Способ получения аминофуразанов

Авторы патента:

Быстров Дмитрий Михайлович (RU)

Ферштат Леонид Леонидович (RU)

Махова Нина Николаевна (RU)

Жилин Егор Сергеевич (RU)

C07D271/08 - 1,2,5-оксадиазолы; гидрированные 1,2,5-оксадиазолы

Владельцы патента RU 2671414:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-замещенных 3-аминофуразанов. Предложен способ получения 4-замещенных 3-аминофуразанов общей формулы

в которой R - низший алкил либо алкил-, алкокси-, галоген- или трифторметилзамещенный или незамещенный фенил, заключающийся в том, что соответствующие 3-нитрофуроксаны подвергают взаимодействию с двухлористым оловом в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении 3-нитрофуроксаны : двухлористое олово 1 : 8-13. Технический результат - разработан новый способ получения 4-замещенных 3-аминофуразанов, который позволяет увеличить выход целевого продукта, а также упростить процесс за счет проведения его при комнатной температуре в одну стадию. 4-Замещенные 3-аминофуразаны являются предшественниками ряда ценных биологически активных веществ и, в частности, служат необходимыми исходными соединениями в синтезе антибактериальных препаратов и цитотоксических агентов. 12 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-замещенных 3-аминофуразанов, которые являются предшественниками ряда ценных биологически активных веществ и, в частности, служат необходимыми исходными соединениями в синтезе антибактериальных препаратов [R.М. Christoff, G.L. Murray, X.P. Kostoulias, A.Y. Peleg, В.M. Abbott, Synthesis of novel 1,2,5-oxadiazoles and evaluation of action against Acinetobacter baumannii // Bioorg. Med. Chem., 2017, Vol. 25, Issue 24, P. 6267-6272] и цитотоксических агентов [D.-S. Shin, D. Masciocchi, A. Gelain, S. Villa, D. Barlocco, F. Meneghetti, A. Pedretti, Y.-M. Han, D.C. Han, B.-M. Kwon, L. Legnani, L. Toma, Synthesis, modeling, and crystallographic study of 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazoles and evaluation of their ability to decrease STAT3 activity // Med. Chem. Commun., 2010, Vol. 1, P. 156-164].

Известен способ получения 4-замещенных 3-аминофуразанов общей формулы:

где R - низший алкил либо алкил-, алкокси-, галоген- или трифторметилзамещенный или незамещенный фенил на основе каскадных трансформаций ароматических 1,3-кетоэфиров [А.Б. Шереметев, Однореакторный синтез 3-амино-4-арил- и 3-амино-4-гетарилфуразанов // Изв. АН, Сер. хим., 2005, №4, С. 1007-1012; 1030-1032], принятый за прототип. Выходы целевых 3-амино-4-арилфуразанов на исходные 1,3-кетоэфиры составляют 45-75%. Процесс проводят в одном реакторе и способ включает в себя обработку соответствующих исходных 1,3-кетоэфиров раствором NaOH в воде при 0°С, смесь перемешивают 12 часов, затем добавляют нитрит натрия и 20% водный раствор хлорной кислоты при температуре ниже 10°С. Затем температуру реакционной смеси доводят до комнатной и оставляют получившуюся смесь на 14 часов. После этого осуществляют одновременное параллельное добавление к реакционной смеси водных растворов NH₂OH^⋅HCl и NaOH, поддерживая температуру реакционной массы ниже 30°С. Затем реакционную смесь нагревают до 95°С, перемешивают 2 часа, добавляют мочевину и кипятят еще 3 часа. После этого, выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси растворителей хлороформ : петролейный эфир 1:1.

