, например, брадикинезии, акинезии и дискинезии, дискинезии, индуцированной L-DOPA, поздней дискинезии, атаксии, акатизии, дистонии, идиопатического дрожания, болезни Хантингтона, миоклонуса, синдрома Ретта, синдрома Туретта, болезни Вильсона, дискинезий, хореи, болезни Мачадо-Джозефа, синдрома беспокойных ног, спастической кривошеи, гениоспазма или двигательных нарушений, связанных с ними.

Двигательные нарушения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть связаны с использованием нейролептических лекарственных средств, идиопатическим заболеванием, генетическими дисфункциями, инфекциями или другими состояниями, которые приводят к дисфункции базальных ганглиев и/или приводят и измененным уровням синаптического дофамина.

Болезнь Паркинсона связана с ригидностью мышц, тремором, нарушением осанки, нарушениями походки, замедлением физического движения (брадикинезия), и в самых неблагоприятных случаях утратой физического движения (акинезия). БП вызывается дегенерацией и гибелью дофаминэргических нейронов в компактной части черного вещества, и приводит к дисфункциональной регуляции нейротрансмиссии дофамина.

В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения двигательное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона, или ассоциированные двигательные нарушения, акинезию, дискинезию и брадикинезию, или двигательные нарушения, связанные с болезнью Паркинсона, например, дискинезию, индуцированную L-DOPA. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения двигательным нарушением является поздняя дискинезия.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения двигательное нарушение вызвано или связано с лекарственным лечением антипсихотическими средствами, например, галоперидолом, дроперидолом, пимозидом, трифлуоперазином, амисульпридом, рисперидоном, арипипразолом, асенпином и зуклопентиксолом, антидепрессантами, например, флуоксетином, парокстином, венлафаксином и тразодоном, противорвотными лекарственными средствами, например, блокаторами дофамина, например, метоклопрамидом (регланом) и прохлорперазином (компазином).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения двигательное нарушение вызвано или ассоциировано с отменой опиоидов, барбитуратов, кокаина, бензадиазепинов, алкоколя или амфетаминов.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, для использования в способе лечения двигательного нарушения.

Этот аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для лечения двигательного нарушения.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, используемую в способе лечения двигательного нарушения, вводят индивидууму, нуждающемуся в этом.

Нуждающийся индивидуум, как изложено в настоящей заявке, является индивидуумом, которому может быть полезно введение соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Такой индивидуум может страдать двигательным нарушением, или иметь риск приобретения двигательного нарушения. Этот индивидуум может быть человеком, мужского или женского пола, ребенком грудного возраста, человеком средних лет или пожилым человеком. Двигательное нарушение, подлежащее лечению или профилактике у индивидуума, может соотнесено с возрастом индивидуума, общим состоянием здоровья индивидуума, лекарственными средствами, используемыми для лечения этого индивидуума, и имеет ли этот индивидуум в анамнезе заболевания или нарушения, которые могут иметь или были индуцированы двигательными нарушениями у этого индивидуума.

Примеры

Пример I

Крысиную модель 6-OHDA, описанную ниже, используют для оценки агонистов 5-HT1 для лечения двигательных нарушений, связанных с болезнью Паркинсона и LID. Крысиную модель 6-OHDA использовали в WO 2012/048710, чтобы показать синергетический эффект интраартериального введения золмитриптана и буспирона, и в PCT/DK 2012/050190, чтобы далее показать дополнительный положительный эффект введения золмитриптана перед буспироном.

Настоящий пример 1 включен для того, чтобы показать дополнительный положительный эффект последовательного введения золмитриптана перед введением буспирона путем инъекции.

Крысиная модель 6-OHDA

6-OHDA (6-гидроксидофамин) представляет собой нейротоксин, который селективно уничтожает дофарминергические и норадренергические нейроны и индуцирует снижение уровней дофамина в головном мозге. Введение L-DOPA крысам с односторонними патологическими изменениями под действием 6-OHDA, индуцирует аномальные непроизвольные движения (AIM). Существуют аксиальные, лимбические и ротовые движения, которые встречаются только на боковой стороне тела, которая расположена на той же стороне тела, что и патологическое изменение. Было показано, что крысиные модели AIM применимы, поскольку они реагируют на целый ряд лекарственных средств, которые, как было показано, суппрессируют дискинезию (в том числе, БП) у людей.

Процедура тестирования:

Животные: 90 экспериментально нативных самцов крыс Sprague-Dawley с массой тела от 200 до 250 г от Shanghai SLAC Co. Ltd. поступают в лабораторию по меньшей мере за 1 неделю до поведенческого тестирования. Крыс размещают в группах по 2 на клетку. Животные имеют свободный доступ к стандартному корму для грызунов и к воде. Помещения, в которых размещают животных и проводят испытания, поддерживают в контролируемых условиях окружающей среды и в непосредственной близости друг от друга. Помещения, в которых размещены животные, находятся на 12-ти часовом свето-темновом цикле с включением света в 6:00 до полудня и поддержанием температуры 70°F/21°C (диапазон: 68-72°F/20-22°C) с диапазоном влажности 20-40%. Помещения, в которых проводят испытания, поддерживаются при температуре 68-72°F с диапазоном влажности 20-40%.

DA (дофамин)-денервирующие патологические изменения осуществляют путем односторонней инъекции 6-OHDA в восходящий нигростриальный путь. Крыс анестезировали пентобарбиталом натрия 40 мг/кг (внутрибрюшинно) и располагали в стереотаксической раме. 6-OHDA вводят в правый восходящий DA пучок со следующими координатами (в мм) относительно темени и поверхности дуральной оболочки: (1) положение зубной дуги -2,3, A=-4,4, L=1,2, V=7,8, (7,5 мкг 6-OHDA), (2) положение зубной дуги +3,4, A=-4,0, L=0,8, V=8,0 мм (6 мкг 6-OHDA). Инъекции нейротоксина проводят со скоростью 1 мкл/мин, и инъекционная канюля остается на месте в течение дополнительных 2-3 минут после этого. Через две недели после хирургического вмешательства отбирают крыс с почти полными (>90%) патологическими изменениями с помощью амфетамин-индуцированного теста вращения. Животных помещали в пластиковые лотки Perspex (30 см в диаметре) и регистрировали ротационное поведение (360° обороты) с помощью автоматического ротометра в течение 90 мин после внутрибрюшинной инъекции 2,5 мг/кг d-амфетаминсульфата. В исследование включают животных, демонстрирующих 56 полных оборотов тела в минуту по направлению к стороне дефицита DA. Затем животных распределяли по двум хорошо подобранным подгруппам (в соответствии с амфетаминовым вращением) и они получали ежедневное лекарственное воздействие, как описано ниже.

Лекарственные средства и режимы лечения

Лекарственное воздействие:

Сложный метиловый эфир L-DOPA (Sigma-Aldrich, Германия) давали в дозе 6 мг/кг, в сочетании с 15 мг/кг бенсеразида HCl (Sigma-Aldrich, Германи). Постоянное лекарственное воздействие этой дозы L-DOPA и бенсеразидом проводят в течение 3 недель для всех крыс с соответствующими патологическими изменениями для индукции постепенного развития дискинезия-подобных движений. После этого, крыс, у которых не развивалась дискинезия, исключали из исследования, а крыс, с совокупным бальным показателем AIM≥28 единиц за пять сеансов тестирования (тяжесть дискинезии ≥ степень 2 по каждому аксиальному, лимбическому и относящемуся ко рту и языку бальному показателю) продолжали держать на режиме лекарственного воздействия по меньшей мере двух инъекций L-DOPA/бенсеразид в неделю для поддержания стабильных бальных показателей AIM. Отобранных крыс распределяли по группам 9-12 животных каждая, которые уравнены в отношении тяжести AIM. Затем на животных воздействовали лекарственным средством и комбинациями лекарственных средств, как описано ниже.

