Антинеопластические комбинации, содержащие hki-272 и винорелбин

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у субъекта. Используют комбинацию винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли и (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (HKI-272) или его фармацевтически приемлемой соли. Способ позволяет повысить эффективность лечения и уменьшить частоту побочных эффектов терапии. 27 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

 

Предпосылки изобретения

Рак груди является наиболее часто выявляемым у женщин злокачественным заболеванием, и он представляет собой одну из двух наиболее распространенных причин смертности женщин по всему миру, связанных с раком. Заболеваемость раком груди в мире растет, и, согласно оценкам, это заболевание в следующем десятилетии поразит 5 миллионов женщин. Существующие способы лечения позволяют регулировать симптомы, продлевать срок жизни и поддерживать качество жизни. Однако примерно у 40-50% всех пациентов, которых лечат с целью добиться выздоровления, развиваются неизлечимые метастатические заболевания. Поскольку не существует способов лечения рака груди с метастазами, задачей современной терапии является паллиативное лечение.

При некоторых типах рака наблюдается нарушение передачи сигналов фактора роста, связанное с гиперактивацией рецепторов ErbB. Семейство рецепторов ErbB включает ErbB-1 (известный также как HER-1, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)), ErbB-2 (известный также, как neu или HER-2), HER-3 (известный также, как ErbB-3) и HER-4 (известный также, как ErbB-4). Избыточная экспрессия ErbB-1 наблюдается также при немелкоклеточном раке легких (NSCLC) (40%-80%), раке груди (14%-91%) и раке поджелудочной железы (30%-89%). При NSCLC активация в результате мутации, связанной с амплификацией ERbB-1, также наблюдается у 10%-30% пациентов.

Избыточная экспрессия ErbB-2, обычно являющаяся результатом амплификации гена erbB-2, наблюдается в опухолевой ткани у 25-30% пациентов из числа больных раком груди с метастазами (MBC) и связана со злокачественным перерождением. Избыточная экспрессия ErbB-2 обычно соответствует более агрессивному фенотипу опухолей, худшему общему прогнозу и сокращению времени до появления рецидивов на всех стадиях развития ракового заболевания. У женщин с MBC этот вид избыточной экспрессии вызывает относительную невосприимчивость к лечению как антрациклинами/алкилирующими агентами, так и к химиотерапии на основе таксанов. Избыточная экспрессия ErbB-2 при образовании опухолей была исследована главным образом на примере рака груди, но наблюдалась также и при других видах рака.

В число современных средств для лечения раковых заболеваний, а именно, заболеваний, характеризуемых избыточной экспрессией ErbB-2, входят винорелбин, трастузумаб и HKI-272. Винорелбин, т.е. полусинтетический алкалоид барвинка, имеющий широкий спектр противоопухолевой активности, действует за счет разрушения микротрубочек. Винорелбин обладает более благоприятным профилем нейротоксичности, чем винкристин или винбластин. Было показано, что винорелбин в терапевтических концентрациях менее токсичен для микротрубочек аксонов, чем винкристин или винбластин. В исследованиях, проведенных на субъектах с раком груди на поздних стадиях, лечение винорелбином в качестве единственного лекарственного средства является, по крайней мере, столь же эффективным, как и другие виды химиотерапии, но с меньшим риском токсического действия. Однако опасность токсического поражения возрастает вместе с количеством проведенных ранее курсов противораковой терапии.

Трастузумаб (HERCEPTIN® герцептин – наименование лекарственного препарата) является гуманизированным моноклональным антителом, специфичным для внеклеточного домена ErbB-2. Он приносит большую клиническую пользу и обладает значительной противоопухолевой активностью при индивидуальном применении или в сочетании с таксанами при раке груди с метастазами в качестве лечения первой линии или у пациентов, у которых имеет место прогрессирование опухоли после химиотерапии. Благодаря улучшению выживаемости терапия на основе трастузумаба стала стандартом лечения женщин с ErbB-2-положительным MBC. У женщин с раковым заболеванием на поздней стадии или с метастазами, несмотря на лечение трастузумабом, рак груди, в конечном счете, рецидивирует. Кроме того, лечение трастузумабом связано с потенциальной кардиотоксичностью. Некоторые клетки рака груди устойчивы к трастузумабу вследствие наличия вторичных ErbB-2 мутаций, например, укорачивания внеклеточного домена рецептора ErbB-2. Такие мутации могут привести к образованию раковых клеток, которые не распознаются антителом.

В недавних исследованиях трастузумаб в комбинации с винорелбином или таксанами (паклитакселом с карбоплатином или без него, или доцетакселом) применяли для лечения субъектов с MBC, характеризующимся избыточной экспрессией ErbB-2. Как и ожидалось, при применении комбинации трастузумаба и винорелбина наиболее частым результатом их токсического действия являлась нейтропения.

HKI-272 представляет собой малую молекулу, являющуюся необратимым ингибитором рецепторов ErbB нескольких типов, специфичным для рецепторов эпидермального фактора роста ErbB-1 (или EGFR), ErbB-2 (HER-2) и ErbB-4 (HER-4). HKI-272 блокирует киназную активность рецептора за счет связывания с внутриклеточным сайтом связывания рецептора с аденозинтрифосфатом (АТФ). HKI-272 блокирует автофосфорилирование рецептора ErbB в клетках в дозировках, соответствующих ингибированию клеточной пролиферации. In vitro HKI-272 блокирует киназную активность ErbB-1, ErbB-2 и HER-4, ингибирует рост опухолевых клеток, относящихся к линиям опухолевых клеток легких и груди, и является мощным ингибитором роста клеток рака легких, устойчивых к гефитинибу или эрлотинибу. In vivo HKI-272 блокирует рост опухолей у животных моделей с ксенотрансплантатами. В целом, HKI-272 менее эффективен против ErbB-1-зависимых опухолей, по сравнению с ErbB-2-зависимыми опухолями in vivo, несмотря на то, что он имеет одинаковую активность против 2 видов киназ in vitro.

В технике по-прежнему существует потребность в терапевтических способах, схемах лечения, композициях и наборах, которые применимы для лечения рака груди с метастазами и солидных опухолей.

Сущность изобретения

Данное изобретение отвечает на существующую в технике потребность путем разработки схем, композиций и способов, предназначенных для лечения различных видов рака, например, солидных опухолей и рака груди с метастазами, в которых применяются HKI-272 или его аналоги, и винорелбин или его аналоги.

В одном из аспектов изобретения разработаны схемы лечения новообразования у субъекта, которые включают введение винорелбина или его аналога и HKI-272 или его аналога. Желательно, чтобы аналог винорелбина представлял собой винорелбин, и аналог HKI-272 представлял собой HKI-272. В одном из вариантов осуществления упомянутое новообразование является раком груди.

В другом аспекте изобретения разработана схема лечения солидных опухолей, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у субъекта, где один цикл указанной схемы включает 21 день. Данная схема предусматривает пероральное введение по меньшей мере одной разовой дозы HKI-272, начиная со дня 1 цикла, и внутривенное введение по меньшей мере одной разовой дозы винорелбина в дни цикла 1 и 8.

В следующем аспекте изобретения разработана схема лечения метастатического рака, связанного с избыточной экспрессией и амплификацией HER-2 у субъекта. Один цикл этой схемы лечения включает 21 день, и схема предусматривает пероральное введение по меньшей мере одной разовой дозы HKI-272, начиная со дня цикла 2, и внутривенное введение по меньшей мере одной разовой дозы винорелбина в дни цикла 1 и 8.

В еще одном аспекте разработан продукт, включающий винорелбин или его аналог и HKI-272 или его аналог в качестве комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающего.

В следующем аспекте разработана упаковка фармацевтического средства для лечения новообразований у одного индивидуума из числа млекопитающих, которая включает (a) по меньшей мере одну разовую дозу винорелбина и (b) по меньшей мере одну разовую дозу HKI-272.

В другом аспекте в изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит винорелбин, HKI-272 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте изобретения разработан способ лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает введение разовой дозы винорелбина или его аналога и введение разовой дозы HKI-272 или его аналога.

Другие аспекты и преимущества данного изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания изобретения.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к композициям, способам и терапевтическим схемам, в которых для лечения раковых заболеваний применяется комбинация HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога. В одном из вариантов осуществления в данном изобретении разработаны композиции, включающие HKI-272 и винорелбин и предназначенные для лечения новообразований. Кроме того, в изобретении разработаны продукты, содержащие HKI-272 и винорелбин и предназначенные для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающих. Данное изобретение также применимо в качестве адъювантного и/или неоадъювантного лечения начальных стадий рака груди. В другом варианте осуществления изобретение относится к способам комбинированного применения или введения HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога.

Схема лечения и ее компоненты

Не желая ограничивать себя какой-либо теорией, авторы изобретения предполагают, что комбинация HKI-272 и винорелбина желательна для лечения новообразований, поскольку HKI-272 нацелен на внутриклеточный домен киназы ErbB-2, а не на ее внеклеточный домен. Таким образом, данная комбинация имеет различные механизмы чувствительности и устойчивости, и поэтому обеспечивает преимущество перед терапевтической комбинацией трастузумаба и винорелбина. Далее, ожидается, что комбинация HKI-272 и винорелбина будет более эффективна, чем комбинации винорелбина с другими ингибиторами нескольких рецепторов ErbB, благодаря тому, что HKI-272 ингибирует активность тирозинкиназы за счет необратимого связывания по целевому остатку цистеина в АТФ-связывающем кармане рецептора.