Однако данный способ имеет ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение для практических целей. Из недостатков способа следует, в первую очередь, указать на недостаточно высокий выход продукта реакции, который зависит от заместителя в ароматическом фрагменте (интервал выходов 45-75%); сложность контроля за ходом реакции, поскольку процесс включает в себя однореакторную последовательность трансформаций 1,3-кетоэфиров, состоящую из десяти стадий, полноту протекания каждой из которых невозможно оценить, что неизбежно влечет за собой увеличение количества технологических отходов; сложность обработки реакционной смеси, включающую последовательное добавление большого количества реагентов через различные промежутки времени при строго контролируемой температуре, причем в зависимости от реагента требуется либо охлаждение реакционной смеси до 0°С, либо нагревание до 100°С, что существенно затрудняет масштабирование процесса; высокая стоимость исходных ароматических 1,3-кетоэфиров, что приводит к существенному удорожанию процесса; использование больших количеств сильных минеральных кислот и щелочей, что значительно усложняет технологию производства и снижает экологичность процесса.

Технической задачей настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также упрощение технологии его получения.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом получения 4-замещенных 3-аминофуразанов общей формулы:

где R - низший алкил либо алкил-, алкокси-, галоген- или трифторметилзамещенный или незамещенный фенил, заключающимся в том, что соответствующие 3-нитрофуроксаны подвергают взаимодействию с двухлористым оловом в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении 3-нитрофуроксаны : двухлористое олово 1:8-13.

Процесс протекает по следующей схеме:

Процесс проводят при комнатной температуре в течение короткого времени (40 минут), затем реакционную массу разбавляют водой, полученные целевые аминофуразаны выпадают в виде мелкокристаллического порошка, которые отделяют фильтрованием с последующей перекристаллизацией из метанола.

В качестве исходных соединений используют соответствующие 4-замещенные 3-нитрофуроксаны общей формулы:

где R - замещенный или незамещенный фенил или низший алкил, простой и масштабируемый способ получения которых был ранее разработан на основе однореакторных трансформаций коммерчески доступных альдоксимов [L.L. Fershtat, М.A. Epishina, I.V. Ovchinnikov, М.I. Struchkova, A.A. Romanova, I.V. Ananyev, N.N. Makhova, Side-chain prototropic tautomerism of 4-hydroxyfuroxans in methylation reactions // Tetrahedron Lett., 2016, Vol. 57, Issue 50, P. 5685-5689]. Процесс проводят в одном реакторе и способ включает в себя хлорирование соответствующих исходных альдоксимов в диметилформамиде под действием N-хлорсукцинимида (NCS). Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем охлаждают до 0°С и добавляют натриевую соль динитрометана. Реакционную смесь перемешивают 30 минут и убирают в холодильник на 36 часов. Затем при температуре 0-5°С к реакционной смеси добавляют безводный ацетат натрия, перемешивают 30 минут и приливают порциями уксусную кислоту. После этого добавляют нитрит натрия, перемешивают 30 мин при температуре 0-5°С, доводят температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Таким образом, получают 4-замещенные 3-нитрофуроксаны с выходами 78-96% общей формулы II.

Процесс протекает по следующей схеме:

Существенным отличием предложенного способа является одновременное восстановление фуроксанового цикла до фуразанового и нитрогруппы до аминогруппы, что позволяет за одну синтетическую стадию получать целевые аминофуразаны из доступных 3-нитрофуроксанов. Были оптимизированы условия данного процесса, в результате чего наилучшие выходы продуктов достигались при использовании 8-13-кратного избытка двухлористого олова и применении соляной кислоты, которая в данном случае играет роль среды и катализатора. Стоит отметить, что до настоящего времени полностью отсутствовали примеры одновременного восстановления нитрогруппы и N-оксидного фрагмента 1,2,5-оксадиазольного цикла под действием двухлористого олова. По-видимому, именно подбор условий реакции, включающий подбор оптимального соотношения исходного 3-нитрофуроксана к двухлористому олову и использование соляной кислоты в качестве среды и катализатора, привел к восстановлению и нитрогруппы, и N-оксидного фрагмента, благодаря чему реакция пошла в нужном направлении. Изменение условий, например, проведение аналогичной реакции в другой среде, например, этаноле приводит не к целевым аминофуразанам, а к продуктам раскрытия цикла - аминоглиоксимам. Предложенный способ позволяет получать аминофуразаны как с ароматическими, так и с алифатическими заместителями, причем во всех случаях выходы целевых продуктов довольно высокие (77-93% на реакцию восстановления или 76-81% в расчете на коммерчески доступные альдоксимы). Кроме того, методика проведения реакции и выделения продуктов довольно проста. Реакция проводится при комнатной температуре в течение короткого времени (40 минут), затем при разбавлении реакционной массы водой целевые аминофуразаны выпадают в виде мелкокристаллического порошка и отделяются фильтрованием с последующей перекристаллизацией из метанола.

