Антимикробные композиции эвтектического типа



Антимикробные композиции эвтектического типа
Антимикробные композиции эвтектического типа

Владельцы патента RU 2671840:

Ткаченко Михаил Лукич (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к антимикробной композиции эвтектического типа. Композиция содержит бинарную эвтектическую комбинацию, отвечающую составу двойной эвтектики ±2% мол., выбранную из: Сульфадимезин : Триметоприм 51:49% мол.; Сульфагуанидин : Триметоприм 56:44% мол.; Сульфадимезин : Нифуратель 44:56% мол.; Сульфален : Нифуратель 52:48% мол.; Сульфаметоксипиридазин : Нифуратель 44:56% мол.; Левофлоксацин : Сульфадимезин 42:58% мол.; Левомицетин : Триметоприм 57:43% мол.; Левофлоксацин : Триметоприм 57:43% мол.; Левомицетин : Сульфацедамид 52:48% мол. Осуществление изобретения позволяет получить антимикробную композицию эвтектического типа с повышенным антимикробным эффектом в отношении типовых культур и клинических штаммов микроорганизмов, со сниженной скоростью резистентности к ним. 2 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим комбинированным средствам, а именно к новым антимикробным композициям эвтектического типа, пригодным для получения фармацевтических препаратов для лечения людей или ветеринарного лечения.

Уровень техники

Известны смеси антимикробных препаратов, состоящих из комбинаций различных препаратов из группы сульфаниламидов и комбинации сульфаниламидов и антибактериальных препаратов из других групп.

Известно средство для лечения дисбиоза кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии, содержащие в своем составе сульфаниламидный препарат, выбранный из сульфаметазин, сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, триметоприм, сульфаметоксазол, антибиотик, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз, азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, нитрофурановый препарат или нитрофураны) а также пребиотики (RU 2415684 от 16.04.2008).

Недостатком указанных комбинаций является то, что к некоторым компонентам среди энтеробактерий распространен высокий уровень природной резистентности (к азалидам), а патогенные и условно патогенные энтеробактерий как раз и являются основной причиной развития дисбиоза кишечника.

Известны антимикробные фармацевтические композиции, включающие в свой состав комбинацию сульфаметоксазола и триметоприма. Сочетание этих двух препаратов, каждое из которых оказывает бактериостатическое действие, дает синергетический эффект, обеспечивая высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Комбинированный препарат, содержащий антибиотик, выбранный из линезолид, амикацин, гентамицин, спектиномицин, тобрамицин, цефазолин, цефалексин, цефаклор, эноксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, алатрофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, комбинация триметоприм/сульфаметоксазол, сульфизоксазол, сульфаметоксазол тетрациклин, хлорамфеникол, азтреонам, фосфомицин, нитрофурантоин. Композиция, содержащая антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль; и эффективное количество селективного ингибитора циклооксигеназы-2. Лекарственный набор, включающий в себя контейнер; антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль в контейнере; и эффективное количество селективного ингибитора циклооксигеназы-2 или его фармацевтически приемлемой соли или производного или пролекарства в указанном контейнере (RU 2004122642 (Заявка США) «Комбинированная терапия для лечения инфекционных болезней»).

Недостатком данных комбинаций является то, что требует введение в смесь дополнительных компонентов (циклооксигеназы-2), что удорожает процесс производства и усложняет стандартизацию и обеспечение контроля качества.

Известно средство для лечения желудочно-кишечных болезней молодняка сельскохозяйственных животных "Тримеразин", содержащие в своем составе антибактериальные средства мас. %: Сульфамеразин 10,0, Триметоприм 2,0, остальное - вспомогательное вещество (Справочник в 2 томах. T.I / И.Ф. Кленова, К.Л. Мальцев, Н.А. Яременко, И.А. Архипов. - М: Сельхозиздат, 2004. - С. 241).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату являются лекарственные средства "Бактрим", «Ко-тримоксазол», «Бисептол», «Лидаприм», «Сульфатон» (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 16-е изд., Москва, "Новая волна", 2010, стр. 830-832). Кроме сульфатона остальные выполнены в таблетированной форме. Все они представляют собой комбинированные препараты, содержащие два активных вещества, одно из которых относится к группе сульфаниламидов, а второе - триметоприм, в соотношении 5:1 соответственно (прототип).

