Лечение рака головного мозга

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака головного мозга. Для этого применяют аморфную твердую дисперсию, содержащую N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, при этом указанный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в виде таблетки в дозе 600 мг два раза в сутки в комбинации с трастузумабом, капецитабином, бевацизумабом, паклитакселом или доцетакселом. Также заявлено применение указанного соединения после предшествующего лечения рака головного мозга, молочной железы, а также с использованием другого терапевтического средства. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения рака головного мозга. 5 н. и 33 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 22 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем документе представлен N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для лечения рака головного мозга.

Уровень техники

Ν4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (также называемый "ARRY-380"), который имеет структуру:

представляет собой селективный ингибитор ErbB2 (HER2), описанный в публикации WO 2007/059257, которая включена в качестве ссылки во всей своей полноте. N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин был испытан в клинических исследованиях у людей в отношении гиперпролиферативных заболеваний, в частности рака и, более конкретно, метастатического рака молочной железы, рака толстого кишечника и рака слюнных желез (см. публикацию Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." American Association of Cancer Research 102^nd Annual Meeting, April 3, 2011; которая также может быть найдена на: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).

Как было показано, амплификация или избыточная экспрессия ErbB2 играют роль в патогенезе и прогрессировании некоторых видов рака, таких как рак молочной железы, яичников, желудка, матки, толстого кишечника и немелкоклеточный рак легких.

У пациентов с раком молочной железы метастазы в головной мозг представляют собой ведущую причину смерти у пациентов с ErbB2+ раком молочной железы и серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность. Пациенты с ErbB2+ раком молочной железы после терапии трастузумабом имеют значительно повышенную частоту метастазов в головной мозг. Повышение частоты возникновения метастазов в головной мозг существует потому, что благодаря улучшению способов лечения системного заболевания, женщины живут дольше.

Соответственно, остается потребность в лечении рака головного мозга.

Раскрытие изобретения

Один аспект настоящего изобретения представляет N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол для применения в лечении рака головного мозга.

Другой аспект представляет способ лечения рака головного мозга у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

Другой аспект представляет способ лечения рака головного мозга у пациента, имеющего рак головного мозга, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигадрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

Другой аспект представляет способ лечения или предупреждения рака головного мозга у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

Другой аспект представляет применение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола в производстве лекарственного средства для лечения рака головного мозга.

Другой аспект представляет фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, или их смеси.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 показаны результаты роста имплантированных интракраниально клеток линии NCI-N87 у мышей.

На фигуре 2 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии NCI-N87, имплантированного интракраниально, у мышей.

На фигуре 3 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии NCI-N87, имплантированного интракраниально, у мышей.

На фигуре 4 показаны результаты в плазме исследования фармакокинетики в головном мозге у мышей.

На фигуре 5 показаны результаты в головном мозге исследования фармакокинетики в головном мозге у мышей.

На фигуре 6 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии ВТ474, имплантированного интракраниально, у мышей.

На фигуре 7 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии NCI-N87, имплантированного подкожно, у мышей.

Осуществление изобретения

Далее будут подробно описаны некоторые варианты реализации. В то время как будут описаны перечисленные варианты реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами реализации. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут очевидны многочисленные способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы в применении настоящего изобретения на практике. В случае если одна или несколько из введенных литературных ссылок и аналогичных материалов отличаются или противоречат данной заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или т.п., то их контролирует данная заявка.

Определения

Термин "около" используется в настоящем документе для обозначения понятий примерно, приблизительно, ориентировочно или вблизи. Когда термин "около" используется в сочетании с цифровым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных цифровых значений. Обычно, термин "около" используется в настоящем документе для модификации цифрового значения выше и ниже указанного значения на величину отклонения, составляющую 20%.

Термин "аморфный" означает твердое вещество в твердом состоянии, которое является некристаллическим состоянием. Аморфные твердые вещества, как правило, обладают кристаллоподобной молекулярной структурой ближнего порядка, но отсутствует молекулярная упаковка дальнего порядка, как в кристаллических твердых веществах. Форма твердого состояния твердого вещества может быть определена путем микроскопии в поляризованном свете, рентгеновской порошковой дифракции, дифференциальной сканирующей калориметрии или другими стандартными способами, известными специалистам в данной области техники.

Фраза "аморфная твердая дисперсия" означает твердое вещество, содержащее лекарственное вещество и диспергирующий полимер. Аморфная твердая дисперсия, обсуждаемая в настоящем документе, содержит аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол как компонент лекарственного вещества и диспергирующий полимер, при этом аморфная твердая дисперсия содержит компонент лекарственного вещества по существу в аморфной твердой форме. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 80% компонента аморфного лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 85% компонента лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 90% компонента аморфного лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 95% компонента аморфного лекарственного вещества.