Существенным отличием предлагаемого способа является использование 4-замещенных 3-нитрофуроксанов вместо ранее используемых дорогостоящих ароматических 1,3-кетоэфиров. При этом исходные 3-нитрофуроксаны представляют собой устойчивые соединения, легко синтезируемые в одну стадию из коммерчески доступных альдоксимов. Также существенным отличием от прототипа является легкая реализация процесса в мягких условиях при комнатной температуре и процедура выделения и очистки продукта реакции, которая представляет собой простое фильтрование и перекристаллизацию. Кроме того, в предлагаемом методе увеличены выходы целевых соединений до 77-93% против 45-75% в прототипе. Совокупность вышеуказанных особенностей предлагаемого изобретения дает возможность осуществить способ получения аминофуразанов в более крупном масштабе по сравнению с прототипом.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение выхода целевого продукта до 77-93% против 45-75% в прототипе, а также упрощение процесса за счет проведения его при комнатной температуре в одну стадию и процедуре выделения и очистки продукта реакции, которая представляет собой простое фильтрование и перекристаллизацию, а также использованием доступных 3-нитрофуроксанов вместо дорогостоящих ароматических 1,3-кетоэфиров.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

А. Получение 3-нитро-4-фенилфуроксана

К раствору бензальдоксима (14.5 г, 0.12 моль) в диметилформамиде (100 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (16.0 г, 0.12 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь подогревают до 40°С, перемешивают 10 минут (до инициирования реакции), затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем охлаждают до 0°С и добавляют натриевую соль динитрометана (30.7 г, 0.24 моль). Реакционную смесь перемешивают 30 минут и убирают в холодильник на 36 часов. Затем при температуре 0-5°С к реакционной смеси добавляют безводный ацетат натрия (29.5 г, 0.36 моль), перемешивают 30 минут и приливают порциями уксусную кислоту (150 мл). Затем добавляют нитрит натрия (41.4 г, 0.6 моль), перемешивают 30 мин при температуре 0-5°С, убирают охлаждающую баню, доводят температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь выливают в воду (600 мл), выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход 3-нитро-4-фенилфуроксана составил 22.4 г (90%). Светло-желтый порошок. Т. пл. 109-110°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.59-7.73 (м, 5Н, Ph). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 124.0, 129.0, 129.1, 132.3, 151.4. ¹⁴N ЯМР (21.7 МГц, CDCl₃): -39.7 (уш. c, NO₂).

Б. Получение 3-амино-4-фенилфуразана

К суспензии 3-нитро-4-фенилфуроксана (20.7 г, 0.1 моль) в соляной кислоте (400 мл) добавляют хлорид олова(II) (190 г, 1 моль) при комнатной температуре, перемешивают реакционную массу в течение 40 минут, затем выливают в воду (900 мл), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3-амино-4-фенилфуразана составил 14.5 г (90%). Белые кристаллы. Т. пл. 100-101°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.17 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.55 (уш. с, 3H, Ph), 7.76 (уш. с, 2Н, Ph). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 125.5, 127.6, 129.1, 130.2, 146.8, 155.2.

Общий выход 3-амино-4-фенилфуразана на исходный бензальдоксим составил 81%.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но с использованием 8-кратного избытка двухлористого олова. К суспензии 4-фенил-3-нитрофуроксана (0.1 моль) в соляной кислоте (400 мл) добавляют хлорид олова(II) (152 г, 0.8 моль) при комнатной температуре, перемешивают реакционную массу в течение 90 минут, затем выливают в воду (900 мл), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3-амино-4-фенилфуразана составил 14.0 г (87%).

Общий выход 3-амино-4-фенилфуразана на исходный бензальдоксим составил 78%.

Пример 3.