Способы, комбинации и продукты по данному изобретению применимы при лечении ряда новообразований, в особенности, новообразований, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2. В одном из вариантов осуществления новообразование представляет собой солидную опухоль или солидную опухоль на поздней стадии. В другом варианте осуществления новообразование является метастатическим. В следующем варианте осуществления новообразования, которые можно лечить по способу данного изобретения, включают, например, раковые заболевания легких (например, бронхоальвеолярную карциному и немелкоклеточный рак легких), различные виды рака груди (например, рак груди с метастазами и HER-2-положительный рак груди), раковые заболевания простаты, миелому, раковые образования головы и шеи, переходно-клеточную карциному, мелкоклеточную и крупноклеточную нейроэндокринную карциному шейки матки. В еще одном варианте осуществления новообразование невосприимчиво к трастузумабу.

Схемы лечения, способы и композиции, описанные в настоящей заявке, включают совместное, одновременное, последовательное или раздельное введение компонентов, т.е. HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога. Предполагается, что термин «композиция» в настоящем описании охватывает как фармацевтические композиции, в которых фактически смешаны 2 или несколько компонентов, так и композиции, представляющие собой наборы и упаковки фармацевтических средств, в которых компоненты упакованы индивидуально для совместного, одновременного, последовательного или раздельного введения. В одном из аспектов данного изобретения термин «комбинация» включает одновременное введение HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога. В другом аспекте данного изобретения термин «комбинация» включает последовательное введение HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог вводят до винорелбина или его аналога. В другом варианте осуществления винорелбин или его аналог вводят до HKI-272 или его аналога. В другом аспекте термин «комбинация» включает раздельное введение HKI-272 и винорелбина или их аналогов в конкретной схеме лечения, в которой два компонента комбинации вводят в определенные моменты времени в количествах, которые соответствуют друг другу. В одном из вариантов осуществления комбинация HKI-272 и винорелбина или их аналогов обеспечивает более благоприятный терапевтический эффект по сравнению с тем, которого можно было бы добиться при индивидуальном введении HKI-272 или его аналога и индивидуальном введении винорелбина или его налога. Если введение указанных агентов является последовательным или раздельным, отрезок времени перед введением второго компонента не должен быть таким, чтобы были утрачены положительные результаты, обеспечиваемые комбинированной терапией.

В одном из вариантов осуществления комбинация HKI-272 и винорелбина или их аналогов особенно хорошо подходит для лечения рака груди с метастазами. В другом варианте осуществления комбинация HKI-272 и винорелбина или их аналогов хорошо подходит для лечения новообразований груди, почек, мочевого пузыря, рта, гортани, пищевода, желудка, толстой кишки, яичников и легких, а также поликистозной болезни почек.

В настоящем описании, за исключением специально указанных случаев, термины «индивидуум», «субъект» и «пациент» являются взаимозаменяемыми и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно, мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, приматов, кроме человека, а также людей. Преимущественно термины «индивидуум», «субъект» или «пациент» относятся к людям. В определенных ситуациях эти термины относятся к экспериментальным животным, например, кроликам, крысам и мышам, а также другим животным. В большинстве случаев субъекты или пациенты нуждаются в терапевтической помощи. Соответственно, термины «субъект» или «пациент» в настоящем описании означают пациента или субъекта из числа млекопитающих, которому могут быть введены HKI-272 и винорелбин или их аналоги. В одном из вариантов осуществления для выявления пациентов, которым подходит лечение способами по данному изобретению, применяются общепринятые методики обследования для определения факторов риска, связанных с выявленным или предполагаемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса существующего заболевания или состояния у субъекта. Эти методики обследования включают, например, обычные клинические исследования для определения факторов риска, которые связаны с выявленным или предполагаемым заболеванием или состоянием. Эти и другие стандартные методики позволяют врачу выбрать пациентов, которые нуждаются в лечении с применением способов и составов по данному изобретению. В одном из вариантов осуществления «индивидуум», «субъект» или «пациент» до того мог не подвергаться химиотерапии. В другом варианте осуществления «индивидуум», «субъект» или «пациент» мог ранее проходить курс химиотерапии. В другом варианте осуществления «индивидууму», «субъекту» или «пациенту» ранее могли вводиться ингибиторы класса анилинохиназолинов. В еще одном варианте осуществления «индивидууму», «субъекту» или «пациенту» ранее могли вводиться такие ингибиторы класса анилинохиназолинов, как лапатиниб или гефтиниб. Желательно, чтобы количество форменных элементов крови пациента перед началом лечения комбинациями по данному изобретению было стабильно достаточным для того, чтобы дать возможность вводить комбинации, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов осуществления содержание нейтрофилов в крови пациента до введения винорелбина и HKI-272 или их аналогов составляет не менее 1500. В другом варианте осуществления содержание тромбоцитов в крови пациента до введения винорелбина и HKI-272 или их аналогов составляет не менее 100000/л.

В настоящем описании термин «HKI-272 или его аналог» в одном из вариантов осуществления относится к соединению, имеющему следующую основную структуру:

или его производному, или фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например, сложные эфиры, простые эфиры или карбаматы. Представленная выше основная структура, в частности, отображает такой «аналог HKI-272», как собственно HKI-272, который имеет химическое наименование (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид. В одном из вариантов осуществления аналогом HKI-272, применимым в композициях и способах, описанных в настоящей заявке, является собственно HKI-272.

В другом варианте осуществления аналог HKI-272 имеет структуру:

где:

заместитель R¹ является галогеном;

заместитель R² представляет собой пиридинил, тиофенил, пиримидинил, тиазолил или фенил, причем R² необязательно замещен заместителями в количестве до трех;

фрагмент R³ представляет собой O или S;

заместитель R⁴ представляет собой CH₃ или CH₂CH₂OCH₃;

заместитель R⁵ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; и

n означает 0 или 1.

Термин «галоген» относится в настоящей заявке к атомам Cl, Br,I и F.

Указанные аналоги HKI-272, одним из которых является собственно HKI-272, характеризуются способностью действовать в качестве эффективных ингибиторов HER-2. См., например, патенты США №№ 6288082 и 6297258 и заявку на патент США № 2007/0104721, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки. Эти соединения и способы их получения подробно раскрыты в опубликованной заявке на патент США № 2005/0059678, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Для удобства во всем тексте настоящей заявки используется термин «HKI-272 или его аналог». Однако любое соединение, имеющее приведенную выше структуру (структуры), может быть заменено на HKI-272 в комбинациях, которые подробно описаны ниже.

HKI-272, аналоги HKI-2, способы их получения и составы на их основе уже были описаны. См., например, опубликованную заявку на патент США № 2005/0059678 и патент США № 6002008, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки. Способы, описанные в этих документах, могут применяться также для получения замещенных производных 3-хинолина, применяемых в настоящей заявке, и сами документы включены в настоящее описание посредством ссылки. Помимо способов, описанных в указанных документах, в международных патентных публикациях №№ WO-96/33978 и WO-96/33980, включенных в настоящую заявку посредством ссылки, описаны способы, которые применимы для получения этих аналогов HKI-272. Хотя эти способы подходят для получения некоторых хиназолинов, они применимы также для получения 3-цианохинолинов с соответствующими заместителями и включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В настоящем описании термин «винорелбин или его аналог» означает винорелбин или его фармацевтически приемлемые соли, которые обладают широким спектром противоопухолевой активности и действуют за счет разрушения микротрубок. См. Widakowich et al., Anticancer Agents Med.Chem., 8(5):488-496 (June 2008) и Wissner et al., Arch. Pharm. (Weinheim), (May 20, 2008 e-publication). Этот термин включает нейтральный винорелбин, т.е. 4-(ацетокси)-6,7-дидегидро-15-((2R,6R,8S)-4-этил-1,3,6,7,8,9-гексагидро-8-(метоксикарбонил)-2,6-метано-2H-азецино(3,4-b)индол-8-ил)-3-гидрокси-16-метокси-1-метил, метиловый эфир (2β,3β,4β,5α,12R,19α)-аспидоспермидин-3-карбоновой кислоты (винорелбин; торговое наименование: Навельбин). Винорелбин и его фармацевтически приемлемые соли можно приобрести у коммерческих поставщиков, в т.ч. Adventrx/SD Pharmaceutical (лекарственный препарат SDP-012®), Hana (лекарственный препарат ALOSERT®) и Inex Pharmaceutical Corp. (лекарственный препарат INX-0125^TM), а также другие аналоги винорелбина, включая описанные в патенте США № 7235564, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. В одном из вариантов осуществления аналог винорелбина включает соединение, обладающее структурным сходством с приведенной ниже структурой аналога винорелбина, например, соединения с аналогичной алкалоидной структурой, которые были модифицированы для улучшения терапевтического эффекта.

Получение винорелбина и его аналогов описано Langlois et al., в J. Am. Chem. Soc 98:7017-7024 (1976); и Mangeney et al., в Tetrahedron, 35:2175-2179 (1979).

HKI-272, винорелбин и их аналоги, а также соответствующие фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры этих соединений включают изомеры, индивидуально или в виде смесей, как, например, смеси энантиомеров, диастереомеров и изомеров положения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры» относится к солям и сложным эфирам, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают желаемыми фармакологическими свойствами. Такие соли включают, например, соли, которые могут образоваться в случае, если присутствующие в соединениях кислотные протоны могут взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические соли включают, например, соли, образованные щелочными металлами или щелочноземельными металлами, например, натрием и калием, магнием, кальцием и алюминием. Подходящие органические соли включают, например, соли, образованные органическими основаниями, например, аминами, такими как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли могут также включать кислотно-аддитивные соли, образующиеся при взаимодействии основных фрагментов, например, аминогрупп исходного соединения, с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной и бромистоводородной кислотами) и органическими кислотами (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, а также алкан- и арен-сульфоновыми кислотами, например, метансульфоновой кислотой и бензолсульфоновой кислотой).