Профилактика:

В профилактическом исследовании на крыс воздействовали сложным метиловым эфиром L-DOPA (6 мг/кг внутрибрюшинно плюс бенсеразид 15 мг/кг) в сочетании с буспироном (0,5-10 мг/кг) и золмитриптаном (0,5 мг/кг -20 мг/кг внутрибрюшинно) в течение 3 недель. В конце этого лекарственного воздействия (период лекарственного воздействия 1), животные получали низкую дозу апоморфина (0,02 мг/кг, подкожно) и их тестировали на апоморфин-индуцированные AIM для исследования состояния чувствительности DA рецепторов. Затем лекарственные воздействия продолжали таким образом, чтобы животные получали лекарственное воздействие только L-DOPA в течение дополнительных двух недель (период лекарственного воздействия 2). Животным вводили инъекции ежедневно и тестировали каждый второй день на L-DOPA-индуцированную дискинезию на протяжении экспериментальных периодов 1 и 2, а затем скарифицировали для HPLC анализа DA, серотонина и метаболитов.

Для определения эффектов специфических доз комбинации буспирона и золмитриптана, использовали следующую группу условий:

Носитель: (физиологический раствор, внутрибрюшинно, за 30 мин до L-DOPA, n=6)

Буспирон (0,5 мг/кг, внутрибрюшинно (i.р.), n=6)

Буспирон (0,5 мг/кг внутрибрюшинно) + Золмитриптан (от Damas-beta, Cat. No. TSP76106 Lot. No. T4903TSP76106, 3 мг/кг внутрибрюшинно)

Буспирон (0,5 мг/кг внутрибрюшинно) + Золмитриптан (10 мг/кг внутрибрюшинно)

Буспирон (1 мг/кг внутрибрюшинно) + Золмитриптан (10 мг/кг внутрибрюшинно)

Золмитриптан давали за 35 минут до L-DOPA, тогда как буспирон давали за 30 минут до L-DOPA.

L-DOPA индуцированные AIM и тест на скрининг лекарственных средств

Оценку AIM проводили исследователи, которым ничего не было известно о фармакологическом воздействии, применяемом для каждой крысы (слепой эксперимент). Для количественной оценки тяжести AIM крыс наблюдали индивидуально в их стандартных клетках каждые 20 минут через 20-180 минут после введения 1- DOPA. AIM классифицировали на четыре подтипа:

(A) аксиальные AIM, то есть, дистонические или хорееподобные вращения туловища и шеи к стороне противоположной к поражению. В легких случаях: боковое сгибание шеи или вращательные движения верхней части туловища в сторону в сторону противоположной к поражению. При повторных инъекциях L-DOPA, это движение может развиваться в выраженное и непрерывное дистония-подобное аксиальное вращение.

(B) лимбические AIM, то есть, движения рывками и/или дистонические движения передней лапы противоположной поражению. В легких случаях: гиперкинетические, вялые шаговые движения передних конечностей, контралатеральные поражению, или небольшие круговые движения передних конечностей к морде и от морды. Поскольку тяжесть дискинезии увеличивается (что обычно происходит при повторном введении L-DOPA), увеличивается амплитуда аномальных движений, и приобретаемые смешанные дистонические и гиперкинетические особенности. Дистонические движения вызваны длительным совместным сокращением мышц агонистов/антагонистов; они медленные и принуждают сегмент тела к неестественным позам. Гиперкинетические движения быстрые и нерегулярные по скорости и направлению. Иногда передняя конечность не демонстрирует судорожных движений, но вовлекается в непрерывную дистоническую позу, которая также оценивается в зависимости от времени, в течение которого она проявляется.

(C) AIM, связанные со ртом и языком, то есть, подергивание рото-лицевых мышц, и всплески пустых жевательных движений с выступом языка к стороне, противоположной поражению. Эта форма дискинезии поражает мышцы лица, языка, и жевательные мышцы. Ее узнают по внезапному появлению пустых жевательных движений, сопровождаемых в разной степени открытием челюсти, боковым транслокациям челюсти, подергиванию мышц лица, и выступу языка к стороне, противоположной поражению. В крайней тяжести этот подтип дискинезии вовлекает все вышеуказанные группы мышц с заметной силой, а также может осложняться повреждающими самоукусами на коже передней конечности контралатеральной поражению (легко узнаваемый тем, что круглое пятно на коже становится лишенным шерсти).

(D) двигательные AIM, то есть, повышенная двигательная активность с контралатеральными боковыми смещениями. Последний подтип AIM был зарегистрирован в соответствии с исходным описанием шкалы AIM у крыс, хотя позже было установлено, что двигательные AIM не обеспечивают специфического измерения дискинезии, а скорее обеспечивают корреляцию контралатерального вращательного поведения у грызунов с односторонними патологическими изменениями под действием 6-OHDA.

Каждый из четырех подтипов оценивали в баллах по шкале тяжести от 0 до 4, где 0 = отсутствие, 1 = присутствие в течение менее половины времени наблюдения, 2 = присутствие в течение более половины времени наблюдения, 3 = присутствие в течение всего времени, но подавление внешними раздражителями, и 4 = присутствие в течение всего времени и не подавляется внешними раздражителями. Было обнаружено, что аксиальные, лимбические и относящиеся ко рту и языку AIM, модулируются аналогичным образом всеми тестируемыми веществами.

Крыс тестировали на AIM, используя сумму двигательных (LO), или аксиальных (АХ), лимбических (LI), и относящихся ко рту и языку (OL) баллов AIM на сеанс тестирования для статистических анализов. Результаты теста скрининга лекарственных средств представлены на фигуре 2 и демонстрируют, что буспирон (0,5 мг/кг внутрибрюшинно) в сочетании с золмитриптаном (3 мг/кг внутрибрюшинно или 10 мг/кг внутрибрюшинно) или буспирон (1,0 мг/кг внутрибрюшинно) в сочетании с золмитриптаном (10 мг/кг внутрибрюшинно) значительно снижали дискинезию, индуцированную L-DOPA. В тех случаях, когда вводили только буспирон (0,5 мг/кг внутрибрюшинно), AIM уменьшался только частично.

Пример II

В настоящем исследовании описывается оценка золмитриптана и тандоспирона в крысиной модели 6-OHDA.

Животные: 67 самцов мышей Sprague-Dawley (выведены на месте, исходно из SLAC Laboratory Animal Co. Ltd) в возрасте 9 недель с массой тела 200-250 г от Shanghai SLAC Co. Ltd. поступили в лабораторию по меньшей мере за 1 неделю до поведенческого тестирования. Крыс размещали в группах по 2 на клетку. Животные имели свободный доступ к стандартному корму для грызунов и воде. Помещения для содержания животных и проведения экспериментов поддерживали в контролируемых условиях окружающей среды, и они находятся в непосредственной близости друг к другу. Помещения, в которых содержали животных, находились на 12-часовом свето-темновом цикле со светом в 6:00 утра и поддержании при 70°F/21°C (интервал: 68-72°F/20-22°C) с диапазоном влажности 20-40%. Помещения для тестирования поддерживали при 68-72°F с диапазоном влажности 20-40%). Хирургическое патологическое изменение под действием 6-OHDA: Дофамин (DA)-денервирующие патологические изменения осуществляли путем односторонней инъекции 6-OHDA в восходящий нигростриальный путь, как подробно описано в Примере I. После восстановления после хирургического вмешательства крыс с почти полными (>90%) патологическими изменениями выбирали посредством теста апоморфин-индуцированного вращения. Внутрибрюшинная инъекция 0,5 мг/кг апоморфина HCl (Sigma) в физиологическом растворе вызывала контралатеральное вращение, которое рассатривается как результат денервированной гиперчувствительности рецепторов DA на стороне поражения. Ротационное поведение в ответ на агонисты DA сильно коррелирует с тяжестью патологического изменения. Количественную оценку ротационного ответа проводили у крыс путем подсчета оборотов за 30 минут. Крыс с ротационным балом ≥6 оборотов/мин отбирали для следующих испытаний. Затем животных распределяли на две хорошо подобранные подгруппы (в соответствии с амфетаминовым вращением) и проводили лекарственное воздействие, как описано ниже.

Лекарственные средства и режимы воздействия: сложный метиловый эфир L-DOPA, объединенный с бенсеразидом HCl вводили, как подробно описано в Примере I.