Аналогично примеру 1, но с использованием 13-кратного избытка двухлористого олова. К суспензии 4-фенил-3-нитрофуроксана (0.1 моль) в соляной кислоте (400 мл) добавляют хлорид олова(II) (247 г, 1.3 моль) при комнатной температуре, перемешивают реакционную массу в течение 90 минут, затем выливают в воду (1000 мл), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3-амино-4-фенилфуразана 13.5 г (84%).

Общий выход 3-амино-4-фенилфуразана на исходный бензальдоксим составил 76%.

Пример 4.

А. Получение 4-(4-метоксифенил)-3-нитрофуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 4-метоксибензальдегида (18.1 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 4-(4-метоксифенил)-3-нитрофуроксана составил 26.2 г (92%). Ярко-желтый порошок. Т. пл. 75-76°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 3.91 (с, 3H, OMe), 7.07 (д, 2Н, ³J=8.9 Гц, Н Ar), 7.66 (д, 2Н, ³J=8.9 Гц, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 55.6, 114.6, 115.8, 126.8, 130.6, 151.0, 162.7. ¹⁴N ЯМР (21.7 МГц, CDCl₃): -38.4 (уш. с, NO₂).

Б. Получение 3-амино-4-(4-метоксифенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-(4-метоксифенил)-3-нитрофуроксана (23.7 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(4-метоксифенил)фуразана составил 16.4 г (86%). Белые кристаллы. Т. пл. 105-106°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 3.83 (с, 3H, OMe), 6.14 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.10 (д, 2Н, Н Ar, ³J=8.9 Гц), 7.72 (д, 2Н, Н Ar, ³J=8.9 Гц). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 55.8, 115.0, 118.2, 129.7, 147.0, 155.7, 161.2.

Общий выход 3-амино-4-(4-метоксифенил)фуразана на исходный оксим 4-метоксибензальдегида составил 79%.

Пример 5.

А. Получение 3-нитро-4-(2-фторфенил)фуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 2-фторбензальдегида (16.7 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(2-фторфенил)фуроксана составил 23.0 г (85%). Светло-желтый порошок. Т. пл. 112-113°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.28 (т, 1Н, ³J=8.9 Hz, Н Ar), 7.40 (т, 1H, ³J=8.9 Hz, Н Ar), 7.64-7.72 (м, 2Н, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 112.8 (d, J=13.9 Hz), 116.4 (d, J=20.4 Hz), 125.2 (d, J=3.5 Hz), 130.3 (d, J=1.3 Hz), 134.5 (d, J=8.6 Hz), 147.3, 158.7, 162.0. ¹⁴N ЯМР (21.7 MHz, CDCl₃): -38.2 (c, NO₂). ¹⁹F ЯМР (282.4 MHz, CDCl₃): -112.8.

Б. Получение 3-амино-4-(2-фторфенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 3-нитро-4-(2-фторфенил)фуроксана (22.5 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(2-фторфенил)фуразана составил 15.9 г (89%). Белые кристаллы. Т. пл. 114-115°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.20 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.36-7.50 (м, 2Н, Н Ar), 7.61-7.67 (м, 2Н, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 113.3 (д, ³J=14.8 Гц), 116.4 (д, ³J=20.7 Гц), 125.0 (д, ³J=3.6 Гц), 131.1 (д, ³J=2.2 Гц), 132.7 (д, ³J=7.8 Гц), 143.2, 155.8, 159.8 (д, ³J=250.0 Гц). ¹⁹F ЯМР (282.4 МГц, ДМСО-d₆): -113.4.

Общий выход 3-амино-4-(2-фторфенил)фуразана на исходный оксим 2-фторбензальдегида составил 76%.

Пример 6.

А. Получение 3-нитро-4-(3-фторфенил)фуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 3-фторбензальдегида (16.7 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(3-фторфенил)фуроксана составил 25.9 г (96%). Белый порошок. Т. пл. 76-77°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.35-7.40 (м, 1Н, Н Ar), 7.45-7.62 (м, 3H, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 116.3 (д, ³J=24.4 Гц), 119.5 (д, ³J=21.0 Гц), 124.9 (д, ³J=3.3 Гц), 125.6, 125.7, 130.9 (д, ³J=8.2 Гц), 150.2, 162.6 (д, ³J=249.0 Гц). ¹⁴N ЯМР (21.7 МГц, CDCl₃): -35.5 (уш. с, NO₂). ¹⁹F ЯМР (282.4 МГц, CDCl₃): -111.1 (с). Найдено, %: С 42.59; Н 1.92; N 18.55. C₈H₄FN₃O₄. Вычислено, %: С 42.68; Н 1.79; N 18.66.

