Комбинации и способы введения терапевтических агентов и комбинированная терапия

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения рака. Используют композицию, содержащую паклитаксел и альбумин, и антитело против VEGF, где эффективное количество паклитаксела в содержащей наночастицы композиции составляет от приблизительно 45 мг/м2 до приблизительно 350 мг/м2 и эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг. Способ позволяет уменьшить побочные эффекты и повысить эффективность лечения. 16 з.п. ф-лы, 9 таб., 32 пр., 19 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения пролиферативных заболеваний, включающим введение комбинации таксана и по крайней мере одного другого и других терапевтических агентов, а также других способов лечения, пригодных для лечения пролиферативных заболеваний. В частности, изобретение относится к применению наночастиц, включающих паклитаксел и альбумин, (таких как Abraxane®) в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами или облучением, которые можно использовать для лечения рака.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Серьезной проблемой при лечении рака является то, что значительный ряд опухолей не реагирует на лекарственное средство и/или лучевую терапию. Действительно, это является одной из основных причин того, почему, несмотря на определенный прогресс в области химиотерапии, многие из наиболее широко распространенных форм рака человека до сих пор устойчивы к эффективному химиотерапевтическому вмешательству.

В настоящее время рак, главным образом, лечат с помощью одной или комбинации из трех типов терапий: оперативного вмешательства, облучения и химиотерапии. Оперативное вмешательство является традиционным подходом, при котором из тела удаляют всю или часть опухоли. Как правило, оперативное вмешательство эффективно только для лечения ранних стадий рака. Тогда как оперативное вмешательство иногда эффективно в удалении опухолей, расположенных в некоторых местах, например, в молочной железе, ободочной кишке и коже, его нельзя использовать при лечении опухолей, расположенных в других областях, недоступных хирургам, а также при лечении диссеминированных неопластических заболеваний, таких как лейкоз. Для более 50% страдающих раком индивидуумов, к моменту времени, когда у них ставится диагноз, они более не являются кандидатами на эффективное хирургическое лечение. Хирургические способы могут увеличить метастазированием опухолей через кровообращение во время оперативного вмешательства. Большинство страдающих раком индивидуумов не умирают от рака во время диагностирования или оперативного вмешательства, а скорее от метастаза и рецидива рака.

Другие терапии являются также часто неэффективными. Лучевая терапия является эффективной только для индивидуумов, у которых налицо клинически локализованное заболевание на ранних и средних стадиях рака, и не является эффективной для поздних стадий рака с метастазом. Облучение обычно применяют к определенной области тела субъекта, которая содержит аномальную пролиферативную ткань, для того, чтобы максимизировать дозу, поглощаемую аномальной тканью, и минимизировать дозу, поглощаемую нормальной тканью, расположенной поблизости. Однако, трудно (если не неосуществимо) избирательно назначать терапевтическое облучение аномальной ткани. Таким образом, нормальная ткань, расположенная поблизости от аномальной ткани, также подвергается воздействию потенциально повреждающих доз облучения в продолжение курса лечения. Также существуют некоторые лечения, для которых требуется воздействие облучением всего тела субъекта, в способе, называемом «облучение всего тела» или «TBI». Следовательно, противовесом эффективности радиотерапевтических методов в разрушении аномальных пролиферативных клеток являются связанные цитотоксические воздействия на расположенные поблизости нормальные клетки. Из-за этого радиотерапевтические методы имеют в основе узкий терапевтический индекс, который приводит к неадекватному лечению большинства опухолей. Даже наилучшие радиотерапевтические методы могут приводить к неполной редукции опухоли, рецидиву опухоли, увеличению массы опухоли и индукции устойчивых к облучению опухолей.