Недостатком данных комбинированных препаратов является то, что к ним быстро формируется резистентность и к настоящему времени к препаратам с указанными соотношениями компонентов, сформировалась устойчивость у большинства патогенов. Поэтому применение их, особенно в течение последних десятилетий, стало малоэффективным.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является получение антимикробных композиций эвтектического типа, обладающих повышенным антимикробным эффектом в отношении типовых культур и клинических штаммов микроорганизмов, со сниженной скоростью формирования резистентности к ним.

Это достигается тем, что в отличие от известных смесей антибактериальных препаратов в лекарственное средство той или иной формы в качестве активного начала вводится заранее приготовленная бинарная (или другой мерности) эвтектическая композиция лекарственных противомикробных веществ. Получение эвтектик обычно осуществляются для высокоплавких исходных составляющих (соли, металлы, оксиды металлов) методом, так называемого твердофазного синтеза, включающего многократное попеременное сочетание эффективного измельчения и проплавки исследуемого материала. Органические вещества, к которым относится большинство лекарственных веществ, вследствие рыхлости кристаллической структуры в этом не нуждаются. Достаточно для этого использовать обычные приемы измельчения и перемешивания, например в обычной аптечной ступке рассчитанных количеств компонентов эвтектики. Состав эвтектики для исследуемой лекарственной системы предварительно находят по построенным диаграммам состояния (плавкости), используя результаты термоаналитических экспериментов серии сканирования образцов полного диапазона соотношений смешиваемых компонентов [В.Я. Аносов, М.И. Озерова, Ю.Я Фиалков, Основы физико-химического анализа, Наука, Москва (1976), С. 504]. Для повышения эффективности измельчения и смешивания компонентов смеси используется прием растирания в присутствии легко испаряющегося растворителя, например, спирта этилового, взятого в количестве 5-10% от массы смешиваемых веществ с последующим его испарением. Далее в зависимости от приготавливаемой лекарственной формы эвтектическую дисперсию подвергают стандартной технологии влажного или сухого гранулирования. Полученная эвтектическая композиция обладает отличающимися от прототипов результатами по антимикробному действию и скорости формирования резистентности у контрольных штаммов микроорганизмов. В частности, скорость формирования резистентности у контрольных штаммов микроорганизмов к эвтектическому составу, как установлено нами, в 4 раза ниже, чем к комбинированному составу, моделирующему состав коммерческого препарата «Бактрим» или «Бисептол».

Сравнивая полученные величины МПК для эвтектических смесей дисперсных систем двух противомикробных веществ с аналогичными значениями, найденными в отношении исходных индивидуальных составляющих из таб. 1, можно видеть почти во всех случаях достоверное уменьшение абсолютных их значений, что свидетельствует о более высокой эффективности эвтектических смесей в пересчете на каждое из составляющих эту композицию индивидуальных веществ (за редким исключением).

Так эвтектическая смесь «Сульфален - Триметоприм» (1-я строка таб. 1) по отношению к Staphylococcus aureus оказалась на том же уровне, что и индивидуальный Сульфален, но в пересчете на Триметоприм ее активность оказывается почти в 4 раза (0,93/0,24) выше. По отношению к Pseudomonas aeruginosa эта эвтектическая смесь активнее индивидуального Сульфалена более, чем в 8 раз (15,63/0,24), а в пересчете на Триметоприм она активнее его в 2 раза (3,91/1,95).

Эвтектическая смесь «Сульгин - Триметоприм» по отношению к S. aureus оказалась на том же уровне, что и индивидуальный Сульгин, но в пересчете на Триметоприм ее активность оказывается почти в 2 раза (0,93/0,49) выше.

По отношению к P. aeruginosa эта же эвтектическая смесь оказалась на том же уровне, что и индивидуальный Сульгин, но в пересчете на индивидуальный Триметоприм она в 16 раз (3,91/0,24) активнее последнего.

По отношению к Bacillus cereus эта же эвтектическая смесь оказалась в 65 раз (15,63/0,24) активнее индивидуального Сульгина, а сравнивая ее с Триметопримом в чистом виде, то она оказалась активнее его в 2 раза (0,49/0,24).