Б. Получение 3-амино-4-(3-фторфенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 3-нитро-4-(3-фторфенил)фуроксана (22.5 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(3-фторфенил)фуразана составил 14.5 г (81%). Белые кристаллы. Т. пл. 106-107°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.28 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.37-7.46 (м, 1H, Н Ar), 7.57-7.65 (м, 3H, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 115.1 (д, ³J=23.4 Гц), 117.7 (д, ³J=21.0 Гц), 124.4 (д, ³J=2.9 Гц), 128.0 (д, ³J=8.6 Гц), 131.7 (д, ³J=8.4 Гц), 146.4, 155.7, 162.7 (д, ³J=245.0 Гц). ¹⁹F ЯМР (282.4 МГц, ДМСО-d₆): -112.5. Найдено, %: С 53.48; Н 3.50; N 23.33. C₈H₆FN₃O. Вычислено, %: С 53.63; Н 3.38; N 23.46.

Общий выход 3-амино-4-(3-фторфенил)фуразана на исходный оксим 3-фторбензальдегида составил 78%.

Пример 7.

А. Получение 3-нитро-4-(4-фторфенил)фуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 4-фторбензальдегида (16.7 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(4-фторфенил)фуроксана составил 25.7 г (95%). Белый порошок. Т. пл. 88-89°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.26-7.31 (м, 2Н, Н Ar), 7.73-7.77 (м, 2Н, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 116.5 (д, ³J=22.4 Гц), 120.0 (2 С), 131.4 (д, ³J=9.1 Гц), 150.5, 165.0 (д, ³J=254.4 Гц). ¹⁴N ЯМР (21.7 МГц, CDCl₃): -35.1 (уш. с, NO₂). ¹⁹F ЯМР (282.4 МГц, CDCl₃): -107.0 (с). Найдено, %: С 42.79; Н 1.90; N 18.52. C₈H₄FN₃O₄. Вычислено, %: С 42.68; Н 1.79; N 18.66.

Б. Получение 3-амино-4-(4-фторфенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 3-нитро-4-(4-фторфенил)фуроксана (22.5 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(4-фторфенил)фуразана составил 14.9 г (83%). Белые кристаллы. Т. пл. 135-136°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.22 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.36-7.44 (м, 2Н, Н Ar), 7.80-7.86 (м, 2Н, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 116.7 (д, ³J=22.0 Гц), 122.5 (д, ³J=3.3 Гц), 130.7 (д, ³J=8.8 Гц), 146.7, 155.7, 163.7 (д, ³J=248.0 Гц). ¹⁹F ЯМР (282.4 МГц, ДМСО-d₆): -111.1.

Общий выход 3-амино-4-(4-фторфенил)фуразана на исходный оксим 4-фторбензальдегида составил 79%.

Пример 8.

А. Получение 3-нитро-4-(4-(трифторметил)фенил)фуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 4-(трифторметил)бензальдегида (22.7 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(4-(трифторметил)фенил)фуроксана составил 32.3 г (98%). Светло-желтый порошок. Т. пл. 72-73°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.79-7.86 (м, 4Н, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 120.5, 125.7 (кв, ³J=3.8 Hz), 127.4, 128.1 (д, ³J=35.1 Hz), 129.5, 130.1, 133.7 (д, ³J=35.1 Hz), 150.1. ¹⁴N ЯМР (21.7 MHz, CDCl₃): -35.5 (с, NO₂). ¹⁹F NMR (282.4 MHz, CDCl₃): -64.1.