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают эфиры, образованные карбокси, сульфонилокси и фосфонокси группами, присутствующими в соединениях по данному изобретению, например, С_1-6 алкиловые эфиры. Если в соединении присутствуют две кислотные группы, фармацевтически приемлемая соль или эфир может быть моно-солью или эфиром моно-кислоты или ди- солью, или диэфиром; и аналогично, если в соединении имеется более двух кислотных групп, некоторые или все из этих групп могут образовывать соли или сложные эфиры. Соединения, применяемые в данном изобретении, могут иметь форму свободного соединения (т.е. не образовывать соль или сложный эфир) или иметь форму соли и/или сложного эфира, и предполагается, что наименование такого соединения включает как оригинальное соединение (т.е. не являющееся ни солью, ни сложным эфиром), так и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Кроме того, одно или несколько соединений, применяемых в данном изобретении, могут иметь более одной стереоизомерной формы и предполагается, что упоминание этих соединений включает все индивидуальные стереоизомеры и все смеси (рацемические или другие) этих стереоизомеров.

Фармацевтически приемлемые соли HKI-272, винорелбина и их аналогов с кислотными фрагментами могут быть образованы органическими и неорганическими основаниями, включая, например, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, натрия, калия, лития, кальция или магния или соли органических оснований и N-тетраалкиламмония, как, например, соли N-тетрабутиламмония.

Аналогично, если одно или несколько соединений, применяемых в данном изобретении, содержат основной фрагмент, могут образовываться соли с органическими и неорганическими кислотами. Например, соли могут быть образованы такими кислотами, как уксусная, пропионовая, молочная, лимонная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, фталевая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая, нафталинсульфоновая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, камфорсульфоновая и аналогичными известными подходящими кислотами, если соединение по данному изобретению содержит основную функциональную группу. Другие подходящие примеры фармацевтически приемлемых солей включают, не ограничиваясь перечисленными, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)); и соли жирных кислот, такие как, капроат, лаурат, миристат, пальмитат, стеарат, олеат, линолеат и линоленат. В одном из вариантов осуществления аналог винорелбина представляет собой тартрат винорелбина.

Соединения по данному изобретению можно также применять в форме сложных эфиров, карбаматов и других общеизвестных эфирных формах, также именуемых в настоящей заявке пролекарственными формами, которые, при введении в таких формах, превращаются в активные частицы in vivo. Типовые сложноэфирные формы соединений по данному изобретению включают, не ограничиваясь указанными, сложные эфиры с линейной алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленными алкильными группами, включающими от 1 до 6 атомов углерода, в т.ч. метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые, 2-метилпропиловые и 1,1-диметиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, алкилариловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры и т.п.

Соответственно, в изобретении разработаны фармацевтические композиции, которые содержат эффективные количества HKI-272 и винорелбина или их аналогов в комбинации или ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Подходящие примеры фармацевтически приемлемых носителей, применяемых в данном изобретении, включают, не ограничиваясь указанными, носители, разбавители, наполнители, дезинтегрирующие средства, смазывающие средства и другие агенты, которые могут применяться в качестве носителя. Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает наполнитель, который можно применять при получении фармацевтической композиции, который является в целом безопасным, нетоксичным и целесообразным, и этот термин охватывает наполнители, которые подходят для ветеринарного применения, а также с целью изготовления фармацевтических препаратов для лечения людей. Эти наполнители могут быть твердыми, жидкими, полутвердыми или, в случае аэрозольных композиций, газообразными. Фармацевтические композиции получают согласно приемлемым фармацевтическим методикам, например, описанным в Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17^th edition, ed. Alfonso R.Gennaro, Macck Publishing Company, Easton, Pa. (1985). Фармацевтически приемлемыми носителями являются такие носители, которые совместимы с другими ингредиентами состава и приемлемы с биологической точки зрения. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители или носители для составов таблеток или каплет включают, например, инертные наполнители, в т.ч. лактозу, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулированные и диспергированные вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, желатин или крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консервирующие агенты, такие как этил или пропил 4-гидроксибензоат и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Таблетки или каплеты могут иметь или не иметь покрытия, причем покрытие служит для модификации их разрушения и последующей абсорбции действующего ингредиента в желудочно-кишечном тракте или для улучшения их устойчивости и/или внешнего вида, и для получения указанных покрытий применяются стандартные покрывающие агенты и методики, хорошо известные в технике. В одном из вариантов осуществления масса таблетки составляет не менее примерно 20,30,40,50,60 или 70 мг.

Необязательные компоненты схем лечения

Описанные в настоящей заявке схемы лечения могут также включать введение других агентов. В одном из вариантов осуществления схема лечения дополнительно включает введение таксана, например, доцетаксела или паклитаксела [например, суспензии паклитаксела, связанного наночастицами альбумина, который можно приобрести под торговым наименованием ABRAXANE®]. Паклитаксел можно также вводить по недельному расписанию в дозировках 60-100 мг/м², при продолжительности введения равной 1 часу, один раз в неделю или 2-3 раза в неделю с последующим недельным перерывом. В одном из вариантов осуществления паклитаксел вводят внутривенно в течение 3 часов в дозировке 175 мг/м², необязательно с последующим введением цисплатина в дозировке 75 мг/м²; или паклитаксел вводят внутривенно в течение 24 часов в дозировке 135 мг/м², необязательно с последующим введением цисплатина в дозировке 75 мг/м². В случае пациентов, подвергавшихся ранее лечению от рака, паклитаксел можно вводить в нескольких дозировках по различным расписаниям. Однако оптимальная схема введения до сих пор не ясна. Рекомендованной схемой лечения является внутривенное введение паклитаксела в дозировке 135 мг/м² или 175 мг/м² в течение 3 часов каждые три недели. Эти дозировки можно чередовать при необходимости или по желанию.

В другом варианте осуществления в комбинацию с HKI-272 или его аналогом и винорелбином или его аналогом могут быть включены другие действующие ингредиенты, в число которых входят, например, химиотерапевтические агенты, такие как алкилирующие агенты или ингибиторы mTOR (рапамицин и его производные); гормональные средства (т.е. эстрамустин, тамоксифен, торемифен, анастрозол или летрозол); антибиотики (т.е. пликамицин, блеомицин, митоксантрон, идарубицин, дактиномицин, митомицин или даунорубицин); другие антимитотические агенты (т.е. винбластин, винкристин, тенипозид); ингибиторы топоизомеразы (т.е. топотекан, иринотекан, этопозид или доксорубицин, например, продукты CAELYX^TM или DOXIL®, т.е. ПЭГилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид); а также другие агенты (т.е. гидроксимочевина, алтретамин, ритуксимаб, паклитаксел, доцетаксел, L-аспарагиназа или гемтузумаб озогамицин); биохимические модулирующие агенты, иматиб, ингибиторы EGFR, такие как EKB-569 или другие мультикиназные ингибиторы, например, нацеленные на серин/треонин киназу и рецепторную тирозин киназу, как в опухолевых клетках, так и в сосудистой системе опухоли, или иммуномодуляторы (т.е. интерфероны, IL-2 или BCG). Примеры подходящих интерферонов включают интерферон α, интерферон β, интерферон γ и их смеси.

Желательно, чтобы комбинация HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога могла быть дополнительно скомбинирована с антинеопластическими алкилирующими агентами, например, описанными в опубликованной заявке на патент США № 2002-0198137, которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Антинеопластические алкилирующие агенты, в зависимости от их структуры или реакционноспособного фрагмента, приблизительно классифицируют на несколько категорий, в число которых входят азотистые иприты, например, препарат MUSTARGEN® (меклоретамин), циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; азидины и эпоксиды, такие как тиотепа, митомицин C, диангидрогалактитол и дибромдульцитол; алкилсульфинаты, например бусульфан; нитрозомочевины, такие как бисхлорэтилнитрозомочевина (BCNU), циклогексилхлорэтилнитрозомочевина (CCNU) и метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина (MeCCNU); производные гидразина и триазина, такие как прокарбазин, дакарбазин и темозоломид; стрептазоин, мелфалан, хлорамбуцил, кармустин, метклоретамин, ломустин, а также соединения платины. Соединения платины являются агентами, содержащими платину, которые вступают в реакцию преимущественно по положению № 7 гуаниновых и адениновых остатков с образованием ряда монофункциональных и бифункциональных аддуктов (Johnson S W, Stevenson J P, O’Dwyer P J. Cisplatin and its Analogues. в Cancer Principles & Practice of Oncology 6^th Edition. ed. DeVita V T, Hellman S, Rosenberg S A. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2001. p.378). В число этих соединений входят цисплатин, карбоплатин, соединения платины IV и многоядерные комплексы платины. Типовые примеры алкилирующих агентов включают меклоретамин (для инъекций; препарат MUSTARGEN®), циклофосфамид (для инъекций; циклофосфамид, лиофилизованный препарат CYTOXAN® или препарат NEOSAR®; пероральные таблетки циклофосфамид или препарат CYTOXAN®), ифосфамид (для инъекций; IFEX), мелфалан (для инъекций, препарат ALKERAN®; и пероральные таблетки препарат ALKERAN®), хлорамбуцил (пероральные таблетки, препарат LEUKERAN®), тиотепа (для инъекций, тиотепа или препарат THIOPLEX®), митомицин (для инъекций, митомицин или препарат MUTAMYCIN®), бусульфан (для инъекций препарат BUSULFEX®; пероральные таблетки препарат MYLERAN®), ломустин (пероральные капсулы; CEENU), кармустин (внутричерепной имплантат, GLIADEL; для инъекций BICNU), прокарбазин (пероральные капсулы, препарат MATULANE®), темозоломид (пероральные капсулы, препарат TEMODAR®), цисплатин (для инъекций, цисплатин, препарат PLATINOL® или PLATINOL®-AQ), карбоплатин (для инъекций препарат PARAPLATIN®) и оксалиплатин (препарат ELOXATIN®).

