Комбинация экстракта корня валерианы и лавандового масла для применения в лечении нарушений сна
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для перорального применения в лечении или профилактике нарушений сна. Комбинация, содержащая экстракт высушенных корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis) и масла цветов лаванды лекарственной (Lavandula officinalis), в массовом соотношении от 7:1 до 1:1, для перорального применения в лечении или профилактике нарушений сна, где экстракт высушенных корней валерианы лекарственной получают путем экстракции водным этанолом или водным метанолом, причем при экстракции этанол и вода используются в объемном соотношении от 30/70 до 90/10 или метанол и вода используются в объемном соотношении от 40/60 до 55/45. Вышеописанная комбинация синергетически увеличивает время сна. 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 4 пр.
Настоящее изобретение относится к комбинации экстракта корня валерианы и лавандового масла для лечения нарушений сна, а также к комбинированному препарату, содержащему экстракт корня валерианы и лавандовое масло.
Настоящее изобретение относится к применению комбинации лавандового масла и экстракта валерианы корня в качестве сильнодействующего средства, вызывающего сон. Данная комбинация приводит к синергическому сверхаддитивному эффекту в отношении засыпания и крепости сна.
Лавандовое масло производится для различных целей и используется, например, в ароматерапии. В частности, традиционно считается, что оно оказывает успокоительное действие. Специальный препарат для перорального введения был одобрен несколько лет тому назад в качестве медицинского средства в Германии для лечения состояний тревожности и тревожного депрессивного настроения (препарат Lasea® производства компании Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG). Экстракт корня валерианы традиционно используется в случае нарушений сна, связанных с нервной системой, а также существует в качестве лекарственного средства (например, препарат ''Baldiparan® Stark fur die Nacht'' производства компании Pfizer Consumer Healthcare GmbH).
Хотя возможные биологические или фармакологические эффекты лавандового масла, применимые для лечения нарушений сна были отмечены, достоверные клинические исследования подобных применений отсутствуют. Комбинирование с экстрактом корня валерианы для улучшения сна еще не было описано. Поэтому обнаружение того факта, что лавандовое масло обладает способностью, несмотря на очень слабое собственное действие, значительно усиливать эффект экстракта корня валерианы или, соответственно, мультиплицировать его, тем более удивительно. Указания на существование такого сверхаддитивного, мультипликативного эффекта были получены в по ходу имевших иную цель экспериментах по регистрации Tele-Stereo-EEG (теле-стерео-ЭЭГ (электроэнцефалографии)) крыс.
Общепринятые в настоящее время медицинские средства для лечения нарушений сна демонстрируют широкий спектр побочных эффектов (зависимость от бензодиазепинов и развитие толерантности к ним).
Таким образом, существует значительная потребность в улучшенных возможностях лечения нарушений сна, либо в виде лечебного средства, либо в виде пищевого продукта, с хорошей эффективностью при низком уровне побочных эффектов. Подобной низкой встречаемости побочных эффектов можно ожидать при введении природного соединения или комбинации природных соединений.
Данная проблема была неожиданно решена с помощью лавандового масла в комбинации с экстрактом корня валерианы.
Настоящее изобретение относится к комбинации экстракта корня валерианы и лавандового масла для применения в лечении нарушений сна. Данная комбинация может необязательно включать дополнительные природные соединения из растений или экстрактов, тем не менее, она предпочтительно не содержит каких-либо дополнительных экстрактов из растений и/или масел из растений и/или других фармацевтически активных средств (лекарств). Комбинация, содержащая экстракт корня валерианы и лавандовое масло, для применения в лечении или профилактике нарушений сна может представлять собой одну лекарственную форму, то есть быть в виде лекарственного средства или пищевого продукта, и может быть представлена в виде двух отдельных лекарственных форм, то есть в виде двух отдельных лекарственных средств или пищевых продуктов, каждый из которых содержит экстракт корня валерианы или лавандовое масло, соответственно. В том случае, когда экстракт корня валерианы и лавандовое масло присутствуют в виде отдельных лекарственных форм, например, в виде лекарственного средства или пищевого продукта, они могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке, то есть сначала экстракт корня валерианы, а затем лавандовое масло, или сначала лавандовое масло, а затем экстракт корня валерианы. Период времени последовательного введения должен составлять не более одного часа, предпочтительно не более 30 минут и особенно предпочтительно не более 10 минут. Предпочтительно, также в случае раздельного введения, экстракт корня валерианы и лавандовое масло вводят одновременно или почти одновременно, то есть в течение нескольких минут (до 10 минут).