Б. Получение 3-амино-4-(4-(трифторметил)фенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 3-нитро-4-(4-(трифторметил)фенил)фуроксана (27.5 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(4-(трифторметил)фенил)фуразана составил 17.6 г (77%). Белые кристаллы. Т. пл. 109-110°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.32 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.91 (д, 2Н, Н Ar, ³J=8.3 Гц), 8.00 (д, 2Н, Н Ar, ³J=8.3 Гц). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 126.2 (кв, ³J=Гц), 129.1, 130.7 (д, ³J=32.2 Гц), 146.5, 152.1, 155.8, 166.7. Найдено, %: С 47.29; Н 2.53; N 18.48. C₉H₆F₃N₃O. Вычислено, %: С 47.17; Н 2.64; N 18.34.

Общий выход 3-амино-4-(4-(трифторметил)фенил)фуразана на исходный оксим 4-(трифторметил)бензальдегида составил 76%.

Пример 9.

А. Получение 3-нитро-4-(4-хлорфенил)фуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 4-хлорбензальдегида (18.7 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(4-хлорфенил)фуроксана составил 27.2 г (94%). Желтый порошок. Т. пл. 65-66°С. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃): 7.54 (д, 2Н, ³J=8.5 Hz, Н Ar), 7.65 (д, 2Н, ³J=8.5 Hz, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 MHz, CDCl₃): 122.1, 129.3, 129.5, 130.2, 138.6, 150.3. ¹⁴N ЯМР (21.7 MHz, CDCl₃): -39.0 (с, NO₂).

Б. Получение 3-амино-4-(4-хлорфенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 3-нитро-4-(4-хлорфенил)фуроксана (24.2 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(4-хлорфенил)фуразана составил 16.0 г (82%). Светло-желтые кристаллы. Т. пл. 137-138°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.24 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.61 (д, 2Н, Н Ar, ³J=7.4 Гц), 7.79 (д, 2Н, Н Ar, ³J=7.4 Гц). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 124.9, 129.7, 130.0, 135.6, 146.6, 155.7.

Общий выход 3-амино-4-(4-хлорфенил)фуразана на исходный оксим 4-хлорбензальдегида составил 77%.

Пример 10.

А. Получение 3-нитро-4-(4-бромфенил)фуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 4-бромбензальдегида (24.0 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(4-бромфенил)фуроксана составил 32.9 г (96%). Желтый порошок. Т. пл. 80-81°С. ¹H ЯМР (300 MHz, CDCl₃): 7.58 (д, 2Н, ³J=8.2 Hz, Н Ar), 7.71 (д, 2Н, ³J=8.2 Hz, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 MHz, CDCl₃): 122.7, 126.5, 127.2, 130.5, 131.7, 150.5. ¹⁴N ЯМР (21.7 MHz, CDCl₃): -38.7 (с, NO₂).

Б. Получение 3-амино-4-(4-бромфенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-(4-бромфенил)-3-нитрофуроксана (28.6 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(4-бромфенил)фуразана составил 19.0 г (79%). Светло-желтые кристаллы. Т. пл. 145-146°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.24 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.73 (д, 2Н, Н Ar, ³J=7.0 Гц), 7.76 (д, 2Н, Н Ar, ³J=7.0 Гц). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 125.2, 130.3, 132.3, 132.6, 146.7, 155.7.

Общий выход 3-амино-4-(4-бромфенил)фуразана на исходный оксим 4-бромбензальдегида составил 76%.

Пример 11.

А. Получение 4-(4-метилфенил)-3-нитрофуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием оксима 4-метилбензальдегида (16.2 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-нитро-4-(4-метилфенил)фуроксана составил 23.9 г (90%). Светло-желтый порошок. Т. пл. 95-96°С. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃): 2.48 (с, 3H, Me), 7.37 (д, 2Н, ³J=8.0 Hz, Н Ar), 7.59 (д, 2Н, ³J=8.0 Hz, Н Ar). ¹³С ЯМР (75.5 MHz, CDCl₃): 21.6, 121.0, 128.8, 129.8, 143.0 (2 С), 151.3. ¹⁴N ЯМР (21.7 MHz, CDCl₃): -38.6 (с, NO₂).