L-DOPA индуцированные AIM и тесты скрининга лекарственных средств

Крыс тестировали на AIM, как описано в Примере I. Для определения эффектов специфических доз комбинации тандоспирона и золмитриптана использовали следующие группы условий:

1. L-DOPA 6 мг/кг (за 20 мин до проведения теста); Носитель: (10% Твин 80, внутрибрюшинно, за 30 мин до проведения теста, n=8)

2. L-DOPA 6 мг/кг (за 20 мин до проведения теста); тандоспирон (1 мг/кг, внутрибрюшинно, за 30 мин до проведения теста, n=8)

3. L-DOPA 6 мг/кг (за 20 мин до проведения теста); тандоспирон (2 мг/кг, внутрибрюшинно, 30 мин до проведения теста, n=8)

4. L-DOPA 6 мг/кг (20 мин до проведения теста); тандоспирон (1 мг/кг, внутрибрюшинно, 30 мин до проведения теста, n=8) + золмитриптан (10 мг/кг, внутрибрюшинно, 30 мин до проведения теста, n=8)

5. L-DOPA 6 мг/кг (20 мин до проведения теста); тандоспирон (2 мг/кг, внутрибрюшинно, 30 мин до проведения теста, n=8) + золмитриптан (10 мг/кг, внутрибрюшинно, 30 мин до проведения теста, n=8)

Крыс распределяли случайным образом на 5 групп, которые уравновешивали по их общему баллу AIM по результатам теста предварительного тестирования.

Результаты скрининга лекарственных средств представлены на фигуре 3 и эти результаты показали, что тандоспирон (I мг/кг внутрибрюшинно и 2 мг/кг внутрибрюшинно) частично и в течение короткого периода времени снижают AIM, тогда как такое сочетание тандоспирона (1 мг/кг внутрибрюшинно и 2 мг/кг внутрибрюшинно) с золмитриптаном (10 мг/кг внутрибрюшинно) значительно снижало индуцированную L-DOPA дискинезию с длительным периодом действия.

Пример III

Настоящее исследование описывает оценку золмитриптана и буспирона в крысиной модели 6-OHDA, вводимых одновременно или последовательно.

Животные: 45 самцов крыс Sprague-Dawley (выведены на месте, исходно из SLAC Laboratory Animal Co. Ltd) с массой тела 390-535 г размещали в группах по 2 на клетку. Животные имели неограниченный доступ к стандартному корму для грызунов и воде.

Процедуру дозирования проводили назначенные научные сотрудники, которые не участвовали в оценке AIM. Золмитриптан вводили за 11 мин, 2 ч и 5 ч до оценки AIM путем подкожной инъекции индивидуально в соответствии с групповыми условиями. Буспирон вводили за 11 мин до оценки AIM путем подкожной инъекции. Смесь L-DOPA (8 мг/кг) и бенсеразида (15 мг/кг) вводили за 10 мин до оценки AIM. Подкожные инъекции вводили на каждой стороне спинки крыс.

Оценку AIM проводили, как подробно описано в Примере I. Для каждой крысы балл присуждали для каждого подтипа AIM (Lo, Li, Ах и Ol) в каждый момент времени. Общие AIM суммировали по баллам Li, Ах и Ol в каждый момент времени. Общую сумму AIM вычисляли путем суммирования общих AIM всех моментов времени. Данные выражали как среднее ± SEM и анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с последующим проведением апостериорных тестов Ньюмена-Кеулса или критерия Стьюдента для одной выборки. Данные анализировали и изображали на графике с помощью Graph Pad Prism 5.

Пример IV

Настоящее исследование описывает оценку золмитриптана и тандоспирона в крысиной модели 6-OHDA, как описано в Примере I & II.

L-DOPA индуцированные AIM и тест скрининга лекарственных средств

Крыс тестировали на AIM, как описано выше в Примере I. Для определения эффектов времени введения комбинаций тандоспирона и золмитриптана использовали следующую группу условий:

1. L-DOPA (6 мг/кг подкожно, за 20 мин до проведения теста); Носитель: (10% Твин 80, внутрибрюшинно, за 30 мин до проведения теста, n=8).

2. L-DOPA (6 мг/кг подкожно, за 20 мин до проведения теста); тандоспирон (2 мг/кг, внутрибрюшинно, 25 мин до проведения теста, n=8) + золмитриптан (10 мг/кг, внутрибрюшинно, 60 мин до проведения теста, n=8).

3. L-DOPA (6 мг/кг подкожно, 20 мин до проведения теста); тандоспирон (2 мг/кг, внутрибрюшинно, за 25 мин до проведения теста, n=8) + золмитриптан (3 мг/кг, внутрибрюшинно, 60 мин до проведения теста, n=8).

4. L-DOPA (6 мг/кг подкожно, 20 мин до проведения теста); тандоспирон (2 мг/кг, внутрибрюшинно, 25 мин до проведения теста, n=8) + золмитриптан (3 мг/кг, внутрибрюшинно, 25 мин до проведения теста, n=8).

Крыс распределяли случайным образом на 4 группы, которые были уравновешены по их суммарному баллу AIM в результате теста предварительного скрининга.

Результаты теста скрининга лекарственных средств показывают, что тандоспирон (2 мг/кг внутрибрюшинно) в сочетании с золмитриптаном (10 мг/кг внутрибрюшинно) значительно снижали L-DOPA-индуцированную дискинезию, особенно в тех случаях, когда золмитриптан добавляют перед тандоспироном.

Пример V

Настоящее исследование описывает оценку золмитриптана и буспирона в крысиной модели 6-OHDA, как описано в Примере I & II.

L-DOPA индуцированные AIM и тест скрининга лекарственных средств

Крыс тестировали на AIM, как описано в Примере I. Для определения эффектов времени введения комбинаций буспирона и золмитриптана использовали следующую группу условий: 1. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); Носитель: (10% Твин 80, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6).

2. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); буспирон (0,5 мг/кг, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6) + золмитриптан (3 мг/кг, подкожно, за 45 мин до проведения теста, n=6).

3. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); буспирон (0,5 мг/кг, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6) + золмитриптан (3 мг/кг, подкожно, 60 мин до проведения теста, n=6).

4. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); буспирон (0,5 мг/кг, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6) + золмитриптан (3 мг/кг, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6).

Крыс распределяли случайным образом на 4 группы, которые уравновешивали по их суммарному баллу AIM в результате теста предварительного скрининга.

Результаты теста скрининга лекарственных средств показывают, что тандоспирон (0,5 мг/кг подкожно) в комбинации с золмитриптаном (3 мг/кг внутрибрюшинно) значительно снижал L-DOPA-индуцированную дискинезию, особенно в тех случаях, когда золмитриптан вводят до тандоспирона.

Пример VI

Настоящее исследование описывает оценку замедленного высвобождения золмитриптана и либо буспирона, либо тандоспиронаа в крысиной модели 6-OHDA, описанной в Примере I.

Для определения эффектов замедленного и непрерывного высвобождения золмитриптана в комбинациях либо с буспироном, либо с тандоспироном, проводили следующие лекарственные воздействия:

Крыс распределяют случайным образом на 5 групп, которые уравновешивают по их общему баллу AIM в результате теста предварительного скрининга.

Взрослым крысам вводили путем непрерывной инфузии золмитриптан посредством насоса Alzet®minipump, расположенного подкожно на шее. Этот насос заполняют золмитриптаном или носителем в соответствии с инструкциями производителя, давая возможность осуществлять непрерывный поток лекарственного средства в интервале 10-50 мг/кг в течение 14 дней. Эффект этого высвобождения тестируют, как описано в Примере XX, и как определено ниже:

1. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); Носитель: (10% Твин 80, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6).

2. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); буспирон (0,25 мг/кг, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6).

3. L-DOPA (6 мг/кг, подкожно, за 20 мин до проведения теста); буспирон (0,5 мг/кг, подкожно, за 25 мин до проведения теста, n=6)

4. L-DOPA (6 мг/кг подкожно, за 20 мин до проведения теста); тандоспирон (1 мг/кг, внутрибрюшинно, за 25 мин до проведения теста, n=6)

5. L-DOPA (6 мг/кг подкожно, за 20 мин до проведения теста); тандоспирон (2 мг/кг, внутрибрюшинно, за 25 мин до проведения теста, n=6).

Результаты теста скрининга лекарственных средств показывают, что как буспирон, так и тандоспирон в дозах, описанных выше, значительно снижали L-DOPA-индуцированную дискинезию, и что этот эффект у животных с постоянной инфузией золмитриптана посредством подкожно размещенных мини-насосов оказывал большее благоприятное воздействие в отношении снижения AIM.