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, состоящему из экстракта корня валерианы и лавандового масла и необязательно вспомогательных веществ, которые являются фармацевтически приемлемыми или приемлемыми в соответствии с пищевым законодательством, в лекарственной форме, то есть в лекарственном средстве или пищевом продукте.
Следующие пояснения относятся к применению по настоящему изобретению комбинации, содержащей экстракт корня валерианы и лавандовое масло, а также к приготовлению комбинации по изобретению, содержащей экстракт корня валерианы и лавандовое масло и необязательно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или вспомогательные вещества, приемлемые в соответствии с пищевым законодательством, в лекарственной форме, то есть в лекарственном средстве или пищевом продукте.
In vivo испытания на крысах показывают результаты, подтверждающие превосходство комбинации лавандового масла с экстрактом корня валерианы. Сверхаддитивный и синергический эффект, который был неожиданно обнаружен, был подтвержден in vivo с использованием крыс, а затем был проверен для случая отдельных пациентов, страдающих нарушениями сна.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 Временная динамика тета-волн в течение 5 часов после введения отдельных компонентов (80 мг/кг экстракта корня валерианы; 80 мг/кг лавандового масла) по сравнению с комбинацией экстракта корня валерианы и лавандового масла (80 мг/кг + 80 мг/кг) для случая крыс. На оси ординат показана плотность (мощность) электрического потенциала в % изменения от исходного значения за 45 минут до введения. Следует отметить, что оба компонента, при введении по отдельности в течение первого часа, не оказывают никакого влияния на данную частоту, однако, в случае комбинации, они уже оказываются эффективными. Синергический эффект является сверхаддитивным.
Фиг. 2 Динамика альфа-2-волн в течение 5 часов после введения отдельных компонентов (80 мг/кг экстракта корня валерианы; 80 мг/кг лавандового масла) по сравнению с комбинацией экстракта корня валерианы и лавандового масла (80 мг/кг + 80 мг/кг) для случая крыс. На оси ординат показана плотность электрического потенциала в % изменения от исходного значения за 45 минут до введения. Как уже было описано для тета-волн, развивается сверхаддитивный эффект, начиная с первого часа после перорального приема.
Фиг. 3 Временная динамика бета1-волн в течение 5 часов после введения отдельных компонентов (80 мг/кг экстракта корня валерианы, 80 мг/кг лавандового масла) по сравнению с комбинацией экстракта корня валерианы и лавандового масла (80 мг/кг + 80 мг/кг) в крысиной модели. На оси ординат показана плотность электрического потенциала в % изменения от исходного значения за 45 минут до введения. Как уже было описано для тета- и альфа2-волн, развивается сверхаддитивный эффект, начиная с первого часа после перорального приема.
Фиг. 4 Временная динамика электрической активности всех частотных диапазонов в течение 5 часов после введения носителя (метилцеллюлозы) в четырех областях мозга: фронтальной коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и ретикулярной формации. Шесть частотных диапазонов дельта (δ), тета (θ), альфа1 (α1), альфа2 (α2), бета1 (β1) и бета2 (β2) задокументированы на оси абсцисс.
Фиг. 5 Временная динамика электрической активности всех частотных диапазонов в течение 5 часов после введения только 80 мг/кг экстракта корня валерианы в четырех областях мозга: фронтальной коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и ретикулярной формации. Шесть частотных диапазонов дельта (δ), тета (θ), альфа1 (α1), альфа2 (α2), бета1 (β1) и бета2 (β2) задокументированы на оси абсцисс. Статистическая значимость по сравнению с контрольной (носитель) документирована звездочками: *=р<0,05; **=р<0,01.