Эвтектическая смесь «Сульфадимезин - Триметоприм» по отношению к S. aureus оказалась активнее индивидуального Сульфадимезина в 7,5 раз (1,8/0,24), а считая на индивидуальный Триметоприм активность ее почти в 4 раза (0,93/0,24) выше. По отношению к P. aeruginosa эта же эвтектическая смесь оказалась в 16 раз (31,25/1,95) активнее индивидуального Сульфадимезина, а считая на чистый Триметоприм ее активность выше в 2 раза.

Эвтектическая смесь «Сульфаметоксипиридазин-Триметоприм» по отношению к S. aureus оказалась на том же уровне, что и индивидуальный Сульфаметоксипиридазин, но в пересчете на Триметоприм ее активность оказывается почти в 4 раза (0,93/0,24) выше. По отношению к P. aeruginosa эта смесь оказалась в 4 раза активнее (3,91/0,98) индивидуального Сульфаметоксипиридазина и во столько же раз активнее индивидуального Триметоприма. По отношению к В. cereus эта же эвтектическая смесь оказалась в 65 раз (15,63/0,24) активнее индивидуального Сульфаметоксипиридазина, а считая на Триметоприм, ее активность оказывается почти в 4 раза (0,93/0,24) выше.

Эвтектическая смесь «Сульфадиметоксин - Триметоприм» по отношению к S. aureus оказалась на том же уровне, что и индивидуальный Сульфадиметоксин, а считая на чистый Триметоприм ее активность почти в 4 раза (0,93/0,24) выше последнего.

Эвтектическая смесь «Сульфадимезин - Нифуратель» по отношению к S. aureus оказалась на уровне 7,5 раз (1,8/0,24) выше, чем активность индивидуального Сульфадимезина, а считая на чистый Нифуратель ее активность почти в 2 раза (0,49/0,24) выше последнего. По отношению к Р. aeruginosa эта смесь оказалась почти в 8 раз (31,25/3,91) активнее чистого Сульфадимезина, а в пересчете на чистый Нифуратель ее активность почти в 32 раза (125/3,91) превосходит последний. По отношению к Escherichia coli эта же эвтектическая смесь оказалась в 4 раза (0,98/0,24) выше в пересчете на чистый Нифуратель. По отношению к В. cereus эта эвтектическая смесь оказалась в 4 раза (0,98/0,24) активнее чистого Сульфадимезина.

Эвтектическая смесь «Сульфален - Нифуратель» по отношению к S. aureus оказалась на том же уровне, что и индивидуальный Сульфален, а считая на чистый Нифуратель ее активность почти в 2 раза (0,49/0,24) выше последнего. По отношению к Е. coli эта же эвтектическая смесь оказалась в 4 раза (0,98/0,24) выше активности чистого Нифурателя.

Эвтектическая смесь «Левофлоксацин : Сульфадимезин» по отношению к S. aureus оказалась в 2 раза (7,8/3,91) активнее Левофлоксацина, однако считая на чистый Сульфадимезин она оказалась менее активна.

Эвтектическая смесь «Левомицетин : Сульфацетамид» по отношению к S. aureus оказалась почти в 8 раз активнее чистого Левомицетина (15/1,9), а по сравнению с чистым Сульфацетамидом она активнее последнего более чем в 526 раз (1000/1,9). По отношению к P. aeruginosa и Е. coli активность этой эвтектической дисперсии ниже индивидуальных составляющих. Однако по отношению к В. cereus эта дисперсия активнее чистого Левомицетина в 2 раза.

Дополнительно следует отметить, что при выполнении эксперимента по определению МПК смесей эвтектических композиций для упрощения расчетов сами эти смеси принимались как бы за индивидуальное вещество, например, при взятии навески для приготовления исходного раствора для последующих двойных серийных разведений. Таким образом, указанные в таблице значения минимальных подавляющих концентраций на самом деле в большинстве случаев будут еще ниже, то есть активность эвтектических смесей фактически будет еще выше, чем обозначена в данной заявке.

Во всех приведенных случаях скачок активности рассматриваемых вариантов композиции связан с эвтектической формой состояния веществ, включенных в дисперсию.