Б. Получение 3-амино-4-(4-метилфенил)фуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-(4-метилфенил)-3-нитрофуроксана (22.1 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-(4-метилфенил)фуразана составил 15.6 г (89%). Светло-желтые кристаллы. Т. пл. 143-144°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 6.20 (уш. с, 2Н, NH₂), 7.25 (д, 2Н, Н Ar, ³J=7.2 Гц), 7.52 (д, 2Н, Н Ar, ³J=7.2 Гц). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 20.3, 122.1, 129.6, 130.1, 132.6, 146.9, 154.8.

Общий выход 3-амино-4-(4-метилфенил)фуразана на исходный оксим 4-метилбензальдегида составил 80%.

Пример 12.

А. Получение 4-метил-3-нитрофуроксана

Аналогично примеру 1, но с использованием ацетальдоксима (7.1 г, 0.12 моль) в качестве исходного соединения. Выход 4-метил-3-нитрофуроксана составил 14.8 г (85%). Белый порошок. Т. пл. 41-42°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.73 (с, 3H, Me). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, CDCl₃): 13.0, 126.3, 149.7. ¹⁴N ЯМР (21.7 МГц, CDCl₃): -37.3. Найдено, %: С 24.72; Н 1.99; N 29.12. C₃H₃N₃O₄. Вычислено, %: С 24.84; Н 2.08; N 28.96.

Б. Получение 3-амино-4-метилфуразана

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метил-3-нитрофуроксана (14.5 г, 0.1 моль) в качестве исходного соединения. Выход 3-амино-4-метилфуразана составил 9.2 г (93%). Белые кристаллы. Т. пл. 73-74°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 2.27 (с, 3H, Me), 6.11 (уш. с, 2Н, NH₂). ¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d₆): 8.0, 146.0, 157.1.

Общий выход 3-амино-4-метилфуразана на исходный ацетальдоксим составил 79%.

Исходные соединения 4-(3-фторфенил)-3-нитрофуроксан, 4-(4-фторфенил)-3-нитрофуроксан и 4-метил-3-нитрофуроксан, а также целевые соединения 4-(3-фторфенил)-3-аминофуразан и 4-(4-(трифторметил)фенил)-3-аминофуразан являются новыми и в литературе не описаны.

Способ получения 4-замещенных 3-аминофуразанов общей формулы:

где R - низший алкил либо алкил-, алкокси-, галоген- или трифторметил-замещенный или незамещенный фенил, заключающийся в том, что соответствующие 3-нитрофуроксаны подвергают взаимодействию с двухлористым оловом в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении 3-нитрофуроксаны : двухлористое олово 1 : 8-13.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Амиды n-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)-, n-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-, n-(тетразол-5-ил)- и n-(триазол-5-ил)-арилкарбоновых кислот и их применение в качестве гербицидов // 2619102

Изобретение относится к амидам N-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)-, N-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)- и N-(тетразол-5-ил)-арилкарбоновых кислот формулы (I) в которой R означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, (алкил с 1-6 атомами углерода)-OR1, (алкил с 1-6 атомами углерода)-COOR1, (алкил с 1-6 атомами углерода)-CN или бензил, W означает CY, X и Z в каждом случае независимо друг от друга означают галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-6 атомами углерода или S(O)nR2, Y означает галоген, S(O)nR2 или 5-членный, частично насыщенный гетероарил с 2 гетероатомами, выбранными из N, О, замещенный s остатками цианогруппы, V означает водород, R1 означает алкил с 1-6 атомами углерода, R2 означает алкил с 1-6 атомами углерода, n означает 0, 1 или 2, s означает 1, Q означает остаток Q1, Q3 или Q4, R6 означает алкил с 1-6 атомами углерода или алкинил с 2-6 атомами углерода, причем эти 2 указанных выше остатка в каждом случае замещены s остатками из группы, состоящей из фенила, R8 означает алкил с 1-6 атомами углерода или галоген, R9 означает алкил с 1-6 атомами углерода, s означает 0 или 1.