Фиг. 6 Временная динамика электрической активности всех частотных диапазонов в течение 5 часов после введения только 80 мг/кг лавандового масла в четырех областях мозга: фронтальной коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и ретикулярной формации. Шесть частотных диапазонов дельта (δ), тета (θ), альфа1 (α1), альфа2 (α2), бета1 (β1) и бета2 (β2) задокументированы на оси абсцисс. Статистическая значимость по сравнению с контрольной (носитель) документирована звездочками: *=р<0,05; **=р<0,01.
Фиг. 7 Временная динамика электрической активности всех частотных диапазонов в течение 5 часов после введения только комбинации 80 мг/кг экстракта корня валерианы и 80 мг/кг лавандового масла в четырех областях мозга: фронтальной коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и ретикулярной формации. Шесть частотных диапазонов дельта (δ), тета (θ), альфа1 (α1), альфа2 (α2), бета1 (β1) и бета2 (β2) задокументированы на оси абсцисс. Статистическая значимость по сравнению с контрольной (носитель) документирована звездочками: *=р<0,05; **=р<0,01; ***=р<0,001.
При рассмотрении частотных изменений ЭЭГ у крыс было неожиданно обнаружено, в сравнении с одиночным введением экстракта корня валерианы, что значительно более сильное увеличение спектрального потенциала достигалось после комбинации с лавандовым маслом, которая применима в лечении нарушений сна, так как увеличение данных частот коррелирует с крепостью сна. Одиночное введение носителя не вызывает каких-либо изменений в электрической активности (фиг. 4).
На фиг. 1 показаны зависимые от времени изменения тета-частот ЭЭГ после перорального введения различных доз лавандового масла или экстракта корня валерианы по отдельности и в виде комбинации. В более ранних экспериментах удалось показать, что, в особенности, тета- и бета1-волны в ЭЭГ характеризуют крепость сна (Dimpfel W, Hofmann Н-С Mehrdimensionale Dokumentation des Schlafes auf der Grundlage der Frequenzanalyse. In: Mayer G (ed.). Jahrbuch Schlafmedizin Deutschland 1994: MMV Verlag, Munich). Хотя лавандовое масло, при одиночном введении, приводит только к увеличению тета-частот, можно увидеть, что небольшой эффект экстракта корня валерианы, несмотря на его высокую дозировку, оказывается превзойденным и, таким образом, достигается более крепкий сон. Частоты ритма альфа2 также изменяются аналогичным образом (фиг. 2). То же самое относится и к бета1-частоте, которая важна для крепости сна. Как показано на фиг. 3, эффект комбинации значительно превосходит эффект обоих отдельных препаратов, когда оба препарата, экстракт корня валерианы и лавандовое масло, по отдельности, лишь демонстрируют определенный эффект. Данный синергический эффект может быть подтвержден для случая отдельных пациентов, имеющих нарушения сна. Данные результаты демонстрируют, что комбинация экстракта корня валерианы и лавандового масла приводит к сильнодействующему природному лекарственному средству для лечения нарушений сна с низкими побочными эффектами.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, нарушения сна выбраны из нарушений засыпания и поддержания сна (G47.0 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)), нарушений циркадного ритма сна (G47.2 по МКБ-10), апноэ во сне (G47.3 по МКБ-10), бессонницы неорганической этиологии (F51.0 по МКБ-10), нарушений циркадного ритма неорганической этиологии (F51.2 по МКБ-10), снохождения (сомнамбулизма, F51.3 по МКБ-10), ночных ужасов (F51.4 по МКБ-10), а также ночных кошмаров (тревожные сны, F51.5 по МКБ-10).