Химиотерапия включает нарушение репликации клеток или метаболизма клеток. Химиотерапия может быть эффективной, но существуют тяжелые подобные эффекты, например, рвота, низкое количество лейкоцитов, потеря волос, потеря веса и другие токсические эффекты. Из-за крайне токсических побочных эффектов многие страдающие раком индивидуумы не могут успешно завершить полную схему химиотерапии. Вызванные химиотерапией побочные эффекты оказывают значительное влияние на качество жизни индивидуума и могут разительно влиять на податливость индивидуума лечению. Кроме того, неблагоприятные побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическими агентами, являются, как правило, основной ограничивающей дозу токсичностью (DLT) при введении этих лекарственных средств. Например, воспаление слизистой оболочки является основной ограничивающей дозу токсичностью для нескольких противораковых агентов, включающих антиметаболические цитотоксические агенты 5-FU, метотрексат и противоопухолевые антибиотики, такие как доксорубицин. Многие из этих вызванных химиотерапией побочных эффектов, если они являются серьезными, могут приводить к госпитализации, или для них требуется лечение аналгетиками для лечения боли. Некоторые страдающие раком индивидуумы умирают от химиотерапии вследствие плохой переносимости химиотерапии. Чрезмерные побочные эффекты противораковых лекарственных средств вызваны низкой специфичностью таких лекарственных средств в отношении мишени. Лекарственные средства циркулируют через большинство нормальных органов индивидуумов, а также намеченные мишени-опухоли. Низкая специфичность в отношении мишени, которая вызывает побочные эффекты, также уменьшает эффективность химиотерапии, поскольку только часть лекарственных средств правильно доставляется к мишени. Плохое удерживание противораковых лекарственных средств внутри являющихся мишенями опухолей дополнительно уменьшает эффективность химиотерапии.

Вследствие тяжести и размаха неоплазмы, опухоли и рака, существует большая потребность в эффективных лечениях таких заболеваний или нарушений, которые преодолевают недостатки оперативного вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии.

Проблемы химиотерапевтических агентов

Проблема устойчивости к лекарственному средству(ам) является важной причиной комбинированной химиотерапии, поскольку терапия должна и избегать появления устойчивых клеток, и уничтожать ранее существовавшие клетки, которые уже являются устойчивыми к лекарственному средству(ам).

Устойчивость к лекарственному средству – это название, данное такому случаю, когда заболевание не реагирует на лекарственное средство или лекарственные средства. Устойчивость к лекарственному средству(ам) может быть или врожденной, которая означает, что заболевание никогда не реагировало на лекарственное средство или лекарственные средства, или она может быть приобретенной, которая означает, что заболевание перестает реагировать на лекарственное средство или лекарственные средства, на которые заболевание ранее реагировало. Устойчивость к множеству лекарственных средств (MDR) является специфическим типом устойчивости к лекарственному средству(ам), который характеризуется перекрестной устойчивостью заболевания к более чем одному функционально и/или структурно неродственному лекарственному средству. Устойчивость к множеству лекарственных средств в области рака более подробно обсуждается в публикации Kuzmich и Tew “Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs”, в частности в разделе VII “The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)”, Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2. 185-217 (раздел VII находится на стр. 208-213) (1991), и в публикации Georges, Sharom и Ling “Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy, Advances in Pharmacology, Vol. 21. 185-220 (1990).

Одну форму устойчивости к множеству лекарственных средств (MDR) опосредует связанный с мембраной, зависящий от энергии насос с М.м. 170-180 кДа для оттока веществ из клетки, обозначенный Р-гликопротеином (P-gp). Было показано, что Р-гликопротеин играет основную роль во врожденной и приобретенной устойчивости ряда опухолей человека к гидрофобным лекарственным средствам из природных продуктов. Лекарственные средства, которые действуют в качестве субстратов для P-gp и в результате обезвреживаются им, включают винкаалкалоиды (винкристин и винбластин), антрациклины (адриамицин) и эпиподофиллотоксины (этопозид). Несмотря на то, что связанная с P-gp MDR является основным фактором, определяющим устойчивость раковых клеток к химиотерапевтическим агентом, ясно, что явление MDR является многофакторным и включает ряд различных механизмов.