В другом варианте осуществления описанная в настоящей заявке комбинация может дополнительно включать антинеопластический антиметаболит, описанный в опубликованных заявках на патент США №№ 2005/0187184 или 2002/0183239, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки. В настоящей заявке термин «антиметаболит» означает вещество, которое обладает структурным подобием с важным природным интермедиатом (метаболитом) в биохимическом пути, ведущем к синтезу ДНК или РНК и используемым организмом хозяина в этом пути, но действует в направлении ингибирования завершения этого пути (т.е. синтеза ДНК или РНК). Более конкретно, антиметаболиты в основном действуют за счет (1) конкуренции с метаболитами за каталитический или регуляторный сайт ключевого фермента, участвующего в синтезе ДНК или РНК, или (2) замещения метаболита, который обычно включается в ДНК или РНК и, тем самым, выработки ДНК или РНК, которые не могут поддерживать репликацию. Основные категории антиметаболитов включают (1) аналоги фолиевой кислоты, которые являются ингибиторами дигидрофолат редуктазы (DHFR); (2) аналоги пурина, которые имитируют природные пурины (аденин или гуанин), но отличаются от них по структуре, так что они конкурентно или необратимо ингибируют процессинг ДНК или РНК в ядре; и (3) аналоги пиримидина, которые служат имитацией природных пиримидинов (цитозина, тимидина и урацила), но отличаются от них по структуре, и, в результате, конкурентно или необратимо ингибируют процессинг ДНК или РНК в ядре. Типовые примеры антиметаболитов включают, не ограничиваясь перечисленными, 5-фторурацил (5-FU; 5-фтор-2,4-(1H,3H) пиримидиндион; крем для местного нанесения, препараты FLUOROPLEX® или EFUDEX®; раствор для местного нанесения препараты FLUOROPLEX® или EFUDEX®; для инъекций препарат ADRUCIL® или фторурацил), флоксурадин (2’-деокси-5-фторуридин; для инъекций, FUDR или флоксурадин), тиогуанин (2-амино-1,7-дигидро-6H-пурин-6-тион, пероральные таблетки, тиогуанин), цитарабин (4-амино-1-(β)-D-арабинофуранозил-2(1H)-пиримидинон; липосомальный препарат для инъекций DEPOCYT; жидкий препарат для инъекций цитарабин или CYTOSAR-U®), флударабин (9H-пурин-6-амино-2-фтор-9-(5-O-фосфоно-(β)-D-арабинофуранозил; жидкий препарат для инъекций FLUDARA), 6-меркаптопурин (1,7-дигидро-6H-пурин-6-тион; пероральные таблетки PURINETHOL), метотрексат (MTX; N-[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота; жидкий препарат для инъекций метотрексат натрия или FOLEX; пероральные таблетки метотрексат натрия), гемцитабин (2’-деокси-2’,2’-дифторцитидиа моногидрохлорид ((β)-изомер); жидкий препарат для инъекций GEMZAR), капецитабин (5’-деокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин; пероральные таблетки XELODA), пентостатин ((R)-3-(2-деокси-(бета)-D-эритропентофуранозил)-3,6,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-d][1,3]диазепин-8-ол; жидкий препарат для инъекций, NIPENT), триметрексат (2,4-диамино-5-метил-6-[(3,4,5-триметоксианилино)метил]хиназолина моно-D-глюкуронат; жидкий препарат для инъекций NEUTREXIN), кладрибин (2-хлор-6-амино-9-(2-деокси-(β)-D-эритропентофуранозил)пурин; жидкий препарат для инъекций LEUSTATIN).

Термин «биохимический модулирующий агент» хорошо известен и понятен специалистам в данной области техники и относится к агенту, который применяется в качестве вспомогательного к основной противораковой терапии и служит для усиления антинеопластической активности, а также противодействует побочным эффектам действующего агента, например, антиметаболита. При лечении метатрексатом и 5-FU в качестве биохимических модулирующих агентов обычно применяют лейковорин и левофолинат. Лейковорин (5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота) можно приобрести в виде жидкого препарата для инъекций (лейковорин кальция или WELLCOVORIN) и пероральных таблеток (лейковорин кальция). Левофолинат (фармакологически активный изомер 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты) можно приобрести в виде препарата для инъекций, содержащего (ISOVORIN) или в виде пероральных таблеток (ISOVORIN).

В еще одном варианте осуществления комбинация по данному изобретению дополнительно включает ингибитор киназы. Особенно предпочтительные ингибиторы киназы включают мультикиназные ингибиторы, нацеленные на серин/треонин киназу и киназу рецептора тирозина, как в опухолевых клетках, так и в клетках сосудистой системы опухолей. Примеры подходящих ингибиторов киназ включают, не ограничиваясь перечисленными, сорафениб (BAY 43-9006, коммерчески доступный под наименованием NEXAVAR), которому FDA присвоило статус ускоренного прохождения процедуры одобрения для применения при метастатическом раке почечных клеток, зарнестру (R115777, типифамиб), сунтиниб (SUTENT) и другие соединения, которые нацелены на Ras/Raf/MEK и/или MAP киназы, включая, например, авастин, ISIS 5132 и ингибиторы MEK, как, например, CI-1040 или PD 0325901. В качестве альтернативы, ингибитор киназы можно вводить пациенту до или после лечения винорелбином или его аналогом и/или HKI-272 или его аналогом.

В следующем варианте осуществления комбинация по данному изобретению может включать средство против диареи. Специалист в данной области сможет легко выбрать подходящее антидиарейное средство для применения в способе по данному изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, лоперамид или дифеноксилата гидрохлорид и атропина сульфат. В качестве альтернативы средство против диареи можно вводить пациенту до или после лечения винорелбином или его аналогом и/или HKI-272 или его аналогом.

В еще одном варианте осуществления комбинация по данному изобретению дополнительно содержит противорвотное средство. Примеры противорвотных средств включают, не ограничиваясь перечисленными, в числе прочих метоклопрамид, доласетрон, гранистерон, ондансетрон, трописетрон и палоносетрон. В качестве альтернативы, противорвотное средство можно вводить пациенту до или после лечения винорелбином или его аналогом и/или HKI-272 или его аналогом.

В следующем варианте осуществления комбинация по данному изобретению включает также антигистаминные препараты. Примеры антигистаминных препаратов включают, не ограничиваясь этим, в числе прочих циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат (гравол), меклизин, прометазин (пентазин, фенерган, промакот) или гидроксизин. В качестве альтернативы, антигистаминные средства можно вводить пациенту до или после лечения винорелбином или его аналогом и/или HKI-272 или его аналогом.

В еще одном варианте осуществления комбинация по данному изобретению может включать фактор роста для предупреждения и/или лечения нейтропении. Эти факторы роста могут быть легко выбраны специалистом в данной области в соответствии с практическими рекомендациями American Society of Clinical Oncology (ASCO; 2006) (Американского Общества Клинической Онкологии). В качестве альтернативы, факторы роста могут вводиться пациенту до или после лечения винорелбином или его аналогом и/или HKI-272 или его аналогом.

Введение композиций/комбинаций

В настоящем описании термины «эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» относятся к количеству действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский отклик в ткани, в системе, у животного, индивидуума или человека, к которому стремился исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, и который заключается в одном или нескольких из следующих пунктов: (1) предупреждение заболевания, например, предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к этому заболеванию, состоянию или расстройству, но у которого еще не появилась или не выявлена патология или симптоматика этого заболевания; (2) подавление заболевания; например, подавление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого появилась или выявлена патология или симптоматика указанного заболевания, состояния или расстройства (т.е. прекращение или замедление дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчение заболевания; например, облегчение течения заболевания состояния или расстройства у индивидуума, у которого имеется или выявлена патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение развития патологии и/или симптоматики). Например, «эффективное количество» при введении субъекту с целью лечения рака достаточно для подавления, замедления, уменьшения или прекращения роста опухоли у субъекта с раковым заболеванием.