В соответствии с настоящим изобретением, лавандовое масло применяют в комбинации с экстрактом корня валерианы. Два компонента, лавандовое масло и экстракт корня валерианы, могут применяться в виде смеси в лекарственной форме (комбинированный препарат) или в виде отдельных лекарственных форм. В обоих случаях, могут содержаться дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или средства, приемлемые в соответствии с пищевым законодательством, соответственно. В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления, комбинация не содержит никаких дополнительных растительных экстрактов и/или масел из растений и/или других фармацевтически активных средств (лекарств).
Экстракт корня валерианы, который содержится в комбинации, применяемой в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно получают из высушенных корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis). Экстракт предпочтительно готовят с использованием водного этанола или водного метанола в качестве растворителя для экстракции, где, в частности, используют этанол и воду в объемном соотношении от 30/70 до 90/10 или метанол и воду в объемном соотношении от 40/60 до 55/45.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, в качестве экстракта корня валерианы используют сухой экстракт корня валерианы. (В соответствии с Европейской Фармакопеей, сухой экстракт имеет потери при сушке или содержание воды, соответственно, менее 5%). Сухой экстракт корня валерианы предпочтительно содержит по меньшей мере 0,25 мас. % сесквитерпеновых кислот (в общей сложности, валереновой кислоты, гидроксивалереновой кислоты и ацетоксивалереновой кислоты, в пересчете на валереновую кислоту) и, таким образом, соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, издание 8.0. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления, массовое соотношение валереновой кислоты или ацетоксивалереновой кислоты составляет по меньшей мере 2/1.
Лавандовое масло, используемое в вышеупомянутой комбинации по настоящему изобретению, предпочтительно получают паровой дистилляцией цветов Lavandula officinalis и необязательно очищают дополнительной перегонкой, в соответствии с монографией (статьей) Европейской Фармакопеи, издание 8.0, ''Лавандовое масло''. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, лавандовое масло содержит от 20,0 масс. % до 45,0 масс. % линалоола и от 25,0 масс. % до 47,0 масс. % линалилацетата, а также не более 1,0 масс. % лимонена, не более 2,5 масс. % 1,8-цинеола, от 0,1 масс. % до 5,0 масс. % 3-октанона, не более 1,2 масс. % камфоры, от 0,1 масс. % до 8,0 масс. % терпинен-4-ола, по меньшей мере 0,2 масс. % лавандулилацетата, по меньшей мере 0,1 масс. % лавандулола и не более 2,0 масс. % альфа-терпинеола и, таким образом, соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, издание 8.0.
В соответствии с настоящим изобретением, лавандовое масло и экстракт корня валерианы также могут быть использованы в виде высокоочищенных препаратов. Производство таких препаратов известно само по себе.
Лекарственное средство или пищевой продукт, соответственно, то есть комбинированные препараты, а также отдельные лекарственные формы, которые содержат исключительно лавандовое масло или экстракт корня валерианы в качестве активных компонентов, соответственно, предпочтительно вводят перорально. Тем не менее, возможно введение посредством других путей, таких как ректальный.
В целях введения, лекарственный препарат или пищевой продукт, который содержит комбинацию экстракта корня валерианы и лавандового масла, или, по отдельности, экстракт корня валерианы и лавандовое масло, соответственно, могут быть приготовлены, например, в виде твердого препарата (например, таблетки, капсулы, драже, порошка, гранулы, суппозитория) или жидкого препарата (раствора, эмульсии, суспензии), где активное средство может быть необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями.
В том случае, если лекарственное средство или пищевой продукт, соответственно, присутствует в форме, которую можно вводить перорально, то она предпочтительно содержит комбинацию из экстракта корня валерианы и лавандового масла в массовом соотношении от 12,5:1 до 1:2,5, предпочтительно от 7:1 до 1:1. Возможны другие соотношения при смешивании.
Лекарственное средство или пищевой продукт, содержащее лавандовое масло и экстракт корня валерианы в качестве активных компонентов, получают в соответствии с общепринятыми способами и вводят в фармацевтически приемлемой форме.