Пример VII

Настоящее исследование описывает оценку ризатриптана и буспирона в крысиной модели 6-OHDA, описанной в Примерах I и II.

L-DOPA индуцированные AIM и тест скрининга лекарственных средств

Крыс тестировали на AIM, как описано выше в Примере I.

Для определения эффектов времени введения комбинации буспирона и ризатриптана использовали следующую группу условий:

1. L-DOPA 6 мг/кг + 15 мг/кг бенсеразид, подкожно за 10 мин до проведения теста;

2. Буспирон 0,35 мг/кг, подкожно; L-DOPA 6 мг/кг + 15 мг/кг бенсеразид, подкожно; все соединения за 10 мин до проведения теста.

3. Буспирон 0,35 мг/кг, подкожно + ризатриптан 10 мг/кг, подкожно; L-DOPA 6 мг/кг + 15 мг/кг бенсеразид, подкожно; все соединения за 10 мин до проведения теста.

4. Ризатриптан 3 мг/кг, подкожно, за 2 часа до проведения теста + Буспирон 0,35 мг/кг, подкожно, за 10 мин до проведения теста; L-DOPA 6 мг/кг + 15 мг/кг бенсеразид, подкожно; за 10 мин до проведения теста.

Крыс распределяли случайным образом на 4 группы, которые уравновешивали с их общим баллом AIM в результате теста предварительного скрининга.

Результаты теста скрининга лекарственных средств показывают, что ризатриптан в сочетании с буспироном снижает L-DOPA-индуцированную дискинезию, и что ризатриптан, введенный перед буспироном, снижает AIM.

Пример VIII

Может быть протестирована комбинированная фармацевтическая композиция длительного высвобождения агониста рецептора 5HT1B, 5-HT1D и/или 5-HT1F и немедленного высвобождения агониста рецептора 5-HT1A.

Для определения возможного применения режима дозирования в соответствии с настоящим изобретением, композиции можно вводить крысам в доклинических моделях двигательных нарушений, например, L-DOPA индуцированной дискинезии. Одной из таких моделей является крысиная модель болезни Паркинсона, индуцированной 6-OHDA, где дискинезию определяют путем определения аномальных непроизвольных движений (AIM).

Одним из способов оценки возможного применения состава с длительным высвобождением агониста рецептора 5HT1B, 5-HT1D и/или 5-HT1F является введение дозы агониста (например, золмитриптана) значительно раньше агониста 5-HT1A (например, буспирона) (например, за 2-5 часов) таким образом, чтобы «хвост» кривой элиминации, например, золмитриптана, имитировал плато и высвобождение низкой дозы из состава длительного высвобождения.

Другим способом определения возможного применения таких режимов дозирования является введение дозы агониста рецептора 5HT1B, 5-HT1D и/или 5-HT1F (например, золмитриптана) путем непрерывного введения посредством насоса (например, Alzet®minipump) расположенного подкожно на шее крыс в крысиной модели 6-OHDA дискинезии, индуцированной L-DOPA. Этот насос заполняют агонистом 5-HT1B/D/F (например, золмитриптаном) в соответствии с инструкциями производителя, давая возможность осуществлять непрерывный поток лекарственного средства в интервале 0,5-50 мг/кг/день в течение 14 дней. Агонист 5-HT1A добавляли путем введения дозы соединения, например, путем внутримышечного, перорального или подкожного введения и тестировали комбинированные эффекты (то есть воздействие на AIM).

Плазменную концентрацию обоих лекарственных средств легко можно измерить общепринятыми методиками.

Для комбинированных композиций длительного высвобождения агониста рецептора 5HT1B, 5-HT1D и/или 5-HT1F и немедленного высвобождения агониста рецептора 5-HT1A можно определить, что концентрация агониста рецептора 5HT1B, 5-HT1D и/или 5-HT1F находится в относительно стационароном состоянии и ниже, и что концентрация агониста рецептора 5-HT1A представляет собой болюс или пик. Пример IX

Плазменные концентрации как функция времени после введения лекарственных средств по настоящему изобретению, могут быть определены посредством фармакокинетических исследований.

Самцов крыс Sprague-Dawley (200-300 г) использовали для фармакокинетических исследований после акклиматизации в течение 5 дней после поступления.

Буспирон (0,04 мг/мл) и золмитриптан (2,0 мг/мл) растворяют в отдельных композициях, состоящих из водного 10% гидроксил-пропил бета циклодекстрина, pH 6. Золмитриптан (10 мг/кг) вводят подкожно крысам в момент времени 0 мин и буспирон (0,2 мг/кг) впоследствии дозировали подкожно в момент времени 30 мин.

Профили плазменной концентрации-времени буспирона и золмитриптана определяют по образцам крови, взятым серийно из катетера, имплантированного хирургическим путем в сонную артерию у крыс. После введения золмитриптана, 9 серийных образцов крови (~200 мкл) берут у каждой крысы в моменты времени 10, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 360 мин. Образцы крови собирают в пробирки, покрытые EDTA, и центрифугируют в течение 10 мин при 4°C после чего плазму переносят в свежие флаконы и хранят при -80°C.

Количественную оценку буспирона и золмитриптана проводят с помощью жидкостной хроматографии, тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Стандартная кривая состоит из 8 калибровочных стандартов (1-500 нг/мл для буспирона и 1-3000 нг/мл для золмитриптана, соответственно) для метода LC-MS/MS, используемого для количественной оценки.

Пример Х-Разработка и оценка комбинированного продукта с фиксированной дозой

Целью этой работы было разработать комбинированный продукт с фиксированной дозой с матрицей ядра таблетки с контролируемым высвобождением (CR), содержащей 1 мг золмитриптана (профиль высвобождения лекарственного средства вплоть до 12 часов), и немедленным высвобождением (IR) 10 мг дозы буспирона в пленочном покрытии таблетки. Разработку гранулирования золмитриптана CR и таблетирования проводили одновременно с разработкой покрытия буспирона с IR.

Процесс производства включал несколько производственных стадий с промежуточными продуктами (гранулирование, перемешивание, таблетирование и нанесение покрытия), каждый продукт имеет номер партии, как описано в таблице 1, и композиция, как представлено в таблице 2 (таблетки золмитриптан без покрытия) и таблице 3 (таблетки золмитриптана с нанесенным покрытием):

Разработка гранул Золмитриптана и соответствующих таблеток с контролируемым высвобождением:

Стратегия разработки для получения соответствующего профиля контролируемого высвобождения золмитриптана состояла из изготовления сначала гранул золмитриптана, содержащих API (активный фармацевтический ингредиент), объединенный с микрокристаллической целлюлозой (MCC, Авицел чистота PH101) и гидроксипропилметилцеллюлозой (HPMC) и для прессования полученных гранул в матриксные таблетки с 5% талька.

Для создания соответствующей скорости высвобождения лекарственного средства для золмитриптана была протестирована HPMC различной степени чистоты, демонстрирующих различную вязкость (Pharmacoat 603, Метоцел K100 и Метоцел E4M) в различных количествах. Только HPMC одной единственной степени чистоты была протестирована каждый раз в композиции.

Распыляемые суспензии, используемые для процессов гранулирования, содержали небольшую фракцию количества HPMC, находящегося в конечных гранулах или таблетках. За исключением гранулирования плацебо все количество золмитриптана диспергировали каждый раз вместе с HPMC в распыляемых суспензиях. Суспензии HPMC/золмитриптан распыляли на смеси, содержащие MCC, и оставшуюся HPMC (всегда одной и той же степени чистоты, чем добавляемой в распылительную суспензию). Количество распыляемой жидкости вычисляли перед процессом для получения заранее определенного состава в конечных высушенных гранулах и в соответствующих таблетках. Состав каждой гранулы создавали для получения после перемешивания с тальком точно определенного состава матрицы таблетки (то есть содержащей 25%, 30%, 35%, 40% или 50% HPMC от конечной массы таблеток).

Разработка процесса гранулирования золмитриптана начиналась с выполнения двух предварительных испытаний гранулирования плацебо с использованием 35% Метоцела K100 (первая партия 0489/2012 и оптимизированная партия 0492/2012). Основной целью этих предварительных испытаний было определить правильные параметры процесса для следующих испытаний гранулирования.