Фраза "диспергирующий полимер" означает полимер, который делает возможным диспергирование N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола таким образом, что может образовываться твердая дисперсия. Диспергирующий полимер предпочтительно является нейтральным или основным. Диспергирующий полимер может содержать смесь двух или более полимеров. Примеры диспергирующих полимеров включают, но, не ограничиваясь перечисленным, виниловые полимеры и сополимеры, сополимер винилпирролидина и винилацетата ("ПВП-ВА"), поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата, поливинилпирролидин ("ПВП"), сополимеры акрилата и метакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (например, Eudragit®), сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (также известные как полоксамеры), привитый сополимер, состоящий из полиэтиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата (например, Soluplus®), целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат ("ГПМЦА"), гидроксипропилметилцеллюлоза ("ГТГМЦ"), гидроксипропилцеллюлоза ("ГПЦ"), метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат и гидроксиэтилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат ("ГПМЦАС"), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат ("ГПМЦФ"), карбоксиметилэтилцеллюлоза ("КМЭЦ"), целлюлозы ацетатфталат ("ЦАФ"), целлюлозы ацетатсукцинат ("ПАС"), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатфталат ("ГПМЦАФ"), целлюлозы ацетаттримеллитат ("ЦАТ"), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетаттримеллитат ("ГПМЦАТ") и карбоксиметилцеллюлозы ацетатбутират ("КМЦАБ") и т.п.

Термин "компонент лекарственного вещества" означает компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола твердой дисперсии.

Термин "млекопитающее" означает теплокровное животное, которое имеет заболевание, описанное в настоящем документе, или у которого существует риск развития такого заболевания и включает, не ограничиваясь перечисленным, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека.

Фраза "фармацевтически приемлемый" показывает, что вещество или композиция является химически и/или токсикологически совместимой с другими ингредиентами, содержащимися в составе, и/или с млекопитающим, которое подвергают лечению этим веществом или композицией.

Фраза "твердая дисперсия" означает систему в твердом состоянии, содержащую, по меньшей мере, два компонента, при этом один компонент полностью диспергирован в другом компоненте. Твердая дисперсия, обсуждаемая в настоящем документе, содержит один компонент N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, компонент лекарственного вещества, полностью диспергированный в другом компоненте, в частности, в диспергирующем полимере.

Фраза "сушка распылением" означает процессы, вовлеченные в распыление жидких смесей в мелкие капли (атомизация) и быстрого удаления растворителя из смеси в аппарате для сушки распылением, в котором присутствует значительная движущая сила для испарения растворителя из капель. Фраза "сушка распылением" используется традиционно и широко. Процессы сушки распылением и оборудование для сушки распылением описаны в общем в публикации Perry, Robert Η., и Don W. Green (ред.). Perryʹs Chemical Engineersʹ Handbook. New York: McGraw-Hill, 2007 (8^е издание).

Фразы "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" обозначают количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предотвращения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослабления, улучшения состояния или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращения или задержки наступления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, индивидуальные характеристики (например, масса тела) млекопитающего, которое нуждается в лечении, но, тем не менее, оно обычно может быть определено специалистом в данной области техники.

Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются перечисленным, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), определяемую или неопределяемую. Термин "лечение" может также означать продление времени выживания по сравнению с ожидаемым временем выживания без получения лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, которые уже страдают заболеванием или расстройством, а также тех, кто предрасположен к состоянию или расстройству, или тех, у кого состояние или расстройство должны быть предотвращены.

Лечение рака головного мозга

В настоящем документе представлен N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-металфенил)-N6-(4,4-дитметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для применения в лечении рака головного мозга.

Было обнаружено, что (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол (также называемый "AR00440993"), который имеет структуру:

является активным метаболитом ARRY-380. (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол имеет более высокую степень проникновения в головной мозг, чем ARRY-380 или лапатиниб (см. пример 1). Этот активный метаболит помогает поддерживать устойчивые уровни лекарственного средства в головном мозге после перорального приема ARRY-380, что может способствовать повышенной активности.

В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлен N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.

В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлен (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол.

В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлены N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дагадрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, или их смеси.

В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлен (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, включая введение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Рак головного мозга включает анапластическую астроцитому, анапластическую смешанную глиому, анапластическую олигоастроцитому, анапластическую олигодендроглиому, герминому, мультиформную глиобластому, глиосаркому, астроцитому низкой степени злокачественности, смешанную олигоастроцитому низкой степени злокачественности, олигодендроглиому низкой степени злокачественности, лимфому центральной нервной системы, медуллобластому, менингиому, волосовидную астроцитому, невриному слухового нерва, хордому, краниофарингиому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, глиому зрительного нерва, субэпендимому, метастатические опухоли головного мозга, опухоли гипофиза, примитивные нейроэктодермальные опухоли и шванному.

В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который обусловлен ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, обусловленный ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван избыточной экспрессией и амплификацией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван избыточной экспрессией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван амплификацией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который является ErbB2-положительным.