Помимо активных лекарств (активных компонентов), твердые препараты могут содержать добавки, которые являются общепринятыми в фармации и пищевой технологии. Например, обычные наполнители представляют собой сахара (лактозу, сахарозу), сахарные спирты (маннит, сорбит, мальтит, ксилит, изомальтит), крахмал или целлюлозу. Кроме того, могут присутствовать другие технологически необходимые добавки, такие как загустители (желатин, гуммиарабик, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон), добавки, повышающие текучесть (высокодисперсный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния), разрыхлители (кроскармеллоза, кросповидон), смазывающие средства (стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, глицерилбегенат).
Для улучшения приема внутрь и для покрытия любого неприятного вкуса или запаха твердые формы (например, таблетки) могут быть покрыты обычными покрывающими средствами. Для покрытия могут быть использованы растворы Сахаров или сахарных спиртов, то есть могут быть приготовлены драже. В качестве альтернативы, твердые формы могут быть снабжены покрытием пленкой из полимера, т.е. могут быть приготовлены таблетки, покрытые оболочкой. Такие пленки, как правило, состоят из полимера покрытия (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), смягчающего средства (например, полиэтиленгликоля, глицерина, триэтилцитрата, триацетата глицерина), средства против слипания (например, талька, моностеарата глицерина), пеногасителя (полидиметилсилоксана) и органических или неорганических красящих пигментов (например, окиси железа, двуокиси титана, кармина).
Для предотвращения чрезмерно быстрого распада твердой лекарственной формы после приема внутрь, что может приводить к неприятному вкусу или запаху, а также последующей отрыжке, твердая лекарственная форма может быть снабжена покрытием, которое предотвращает распад в желудке и обеспечивает высвобождение активных компонентов уже в кишечнике. Для данной цели обычно используются покрывающие полимеры, не растворимые в желудочном соке, но, однако, растворимые в хилусе, такие как поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) или шеллак.
Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению капсул в качестве лекарственной формы. Капсулы обеспечивают преимущество, заключающееся в том, что совершенно различные соединения в твердой или жидкой форме могут быть включены в различных количествах. Для случая вышеупомянутых капсул существует два разных варианта осуществления, а именно, твердые капсулы, состоящие из двух частей, которые соединяются вместе после заполнения, и мягкие капсулы, которые формируются, заполняются и запечатываются в одну стадию. В последнем случае, стык капсулы скрепляется узкой лентовидной полоской после запечатывания, чтобы предотвратить утечку продукта. Мягкие капсулы, как правило, сделаны из желатина или смеси каррагенана и модифицированного крахмала и заполнены жидкими продуктами в виде растворов, эмульсий или суспензий.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут, например, представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии.
Помимо воды, сироп может содержать сахара (например, сахарозу), сахарные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит) в качестве растворителей, вспомогательные средства для растворителя (глицерин, пропиленгликоль), а также другие добавки (консерванты, подкисляющие вещества, вкусовые вещества).
Режим дозирования лекарственного средства или пищевого продукта, соответственно, составляет предпочтительно от 80 до 600 мг, особенно предпочтительно от 250 до 500 мг экстракта корня валерианы, в комбинации с от 40 до 200 мг, особенно предпочтительно от 40 до 80 мг лавандового масла, в пересчете на единичную дозу. Единичную дозу можно вводить, например, от одного до трех раз, предпочтительно от одного до двух раз в день. Предпочтительная комбинация содержит от 250 до 500 мг сухого экстракта корня валерианы и от 40 до 80 мг лавандового масла, в пересчете на единичную дозу. Особенно предпочтительная комбинация содержит 500 мг сухого экстракта корня валерианы и 80 мг лавандового масла или 250 мг сухого экстракта корня валерианы и 40 мг лавандового масла, соответственно.
В случае использования других экстрактов, использованные количества должны быть подобраны соответствущим образом, известным специалисту в данной области техники.