Первый процесс гранулирования с золмитриптаном, находящимся в распыляемой дисперсии (партия 0493/2012) проводили путем направленной доставки ~50% Метоцела K100 в конечные гранулы. Распределение частиц по размеру (PSD) конечного продукта демонстрировало D50~140 мкм. Гранулы перемешивали после этого с 5% талька и прессовали в таблетки (партия 0510/2012) со следующей твердостью: 39N, 65N и 98N.

Скорости высвобождения лекарственного средства всех таблеток были слишком медленными с менее чем 20% высвобождением в случае таблетки каждой твердости и почти плоским профилем для таблеток 98N.

В связи с этим новая партия гранулирования (0530/2012) была изготовлена с меньшим количеством Метоцела K100 (25%) для увеличения скорости высвобождения лекарственного средства из матрицы получаемой в результате таблетки. Аналогичное гранулирование проводили с тем же количеством, но с использованием HPMC другой степени чистоты, то есть Pharmacoat 603 (партия 0531/2012).

Профили растворения 2 новых партий гранул и соответствующих им таблеток (партии 0533/2012 и 0535/2012, соответственно) демонстрировали значительно большую скорость высвобождения, чем для предыдущей партии 0510/2012, содержащей 50% Метоцела K100. Кроме того, можно было наблюдать снижение скорости между профилями гранул и профилями соответствующих таблеток (за исключением таблеток 23N партии 0533/2012) (фигура 5). Это снижение скорости высвобождения соответствует структуре матрицы MCC/HPMC в таблетке во время прессования.

Скорости высвобождения золмитриптана таблеток ~60N партий 0533/2012 и 0535/2012 были слишком быстрыми. Кроме того, все таблетки распадались во время тестирования растворения. Эта распадаемость может оказывать негативное влияние на контроль высвобождения Золмитриптана, поскольку это индуцировало увеличение относительной площади поверхности между распавшимися частицами матрицы и средой растворения.

Максимальное высвобождение составляло вплоть до 90% в случае таблеток, содержащих Метоцел K100 (партия 0535/2012), и вплоть до 70% в случае таблеток, содержащих Pharmacoat 603 (партия 0533/2012). Эти значения хорошо коррелировали с низкими результатами анализа, полученными для гранул и таблеток.

Для следующих испытаний Pharmacoat 603 был исключен как компонент прототипа будущей матрицы таблеток, вследствие низкого максимума высвобождения, наблюдаемого для партии 0533/2012 (25% Pharmacoat 603 в таблетках). Вместо этого различные композиции, содержащие Метоцел K100 или E4M, были созданы для достижения оптимального сочетания между двумя крайними скоростями высвобождения, полученными до сих пор с 50% и 25% HPMC в таблетках.

Таким образом, были получены новые гранулы, содержащие -30% Метоцела K100 (партия 0545/2012) и ~35% Метоцела K100 (партия 0546/2012), и прессованы в таблетки ~60N (партии 0550/2012 и 0552/2012, соответственно). Дополнительно HPMC другой степени чистоты тестировали путем изготовления новых гранул, содержащих ~25% Метоцела E4M (партия 0547/2012) и ~30% Метоцела E4M (партия 0548/2012). Эти гранулы прессовали с тальком в таблетки ~60N (партии 0554/2012 и 0556/2012 соответственно). Профиль растворения таблеток, содержащих 30% и 35% Метоцела K100, все еще демонстрировал слишком быструю скорость высвобождения, которая, однако, была медленнее, чем скорость у таблеток партии 0535/2012 (25% Метоцел K100). Более того, высвобождение лекарственного средства было значительно быстрее, чем высвобождение из таблеток партии 0510/2012 (50% Метоцел K100).

Для таблеток, содержащих Метоцел E4M, профили высвобождения были удовлетворительными с высвобождением приблизительно 90% золмитриптана через 12 часов для партии 0554/2012, которая содержит 25% полимера (кривая, включенная в фигуру 6), и более 85% через 12 часов для партии 0556/2012 с 30% Метоцела E4M. Кроме того, таблетки, содержащие Метоцел E4M, не распадались во время тестирования растворения. Принимая во внимание все эти моменты, Метоцел E4M рассматривался как наиболее перспективная степень чистоты HPMC, и был выбран для дальнейших испытаний на этапе разработки.

Для дальнейшего повышения замедленного действия золмитриптана во время первых часов высвобождения были изготовлены новые гранулы, содержащие ~40% Метоцела E4M (партия 0573/2012) и 50% Метоцела E4M (партия 0576/2012) и прессованы в таблетки ~60N (партии 0575/2012 и 0578/2012 соответственно). Профили растворения гранул и соответствующих таблеток, показали улучшенное замедленное действие с повышенным содержанием Метоцела E4M. Однако, различия в форме профиля и скорости между таблетками, содержащими 40% и 50%, не были значительными. Скорость высвобождения во время первых часов была снижена по сравнению с предыдущими таблетками, содержащими 30% полимера (партия 0556/2012), но, однако, была все еще немного слишком быстрой.

Авторы изобретения выбрали композицию, содержащую 30% Метоцела E4M (эталонные партии 0548/2012 для гранул и 0556/2012 для полученных таблеток) благодаря подходящему профилю, полученному в этом случае (~85% высвобождения через 12 часов). Более того, предположили, что дополнительное нанесение покрытия буспирона немедленного высвобождения на таблетки золмитриптана внесет вклад в снижение скорости контролируемого высвобождения золмитриптана во время первых часов высвобождения (смотри следующий раздел, касающийся разработки покрытия с немедленным высвобождением буспирона).

Доклинический прототип (гранулы партии 0590/2012 и соответствующие таблетки партии 0613/2012) был изготовлен тем же способом, и с параметрами процесса, которые использовали для выбранных эталонных партий 0548/2012 (гранулы) и 0556/2012 (таблетки). Гранулы доклинического прототипа демонстрировали профиль стандартного отклонения по Гауссу (Gaussian PSD) с D50-110 мкм.

Разработка покрытия с немедленным высвобождением буспирона HCl:

Разработку покрытия с немедленным высвобождением буспирона осуществляли одновременно с разработкой матрицы таблеток с контролируемым высвобождением золмитриптана.

Первые предварительные испытания с нанесением покрытия проводили, используя таблетки плацебо (партия 0408/2012) для выбора подходящих параметров процесса, используемых во время дальнейших испытаний покрытия. Первая партия для предварительного испытания (0475/2012) была изготовлена путем распыления раствора Pharmacoat 603, содержащего плацебо, на таблетки плацебо 500 г (партия 0408/2012).

Этот процесс воспроизводили (партия 0476/2012) в это время с буспироном, растворенным вместе с Pharmacoat 603 в растворе для покрытия. Этот раствор распыляли до достижения теоретической массы таблетки с нанесенным покрытием (до стадии высушивания). Анализ (относительно теории) полученной партии таблеток плацебо с нанесенным покрытием 0476/2012 был несколько ниже 95%. Для улучшения аналитической величины, тот же процесс проводили еще раз с избытком 5% раствора для покрытия, нанесенного после достижения конечной целевой массы (партия 0477/2012). Несмотря на это изменение, результат анализа не был дополнительно улучшен (анализ относительно теории чуть ниже 93%). Анализы партий 0476/2012 и 0477/2012 считались удовлетворительными на этой стадии разработки продукта.

Влияние пленочного покрытия Pharmacoat 603 на профиль высвобождения таблеток золмитриптана, полученных ранее, исследовали наряду с целесообразностью уменьшения размера партии покрытия во время одних и тех же процессов (уменьшение размера партии до 110 г).

Два различных процесса нанесения покрытия плацебо (партии 0584/2012 и 0585/2012) осуществляли путем нанесения раствора Pharmacoat 603 на таблетки золмитриптана (соответственно на таблетки партии 0554/2012, содержащие 25% Метоцела E4M и на таблетки партии 0556/2012, содержащие 30% Метоцела E4M). Как видно на фигуре 6, таблетки золмитриптана с нанесенным покрытием партии 0585/2012 демонстрировали несколько более замедленный профиль по сравнению с соответствующими таблетками без покрытия (партия 0556/2012).

Тот же состав покрытия плацебо наносили на таблетки золмитриптана партий 0575/2012 и 0578/2012, но с начальным размером партии 240 г. Действительно, это количество соответствует ожидаемому количеству доклинических таблеток золмитриптана, которые будут предоставлены для нанесения покрытия буспирона. Как ожидалось, полученные в результате таблетки с нанесенным покрытием (партии 0586/2012 и 0587/2012, соответственно) также демонстрировали слегка смещенный профиль высвобождения вследствие нанесения покрытия HPMC (фигура 6).