Рак головного мозга включает глиомы, менингиомы, аденомы гипофиза и опухоли оболочки нерва. Рак головного мозга также включает анапластическую астроцитому, анапластическую смешанную глиому, анапластическую олигоастроцитому, анапластическую олигодендроглиому, герминому, мультиформную глиобластому, глиосаркому, астроцитому низкой степени злокачественности, смешанную олигоастроцитому низкой степени злокачественности, олигодендроглиому низкой степени злокачественности, лимфому центральной нервной системы, медуллобластому, менингиому (в частности, II и III степени злокачественности по классификации ВОЗ) и волосовидную астроцитому. Рак головного мозга также включает невриному слухового нерва, волосовидную астроцитому (I степень злокачественности по классификации ВОЗ), астроцитому низкой степени злокачественности (II степень злокачественности по классификации ВОЗ), анапластическую астроцитому (III степень злокачественности по классификации ВОЗ), мультиформную глиобластому (IV степень злокачественности по классификации ВОЗ), хордому, лимфому центральной нервной системы, краниофарингиому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, смешанную глиому, глиому зрительного нерва, субэпендимому, медуллобластому, менингиому, метастатические опухоли головного мозга, олигодендроглиому, опухоли гипофиза, примитивные нейроэктодермальные опухоли и шванному. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга является ErbB2-положительным. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для применения в лечении рака головного мозга вводят в дозе от около 0,1 до около 2000 мг в сутки. Нет необходимости вводить общую дозу за один раз. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1100 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1100 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1200 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 1200 мг в сутки.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для лечения рака головного мозга вводят от около 400 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 550 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 550 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 600 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 600 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 600 мг два раза в сутки.

В некоторых вариантах реализации (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 0,1 до около 2000 мг в сутки. Нет необходимости вводить общую дозу за один раз. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1100 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1100 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1200 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 1200 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 1200 мг в сутки.

В некоторых вариантах реализации (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 100 до около 1000 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 750 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 200 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 550 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 550 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 600 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 600 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 600 мг два раза в сутки.

В некоторых вариантах реализации смесь N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 0,1 до около 2000 мг в сутки. Нет необходимости вводить общую дозу за один раз. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1100 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1100 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1200 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 1200 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 1200 мг в сутки.

В некоторых вариантах реализации смесь N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 100 до около 1000 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 750 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 200 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 550 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 550 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 600 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 600 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 600 мг два раза в сутки.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для лечения рака головного мозга вводят в виде лекарственной формы для перорального применения.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для лечения рака головного мозга представлены в лекарственной форме в виде твердой дисперсии. В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для лечения рака головного мозга представлены в лекарственной форме для перорального применения в виде твердой дисперсии.

Твердые дисперсии обычно получают посредством растворения лекарственного вещества и диспергирующего полимера в подходящем растворителе для получения подаваемого раствора, и последующей сушки распылением подаваемого раствора для получения твердой дисперсии (и удаления растворителя). Сушка распылением является известным процессом. Сушку распылением обычно выполняют путем растворения компонента лекарственного вещества и диспергирующего полимера в подходящем растворителе для получения подаваемого раствора. Подаваемый раствор можно накачивать в сушильную камеру через распылитель. Подаваемый раствор может быть распылен при помощи общепринятых средств, известных в данной области техники, таких как двухжидкостная ультразвуковая форсунка, форсунка для подачи под давлением, вращающаяся форсунка и двухжидкостная неультразвуковая форсунка. Затем растворитель удаляют в сушильной камере с образованием твердой дисперсии. В типичной сушильной камере применяются нагретые газы, такие как нагнетаемый воздух, азот, обогащенный азотом воздух или аргон. Размер сушильной камеры может регулироваться для достижения свойств частиц или пропускной способности.

Несмотря на то, что твердые дисперсии предпочтительно получают с применением традиционных способов сушки распылением, могут быть использованы другие способы, известные в данной области техники, такие как экструзия расплава, лиофилизация, ротационное выпаривание, высушивание в барабанной сушилке или другой процесс удаления растворителя.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС класса М, ГПМЦ и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС класса Μ и ГПМЦ.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦАС, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС класса М, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС класса М.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ПВП-ВА.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой Eudragit®. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой Eudragit® L100.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦФ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦФ Н-55.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ЦАФ.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦАС класса М.

В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер предпочтительно является нейтральным или основным. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦ.

Подходящие растворители представляют собой растворитель или смесь растворителей, в которой и компонент лекарственного вещества, и диспергирующий полимер имеют достаточную растворимость (растворимость более чем 1 мг/мл). Если для получения желаемой растворимости каждый компонент твердой дисперсии (т.е., компонент лекарственного вещества и диспергирующий полимер) требует различных растворителей, то может использоваться смесь растворителей. Растворитель может быть летучим с температурой кипения 150°С или меньше. Кроме того, растворитель должен иметь относительно низкую токсичность и удаляться из дисперсии до уровня, приемлемого в соответствии с нормами международного комитета по гармонизации ("МКГ"). Удаление растворителя до этого уровня может требовать последующей стадии обработки, такой как лоточная сушка. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются перечисленным, спирты, такие как метанол ("МеОН"), этанол ("EtOH"), н-пропанол, изопропанол ("ИПС") и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон ("МЭК") и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат ("ЭА") и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как тетрагидрофуран ("ТГФ"), ацетонитрил ("АЦН"), метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Могут использоваться растворители с более низкой летучестью, такие как диметилацетат или диметилсульфоксид ("ДМСО"). Также могут быть использованы смеси растворителей с водой до тех пор, пока диспергирующий полимер и лекарственное вещество достаточно растворимы, чтобы сделать целесообразным процесс сушки распылением. Как правило, за счет гидрофобной природы лекарственных средств с низкой растворимостью, могут быть использованы неводные растворители, то есть растворитель, содержащий менее около 10 масс.% воды.