Применение комбинации HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога предусматривает также применение комбинаций каждого из указанных агентов, в которых один или оба агента применяются в субтерапевтически эффективных дозировках. Субтерапевтически эффективные дозировки могут быть легко определены специалистом в данной области техники в свете содержания настоящего описания. В одном из вариантов осуществления субтерапевтически эффективная дозировка представляет собой дозировку, которая проявляет эффективность при введении меньшего количества агента в случае применения в рамках комбинированной схемы, описанной в данном изобретении, по сравнению с дозировкой, которая оказывается эффективной при индивидуальном применении. Кроме того, предусмотрено, что один или несколько действующих агентов в комбинации по данному изобретению будут применяться в сверхтерапевтических количествах, т.е. в более высокой дозировке в составе комбинации по сравнению с индивидуальным применением. В этом варианте осуществления другой действующий агент (агенты) может применяться в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

Термин «лечение» относится к любым признакам успеха в облегчении поражения, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, как, например, ослабление; ремиссию; уменьшение симптомов или достижение лучшей переносимости пациентом поражения, патологии или состояния; замедление скорости дегенерации или ухудшения здоровья; уменьшение истощения больного на конечном этапе дегенерации; или улучшение физического или душевного самочувствия субъекта. Лечение или облегчение симптомов может основываться на объективных или субъективных параметрах; включая результаты объективного обследования, неврологического обследования и/или психиатрической оценки. Соответственно, термин «лечение» включает введение субъекту HKI-272 и винорелбина или их аналогов с целью предупреждения или отсрочки, облегчения, прекращения или подавления развития симптомов или состояний, связанных с раковыми заболеваниями, включая рост опухоли при раковом заболевании. Практикующий специалист в области медицины должен знать, каким образом применять стандартные методики определения, страдает ли пациент от заболевания, связанного с раком, при обследовании пациента и определении, страдает ли пациент от рака.

В настоящем описании термин «введение в организм», относящийся к введению HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога, означает либо непосредственное введение HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога, или введение пролекарства, производного или аналога, из которого в организме образуется эффективное количество HKI-272 или его аналога и/или винорелбина или его аналога.

Таким образом, данное изобретение включает введение пациенту HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога с целью лечения новообразования у пациента. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог вводят отдельно от винорелбина или его аналога. В другом варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят до винорелбина или его аналога. В еще одном варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят после винорелбина или его аналога. В следующем варианте осуществления HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог вводят одновременно, но в виде отдельных препаратов. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог вводят совместно в виде комбинированного препарата.

В одном из вариантов осуществления продукт содержит HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающего при наличии такой необходимости. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог включены в разные составы. В другом варианте осуществления продукт содержит HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающего при наличии необходимости.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая упаковка содержит препараты, рассчитанные на курс лечения новообразования у одного индивидуума из числа млекопитающих, причем упаковка включает разовые дозы HKI-272 или его аналога в виде дозированной лекарственной формы и разовые дозы винорелбина или его аналога в виде дозированной лекарственной формы. В другом варианте осуществления фармацевтическая упаковка содержит курс лечения новообразования у одного индивидуума из числа млекопитающих, причем упаковка включает разовые дозы HKI-272 или его аналога в виде дозированной лекарственной формы и разовые дозы винорелбина или его аналога в виде дозированной лекарственной формы. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая упаковка, описанная в настоящей заявке, содержит курс лечения рака груди с метастазами для одного индивидуума из числа млекопитающих.

Введение индивидуальных компонентов или композиции, содержащей два или несколько индивидуальных компонентов, может осуществляться любым подходящим путем. Эти пути можно выбрать, например, из перорального, внутривенного (i.v.), респираторного (например, назального или внутрибронхиального), инфузии, парентерального (который помимо внутривенного включает еще, например, инъекции в пораженные ткани, интраперитонеальные и подкожные инъекции), интраперитонеального, трансдермального (включающего все способы введения через поверхность тела и внутренние оболочки протоков организма, включая эпителиальные и слизистые ткани) и вагинального (включая внутриматочное введение). Кроме этого, возможны и другие пути введения, и в их число входят, не ограничиваясь перечисленными, доставка, опосредованная липосомами, местная, назальная, сублингвальная, уретральная, интратекальная, глазная или ушная доставка, имплантаты, ректальное или интраназальное введение.

Хотя компоненты можно доставлять одним и тем же путем, продукт или упаковка, описанные в настоящей заявке, могут содержать винорелбин или его аналог, для которых предусмотрена доставка другим путем, по сравнению с HKI-272 или его аналогом, например, один или несколько компонентов могут доставляться перорально, тогда как один или несколько других компонентов доставляются внутривенно. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог имеют форму, предназначенную для пероральной доставки, и винорелбин или его аналог имеют форму, предназначенную для внутривенной доставки. В другом варианте осуществления и HKI-272, и винорелбин или их аналоги имеют форму, предназначенную для внутривенной доставки. В еще одном варианте осуществления и HKI-272, и винорелбин или их аналоги, имеют форму, предназначенную для пероральной доставки. Необязательно, прочие действующие компоненты могут доставляться такими же или другими путями, как HKI-272 и/или винорелбин или их аналоги. Другие возможные варианты будут ясны специалисту в данной области техники.

В еще одном варианте осуществления соединения или компоненты схемы лечения вводят один раз в неделю. В некоторых ситуациях введение HKI-272 или его аналога во время курса лечения можно отложить или прервать на короткий срок (например, одну, две или три недели). Такая отсрочка или перерыв может осуществляться один или несколько раз во время курса лечения. Эффективное количество известно специалисту в данной области; кроме того, оно будет зависеть от формы HKI-272 или его аналога. Специалист в данной области мог бы в обычном порядке осуществить эмпирические тесты на активность для определения биологической активности HKI-272 или его аналога в биологических анализах и таким образом определить подходящую для введения дозировку.

HKI-272, винорелбин и их аналоги, или другие необязательные соединения, применяемые в комбинациях и продуктах, описанных в настоящей заявке, можно включать в любые подходящие фармацевтические составы. Однако количество каждого соединения в дозированной форме может меняться в широких пределах, в зависимости от типа композиции, схемы лечения, размера дозированной формы, вида наполнителя, а также других факторов, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. В одном из вариантов осуществления дозированная форма может содержать, например, от 0,000001 до 10% массовых процентов (масс.%) любого соединения. В другом варианте осуществления дозированная форма может содержать от примерно 0,00001 масс.% до 1 масс.%, причем остаток состоит из наполнителя или наполнителей.

Композиции, описанные в настоящей заявке, могут иметь форму, подходящую для перорального введения, например, таблеток, каплет, капсул, буккальных форм, пастилок, таблеток для рассасывания или пероральных жидкостей, суспензий или растворов; для парентеральных инъекций (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции или инфузии), например, стерильных растворов, суспензии или эмульсии; местного введения, например, мази или крема; ректального введения, например, суппозитория; или же путь введения может представлять собой непосредственную инъекцию в опухоль или местную доставку. В других вариантах осуществления один или оба компонента комбинированного лечения можно доставлять эндоскопически, интратрахеально в пораженную область, чрескожно, внутривенно, подкожно, интраперитонеально или интратуморально. Композиции, описанные в данном изобретении, в основном, можно получать стандартными способами, применяя обычные наполнители или носители, которые хорошо известны в технике. Фармацевтические композиции для перорального применения могут также иметь форму твердых желатиновых капсул, в которых действующий ингредиент смешан с инертным твердым наполнителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых действующий ингредиент смешан с водой или маслом, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. В одном из вариантов осуществления один или оба указанных компонента, т.е. винорелбин или его аналог и HKI-272 или его аналог, доставляются указанному субъекту перорально.

Капсулы могут содержать смеси действующего соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, например, фармацевтически приемлемыми крахмалами (например, кукурузным, картофельным или крахмалом маниока), сахарами, искусственными подсластителями, порошкообразной целлюлозой, например, кристаллической или микрокристаллической целлюлозой, мукой, желатином, камедью и т.п.

Подходящие составы таблеток или каплет могут быть получены с помощью обычных способов прессования, мокрого гранулирования или сухого гранулирования и в них используются фармацевтически приемлемые разбавители, связующие агенты, смазывающие средства, дезинтегрирующие средства, средства для модификации поверхности (включая ПАВ), суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, но не ограничиваясь перечисленными, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухой крахмал и порошок сахара. Предпочтительные агенты, модифицирующие поверхности, включают неионные и анионные агенты, модифицирующие поверхности. Типовые примеры агентов, модифицирующих поверхности, включают, не ограничиваясь этим, полоксамер 188, бензалконий хлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогол-эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, силикат магния алюминия и триэтаноламин.

В пероральных составах по данному изобретению, например, описанных выше таблетках, каплетах или капсулах, могут применяться стандартные составы с отсроченным или продолжительным высвобождением для изменения характера абсорбции действующего соединения (соединений). Пероральный состав может также состоять из действующего ингредиента в воде или фруктовом соке, при необходимости содержащем подходящие солюбилизаторы или эмульгаторы.

В некоторых случаях может оказаться желательным вводить соединения непосредственно в дыхательные пути в форме аэрозоля.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий, предназначенных для немедленного введения с помощью инъекции. Во всех случаях лекарственная форма должна быть стерильной и должна обладать такой текучестью, чтобы ее можно было легко вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения, и ее необходимо предохранять от загрязняющего действия микроорганизмов, например, бактерий и грибков. Носитель может являться растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящую смесь, а также растительные масла. Предпочтительные составы для инъекций, содержащие винорелбин, описаны в технике. В одном из вариантов осуществления соединения по данному изобретению можно вводить парентерально или интраперитонеально. Растворы или суспензии указанных действующих веществ в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли можно получить в воде, с которой смешано подходящее ПАВ, например, гидроксипропилцеллюлоза. Кроме того, можно получать дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях с маслами. В обычных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. В одном из вариантов осуществления один или оба компонента, т.е. винорелбин и HKI-272 или их аналоги, вводят внутривенно.