Комбинированные препараты согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве как лекарственного средства, так и пищевого продукта. В связи с этим, термин пищевой продукт включает в себя, в частности, диетическое питание, пищевые добавки, а также лечебное питание и диетические добавки.
Способы испытаний
1. Время индуцированного пентобарбиталом сна мыши
Для того чтобы исследовать влияние лавандового масла (полученного в соответствии с примером 2), экстракта корня валерианы (полученного в соответствии с примером 1) и комбинации обоих веществ, соответственно, на сон мышей, была выбрана модель времени сна, индуцированного пентобарбиталом. При этом животных подвергают воздействию испытываемых веществ и затем применяют пентобарбитал для того, чтобы измерить, изменяется ли время индуцированного сна. Успокоительные средства, используемые в испытании, продлевают время сна, индуцированного пентобарбиталом.
Определяли изменения во времени сна после введения геля агарозы (контроль) и лавандового масла, экстракта корня валерианы или комбинации лавандового масла и экстракта корня валерианы, соответственно.
32 самцов мышей NMRI от производителя Janvier, LaGenest, Франция использовали для испытания после времени акклиматизации, составлявшего по меньшей мере одну неделю. Сам эксперимент начинали с пероральной обработки мышей контрольными или испытываемыми веществами (лавандовое масло или экстракт корня валерианы, или комбинация обоих). Через час все подопытные животные получали внутрибрюшинно 45 мг/кг пентобарбитала с тем, чтобы вызвать сон. Затем за мышами наблюдали через регулярные промежутки времени и, после распознавания седации животных, проверяли позиционный рефлекс (животных помещали на спину, и в случае, если они оставались в лежачем положении, это определяли как сон/седативный эффект) и регистрировали время засыпания. Если седативный эффект уменьшается и животные просыпаются, они переворачиваются, принимая абдоминальное положение, и данный момент времени, который был определен как время пробуждения, также документировали. Период времени от момента засыпания до пробуждения составляет время сна. Через два часа после засыпания каждого животного эксперимент с ним заканчивали. Животные, которые спали в течение более длительного времени, были определены как имеющие время сна 2 часа.
Введение экстракта корня валерианы или лавандового масла по отдельности не приводит к изменениям во времени сна, индуцированного пентобарбиталом. Однако, введение экстракта корня валерианы и лавандового масла приводит к весьма значительному увеличению времени сна (см. таблицу 1).
2. Теле-стерео-ЭЭГ крыс
Определяли изменения в ЭЭГ-частотах после введения метилцеллюлозы (контроль) или лавандового масла (полученного в соответствии с примером 2), экстракта корня валерианы (полученного согласно примеру 2), или комбинации лавандового масла и экстракта корня валерианы, соответственно.
Исследования были проведены аналогично способу, описанному В. Димпфелем (Dimpfel W: Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG). Eur J Med Res (2003) 8: 199-207), следующим образом:
Концентрические электроды вместе с микроразъемом на общей базальной пластине имплантировали восьми взрослым самцам крыс породы Fischer-344 (с конвертированным ритмом день-ночь) в возрасте 6 месяцев. Разъем служил для соединения с 4-канальным передатчиком для телеметрической передачи полевых потенциалов, отводимых от фронтальной коры, гиппокампа, стриатума и ретикулярной формациии. Сигналы в реальном времени подвергали быстрому преобразованию Фурье с помощью компьютерной системы (программа: ''EEG-Analyse'', операционная система: OS Science, лабораторный компьютер ''LabTeam'' фирмы MediSyst, Linden, Германия) в реальном времени, и спектры плотности потенциала усредняли каждый раз для периода в 60 минут. Разделение спектров на шесть разных частотных диапазонов позволило определять фармако-специфические изменения в отношении измеренных перед введением лекарства исходных значений данных в пределах упомянутых частотных диапазонов.