Для процесса нанесения покрытия на доклинические таблетки (партия 0614/2012) воспроизводили предыдущий процесс (партия 0587/2012) в это время с добавлением буспирона HCl в покрывающий раствор. Раствор буспирон/Phaimacoat 603 наносили на 240 г доклинические таблетки золмитриптана (партия 0613/2012) до получения заданной массы таблеток с нанесенным покрытием (до стадии высушивания). После этого избыток, соответствующий 10% ранее нанесенного количества, дополнительно распыляли на таблетки до высушивания.

Профили растворения API конечного доклинического прототипа (то есть, золмитриптана 1 мг матрица таблетки с контролируемым высвобождением с 10 мг покрытием буспирона немедленного высвобождения; 0614/2012 - 60N 30% Метоцел ЕМ4) демонстрировали удовлетворительные скорости высвобождения. Как видно на фигуре 7, скорость высвобождения золмитриптана была очень сходной с таковой эталонной партии 0585/2012 (содержащей 30% Метоцел E4M) с 83% высвобождения после 12 часов (85% высвобождения через 12 часов в случае партии 0585/2012). Для буспирона скорость высвобождения была очень быстрой и, следовательно, подходящей (98,5% после 30 мин). Аналитическая величина относительно теоретической составляла, соответственно, 101,4% (RSD 2,07%) для буспирона HCl и 87,43% для золмитриптана (RSD 0,10%).

Метод растворения:

УФ в рабочем режиме, для таблеток, содержащих только буспирон или золмитриптан

Объем среды: 500 мл (кислая стадия), ок. 655 мл (промежуточная стадия)

Время растворения: вплоть до 21 час. (1 час в 0,1 M HCl-растворе, после этого 20 часов в фосфатном буфере pH 6,8)

Взятие образцов: после 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 18 и 21 часов

Скорость перемешивания: 100 UPM

Прибор: Лопастная мешалка (Прибор 2 USP) с грузилом

Размер кюветы: 1 см

Длина волны: 225 нм

Температура: 37°C±0,5°C

Фильтровальная система: стекловолоконный фильтр предварительной очистки Sartorius

Автономная HPLC для таблеток, содержащих буспирон и золмитриптан

Объем среды: 500 мл (кислая стадия), ок. 655 мл (промежуточная стадия)

Время растворения: вплоть до 21 часов (1 час в 0,1 M HCl-растворе, после этого 20 часов в фосфатном буфере pH 6,8)

Взятие образцов: после 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 18 и 21 часов

Скорость перемешивания: 100 UPM

Прибор: Лопастная мешалка (Прибор 2 USP) с грузилом

Температура: 37°C±0,5°C

Фильтровальная система: стекловолоконный фильтр предварительной очистки Sartorius

HPLC-метод: смотри аналитический метод для таблеток, содержащих буспирон и/или золмитриптан, вводимый объем изменен на 30 мкл для образцов растворения

Аналитический метод для таблеток, содержащих буспирон и/или золмитриптан:

Может быть использована сопоставимая и подходящая система.

Насос: Agilent 1100/1200 насос для четырехкомпонентных смесей

Система ввода проб: Agilent 1100/1200 автодозатор с краном дозатора Rheodyne

Колоночный термостат: Agilent 1100/1200

Детектор: Agilent 1100/1200 DAD

Программное обеспечение: Waters Empower 2

Параметры:

Метод: Градиент

Размер колонки: 250×4,6 мм

Стационарная фаза: Phenomenex Luna С18(2), 5 мкм

Скорость потока: 2,0 мл/мин

Температура колонки: 20°C

Вводимый объем: 5 мкл

Длина волны детектора: 225 нм (ширина 4 нм)

Время пробега: 12 мин

Температура авто дозатора: 6°C

Подвижная фаза A: 40 мМ фосфатный буфер pH 2,0

Подвижная фаза B: 100% ацетонитрил

Время удерживания Золмитриптан: приблизительно 5 мин

Время удерживания Буспирон: приблизительно 6 мин

Пример XI - Производство комбинированного продукта с фиксированной дозой

Процесс производства доклинического прототипа (то есть, золмитриптан 1 мг матрица таблеток с контролируемым высвобождением с 10 мг покрытием буспирона немедленного высвобождения; 0614/2012) показан на фигуре 8 и подробно описан ниже.

Гранулирование:

Оборудование: GPCG1 (Glatt Powder Coater Granulator), поверхностное распыление

Фильтр: PACF,

Нижняя плита: стандарт PZ 100

Наконечник: 1,2 мм

Внутренний диаметр трубки/толщина стенки: 3,2 мм × 2,4 мм (кремний)

Интервал встряхивания фильтра [сек]: 5

Период встряхивания фильтра [сек]: 5

Приготовление раствора для распыления:

Метоцел K100 растворяли в воде и перемешивали до получения прозрачного раствора. Золмитриптан добавляли в ранее полученный раствор и перемешивали до получения гомогенной суспензии.

Процесс гранулирования:

Гранулирование осуществляли путем распыления суспензии Золмитриптана 65 мин со скоростью распыления 5,6-6,3 г/мин и температурой продукта ~30°C. После распыления соответствующего количества суспензии гранулы сушили в течение ~15 мин при температуре продукта ~40°C до получения LOD (потери при сушке) ~2%

Перемешивание и прессование:

Оборудование: Таблеточная машина: Fette P1200

Пуансоны: 7,5 мм двояковыпуклые (3 установленных пуансона)

Сила предварительного сжатия: 0,8 кН

Скорость вращения ротора: 21 об/мин

Усилие прессования: 9,3 кН

Целевая твердость таблеток: 60N

Перемешивание:

500 г гранул золмитриптана партии 0590/2012 перемешивали в течение 5 мин с 5 г талька (соотношение 95/5).

Процесс прессования:

Смесь (партия 0612/2012) прессовали в таблетки (партия 0613/2012) с твердостью 59-60 N. Массу таблетки контролировали, используя 20 единиц. Средняя масса таблетки составила 149,02-152,86 мг (отн. станд.: 1,19%-2,45%).

Покрытие:

Оборудование: GMPC 1 (Glatt Multi-Pan Coater), 0,8L барабан

Насадка: 0,8 мм

Положение контрольного шнека: стандартное

Расстояние насадок до ядра слоя: стандартное

Внутренний диаметр трубки/толщина стенки: 1,6 мм × 1,6 мм (кремний)

Насос: Periflow

Приготовление раствора для распыления:

Pharmacoat 603 растворяли с использованием растворяющего диска и перемешивали до получения прозрачного раствора. Буспирон HCl растворяли в предыдущем растворе с растворяющим диском и перемешивали до получения прозрачного раствора.

Процесс нанесения покрытия:

Средняя масса таблетки, измеренная до нанесения покрытия: 150,47 мг

Теоретическое количество твердого вещества для нанесения: 15 мг (5 мг HPMC, 10 мг буспирон)

Теоретическая целевая масса таблетки (партия 0614/2012) после процесса нанесения покрытия: 165,47 мг

Раствор буспирона распыляли до достижения целевой массы таблетки (202,5 г раствора было нанесено распылением). Затем дополнительно распыляли 10% ранее распыленного количества (20,25 г дополнительно наносили распылением, всего распылением нанесено 222,75 г раствора). Конечная масса таблетки после распыления составила 166,03 мг, которая уменьшилась до 165,69 мг после стадии сушки.

Пример XII - In Vivo оценка комбинированного продукта с фиксированной дозой

Настоящее исследование описывает фармакокинетические (РК) профили комбинированного продукта буспирона (IR - немедленное высвобождение)/золмитриптана (CR - контролируемое высвобождение) 10 мг/1 мг (партия 0614/2012; cf. Примеры X и XI) у яванских макак.