В настоящем описании трансдермальное введение включает все способы введения через поверхность тела и внутренние оболочки протоков организма, в т.ч. эпителиальные и слизистые ткани. Этот способ введения можно осуществить для соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в составе лосьонов, кремов, пен, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных или вагинальных). Трансдермальное введение можно осуществлять с применением трансдермального пластыря, содержащего действующее соединение и носитель, который является инертным по отношению к действующему соединению, нетоксичен для кожи и делает возможной доставку агента через кожу в кровоток для системной абсорбции. Носитель может принимать большое число форм, например, иметь форму кремов и мазей, паст, гелей и окклюзионных устройств. Кремы и мази могут являться вязкими жидкими или полутвердыми эмульсиями типа масло-в-воде или вода-в-масле. Кроме того, могут подходить пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в нефтепродуктах или гидрофильных нефтепродуктах, и содержащие действующие ингредиенты. Для высвобождения действующих ингредиентов в кровоток можно применять ряд окклюзионных устройств, например, полупроницаемых мембран, покрывающих резервуар с действующим ингредиентом, с носителем или без него, или матрицу, содержащую действующий ингредиент. Другие окклюзионные устройства известны из литературы.

Составы для суппозиториев могут быть изготовлены из традиционных материалов, в т.ч. масла какао, с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория, и глицерина. Также могут применяться водорастворимые основы для суппозиториев, например, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.

В другом варианте осуществления один или оба компонента, т.е. HKI-272, винорелбин или их аналоги, можно доставлять с применением липосом, которые сливаются с клеточной оболочкой или подвергаются эндоцитозу, например, используя лиганды, прикрепленные к липосоме, или присоединенные непосредственно к олигонуклеотиду, которые связываются с поверхностными рецепторными белками оболочки клетки, что приводит к эндоцитозу. С помощью липосом, особенно, если на поверхности липосомы находятся лиганды, специфичные для целевых клеток, или если липосомы по-другому нацелены преимущественно на конкретный орган, можно направить доставку одного или нескольких соединений в целевые клетки in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J.Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chronn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). В других случаях предпочтительным препаратом одного или нескольких компонентов по данному изобретению может являться лиофилизованный порошок.

Кроме того, в сочетании с одним или несколькими соединениями по данному изобретению могут применяться инкапсулирующие материалы, и термин «композиция» может включать действующий ингредиент в комбинации с инкапсулирующим материалом в виде единого состава, вместе с другими носителями или без них. Например, соединения по данному изобретению могут также доставляться в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. В одном из вариантов осуществления лекарственное средство можно вводить путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих это средство, которое медленно высвобождается под кожу (см., Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); как биоразрушаемые гелевые составы для инъекций (см., например, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); или как микросферы для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). И трансдермальный, и интрадермальный пути введения обеспечивают непрерывную доставку в течение недель или месяцев. При доставке соединений по данному изобретению, например, анти-атеросклеротических препаратов, можно также применять капсулы.

Дозировки HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога

Как обычно принято при лечении онкологических заболеваний, лечащий врач пристально следит за режимами дозировки, основываясь на многочисленных факторах, включая тяжесть заболевания, реакцию организма на заболевание, любые проявления токсического действия, связанные с лечением, возраст и состояние здоровья пациента. Предполагается, что дозировки меняются в зависимости от пути введения.

Дозировки и схемы введения, описанные ниже по тексту, могут подвергаться изменениям в соответствии с конкретным заболеванием и общим состоянием пациента. Например, может оказаться необходимым или желательным уменьшить указанные выше дозировки компонентов лечебной комбинации с целью уменьшения токсического действия. Дозировки и схемы введения могут также подвергаться изменениям, если помимо комбинации HKI-272 или его аналога и винорелбина, применяется одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств. Схема введения препаратов может быть определена практикующим врачом, который осуществляет лечение конкретного пациента с использованием его профессиональных навыков и знаний.

Что касается HKI-272 или его аналога и/или винорелбина или его аналога, желательно, чтобы каждое из соединений комбинации было представлено в виде дозированной лекарственной формы. Термины «единица дозировки» или «дозированная лекарственная форма» в настоящей заявке описывают дозированные лекарственные формы, в т.ч., не ограничиваясь перечисленными, таблетки, каплеты, капсулы, порошки в пакетиках-саше или флаконах, пакеты с солевым раствором для инфузий, которые описаны выше.

Дозированные лекарственные формы включают от примерно 0,1 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В другом варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 5 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 50 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 75 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 100 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 120 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В другом варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 160 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 200 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 240 до примерно 300 мг HKI-272 или его аналога. В другом варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит не менее чем примерно 120 мг. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит не менее чем примерно 160 мг. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит не менее чем примерно 240 мг.

HKI-272 или его аналог можно вводить, например, перорально, в диапазоне дозировок от примерно 0,01 до 100 мг/кг. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог вводят в диапазоне дозировок от примерно 0,1 до примерно 90 мг/кг. В другом варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят в диапазоне дозировок от примерно 1 до примерно 80 мг/кг. В следующем варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят в диапазоне дозировок от примерно 10 до примерно 70 мг/кг. В еще одном варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят в диапазоне дозировок от примерно 15 до примерно 60 мг/кг. В следующем варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят в диапазоне дозировок от примерно 20 до примерно 50 мг/кг. В еще одном варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят в диапазоне дозировок от примерно 30 до примерно 50 мг/кг. Специалист в данной области мог бы по стандартной методике осуществить экспериментальные тесты на активность для определения биологической активности соединения в биологических анализах и, тем самым, определить необходимую дозировку.

В одном из вариантов осуществления пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет по меньшей мере примерно 700 мг/нед. В другом варианте осуществления пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет от примерно 800 мг/нед. до по меньшей мере примерно 1700 мг/нед. В следующем варианте осуществления пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет от примерно 840 мг/нед. до примерно 1680 мг/нед. В еще одном варианте осуществления, пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет от примерно 900 мг/нед. до примерно 1600 мг/нед. В другом варианте осуществления пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет от примерно 1000 мг/нед. до примерно 1500 мг/нед. В следующем варианте осуществления пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет от примерно 1100 мг/нед. до примерно 1400 мг/нед. В еще одном варианте осуществления пероральная дозировка HKI-272 или его аналога составляет от примерно 1200 мг/нед. до примерно 1300 мг/нед. Точные дозировки определяются лечащим врачом на основе опыта лечения конкретного субъекта. Можно предвидеть другие схемы и варианты дозировок, и они определяются под руководством лечащего врача.

Желательно вводить пациенту от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг винорелбина или его аналога. В одном из вариантов осуществления пациенту вводят от примерно 1 до примерно 30 мг/кг винорелбина или его аналога. В другом варианте осуществления пациенту вводят от примерно 5 до примерно 25 мг/кг винорелбина или его аналога. В следующем варианте осуществления пациенту вводят от примерно 10 до примерно 20 мг/кг винорелбина или его аналога. В еще одном варианте осуществления пациенту вводят примерно 20 мг/кг винорелбина или его аналога.

Дозированные лекарственные формы содержат от примерно 0,1 до примерно 100 мг винорелбина или его аналога. В другом варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 1 до примерно 70 мг винорелбина или его аналога. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 5 до примерно 500 мг винорелбина или его аналога. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 10 до примерно 250 мг винорелбина или его аналога. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 15 до примерно 100 мг винорелбина или его аналога. В другом варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 20 до примерно 75 мг винорелбина или его аналога. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 25 до примерно 50 мг винорелбина или его аналога. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 30 до примерно 40 мг винорелбина или его аналога. В другом варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит от примерно 240 до примерно 300 мг винорелбина или его аналога. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 120 мг. В следующем варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 160 мг. В еще одном варианте осуществления дозированная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 240 мг.

В одном из вариантов осуществления дозировки винорелбина или его аналога при внутривенной (i.v.) инфузии составляют от примерно 5 до примерно 25 мг/л. Исходная дозировка винорелбина или его аналога может быть больше или меньше, в зависимости от указаний лечащего врача. В одном из вариантов осуществления дозировка винорелбина или его аналога при i.v. инфузии составляет от примерно 10 до примерно 20 мг/л. В другом варианте осуществления дозировка винорелбина или его аналога при i.v. инфузии составляет от примерно 20 до примерно 25 мг/л. В следующем варианте осуществления дозировка винорелбина или его аналога при i.v. инфузии составляет не менее примерно 10 мг/л. В еще одном варианте осуществления дозировка винорелбина или его аналога при i.v. инфузии составляет не менее примерно 15 мг/л. В другом варианте осуществления дозировка винорелбина или его аналога при i.v. инфузии составляет не менее примерно 20 мг/л. В еще одном варианте осуществления дозировка винорелбина или его аналога при i.v. инфузии составляет не менее примерно 25 мг/л. Точные дозировки определяются врачом, который осуществляет введение, на основе опыта лечения конкретного пациента. Можно предвидеть другие схемы и варианты дозировок, и они определяются под руководством лечащего врача. В одном из вариантов осуществления винорелбин или его аналог вводят путем i.v. инфузии или перорально, предпочтительно в форме таблеток или капсул.

Как указано выше в тексте заявки, при введении в виде комбинации для достижения терапевтического эффекта могут применяться субтерапевтически эффективные количества HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога. В одном из вариантов осуществления HKI-272 или его аналог в виде комбинации с винорелбином или его аналогом вводят в дозировке на 5-50% меньшей, чем при индивидуальном введении. В другом варианте осуществления HKI-272 или его аналог в виде комбинации с винорелбином или его аналогом вводят в дозировке на 10-25% меньшей, чем при индивидуальном введении. В еще одном варианте осуществления HKI-272 или его аналог в виде комбинации с винорелбином или его аналогом вводят в дозировке на 15-20% меньшей, чем при индивидуальном введении. В одном из вариантов осуществления итоговая дозировка HKI-272 или его аналога составляет примерно от 8 до 40 мг. В другом варианте осуществления итоговая дозировка HKI-272 или его аналога составляет примерно от 8 до 30 мг. В еще одном варианте осуществления итоговая дозировка HKI-272 или его аналога составляет примерно от 8 до 25 мг. Ожидается, что субтерапевтически эффективные дозировки HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога уменьшат побочные эффекты лечения.