Основным осложнением от применения противораковой химиотерапии и противовирусной химиотерапии является повреждение клеток костного мозга или подавление их функции. В частности, химиотерапия повреждает или разрушает гемопоэтические клетки-предшественники, обнаруживаемые, главным образом, в костном мозге и селезенке, уменьшая продукцию новых клеток крови (гранулоцитов, лимфоцитов, эритроцитов, моноцитов, тромбоцитов и т.п). Лечение страдающих раком индивидуумов 5-фторурацилом, например, снижает количество лейкоцитов (лимфоцитов и/или гранулоцитов) и может привести к увеличению чувствительности индивидуумов к инфекции. Многие из страдающих раком индивидуумов умирают от инфекции или других последствий недостаточности гемопоэза, являющейся результатом химиотерапии. Химиотерапевтические агенты могут также приводить к недостаточному образованию тромбоцитов, которое порождает склонность к кровотечению. Ингибирование продукции эритроцитов может приводить к анемии. Для некоторых страдающих раком индивидуумов риск повреждения гемопоэтической системы или других важных тканей часто ограничивает возможность того, чтобы повышение доз химиотерапевтических агентов было достаточно высоким для обеспечения хорошей противоопухолевой или противовирусной эффективности. Повторные циклы химиотерапии или циклы с использованием большой дозы могут быть ответственны за сильное истощение стволовых клеток, приводящее к серьезным длительным гемопоэтическим последствиям и истощению костного мозга.

Предотвращение побочных эффектов химиотерапии или защита от них было бы большим благом для страдающих раком индивидуумов. В случае угрожающих жизни побочных эффектов усилия были сконцентрированы на изменении дозы и схемы применения химиотерапевтического агента для уменьшения побочных эффектов. Становятся доступными другие возможности выбора, такие как применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF); фактора роста эпидермиса (EGF), интерлейкина-11, эритропоэтина, тромбопоэтина, фактора развития и роста мегакариоцитов, пиксикинов, фактора стволовых клеток, FLT-лиганда, а также интерлейкинов 1, 3, 6 и 7, для увеличения числа нормальных клеток в различных тканях до начала химиотерапии (смотри Jimenez and Yunis, Cancer Research 52: 413-415, 1992). Механизмы защиты с помощью этих факторов, хотя не полностью понятые, наиболее вероятно связаны с увеличением числа нормальных важных клеток-мишеней до лечения цитотоксическими агентами, а не с увеличенным выживанием клеток после химиотерапии.

Направленная доставка химиотерапевтических средств для лечения опухоли

Как рост, так и метастазирование солидных опухолей зависит от развития кровеносных сосудов (Folkman, J. Cancer Res., 46, 467-73 (1986); Folkman, J. Nat. Cancer Inst., 82, 4-6 (1989); Folkman et al., “Tumor Angiogenesis”, Chapter 10, pp. 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds (W. B. Saunders, 1995). Было показано, например, что опухоли, которые увеличиваются до более 2 мм в диаметре, должны использовать собственное кровоснабжение и достигают этого путем индукции роста новых капиллярных кровеносных сосудов. После того, как эти новые кровеносные сосуды становятся встроенными в опухоль, они обеспечивают питательные вещества и факторы роста, необходимые для роста опухоли, а также средство для того, чтобы опухолевые клетки поступали в кровообращение и метастазировали в отдаленные места, такие как печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., 324(1), 1-8 (1991)). При применении в качестве лекарственных средств для поддерживающих опухоли животных природные ингибиторы развития кровеносных сосудов могут предотвращать рост небольших опухолей (O’Reilly et al., O’Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). Действительно, в некоторых протоколах применение таких ингибиторов приводит к регрессии и замедленности развития опухолей даже после прекращения лечения (O’Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Кроме того, поставка ингибиторов развития кровеносных сосудов некоторым опухолям может увеличить их реакцию на другие лечебные схемы (например, химиотерапию) (смотри, например, Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).