Через 45 минут после начала измерений препараты вводили перорально (сохраненное значение). Измерение возобновляли через 5 минут и анализировали непрерывно, по меньшей мере в течение дальнейших 5 часов, с суммированием данных для каждых 60 минут. Исследуемые вещества вводили в различных комбинациях. Экспериментальную серию начинали введением метилцеллюлозы (контроль), которое не приводило к какому-либо заметному изменению.
Статистическое сравнение экспериментальных данных с результатами, измерявшимися после введения метилцеллюлозы, осуществляли по Уилкоксону, Манну и Уитни (Wilcoxon, Mann and Whitney) на основе изменений в отдельных частотных диапазонах во всех зонах мозга в качестве переменных величин.
Введение метилцеллюлозы практически не приводило к изменениям электрической активности (μV2) по сравнению с исходными значениями (фиг. 4). Введение экстракта корня валерианы или лавандового масла по отдельности вызывало очень слабые, едва измеряемые изменения спектрального потенциала, которые были различимы, начиная со второго часа после введения (см. фиг. 1, 2, 3, а также 5 и 6).
В противоположность этому, введение лавандового масла в комбинации с экстрактом корня валерианы приводило к очень ранним и устойчивым изменениям в плотности потенциала уже в течение первого часа после приема, в особенности, в коре головного мозга, но также и в промежуток времени от третьего по пятый час после применения (см. фиг. 1, 2, 3 и фиг. 7).
Пероральное введение комбинации экстракта корня валерианы и лавандового масла в виде единичной дозы приводило к чрезвычайно четким и статистически значимым изменениям в электрической активности мозга подопытных животных, соответствующих тем, которые происходят во время сна. Это особенно удивительно, так как препараты вводились утром, т.е. после ночного сна (неактивная фаза).
Пример 1: Приготовление экстракта корня валерианы в соответствии с Ph. Eur. (European Pharmacopoeia, Европейская фармакопея).
Высушенные корни валерианы лекарственной дважды экстрагировали с семикратным количеством по массе 70%-ного (об./об.) этанола при 60°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили при 60°С и 25 мбар в течение 8 ч: выход сухого экстракта 24%.
Пример 2: Приготовление лавандового масла в соответствии с Ph Eur.
Свежие цветы валерианы лекарственной подвергали перегонке с водяным паром в соответствии с Ph. Eur. Эфирное масло, полученное таким образом, дополнительно очищали дистилляцией при макс. 120°С и от 10 до 20 мбар.
Пример 3: Комбинированный препарат в форме таблетки с покрытием
Для производства таблетки, включающей 500 мг твердого сухого экстракта корня валерианы и 80 мг жидкого лавандового масла, 15 кг сухого экстракта корня валерианы (позиция 1) интенсивно смешивали с 3 кг осажденного диоксида кремния (позиция 2). Впоследствии, к данной смеси добавляли 2,4 кг лавандового масла (позиция 3), вновь с последующим тщательным перемешиванием. Получают порошкообразную смесь без жидкого содержимого. Если смесь сухого экстракта корня валерианы и лавандового масла готовят без осажденного диоксида кремния, лавандовое масло отделяется в жидкой форме, и смесь не подходит для дальнейшей переработки в таблетки.
К смеси сухого экстракта корня валерианы, диоксида кремния и лавандового масла добавляют микрокристаллическую целлюлозу (наполнитель и связующее вещество, позиция 4), кроскармеллозу натрия (средство для ускорения распада, позиция 5), осажденный диоксид кремния (средство для улучшения сыпучести, позиция 6) и осуществляют смешивание. В заключение, добавляют стеарат магния (смазывающее средство, позиция 7) и осуществляют смешивание в течение другого короткого периода в 5 минут.
С помощью роторного таблеточного пресса полученную смесь прессуют в овальные таблетки, имеющие индивидуальную массу 945 мг. Для получения покрытия, ингредиенты покрытия, т.е. гипромеллозу (пленкообразователь, позиция 8), макрогол 1500 (смягчающее вещество, позиция 9), диоксид титана и оксид железа (окрашивающие пигменты, позиции 10 и 11), а также тальк (средство против слипания, позиция 12) диспергировали в воде и наносили на таблетки с помощью барабана для нанесения покрытий. В качестве продукта получают равномерно покрытые таблетки желтого цвета с пленочным покрытием, включающие 500 мг сухого экстракта корня валерианы и 80 мг лавандового масла, для перорального введения.