В качестве альтернативы, один или несколько из действующих агентов в комбинации, описанной в настоящей заявке, следует применять в сверхтерапевтическом количестве, т.е. в более высокой дозировке в виде комбинации, чем при индивидуальном применении. В этом варианте осуществления другой действующий агент (агенты) применяется в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

Схемы лечения, в которых применяются HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог

В настоящем описании компоненты «комбинированной» схемы лечения, т.е. HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог, могут вводиться одновременно. В качестве альтернативы два этих компонента можно вводить поочередно, т.е. во время курса химиотерапии вводить HKI-272 или его аналог не в то время, когда вводится винорелбин или его аналог. Эта временная разница может находиться в пределах нескольких минут, часов, дней, недель или более между введением этих по меньшей мере двух агентов. Следовательно, термин «комбинация» (или «комбинированный») необязательно означает «введенный в то же самое время» или «в виде одной дозы» или «в единой композиции», но это значит, что каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода времени. Агенты по данному изобретению можно также вводить различными путями. В настоящей заявке в одном из вариантов осуществления 1 «цикл» охватывает 3 недели.

Эти схемы лечения или циклы можно повторять или чередовать, если это желательно. Представляются возможными и другие схемы и варианты введения, и они устанавливаются под руководством врача. Схема лечения может включать этапы/визиты, на которых лечение не производится, включая период обследования и периоды после лечения. В одном из вариантов осуществления схема лечения имеет длительность не менее примерно 2 недель, не менее примерно 6 недель, не менее примерно 12 недель, не менее примерно 24 недель, не менее примерно 33 недель, не менее примерно 40 недель и не менее примерно 46 недель. В это время может дополнительно входить время обследования и время заключительного наблюдения. Например, схема лечения может включать 4 недели обследования и 6 недель для заключительного визита.

В данном изобретении предусмотрено разовое введение и многократное введение. В одном из вариантов осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят только один раз за курс лечения. В другом варианте осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят по меньшей мере один раз за период, равный 21 дню. В следующем варианте осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят по меньшей мере дважды за период, равный 21 дню. В еще одном варианте осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят в дни 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 и/или 21 цикла. В другом варианте осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят в 1 и 8 дни цикла. В следующем варианте осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят по меньшей мере один раз в день. Желательно вводить HKI-272 или его аналог в день 1, если новообразование является не метастатическим. В другом варианте осуществления винорелбин и/или HKI-272 или их аналоги вводят в день 2 осуществления указанной схемы. Желательно вводить HKI-272 или его аналог в день 2, если новообразование является метастатическим. В следующем варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят перорально по меньшей мере один раз в день. В другом варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят по меньшей мере 1,2,3,4,5 или 6 раз в день. В еще одном варианте осуществления HKI-272 или его аналог вводят от 1 до 4 раз в день.

В одном из вариантов осуществления вводят единичную насыщающую дозу винорелбина или его аналога и/или HKI-272 или его аналога. Эта единичная насыщающая доза винорелбина или его аналога и/или HKI-272 или его аналога может быть такой же дозой, как и последующие дозы, или же эта единичная насыщающая доза может превышать дозы, вводимые пациенту в остальное время лечения. В еще одном варианте осуществления винорелбин или его аналог и/или HKI-272 или его аналог могут вводиться в большей дозировке только один раз в течение цикла, т.е. один день в течение цикла.

Если некоторые субъекты не переносят один или несколько компонентов композиции, т.е. HKI-272 или его аналог или винорелбин или его аналог, или если субъект не восстановился от токсического действия лечения в течение более 3 последовательных недель, или если наблюдается 4 степень негематологической токсичности, связанная с лечением, может быть осуществлено уменьшение дозировки. В одном из вариантов осуществления прерывают введение одного или обоих компонентов, т.е. HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога, если у пациента появляется один или несколько симптомов, не ограничиваясь перечисленными, выбранных из группы, состоящей из невропатии, нейтропении, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, уменьшения содержания тромбоцитов, повышения содержания билирубина. В другом варианте осуществления введение одного или обоих компонентов, т.е. HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога, прекращается или приостанавливается, если содержание нейтрофилов становится менее чем примерно 1000/л. В еще одном варианте осуществления введение одного или обоих компонентов, т.е. HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога, прекращается или приостанавливается, если содержание тромбоцитов в крови пациента становится менее чем 75000/л.

В качестве альтернативы, для субъектов, которые плохо переносят один или несколько компонентов композиции по данному изобретению, т.е. HKI-272 или его аналог или винорелбин или его аналог, можно осуществить уменьшение дозировки. В одном из вариантов производят 1 или 2 уменьшения дозировки. Более желательно, производят только однократное уменьшение дозировки.

Для субъектов, которые не восстановились от токсического действия винорелбина или HKI-272 по прошествии 3 или более недель подряд, можно приостановить лечение винорелбином или HKI-272, соответственно. Однако введение другого агента, т.е. HKI-272 или винорелбина, соответственно, может быть продолжено.

Лечение по схеме данного изобретения, как правило, продолжается в течение по меньшей мере примерно 2 недель. В одном из вариантов осуществления лечение продолжают в течение не более 46 недель. В другом варианте осуществления лечение продолжают в течение примерно 6 недель. Продолжительность лечения пациента зависит от того, как он переносит лечение и от статуса его или ее заболевания. Однако лечащий врач может определить, что может быть проведен более короткий или более продолжительный курс лечения. Например, субъекты могут получать более 12 циклов лечения в случае хорошей переносимости, в случае, если опухоль не прогрессирует, если клиническое состояние субъекта является стабильным и если лечение в целом приносит пользу субъекту.

Кроме того, винорелбин или его аналог/или HKI-272 или его аналог можно также вводить после завершения химиотерапии в качестве поддерживающей терапии.

Упаковки и наборы фармацевтических средств

Помимо описанного выше, изобретение охватывает продукт или фармацевтическую упаковку, содержащие курс лечения новообразования для одного индивидуума из числа млекопитающих, включающие один или несколько контейнеров, в которых находятся одна, от одной до четырех или более единиц дозированной лекарственной формы HKI-272 или его аналога и, необязательно, одна, от одной до четырех или более единиц дозированной лекарственной формы, включающей HKI-272 или его аналог и винорелбин или его аналог и, необязательно, другой действующий агент. Комбинации по данному изобретению могут иметь форму набора компонентов.

В одном из вариантов осуществления набор включает первый контейнер с подходящей композицией, содержащей HKI-272 или его аналог, и второй контейнер с подходящей композицией, содержащей винорелбин или его аналог. Соответственно, в изобретении разработан набор, предназначенный для применения в лечении или профилактике рака. Этот набор включает: a) HKI-272 или его аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем в составе первой дозированной лекарственной формы; b) винорелбин или его аналог в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем в составе второй дозированной лекарственной формы; и c) контейнер, в котором находятся указанные первая и вторая лекарственные формы.

В другом варианте осуществления фармацевтические упаковки содержат курс антинеопластического лечения для одного индивидуума из числа млекопитающих, включающий контейнер, в котором содержится доза HKI-272 или его аналога в виде дозированной формы, контейнер, в котором содержится доза винорелбина или его аналога, и, необязательно, контейнер с другим действующим агентом.

В некоторых вариантах осуществления описанные композиции находятся в упаковках в форме, готовой для введения. В других вариантах осуществления композиции находятся в упаковках в концентрированной форме, необязательно вместе с разбавителем, необходимым для получения конечного раствора для введения. В еще одной группе вариантов осуществления продукт по данному изобретению содержит соединения, описанные в настоящей заявке, в твердой форме и, необязательно, отдельный контейнер с подходящим растворителем или носителем.

В следующей группе вариантов осуществления описанные выше упаковки/наборы включают другие компоненты, например, инструкции по разбавлению, смешиванию и/или введению продукта, другие контейнеры, шприцы, иглы и т.д. Другие компоненты таких наборов/упаковок очевидны специалисту в данной области техники.

Сопутствующие виды лечения

В дополнение к необязательным химиотерапевтическим агентам и необязательным соединениям, которые были перечислены выше по тексту, схемы и методики лечения, описанные в настоящей заявке, могут осуществляться до, одновременно или после других, не медикаментозных способов лечения. В одном из вариантов осуществления до, одновременно или после лечения с применением HKI-272 или его аналога и винорелбина или его аналога, может осуществляться радиационная терапия.

Предпочтительные варианты осуществления

В одном из вариантов осуществления в изобретении предложена схема лечения солидной опухоли, связанной с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у субъекта. Один цикл этой схемы лечения продолжается 21 день, и схема включает пероральное введение по меньшей мере одной разовой дозы HKI-272, начиная со дня 1 цикла, и внутривенное введение по меньшей мере одной разовой дозы винорелбина в дни 1 и 8 цикла.

В другом варианте осуществления в изобретении предложена схема лечения рака с метастазами, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у субъекта. Один цикл этой схемы лечения продолжается 21 день, и схема включает пероральное введение по меньшей мере одной разовой дозы HKI-272, начиная со дня 2 цикла, и внутривенное введение по меньшей мере одной разовой дозы винорелбина в дни 1 и 8 цикла.