Осуществление изобретения

Соотношение лекарственных компонентов в эвтектическом составе обычно находят по результатам термоаналитических методов исследования, а именно: дифференциально-термическому анализу (ДТА), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термооптометрии, и др. Нами был использован метод ДСК. По результатам термоаналитических экспериментов по каждой системе строят диаграмму состояния (плавкости), по характеру которой определяют тип физико-химического взаимодействия и по ней же находят так называемую точку нонвариантного равновесия. Для эвтектик это и есть точка эвтектического равновесия. Параметры точек нонвариантного равновесия (температуры плавления и состав) для некоторых бинарных систем антимикробных веществ из числа заявляемых нами составов, приведены в таблице 2.

После определения состава эвтектической смеси антимикробных веществ осуществляют процесс механического смешения и измельчения компонентов смеси в соответствующем соотношении по массе в присутствии органического растворителя до испарения последнего. Далее в зависимости от приготавливаемой лекарственной формы эвтектическую дисперсию подвергают стандартной технологии влажного или сухого гранулирования.

В отношении случаев приготовления лекарственного средства для местного или наружного применения, например крема для лечения ран, ожоговых и других инфицированных повреждений кожи или слизистых поверхностей, например крема 5%-ного в количестве 100 грамм, задача решается следующим образом.

Берут 2,835 г (5×0,567=2,835 г, где 0,567 - относительный массовый коэффициент из табл. 2) сухой субстанции Сульфаметоксазол и 2,165 г (5×0,433=2,165) сухой субстанции Триметоприм и растирают в фарфоровой ступе при нормальных температурных условиях в присутствии инертного растворителя, например спирта этилового, взятом в количестве примерно 5-10% от массы твердой смеси до полного его испарения. Для удаления остатков растворителя полученный продукт выдерживают в сушильном шкафу при 105°С до постоянной массы. Полученная указанным способом композиция представляет собой тонкодисперсный порошок белого цвета плохо растворимый в воде и спирте. Полученный комбинированный состав, соответствующий эвтектическому составу лекарственной противомикробной системы «Сульфаметоксазол : Триметоприм» смешивают в ступке с 95 граммами 5% крема «Декспантенол» или «Бипонтен», добавляя его небольшими порциями при постоянном перемешивании пестиком до получения однородной массы лечебного средства массой 100 г.

Антимикробная композиция эвтектического типа, характеризующаяся тем, что содержит бинарную эвтектическую комбинацию, отвечающую составу двойной эвтектики ±2% мол., выбранную из: Сульфадимезин : Триметоприм 51:49% мол.; Сульфагуанидин : Триметоприм 56:44% мол.; Сульфадимезин : Нифуратель 44:56% мол.; Сульфален : Нифуратель 52:48% мол.; Сульфаметоксипиридазин : Нифуратель 44:56% мол.; Левофлоксацин : Сульфадимезин 42:58% мол.; Левомицетин : Триметоприм 57:43% мол.; Левофлоксацин : Триметоприм 57:43% мол.; Левомицетин : Сульфацедамид 52:48% мол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биотехнологии. В частности, настоящее изобретение относится к новым бактериофагам F1245/05, F168/08, F170/08, F770/05, F197/08, F86/06, F87s/06 и F91a/06, выделенным из них полипептидам, композициям, включающим один или несколько новых бактериофагов и/или выделенных полипептидов, способу лечения или профилактики бактериальных инфекций, относящихся к Acinetobacter baumannii.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы: проявляющих ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к лечению коров, больных маститами. Препарат для лечения коров, больных маститами, включает 10% экстракт смеси прополиса и травяного сбора, в качестве экстрагента которых используется водно-пропиленгликолиевая смесь с соотношением воды и пропиленгликоля 1:1, а также следующие вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: арабиногалактан 20, бишофит 20, диметилсульфоксид 15.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержат борную кислоту, гиалуронат натрия и воду.