Пример 4: Комбинированный препарат в виде мягкой капсулы
Для получения композиции для наполнения капсул гидрогенизированный жир (позиция 1), гидрогенизированное соевое масло (позиция 2) и рафинированное рапсовое масло (позиция 3) расплавляют при температуре 50°С или растворяют, соответственно. Сухой экстракт корня валерианы гомогенно диспергируют в расплавленной массе и затем добавляют лавандовое масло и равномерно диспергируют. Полученную композицию для заполнения капсул хранят в плотно закрывающемся контейнере с поддерживаемым температурным режимом при перемешивании и заливают в твердые капсулы при прибл. 30-40°С или используют для заполнения мягких капсул. Требуемое количество 500 мг сухого экстракта корня валерианы и 80 мг лавандового масла можно применять перорально путем приема двух капсул внутрь.
1. Комбинация, содержащая экстракт высушенных корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis) и масла цветов лаванды лекарственной (Lavandula officinalis) в массовом соотношении от 7:1 до 1:1 для перорального применения в лечении или профилактике нарушений сна, где экстракт высушенных корней валерианы лекарственной получают путем экстракции водным этанолом или водным метанолом, причем при экстракции этанол и вода используются в объемном соотношении от 30/70 до 90/10 или метанол и вода используются в объемном соотношении от 40/60 до 55/45.
2. Комбинация для применения по п. 1, дополнительно содержащая добавки, которые являются фармацевтически приемлемыми.
3. Комбинация для применения по п. 1 или 2, в которой не содержатся дополнительные экстракт растения, и/или растительные масла, и/или другие фармацевтически эффективные ингредиенты (лекарства).
4. Комбинация для применения по любому из пп. 1-3, в которой экстракт высушенных корней валерианы лекарственной содержит по меньшей мере 0,25 масс. % сесквитерпеновых кислот.
5. Комбинация для применения по п. 4, в которой массовое соотношение валереновой кислоты к ацетоксивалереновой кислоте в экстракте высушенных корней валерианы лекарственной составляет по меньшей мере 2/1.
6. Комбинация для применения по любому из пп. 1-5, в которой масло цветов лаванды лекарственной содержит от 20,0 масс. % до 45,0 масс. % линалоола и от 25,0 масс. % до 47,0 масс. % линалилацетата.
7. Комбинация для применения по п. 6, в которой масло цветов лаванды лекарственной дополнительно содержит не более 1,0 масс. % лимонена, не более 2,5 масс. % 1,8-цинеола, от 0,1 масс. % до 5,0 масс. % 3-октанона, не более 1,2 масс. % камфоры, от 0,1 масс. % до 8,0 масс. % терпинен-4-ола, по меньшей мере 0,2 масс. % лавандулилацетата, по меньшей мере 0,1 масс. % лавандулола и не более 2,0 масс. % альфа-терпинеола.
8. Комбинация для применения по любому из пп. 1-7, в которой используют от 40 до 200 мг масла цветов лаванды лекарственной и от 80 до 600 мг экстракта высушенных корней валерианы лекарственной в пересчете на единичную дозу.
9. Комбинация для применения по п. 8, в которой используют от 40 до 80 мг масла цветов лаванды лекарственной и от 250 до 500 мг экстракта высушенных корней валерианы лекарственной в пересчете на единичную дозу.
10. Комбинация для применения по любому из пп. 1-9, в которой нарушения сна выбраны из нарушений засыпания и поддержания сна, нарушений циркадного ритма сна, апноэ во сне, бессонницы неорганической этиологии, нарушений циркадного ритма неорганической этиологии, снохождения (сомнамбулизма), ночных ужасов, а также ночных кошмаров (тревожных снов).