Методика проведения испытаний:

Четырех самцов яванских макак, ранее подвергавшихся экспериментам (3,5-7 кг; Hainan Jingang Laboratory Animal Co. Ltd.) использовали для оценки фармакокинетических параметров комбинированного продукта с фиксированной дозой по настоящему изобретению. Животных размещали индивидуально в сетчатые клетки из нержавеющей стали на протяжении жизни в соответствии с Национальным научно-исследовательским советом «Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных» и кормили дважды в день 120 г сертифицированным ежедневным рационом питания для обезьян (Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd. Beijing, P.R. China). В случае проведения испытания животных кормили за день до этого с 3:30 до 4:00 после полудня и оставшуюся пищу убирали приблизительно после 1-1,5 часов кормления (в 5:00 после полудня). Пищу откладывали до 4 часов после введения дозы. Это исследование проводили в соответствии с законом о благополучии животных, руководством по содержанию и использованию лабораторных животных и управления по благополучию лабораторных животных (OLAW). Каждой обезьяне вводили дозу комбинированного продукта гидрохлорида буспирона (IR)/золмитриптана (CR) 10 мг/1 мг (партия 0614/2012) перорально, используя таблеточный пистолет, располагая одну таблетку за пределами корня языка. После этого массажировали горло животных для облегчения прохождения таблетки в пищевод и вводили 5-10 мл питьевой воды в рот, используя шприц. После введения питьевой воды проверяли пасть животных, чтобы увидеть, проглочена ли таблетка.

Образцы крови брали из периферического сосуда у обездвиженных неусыпленных животных в следующие моменты времени: до введения дозы, через 15, 30, 60 мин, 2, 4, 8, 12 и 24 часов после введения дозы в (К₂) EDTA-покрытые пробирки. Плазму получали из образцов крови путем центрифугирования (3000 × g в течение 10 минут при температуре от 2 до 8°C) в течение одного часа после сбора и хранили замороженной в морозильной камере при -70°C до проведения биологических анализов.

Биологический анализ

Аналиты экстрагировали из плазмы путем перемешивания 200 мкл 0,1% муравьиной кислоты (FA) в 50% ацетонитриле (ACN)/метаноле (МеОН), содержащей 100 нг/мл лабетанола в качестве внутреннего стандарта с 50 мкл образца плазмы, с последующим центрифугированием (4000 об/мин в течение 20 мин). После этого, 100 мкл супернатанта удаляли и перемешивали с 150 мкл 0,1% FA в 25% МеОН/вода, встряхивали 10 мин и центрифугировали в течение 10 мин при 4000 об/мин.

Хроматографическое отделение от другие компонентов образца осуществлялось с помощью сверхэффективной жидностной хроматографии (Acquity, Waters), с последующей тандемной масс-спектрометрической (MS/MS) детекцией (API 4000, АВ Sciex Instruments), путем введения 20 мкл образца. Эти аналиты были разделены с помощью колонки АСЕ 5 фенил (2,1 × 100 мм ID), поддерживаемой при 40°C, с использованием градиента A: 10 мМ ацетат аммония в воде и растворителя В: 0,1% FA в 95% АСЫ)/вода (таблица 4).

Ионизация аналитов достигалась с использованием турбоионного распыления в режиме определения положительно заряженных ионов с контролем селективных реакций (MRM). Буспирон, золмитриптан и лабеталол детектировали с родительской/дочерней молекулярной массой 386,10/122,20, 288,10/58,20 и 329,20/161,90 m/z, и энергией столкновений 41, 25 и 50 эВ, соответственно. Время удерживания составляло 2,3, 1,3 и 2,0 мин для буспирона, золмитриптана и лабеталола, соответственно. Площади пиков коррелировали линейно (r²>0,997, 1/x² увеличения массы) с концентрациями буспирона и золмитриптана в интервале 0,5-1000 нг/мл. Нижний предел количественного определения (LLOQ) составлял 0,5 нг/мл для буспирона и золмитриптана, исходя из соотношения сигнала к шуму > 10:1.

Фармакокинетический анализ

Фармакокинетический анализ проводили с нелинейными смешанными эффектами моделирования, используя Phoenix NMLE 1.2 (Pharsight Corporation). Одно- или двух-компартментальная модель со скоростью поглощения и элиминации первого порядка аппроксимировали к профилям время-концентрация. Кроме того, разработка модели включала моделирование данных с латентным периодом абсорбции (Tlag). Для надлежащей характеристики потенциального латентного периода плазменные концентрации < LLOQ (нижний предел количественного определения) фиксировали на значении ½ LLOQ (0,25 нг/мл) для образца непосредственно до первой возможной количественной оценки концентрации. Наиболее подходящую модель оценивали на основании диаграмм базовых критериев адекватности, точности параметров, визуальной прогностической проверки и значения целевой функции. Падение значения целевой функции 3,74 для вложенных моделей с одним добавленным параметром считалось значительном улучшением соответствия модели.

Результаты

Профиль плазменной концентрации-времени буспирона и золмитриптана у обезьян после перорального введения фармацевтической композиции комбинированного продукта, содержащего буспирон (IR) и золмитриптан (CR) 10 мг/1 мг (партия 0614/2012) представлен на фигуре 9.

Фармакокинетические профили каждого из лекарственных средств указывают на немедленное высвобождение и быструю абсорбцию буспирона с максимальной концентрацией буспирона в плазме около 0,5 ч, и последующее медленное контролируемое высвобождение золмитриптана с максимальной концентрацией золмитриптана в плазме в 4 ч, то есть задержанной в течение 12 ч выше предела количественного определения.

Моделирование нелинейных смешанных эффектов дает возможность предположить, что профиль плазменной концентрации-времени буспирона у обезьян лучше всего описывался 2-компартментальной моделью с абсорбцией первого порядка без латентного периода. Включение межиндивидуальной вариабельности (IIV) на клиренс (CL) и константу скорости абсорбции (ka) значительно улучшало соответствие модели. Остаточная неизвестная вариабельность лучше всего описывалась моделью пропорциональной ошибки.

Профиль плазменной концентрации-времени золмитриптан лучше всего описывался 1 компартментальной моделью со скоростью абсорбции первого порядка и латентным периодом. IIV на объем распределения (V) значительно улучшало параметрическую точность. Остаточная неизвестная вариабельность лучше всего описывалась моделью пропорциональной ошибки. Характерные средние величины фармакокинетических параметров для обезьян и IIV собраны в таблице 5. В соответствии с фигурой 9 эта модель указывает на значительный латентный период абсорбции для золмитриптана 0,44 ч без наблюдаемого латентного периода для буспирона. Кроме того, предполагается, что скорость абсорбции в 3 раза медленнее для золмитриптана по сравнению с буспироном.

1. Фармацевтическая композиция для лечения двигательного нарушения, содержащая

a) компонент матрицы, содержащий активный фармацевтический ингредиент, являющийся агонистом двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F, представляющим собой золмитриптан или его фармацевтически приемлемую соль, указанный компонент матрицы обеспечивает длительное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента, и

b) компонент, содержащий активный фармацевтический ингредиент, являющийся агонистом рецептора 5-НТ1А, представляющим собой буспирон или его фармацевтически приемлемую соль, указанный компонент обеспечивает немедленное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента,

причем указанная композиция содержит компонент матрицы а), обеспечивающий длительное высвобождения агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F, и компонент b), обеспечивающий немедленное высвобождение агониста рецептора 5-НТ1А, в отдельных компартментах или слоях.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная композиция находится в твердой лекарственной форме.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанная твердая лекарственная форма представляет собой таблетку.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где указанная композиция содержит

a) матрицу внутреннего ядра, обеспечивающую длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F, и

b) внешнее покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение агониста рецептора 5-НТ1А.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где указанная композиция представляет собой двухслойную таблетку, содержащую

a) один слой, обеспечивающий длительное высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F, и

b) другой слой, обеспечивающий немедленное высвобождение агониста рецептора 5-НТ1А, где каждый слой находится в одной и той же таблетке.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где каждый указанный компонент матрицы а) и компонент b) содержит один или более вспомогательных веществ.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где указанный компонент матрицы а) содержит один или более вспомогательных веществ.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где указанное вспомогательное вещество представляет собой вспомогательное вещество, контролирующее высвобождение.

9. Фармацевтическая композиция по п. 6, где указанный компонент матрицы а) содержит вспомогательные вещества гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и/или микрокристаллическую целлюлозу (МСС).

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где указанное вспомогательное вещество НРМС представляет собой Метоцел Е4М и/или Метоцел K100.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9 или 10, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 20-50 мас. %.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 20-25 мас. %.

13. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 25-30 мас. %.

14. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 30-35 мас. %.

15. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 35-40 мас. %.

16. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 40-45 мас. %.

17. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанное вспомогательное вещество НРМС присутствует в количестве 45-50 мас. %.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-10, 12-17, где указанное вспомогательное вещество МСС представляет собой Авицел РН 101.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-10, 12-17, где указанное вспомогательное вещество МСС присутствует в количестве от 50 до 80 мас. %.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанное вспомогательное вещество МСС присутствует в количестве 60-70 мас. %.

21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, где указанный компонент матрицы а) дополнительно содержит тальк.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где указанный тальк присутствует в количестве 1-10 мас. %.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где указанный тальк присутствует в количестве 5 мас. %.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, где указанный компонент матрицы а) прессуют до твердости 50-70N.

25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, где указанный компонент матрицы а) обеспечивает по меньшей мере 80% высвобождение агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F через 12 часов.

26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, где указанная композиция содержит указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F в количестве от 0,1 до 10 мг.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где указанная композиция содержит указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F в количестве от 0,5 до 5 мг.

28. Фармацевтическая композиция по п. 26, где указанная композиция содержит указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F в количестве 1 мг.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, где указанный компонент матрицы а) состоит из одной или более НРМС, одной или более МСС, талька и агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F.

30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, где указанный компонент матрицы а) содержит или по существу состоит из

a) 10-50 мас. % НРМС,

b) 40-80 мас. % МСС,

c) 1-10 мас. % талька,

d) 0,1-5% агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F.

31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где указанный НРМС присутствует в количестве 20-40 мас. %.

32. Фармацевтическая композиция по п. 30, где указанный МСС присутствует в количестве 55-75 мас. %.

33. Фармацевтическая композиция по п. 30, где указанный тальк присутствует в количестве 2-8 мас. %.

34. Фармацевтическая композиция по п. 30, где указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F присутствует в количестве 0.5-2 мас. %.

35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, где указанная композиция содержит указанный агонист рецептора 5-НТ1А в количестве от 1 до 20 мг.

36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где указанная композиция содержит указанный агонист рецептора 5-НТ1А в количестве от 5 до 15 мг.

37. Фармацевтическая композиция по п. 35, где указанная композиция содержит указанный агонист рецептора 5-НТ1А в количестве 10 мг.

38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, где указанный компонент b) содержит вспомогательное вещество.

39. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, где указанный компонент b) содержит пленкообразующее вспомогательное вещество.

40. Фармацевтическая композиция по п. 38, где указанное вспомогательное вещество компонента b) представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).

41. Фармацевтическая композиция по п. 40, где указанная НРМС представляет собой Pharmacoat 603.

42. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, где указанный компонент b) содержит или состоит по меньшей мере из одной НРМС и агониста рецептора 5-НТ1А.

43. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, где указанный компонент b) содержит или состоит из

a) 25-40 мас. % НРМС,

b) 60-75 мас. % агониста рецептора 5-НТ1А.

44. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, где указанная композиция, состоящая из компонентов а) и b), содержит или по существу состоит из

a) 20-40 мас. % НРМС,

b) 50-70 мас. % МСС,

c) 1-10 мас. % Талька,

d) 0.1-10 мас. % агониста двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F,

e) 1 -20 мас. % агониста рецептора 5-НТ1 А,

f) 0,1-10 мас. % НРМС,

где компоненты а), b), с) и d) содержатся в компоненте матрицы а), компоненты е) и f) содержатся в компоненте b.

45. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, где указанная композиция содержит один или более дополнительных активных ингредиентов.

46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где указанный дополнительный активный ингредиент выбран из группы, состоящей из дофамина; дофаминового пролекарства, представляющего собой L-DOPA или леводопа; ингибиторов декарбоксилазы; агонистов рецепторов дофамина; антагонистов NMDA; катехол-О-метилтрансфераз; ингибиторов СОМТ; ингибиторов МАО-В; модуляторов рецепторов серотонина; агонистов опиоидных рецепторов каппа; модуляторов GABA; модуляторов нейрональных калиевых каналов и модуляторов глутаматных рецепторов.

47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный ингибитор декарбоксилазы представляет собой карбидопу или бенсеразид.

48. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный агонист рецепторов дофамина представляет собой бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, пирибедил, каберголин, апоморфин или лизурид.

49. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный антагонист NMDA представляет собой аматидин.

50. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный ингибитор СОМТ представляет собой толкапон или энтакапон.

51. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный ингибитор МАО-В представляет собой селегилин или разагилин.

52. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный агонист опиоидных рецепторов каппа представляет собой TRK-820.

53. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный модулятор нейрональных калиевых каналов представляет собой флупиртин или ретигабин.

54. Фармацевтическая композиция по п. 46, где указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой L-DOPA.

55. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, 46-54, где указанная композиция предназначена для перорального приема.

56. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное двигательное нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, двигательных нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, дискинезии, индуцированной L-DOPA, поздней дискинезии, атаксии, акатизии, дистонии, идиопатического дрожания, болезни Хантингтона, миоклонуса, синдрома Ретта, синдрома Туретта, болезни Вильсона, дискинезий, хореи, болезни Мачадо-Джозефа, синдрома беспокойных ног, спастической кривошеи, гениоспазма или двигательных нарушений, связанных с ним, двигательных нарушений, связанных с применением лекарственных средств, идиопатическим заболеванием, генетическими нарушениями функций, инфекциями или другими патологическими состояниями, которые приводят к нарушению функций базальных ганглиев и/или приводят к нарушению синаптических уровней дофамина, или с отменой лекарственных средств.

57. Фармацевтическая композиция по п. 56, где указанное двигательное нарушение, связанное с болезнью Паркинсона, представляет собой брадикинезию, акинезию или дискинезию.

58. Фармацевтическая композиция по п. 56, где указанное лекарственное средство в двигательном нарушении, связанном с применением лекарственных средств, представляет собой нейролептик, антипсихотическое средство, антидепрессант или противорвотное средство.

59. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, 46-54, 56-58, где указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F вводят в дозе от 0,001 до 10 мг/кг массы тела.

60. Фармацевтическая композиция по п. 59, где указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F вводят в дозе от 0,001 до 5 мг/кг массы тела.

61. Фармацевтическая композиция по п. 59, где указанный агонист двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F вводят в дозе от 0,01 до 1 мг/кг массы тела.

62. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, 46-54, 56-58, 60, 61, где указанный агонист 5-НТ1А вводят в дозе от 0,01 до 10 мг/кг массы тела.

63. Фармацевтическая композиция по п. 62, где указанный агонист 5-НТ1А вводят в дозе от 0,01 до 5 мг/кг массы тела.

64. Фармацевтическая композиция по п. 62, где указанный агонист 5-НТ1А вводят в дозе от 0,1 до 1 мг/кг массы тела.

65. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, 46-54, 56-58, 60, 61, 63, 64, где указанную композицию вводят один раз в сутки.

66. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, 46-54, 56-58, 60, 61, 63, 64, где указанную композицию вводят в сочетании с отдельным дофаминовым пролекарством последовательно или одновременно.

67. Фармацевтическая композиция по п. 66, где указанную фармацевтическую композицию вводят до или одновременно с дофаминовым пролекарством.

68. Фармацевтическая композиция по п. 66, где указанное отдельное дофаминовое пролекарство вводят в сочетании с бенсеразидом.

69. Фармацевтическая композиция по п. 66, где указанное дофаминовое пролекарство представляет собой L-DOPA.

70. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 8-10, 12-17, 20, 22, 23, 27, 28, 31-34, 36, 37, 40, 41, 46-54, 56-58, 60, 61, 63, 64, 67-69, где указанную композицию вводят до тех пор, пока имеет место двигательное нарушение или повышенный риск развития двигательного нарушения.

71. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где указанную композицию производят посредством

1) получения гранул путем смешивания (МСС и НРМС) с (НРМС и агонистом двух или

более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F),

2) перемешивания гранул со стадии 1) с тальком,

3) прессования тальксодержащих гранул со стадии 2) в матриксную таблетку,

4) нанесение на матриксную таблетку со стадии 3) раствора (НРМС и агониста рецептора 5-НТ1А), и

5) высушивания матриксной таблетки с нанесенным покрытием со стадии 4).