В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель выбирают из МеОН и ТГФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей МеОН:ТГФ в соотношении около 1:3. В некоторых вариантах реализации подходящей растворитель представляет собой систему растворителей 1:3 МеОН:ТГФ.

В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды, и их смесей. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН:вода в соотношении около 80:10:10. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей 80:10:10 ТГФ:МеОН:вода. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН:вода в соотношении около 82:8:10. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей 82:8:10 ТГФ:МеОН:вода. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН:вода в соотношении около 82,2:8,2:9,6. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей 82,2:8,2:9,6 ТГФ:МеОН:вода.

В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 0,1% до около 70 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 0,1% до 70 масс.% относительно диспергирующего полимера.

В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 1% до около 60 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 1% до 60 масс.% относительно диспергирующего полимера.

В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 5% до около 60 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 5% до 60 масс.% относительно диспергирующего полимера.

В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 55% до около 65 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 55% до 65 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет около 60 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет 60 масс.% относительно диспергирующего полимера.

В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 25% до около 35 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 25% до 35 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет около 30 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет 30 масс.% относительно диспергирующего полимера.

В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 45% до около 55 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 45% до 55 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет около 50 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет 50 масс.% относительно диспергирующего полимера.

В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия представляет собой аморфную твердую дисперсию. В некоторых вариантах реализации твердую дисперсию вводят перорально. В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия находится в таблетке. В некоторых вариантах реализации аморфная твердая дисперсия находится в таблетке.

В некоторых вариантах реализации введение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смеси осуществляют перорально. В некоторых вариантах реализации введение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смеси осуществляют в форме таблетки

В некоторых вариантах реализации лечение рака головного мозга N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанолом или их смесью проводят в комбинации с другим терапевтическим средством. Такие терапевтические средства, соответственно, находятся в комбинации в количествах, которые эффективны для предназначенной цели. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или раздельно и, при раздельном введении, это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может быть близким по времени или отдаленным по времени.

В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба и таксанов. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой трастузумаб. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой капецитабин. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой паклитаксел. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой доцетаксел.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для применения в лечении рака головного мозга применяют после предшествующего лечения рака.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для применения в лечении рака головного мозга применяют после предшествующего лечения рака головного мозга. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии,

фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, ломустина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.

В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для применения в лечении рака головного мозга применяют после предшествующего лечения рака молочной железы. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, адо-трастузумаб эмтанзина, анастрозола, бевацизумаба, капецитабина, карбоплатина, циклофосфамида, дарбэпоэтина альфа, даунорубицина, деносумаба, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эпоэтина альфа, эрибулина, эверолимуса, экземестана, филграстима, фторурацила, флуоксиместерона, фулвестранта, гемцитабина, гозерелина, иксабепилона, лапатиниба, летрозола, лейковорина, лейпролида, мегестрола, метотрексата, митоксантрона, мутамицина, паклитаксела, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, памидроната, пегфилграстима, пертузумаба, ралоксифена, тамоксифена, тиотепы, торемифена, трастузумаба, трастузумаб эмтанзина, трипторелина, винкристина, винорелбина и золедроновой кислоты или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из бевацизумаба, капецитабина, карбоплатина, циклофосфамида, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эрибулина, эверолимуса, фторурацила, гемцитабина, иксабепилона, метотрексата, митоксантрона, мутамицина, паклитаксела, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, тамоксифена, трастузумаба, трастузумаб эмтанзина, винкристина и винорелбина или их комбинаций.

В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга у пациента, имеющего рак головного мозга, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения рака головного мозга у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга у млекопитающего с применением (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга с применением (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола у пациента, имеющего рак головного мозга, включающий введение указанному пациенту эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения локального или метастатического рака головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2 с применением (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В некоторых вариантах реализации эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество.

Другой вариант реализации представляет применение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола в производстве лекарственного средства для лечения рака головного мозга.

Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в публикации Ansel, Howard С, et al., Anselʹs Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.

Фармацевтические композиции могут также включать один или более дополнительных компонентов, таких как буферы, диспергирующие средства, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, смазывающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, консерванты, антиоксиданты, средства, придающие непрозрачность, вещества, придающие сыпучесть, технологические добавки, красители, подсластители, ароматизаторы, вещества, придающие вкус и аромат, разбавители и другие известные добавки, обеспечивающие привлекательную форму лекарственного средства, т.е. описанного здесь соединения или фармацевтической композиции, или облегчающие изготовление фармацевтического продукта, т.е. лекарственного средства (см. Ansel; Gennaro; и Rowe выше). Компоненты фармацевтической композиции должны быть фармацевтически приемлемыми.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от около 0,1 до около 20 масс.% разрыхлителя;

(в) от около 0,1 до около 25 масс.% осмогена;

(г) от около 0,1 до около 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от около 0,1 до около 10 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от около 0,1 до около 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;

(б) от 0,1 до 20 масс.% разрыхлителя;

(в) от 0,1 до 25 масс.% осмогена;

(г) от 0,1 до 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от 0,1 до 10 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от 0,1 до 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от около 5 до около 15 масс.% разрыхлителя;

(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;

(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от около 10 до около 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от 5 до 15 масс.% разрыхлителя;