В следующем варианте осуществления в изобретении предложен продукт, содержащий винорелбин и HKI-272. Этот продукт применим в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающих.

В еще одном варианте осуществления в изобретении разработана упаковка фармацевтического средства для лечения новообразований у одного индивидуума из числа млекопитающих. Эта фармацевтическая упаковка содержит по меньшей мере одну дозу винорелбина и по меньшей мере одну дозу HKI-272.

В другом варианте осуществления в изобретении разработана фармацевтическая композиция, которая содержит винорелбин, HKI-272 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Желательно, чтобы эта фармацевтическая композиция применялась для лечения новообразований у млекопитающих.

В еще одном варианте осуществления в изобретении разработан способ лечения новообразований, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у млекопитающих при необходимости такого лечения. Этот способ включает введение разовой дозы винорелбина или его аналога, а также введение разовой дозы HKI-272 или его аналога.

Следующие далее примеры иллюстрируют применение комбинаций по данному изобретению. Должно быть легко понятно, что могут быть осуществлены изменения или модификации, например, в составах компонентов, путях введения и дозировках, по причинам, известным специалистам в данной области.

Пример 1

Комбинированное применение HKI-272 и винорелбина в анализе пролиферации клеток рака легких

Осуществляли стандартный анализ клеточной пролиферации для независимого изучения реакции различных линий раковых клеток, а именно NCI-H1666, NCI-H1650 и NCI-H1975, на комбинацию HKI-272 и винорелбина в различных разбавлениях. Вкратце, среду RPM1-1640 с эмбриональной телячьей сывороткой (FBS) добавляли в каждую из лунок 96-луночного планшета, содержащую клетки одной из указанных линий. Каждый ряд лунок содержал HKI-272 в различных разбавлениях, и в каждую лунку добавляли винорелбин в различных разбавлениях, соответствующих разбавлениям HKI-272 (наибольшая конечная концентрация HKI-272 составляла 1 мкМ для клеточных линий H1650 и H1666; наибольшая конечная концентрация HKI-272 для клеточной линии H1975 составляла 9 мкМ; и наибольшая конечная концентрация винорелбина составляла 0,1 мкМ для всех исследованных клеточных линий). После инкубирования планшетов с клетками при 37°C, 5% CO₂ в течение 72 часов оценивали клеточную пролиферацию.

После инкубирования с HKI-272 и винорелбином пролиферация клеток ослабевала.

Пример 2

Комбинированная схема введения HKI-272 и винорелбина при лечении неметастатических форм рака груди

Осуществляли лечение пациентов, у которых был выявлен неметастатический рак груди, с применением схемы ведения HKI-272 и винорелбина. Пациентам вводили HKI-272 на одном из уровней дозировки 1 или 2. Введение HKI-272 начиналось в день 1 цикла, причем осуществлялось ежедневное пероральное введение HKI-272 в дозировках, указанных в таблице 3. Пациенты принимали HKI-272 перорально в оставшиеся дни каждого из циклов. В тех случаях, когда HKI-272 и винорелбин вводили в один день, т.е. в дни 1 и 8 цикла, прием HKI-272 осуществляли до инфузии винорелбина.

Таблица 3
Уровень дозировки	Дозировка HKI-272 (мг)	Дозировка винорелбина (мг/м2)
1	160	25
2	240

Винорелбин вводили в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла при условии, что комбинация HKI-272 и винорелбина хорошо переносилась и не было признаков прогрессирования заболевания. Винорелбин вводили внутривенно, преимущественно через центральные вены, через линию для IV вливания самотеком в течение примерно 10 минут, и затем осуществляли инфузию 125 мл солевого раствора в течение примерно 30 минут. Если во время лечения у пациента появлялись какие-либо серьезные побочные эффекты, допускалась корректировка доз HKI-272 и/или винорелбина. См. таблицы 4 и 5.

Таблица 4
Корректировка дозы	HKI-272 (мг)
-1a	120
1b	160
2	240

a. Уровень дозировки -1 применяется, только если необходимо уменьшение дозы.

b. Уровень дозировки 1 следует применять в качестве первого уровня уменьшения дозировки в случае, если установленная максимальная переносимая доза равна 240 мг.

Таблица 5
Корректировка дозы	Винорелбин (мг/м2)
-1a	20
1	25

a. Уровень дозировки -1 следует применять только при необходимости уменьшить дозу.

Прогнозируется, что будет наблюдаться ослабление роста опухоли.

Пример 3

Комбинированная схема введения HKI-272 и винорелбина при лечении рака груди с метастазами

Осуществляли лечение пациентов, у которых были выявлены раковые заболевания груди с метастазами, применяя комбинированную схему введения HKI-272 и винорелбина.

Винорелбин вводили в день 1 и день 8 цикла, используя дозировки, указанные в таблицах 3 или 5 примера 2. Винорелбин вводили в течение 30 минут, используя встроенный фильтр и автоматический дозирующий насос. Перед инфузией винорелбина необязательно вводили антигистаминное средство (дифенгидрамин 25-50 мг IV или эквивалент).

Введение HKI-272 начиналось в день 2 цикла 1, при ежедневном пероральном введении HKI-272 в дозировках, приведенных в таблицах 3 или 4 примера 2. HKI-272 вводили перорально во все оставшиеся дни каждого из циклов. В тех случаях, когда HKI-272 и винорелбин вводят в один и тот же день, т.е. в день 8 цикла, HKI-272 вводят до инфузии винорелбина. Если во время лечения у пациента появлялись какие-либо серьезные побочные эффекты, допускалась корректировка доз HKI-272 и/или винорелбина.

Прогнозируется, что будет наблюдаться ослабление роста опухоли.

Все патенты, патентные публикации, статьи и другие документы, упомянутые в настоящей заявке, включены в заявку посредством ссылок. Специалисту в данной области должно быть ясно, что в конкретные варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, могут быть внесены модификации без выхода за пределы объема изобретения.

1. Способ лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2 у субъекта, где указанный способ включает:

i) введение винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли; и

ii) введение (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (HKI-272) или его фармацевтически приемлемой соли,

где указанное новообразование, связанное с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2, выбрано из группы, состоящей из рака легких, рака груди, миеломы, рака простаты, раковых образований головы и шеи, переходно-клеточной карциномы, мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы шейки матки и крупноклеточной нейроэндокринной карциномы шейки матки.

2. Способ по п.1, где стадии введения осуществляются одновременно, последовательно, совместно, в определенном порядке или согласно определенной временной зависимости.

3. Способ по любому из пп.1, 2, где указанные винорелбин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде разовой дозы.

4. Способ по любому из пп.1-3, где указанные HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде разовой дозы.

5. Способ лечения по любому из пп.1-4, где один или оба из указанных винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли и HKI-272 или его фармацевтически приемлемой соли вводят указанному субъекту внутривенно.

6. Способ по любому из пп.1-4, где один или оба из указанных винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли и HKI-272 или его фармацевтически приемлемой соли вводят указанному субъекту перорально.

7. Способ по любому из пп.1-6, где указанное новообразование, связанное с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2, представляет собой солидную опухоль на поздней стадии.

8. Способ по любому из пп.1-7, где указанное новообразование, связанное с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2, представляет собой рак легкого.

9. Способ лечения по п.8, где указанный рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

10. Способ по любому из пп.1-7, где указанное новообразование, связанное с избыточной экспрессией или амплификацией HER-2, представляет собой рак груди.

11. Способ по п.10, где указанный рак груди является HER-2-положительным раком груди с метастазами.

12. Способ по любому из пп.1-11, где указанные винорелбин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве по меньшей мере 20 мг/л.

13. Способ по любому из пп.1-12, где указанные винорелбин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 20 до 25 мг/л.

14. Способ по любому из пп.1-13, где указанные винорелбин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 25 мг/л.

15. Способ по любому из пп.1-14, где указанные HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно.

16. Способ по любому из пп.1-15, где указанные HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят по меньшей мере один раз в день.

17. Способ по любому из пп.1-16, где указанные HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в день 1 осуществления указанного способа лечения.

18. Способ по любому из пп.1-17, где указанные HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в день 2 осуществления указанного способа лечения.

19. Способ по любому из пп.1-18, где указанные HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение по меньшей мере 2 последовательных недель.

20. Способ по любому из пп.1-19, где по меньшей мере одну разовую дозу HKI-272 или его фармацевтически приемлемой соли вводят перорально в день 1 осуществления указанного цикла лечения, который включает 21 день, и по меньшей мере одну разовую дозу винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли вводят внутривенно в дни 1 и 8 осуществления указанного цикла лечения.

21. Способ по любому из пп.1-20, где по меньшей мере одну разовую дозу HKI-272 или его фармацевтически приемлемой соли вводят перорально в день 2 осуществления указанного цикла лечения, который включает 21 день, и по меньшей мере одну разовую дозу винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли вводят внутривенно в дни 1 и 8 осуществления указанного цикла лечения.

22. Способ по любому из пп.1-21, где HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в разовой дозе в количестве от 5 до 300 мг.

23. Способ по любому из пп.1-22, где HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве по меньшей мере 120 мг.

24. Способ по любому из пп.1-23, где HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве по меньшей мере 160 мг.

25. Способ по любому из пп.1-24, где HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 200 до 300 мг.

26. Способ по любому из пп.1-25, где HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 240 до 300 мг.

27. Способ по любому из пп.1-26, где HKI-272 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве по меньшей мере 240 мг.

28. Способ по любому из пп.1-27, где субъекту предварительно вводили лапатиниб.