Ониевые соли 4-(1,1-динитроэтил-1-onn-азокси)-3-(1н-тетразол-5-ил)фуроксана и способы их получения // 2615630

Изобретение относится к новым ониевым солям 4-(1,1-динитроэтил-1-ONN-азокси)-3-(1H-тетразол-5-ил)фуроксана общей формулы I: , где , а также к способами их получения. Технический результат: разработан способ получения нового класса высокоэнергетических веществ - ониевых солей 4-(1,1-динитроэтил-1-ONN-азокси)-3-(1H-тетразол-5-ил)фуроксана общей формулы I.

Бис(фтординитрометил-onn-азокси)азоксифуразан и способ его получения // 2581050

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к химии производных полинитросоединений, конкретно к бис(фтординитрометил-ONN-азокси)азоксифуразану формулы (I).

Способ получения динитрометил-onn-азоксисоединений // 2558138

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения динитрометил-ONN-азоксисоединений общей формулы (I), которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе высокоэнергоемких производных.

Способ получения амидразонов 4-r-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты // 2557659

Изобретение относится к способу получения амидразонов 4-R-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты, который основан на реакции раскрытия 1,2,4-оксадиазольного цикла производных 4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,5-оксадиазолов при взаимодействии с гидразином.

3,3`-бис(фтординитрометил-onn-азоксифуразанил)фуроксан и способ его получения // 2557552

Изобретение относится к химии полинитросоединений, а именно к бис(фтординитрометил-ONN-азоксифуразанил)фуроксану формулы (I), и к способу его получения. Способ осуществляют путем нитрования бис(нитрометил-ONN-азоксифуразанил)фуроксана формулы (II) смесью концентрированной азотной кислоты (HNO3) и тетраоксида азота (N2O4), взятых в объемном соотношении 2:1, соответственно, с последующей обработкой полученного бис(динитрометил-ONN-азоксифуразанил)фуроксана гидроксидом калия.

N-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)бензамиды и их применение в качестве гербицидов // 2554349

Изобретение относится к N-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)бензамидам формулы (I), в которой R означает алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циано, нитро, метилсульфенил, ацетиламино, метоксикарбонил, метилкарбонил, пиперидинилкарбонил, галоген, амино, или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, бензизоксазолил, тиофенил, пиридинил и бензимидазол-2-ил, или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиперидинил, соответственно замещенные s остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, метокси и галоген; X и Z независимо друг от друга соответственно означают нитро, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, OR1, S(O)nR2, алкил-OR1 с 1-6 атомами углерода в алкиле, или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1,2,4-триазолил; Y означает нитро, галоген, OR1, S(O)nR2, NR1COR1, О-алкилгетероциклил с 1-6 атомами углерода в алкиле, и где гетероциклил выбран из 1,4-диоксан-2-ила, О-алкил гетероарил с 1-6 атомами углерода в алкиле, и где гетероарил выбран из пиразолила, алкил-OR1 с 1-6 атомами углерода в алкиле, алкил-NR1SO2R2 с 1-6 атомами углерода в алкиле, NR1R2, тетрагидрофуранилоксиметил, тетрагидрофуранилметоксиметил, O(СН2)-3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил, O(СН2)2-O(3,5-диметоксипиримидин-2-ил, O(СН2)-5-пирролидин-2-он, O(СН2)-5-2,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1,2,3-триазолил и пиразолил, или гетероциклил, выбранный из группы, включающей 4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил и тетрагидропиримиди-2(1Н)-он-1-ил, соответственно замещенные s остатками, выбранными из группы, включающей метил, метокси и цианометил; R1 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиле, фенил или фенилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, причем шесть последних остатков замещены s остатками, выбранными из группы, включающей галоген, OR3 и CON(R3)2; R2 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил или фенил-с 1-6 атомами углерода алкил, причем пять последних остатков замещены s остатками, выбранными из группы, включающей галоген, OR3, OCOR3, CO2R3, COSR3 и CОN(R3)2; R3 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; n означает 0, 1 или 2; s означает 0,1,2 или 3.

3,3'-бис(фтординитрометил-onn-азокси)-4,4'-дифуразаниловый эфир и способ его получения // 2536041

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3,3'-бис(фтординитрометил-ONN-азокси)-4,4'-дифуразаниловому эфиру формулы (I). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I).