(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;

(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от 10 до 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от около 5 до около 15 масс.% разрыхлителя;

(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;

(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от около 10 до около 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от 5 до 15 масс.% разрыхлителя;

(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;

(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от 10 до 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;

(б) от около 0,1 до около 20 масс.% разрыхлителя;

(в) от около 0,1 до около 25 масс.% осмогена;

(г) от около 0,1 до около 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от около 0,1 до около 10 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от около 0,1 до около 25 масс.% наполнителя.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;

(б) от 0,1 до 20 масс.% разрыхлителя;

(в) от 0,1 до 25 масс.% осмогена;

(г) от 0,1 до 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от 0,1 до 10 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от 0,1 до 25 масс.% наполнителя.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от около 1 до около 10 масс.% разрыхлителя;

(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;

(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от около 10 до около 25 масс.% наполнителя.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от 1 до 10 масс.% разрыхлителя;

(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;

(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от 10 до 25 масс.% наполнителя.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от около 1 до около 10 масс.% разрыхлителя;

(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;

(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от около 10 до около 25 масс.% наполнителя.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от 1 до 10 масс.% разрыхлителя;

(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;

(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;

(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и

(е) от 10 до 25 масс.% наполнителя.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит твердую дисперсию (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.

В некоторых вариантах реализации осмоген выбирают из NaCl и KCl, и их смесей.

В некоторых вариантах реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

В некоторых вариантах реализации вещество, придающее сыпучесть, представляет собой коллоидный диоксид кремния.

В некоторых вариантах реализации связующее вещество/разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах реализации связующее вещество/разбавитель действует и как связующее вещество и как разбавитель.

В некоторых вариантах реализации связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых вариантах реализации разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых вариантах реализации наполнитель представляет собой лактозу.

В некоторых вариантах реализации разрыхлитель выбирают из кросповидона и бикарбоната натрия (NaHCO₃), и их смесей. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель выбирают из кросповидона и бикарбоната натрия. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой бикарбонат натрия. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой кросповидон.

В некоторых вариантах реализации композиция содержит бикарбонат натрия. N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин может медленно разлагаться посредством гидролиза или других способов до появления примеси карбамата:

Бикарбонат натрия помогает замедлить разложение до появления примеси карбамата. Бикарбонат натрия также помогает обеспечить последовательное разрушение таблеток, когда таблетки подвергаются воздействию различных уровней влажности.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси; и

(б) бикарбонат натрия.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей; и

(б) от около 0,1 до около 30 масс.% бикарбоната натрия.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей; и

(б) от 0,1 до 30 масс.% бикарбоната натрия.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;

(б) от около 0,1 до около 30 масс.% бикарбоната натрия; и

(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;

(б) от 0,1 до 30 масс.% бикарбоната натрия; и

(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей; и

(б) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смеси; и

(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(a) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(b) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия; и

(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия; и

(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей; и

(б) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей; и

(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия.

Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:

(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;

(б) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия;

(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:

(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;

(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия;

(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей. Тем не менее, в некоторых вариантах реализации каждая отдельная доза содержит часть терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей, так что могут потребоваться многократные дозы композиции (например, для терапевтически эффективного количества требуются две или более таблеток). Таким образом, в настоящей заявке, когда утверждается, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество, это означает, что композиция может быть в виде однократной дозы (например, одна таблетка) или многократных доз (например, две таблетки).

Примеры

В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия.

Пример 1

Рост имплантированной интракраниально клеточной линии карциномы желудка NCI-N87 у голых мышей

Опухолевые клетки (клеточную линию карциномы желудка NCI-N87, от национального института рака, NCI, Бетесда, штат Мэриленд) имплантировали самкам голых мышей BALB/c (Charles River Laboratories International, Inc.) посредством интракраниальной инъекции непосредственно в головной мозг. Мыши были разделены на четыре группы (N=5) и им вводили при помощи инъекции носитель (физиологический раствор), 1×10⁵ опухолевых клеток, 2,5×10⁵ опухолевых клеток или 5×10⁵ опухолевых клеток. Результаты проиллюстрированы на фигуре 1. Нагрузка головного мозга опухолевыми клетками была связана со снижением выживаемости в модели NCI-N87.

В экспериментальном исследовании с использованием ¹⁴С альбумина в качестве меченого атома и маннита в качестве положительного контроля нарушения гемантоэнцефалического барьера (ГЭБ), было подтверждено, что процедура интракраниальной инокуляции не разрушает гемантоэнцефалический барьер механически.