Изобретение относится к соединению 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] общей формулы, в которой R1 = Ph; R2 = Ph, R3 = CH2Ph (a); R1 = OEt; R2 = Ph; R3 = 4-C6H4Cl (б), Ph (в); R1 = Ph; R2 = COOMe; R3 = 4-C6H4Me (г), 4-C6H4OMe (д), 4-C6H4Br (e).
Изобретение относится к дерматологии. Предложено применение топической противомикробной дерматологической композиции в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии, включающей комбинацию по меньшей мере одного положительно заряженного противомикробного пептида, соединенного с липидом, и гиалуроновой кислоты со средним молекулярным весом от 100 кДа до 800 кДа или одной из ее солей, причем противомикробный пептид представляет собой гексапептид, соединенный с пальмитиновой кислотой, содержащий дисульфидные мостики.
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к композиции, содержащей иммуногенный препарат клеток убитой бактерии Leptospira в растворе 10, 20 или 50 ммоль/л лимонной кислоты.

Изобретение относится к способу повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиции на основе азитромицина. Способ по изобретению характеризуется введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены, регуляторы кислотности (рН) из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота, органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон и воду для инъекций, в указанных в формуле изобретения количествах.

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к препаратам для профилактики желудочно-кишечных заболеваний у поросят. Препарат содержит аминазин, аскорбиновую кислоту, азотнокислое серебро, сукцинат натрия, измельченный цеолит.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической лекарственной формы для лечения нейропсихиатрического расстройства. Лекарственная форма содержит 800 мг акампросата, его кальциевую соль или другую его фармацевтически приемлемую соль, и карбомер гомополимера типа В, который присутствует в количестве от 5 до 20 % от массы лекарственной формы, без какого-либо покрытия.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для увеличения скорости метаболизма алкоголя, снижения уровня алкоголя в крови или облегчения одного или более нежелательных эффектов, ассоциированных с токсичностью алкоголя, содержащую смесь бактерий, включающую Pediococcus acidilactici, Pediococcus pentosaceus и Lactobacillus plantarum, где каждая из бактерий в смеси является индивидуально анаэробно ферментированной, собранной, высушенной и измельченной для получения порошка, имеющего средний размер частиц 295 микрон, с 60% смеси в диапазоне размеров от 175 до 840 микрон, и смесь имеет следующие характеристики: a) содержание влаги менее 5%; и b) конечная концентрация бактерий от 105 до 1011 колоний образующих единиц (КОЕ) на грамм композиции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, ингибирующему белок апоптоза, включающему в качестве активного ингредиента кристаллическую полугидратную форму HA (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, характеризующегося формулой (I), в количестве более 100 мг и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности. Предложенная подслащивающая композиция характеризуется содержанием кристаллического порошкообразного сорбита от 80 до 95% по весу в сухом состоянии, энтальпией, составляющей не более 150 Дж/г, среднеобъемным диаметром от 200 до 350 мкм.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения твердой лекарственной формы микофенолята натрия и к пероральной твердой лекарственной форме для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения двигательного нарушения, содержащую компонент матрицы, содержащий активный фармацевтический ингредиент, являющийся агонистом двух или более рецепторов 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-HT1F, представляющим собой золмитриптан или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный компонент матрицы обеспечивает длительное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента, и компонент, содержащий активный фармацевтический ингредиент, являющийся агонистом рецептора 5-НТ1А, представляющим собой буспирон или его фармацевтически приемлемую соль, указанный компонент обеспечивает немедленное высвобождение указанного активного фармацевтического ингредиента.

Описана таблетка для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ. Таблетка содержит натриевую соль кроскармеллозы, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и гранулы, состоящие из активного фармацевтического ингредиента, натриевой соли кроскармеллозы, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую таблетку для перорального введения, содержащую пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где таблетка получена таблетированием смеси, содержащей (i) полимер контролируемого высвобождения и (ii) пелубипрофен, где полимером контролируемого высвобождения является водонерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропил метилцеллюлозы фталата, acryl-EZEтм, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей.

Группа изобретений относится к медицине и касается состава неинвазивного применения для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающего развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, включающего ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента тридекапептид H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10HCl и в качестве целевых вспомогательных компонентов модифицированный молочный сахар и/или двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей нейропротекторной активностью, и способу получения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и дерматологии и представляет собой фармацевтическую композицию, включающую 0,003% массовой доли ивермектина относительно общей массы композиции в фармацевтически приемлемом носителе, для применения в лечении и/или профилактике атопического дерматита.
Наверх