Пример 2

Ингибирование роста имплантированного интракраниально ксенотрансплантата карциномы желудка NCI-N87 ν мышей

Самкам голых мышей линии BALB/c (Taconic Laboritories Inc., Джермантаун, штат Нью-Йорк) под анестезией инокулировали интракраниально у ламбдовидного шва опухолевые клетки человека (клеточная линия карциномы желудка NCI-N87, NCI, Бетесда, штат Мэриленд). Посредством интракраниальной инъекции имплантировали 5×10⁵ клеток в физиологическом растворе. Мыши были разделены на три группы (N=12); носитель (подкисленный 30% Каптизол®, рН около 4,5), 50 мг/кг лапатаниба ПО BID (30% Каптизол®) и 75 мг/кг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина ПО BID (подкисленный 30% Каптизол®, рН около 4,5). Введение дозы начинали через два дня после имплантации. В случае необходимости, если наблюдалась связанная с лекарственным средством потеря массы тела (около 5%), дозу можно было снижать Контроль общего состояния здоровья и поведенческих/неврологических эффектов у мышей проводили два раза в сутки, а массы тела (МТ) определяли два раза в неделю. При первых признаках неврологической проблемы или потере массы тела, превышающей 20%, мышей умерщвляли путем ингаляции СО₂. Головной мозг и плазму собирали для анализов. На фигуре 2 показан процент выживших мышей. На фигуре 3 продемонстрировано, что N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин значительно снижает фосфо-ErbB2 / общий ErbB2 в головном мозге.

Пример 3

Исследование фармакокинетики (ФК) в головном мозге у мышей

Самкам голых мышей линии BALB/c вводили однократную ПО дозу (объем дозы 10 мл/кг) лапатаниба (50 мг/кг, 30% Каптизол®) и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (75 мг/кг, 30% Каптизол, отвешивали соединение и добавляли 30% Каптизол®, чтобы получить раствор 7,5 мг/мл, затем добавляли 5 н. HCl с шагом 200 мкл до образования прозрачного желтого раствора). Мыши были разделены на группы и у них исследовали ФК в 4 временных точках (0,5, 1, 2 и 4 часа, 4 мыши на группу на временную точку). Во временных точках мышей умерщвляли путем ингаляции СО₂. Цельную кровь (300 мкл) отбирали при помощи сердечной пункции и помещали в пробирку Эппендорфа, содержащую этилендиаминтетрауксусную кислоту ("ЭДТК") (37,5 мкл, 1,5%). Образцы центрифугировали, и плазму сливали и замораживали при температуре -20°С, пока не доставляли для аналитической химии. Собирали головной мозг. Животных перфузировали 5-10 мл физиологического раствора, и мозг удаляли, взвешивали и помещали в пробирку "fast prep" для анализа метаболизма лекарственного средства и фармакокинетики МЛФК.

Степень проникновения в головной мозг (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола была значительно выше, чем у лапатаниба или N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Концентрация соединений в плазме (мкг/мл) продемонстрирована на фигуре 4 и в таблице 1. Концентрация соединений в головном мозге (нг/г) продемонстрирована на фигуре 5 и в таблице 2. Результаты соотношения в головном мозге:плазме приведены в таблице 3.

Пример 4

Ингибирование роста имплантированного интракраниально ксенотрансплантата карциномы молочной железы ВТ474 у мышей

Самок голых мышей линии NCr (Taconic Laboritories Inc., Джермантаун, штат Нью-Йорк) разделили на четыре группы (N=13). За 1 день до инокуляции опухолевых клеток линии ВТ-474 имплантировали гранулы 17β-эстрадиола (0,5 мг)/прогестерона (10 мг) (35-дневное высвобождение). Посредством интракраниальной инъекции непосредственно в головной мозг мышам имплантировали опухолевые клетки (1×10⁶ клеток карциномы молочной железы линии ВТ474, АТСС, Манассас, штат Вирджиния). Лечение носителем или лекарственными средствами начинали через 2 дня после имплантации опухолевых клеток. Мышам вводили носитель (подкисленный 30% Каптизол®, рН около 4,5, 10 мл/кг, ПО, BID), лапатаниб (50 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол®), нератиниб (40 мг/кг, QD, ПО, подкисленный 30% Каптизол®) и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (75 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол, отвешивали соединение и добавляли 30% Каптизол®, чтобы получить раствор 7,5 мг/мл, затем добавляли 5 н. HCl с шагом 200 мкл до образования прозрачного желтого раствора). Контроль общего состояния здоровья и поведенческих/неврологических эффектов у мышей проводили ежедневно, а массы тела определяли два раза в неделю. При первых признаках неврологической проблемы или потере массы тела, превышающей 20%, мышей умерщвляли путем ингаляции СО₂. Головной мозг и плазму собирали для анализов. На фигуре 6 показан процент выживших мышей.

Пример 5

Противоопухолевая эффективность в отношении рака желудка человека линии N87 в мышиной модели ксенотрансплантата

Самок голых мышей линии nu/nu (NCI, Бетесда, штат Мэриленд) разделили на пять групп (N=8). Опухолевые клетки (клеточная линия карциномы желудка NCI-N87, NCI, Бетесда, штат Мэриленд 1×10⁷) имплантировали мышам посредством подкожной инъекции (100 мкл) непосредственно в правый бок. Для обеспечения хорошего проникновения опухоли, клетки должны быть больше, чем на 90% жизнеспособными (соответственно вводили путем инъекции исходную клеточную суспензию в концентрации из 1×10⁷ клеток/мл для получения концентрации 1×10⁶ инъецированных клеток/100 мкл). Опухолям предоставляли возможность роста до 150±50 мм. Измеряли размер опухоли и взвешивали мышей. Мышам вводили носитель (30% Каптизол®, 150 г в 500 мл ДИ воды, ПО, BID), лапатаниб (50 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол®), лапатаниб (100 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол®), N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (50 мг/кг, ПО, QD, 30% Каптизол) и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (100 мг/кг, ПО, QD, 30% Каптизол). Измеряли объем опухоли. Количество частичных ответов у мышей было следующим: лапатаниб (50 мг/кг) 0, лапатаниб (100 мг/кг) 1, ARRY-380 (50 мг/кг) 1, ARRY-380 (100 мг/кг) 4. Результаты проиллюстрированы на фигуре 7.

Пример 6

30% твердая дисперсия с использованием ПВП-ВА

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 19,6 г (87,7% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 63,46 мкг/мл и 245,05 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 52,50 мкг/мл и 204,12 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 7

30% твердая дисперсия с использованием Eudragit

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и Eudragit L100 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 18,6 г (82,7% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было около 4,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 22,70 мкг/мл и 71,06 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 9,26 мкг/мл и 35,49 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 8

30% твердая дисперсия с использованием ГПМЦФ

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦФ Н-55 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м /час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 20,3 г (90,3% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 25,00 мкг/мл и 96,66 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 16,15 мкг/мл и 56,81 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 9

30% твердая дисперсия с использованием ЦАФ

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин а и ЦАФ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 20,0 г (90,4% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 11,62 мкг/мл и 36,69 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 5,64 мкг/мл и 20,58 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 10

30% твердая дисперсия с использованием ГПМЦАС

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦАС класса Μ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 163,19 мг (48,3% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂O и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 19,04 мкг/мл и 68,09 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 13,50 мкг/мл и 51,74 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 11

60% твердая дисперсия с использованием ПВП-ВА

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 135,0 мг (88,2% выход) твердой дисперсии.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 34,80 мкг/мл и 133,76 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 21,88 мкг/мл и 84,43 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 12

60% твердая дисперсия с использованием Eudragit

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и Eudragit L100 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 88,1 мг (52,4% выход) твердой дисперсии.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 26,82 мкг/мл и 84,49 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 9,85 мкг/мл и 34,89 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 13

60% твердая дисперсия с использованием ГПМЦФ

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦФ Н-55 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 98,0 мг (58,0% выход) твердой дисперсии.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 32,21 мкг/мл и 38,28 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 9,96 мкг/мл и 38,28 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 14

60% твердая дисперсия с использованием ЦАФ

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ЦАФ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 74,9 мг (44,6% выход) твердой дисперсии.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 51,98 мкг/мл и 144,91 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 15,07 мкг/мл и 59,69 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 15

60% твердая дисперсия с использованием ГПМЦАС

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦАС класса Μ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м²/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 113,3 мг (67,2% выход) твердой дисперсии.

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 26,45 мкг/мл и 96,21 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 10,96 мкг/мл и 42,83 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 16

50% твердая дисперсия с использованием ПВП-РА

Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 50 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 3,9% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 30 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м³/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м³/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 50°С в вакууме в течение около 72 часов. Сушка распылением дает 28,7 г (72,7% выход) твердой дисперсии.

Пример 17

Фармацевтическая композиция 1

Таблетки, содержащие твердые дисперсии по любому из примеров 6-16, могут быть получены традиционным образом, при этом включать:

В одном препарате таблетки были изготовлены с использованием OPADRY II 85F92727 в количестве 3 масс.% в виде покрытия таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.

Пример 18

Фармацевтическая композиция 2

Таблетки, содержащие твердые дисперсии по любому из примеров 2-12, могут быть получены традиционным образом, при этом включать:

В одном препарате таблетки были изготовлены с использованием OPADRY II 85F92727 в количестве 3 масс.% в виде покрытия таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.

Пример 19

Фармацевтическая композиция 3

Таблетки, содержащие твердые дисперсии по любому из примеров 2-12, могут быть получены традиционным образом, при этом включать:

В одном препарате таблетки были изготовлены с использованием OPADRY II 85F92727 в количестве 3 масс.% в виде покрытия таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.

Пример 20

Проверка стабильности

Проверку стабильности дисперсий, высушенных распылением, выполняли при температуре 40°С, относительной влажности 75% в открытых условиях, в стеклянных флаконах в течение периода 8 дней. Результаты приведены в таблице 5.

Основным наблюдаемым продуктом разложения была примесь карбамата, вероятно, из-за кислой природы некоторых из этих полимеров. Анализ способом рентгеновской порошковой дифракции РПД во время исследования не продемонстрировал никаких признаков кристаллизации любой твердой дисперсии из примеров 6-9.

Пример 21

Гемиэтанолят свободного основания N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина

Этап 1: (E)-Nʹ-(2-циано-4-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиоуреидо)фенил)-N,N-диметилформимидамид соединяли с 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метиланилином в изопропилацетатегуксусной кислоте (65:35 об./об.) при температуре 45°C с получением 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины (91%).

Этап 2: 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевину перемешивали в тетрагидрофуране в основных условиях (2,5 н. NaOH), с последующим добавлением и-толуолсульфонилхлорида. Загружали воду для получения N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (96%) в виде смеси полиморфов (обычно смесь содержит один или более из формы С, формы G геми-ТГФ, формы G моно-ТГФ, формы Μ или формы Р).

Этап 3: N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин из этапа 2 растирали в порошок в этаноле при температуре выше 65°С, чтобы предоставить N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин в форме В этанол (89%).

Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Кристаллы (частицы) суспендировали в Н₂О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 0,44 мкг/мл и 5,49 мкг/мл*час, соответственно.

Пример 22

Показатели фармакокинетики in vivo у биглей

Твердую дисперсию из примера 6 исследовали в сравнении с кристаллической, микронизированной композицией в виде суспензии (д(об., 0,9)=3,0 мкм) из примера 21 при нормальных условиях натощак, а также при предварительном лечении пентагастрином или фамотидином. Твердую дисперсию из примера 6 готовили в виде суспензии в воде и вводили перорально. Микронизированную суспензию из примера 21 готовили в виде суспензии препарата SyrSpend® SF Dry, восстановленного водой, и вводили перорально. Для уменьшения изменчивости, проводили перекрест биглей с пентагастрина на фамотидин после 5-дневного периода вымывания. Пентагастрин является модификатором рН, для изменения уровня рН желудка до около 2-3, а фамотидин является модификатором рН для изменения уровня рН желудка до около 5-7,5 (Zhou, Rong, et al. "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model." Pharm. Res, том 22, №. 2 (февраль 2005): стр. 188-192). В каждой группе было по четыре бигля. Группа А получала предварительное лечение пентагастрином, микронизированной суспензией из примера 21 с последующим 5-дневным периодом вымывания, затем предварительное лечение фамотидином, и, наконец, микронизированную суспензию из примера 21. Группа В получала предварительное лечение пентагастрином, твердую дисперсию из примера 6 с последующим 5-дневным периодом вымывания, затем предварительное лечение фамотидином, и, наконец, твердую дисперсию из примера 6. Группа С получала микронизированную суспензию из примера 21 с последующим 5-дневным периодом вымывания, и, наконец, твердую дисперсию из примера 6. Результаты приведены в таблице 6.

Следует понимать, что перечисленные варианты реализации не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами реализации. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Таким образом, приведенное выше описание рассматривается только как иллюстрирующее принципы настоящего изобретения.

Слова "содержат", "содержащие", "включают", "включающие" и "включает" при использовании в этой спецификации и в нижеследующей формуле изобретения предназначены для того, чтобы задавать наличие заявленных признаков, целых чисел, компонентов или этапов, но не исключают наличие или добавление одного или более других признаков, целых чисел, компонентов, этапов или их групп.

1. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, отличающееся тем, что указанный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в виде таблетки в дозе 600 мг два раза в сутки в комбинации с трастузумабом, капецитабином, бевацизумабом, паклитакселом или доцетакселом.

2. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2.

3. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в виде лекарственной формы для перорального применения.

4. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин находится в таблетке.

5. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин находится в комбинации с другим терапевтическим средством.

6. Применение по п. 5, где другое терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.

7. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин применяют после предшествующего лечения рака головного мозга.

8. Применение по п. 7, где предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций.

9. Применение по п. 7, где предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии, фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, ломустина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.

10. Применение по п. 2, которое применяют после предшествующего лечения рака молочной железы.

11. Применение по п. 10, где предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии.

12. Применение по п. 10, где предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, метотрексата, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, экземестана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, экземестана, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба, тамоксифена, пертузумаба и торемифена, или их комбинаций.

13. Применение по п. 12, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

14. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, которое осуществляют после предшествующего лечения рака головного мозга.

15. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, которое осуществляют после предшествующего лечения рака молочной железы.

16. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении или предупреждении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, включающее также использование другого терапевтического средства.

17. Применение по п. 14, в котором предшествующее лечение рака головного мозга выбрано из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций.

18. Применение по п. 14, в котором предшествующее лечение рака головного мозга выбрано из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии, фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.

19. Применение по любому из пп. 14, 17 или 18, включающее также использование другого терапевтического средства.

20. Применение по п. 19, в котором другое терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.

21. Применение по п. 19, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

22. Применение по п. 15, в котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии.

23. Применение по п. 15, в котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, метотрексата, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, экземестана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, экземестана, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба, тамоксифена, пертузумаба и торемифена или их комбинаций.

24. Применение по любому из пп. 15, 22 или 23, включающее также использование другого терапевтического средства.

25. Применение по п. 24, в котором другое терапевтическое средство выбрано из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.

26. Применение по п. 25, в котором вводят N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

27. Применение по п. 16, при котором другое терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.

28. Применение по любому из предшествующих пунктов 16-27, которое осуществляют после предшествующего лечения рака головного мозга.

29. Применение по п. 28, при котором предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций.

30. Применение по п. 28, при котором предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии, фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, ломустина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.

31. Применение по любому из предшествующих пунктов 16-27, которое осуществляют после предшествующего лечения рака молочной железы.

32. Применение по п. 31, при котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии.

33. Применение по п. 31, при котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, метотрексата, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, экземестана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, экземестана, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба, тамоксифена, пертузумаба и торемифена или их комбинаций.

34. Применение по п. 27, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

35. Применение по п. 29, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

36. Применение по п. 30, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

37. Применение по п. 32, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.

38. Применение по п. 33, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.