Протеин-тирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию роста и дифференциации клеток (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev, Supp. 1, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Протеин-тирозинкиназы могут относиться, в общем, к рецепторным (например, EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) или нерецепторным (например, c-src, Ick, Zap70) киназам. Было показано, что несоответствующая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, т.е. аберрантная активность протеин-тирозинкиназ, например, при сверхэкспрессии или мутации, приводит к неконтролируемому росту клеток. Например, повышенная активность рецептора фактора роста эпидермиса (EGFR) была вовлечена в немелкоклеточные раки легкого, мочевого пузыря и головы и шеи, а увеличенная активность c-erbB-2 – в раки молочной железы, яичника, желудка и поджелудочной железы. Таким образом, ингибирование протеин-тирозинкиназ было бы применимо в качестве лечения опухолей, таких как опухоли, намеченные выше.

Факторы роста являются веществами, которые индуцируют пролиферацию клеток, обычно путем связывания со специфическими рецепторами на поверхностях клеток. Фактор роста эпидермиса (EGF) индуцирует пролиферацию множества клеток in vivo и необходим для роста большинства подвергаемых культивированию клеток. Рецептор EGF представляет собой проходящий через мембрану гликопротеин с М.м. 170-180 кА, обнаруживаемый на высоком выборе типов клеток. Экстраклеточный N–концевой домен рецептора является в высокой степени гликозилированным и связывает EGF-антитела, которые избирательно связываются с EGFR. Агенты, которые конкурентно связываются с EGFR, использовались для лечения некоторых типов рака, поскольку многие опухоли мезодермального и эктодермального происхождения сверхэкспрессируют рецептор EGF. Например, было продемонстрировано, что рецептор EGF сверхэкспрессирован во многих глиомах, чешуйчатоклеточных карциномах, карциномах молочных желез, меланомах, инвазивных раках мочевого пузыря и раках пищевода. Попытки использовать систему EGFR для противоопухолевой терапии, как правило, включали применение моноклональных антител против EGFR. Кроме того, исследования с первичными опухолями молочных желез человека продемонстрировали взаимосвязь между высокой экспрессией EGFR и наличием метастазов, более высокими скоростями пролиферации и более короткой продолжительностью жизни индивидуума.

Herlyn и др. в патенте США № 5470571 описали применение меченного радиоактивным изотопом Mab 425 для лечения глиом, экспрессирующих EGFR. Herlyn и др. сообщают, что антитела против EGFR могут или стимулировать, или ингибировать рост и пролиферацию раковых клеток. Сообщалось, что другие моноклональные антитела, специфичные для EGFR, или отдельно или конъюгированные с цитотоксическим соединением, являются эффективными для лечения некоторых типов рака. Bendig и др. в патенте США № 5558864 описывают терапевтические мАт против EGFR для конкурентного связывания с EGFR. Heimbrook и др. в патенте США № 5690928 описывают применение EGF, слитого с происходящим из вида Pseudomonas токсином, для лечения рака мочевого пузыря. Brown и др. в патенте США № 5859018 описывают способ лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией клеток, опосредуемой, между прочим, EGF.

Способы введения химиотерапевтических агентов

Людей, у которых диагностировано наличие рака, часто лечат одним или множеством химиотерапевтических агентов для уничтожения раковых клеток в месте первичной опухоли или в удаленных местах, в которые метастазировал рак. Химиотерапевтическое лечение обычно предоставляют или в одной, или в нескольких больших дозах или в течение переменных периодов времени от недель до месяцев. Однако повторные циклы химиотерапии или циклы с использованием больших доз могут быть ответственны за возрастание токсичности и тяжелые побочные эффекты.

Новые исследования говорят о том, что метрономная химиотерапия, частое и в малой дозе введение цитотоксических агентов без длительных перерывов во введении лекарственного средства, направлена на активированные эндотелиальные клетки в сосудистой сети опухоли. В ряде доклинических исследований были продемонстрированы превосходная противоопухолевая эффективность, сильные антиангиогенные эффекты и уменьшенные токсичность и побочные эффекты (например, подавление костного мозга) метрономных схем по сравнению с аналогичными схемами с использованием максимальной переносимой дозы (MTD) (Bocci et al., Cancer Res., 62: 6939-6943 (2002); Bocci et al., PNAS, vol. 100(22): 12917-12922 (2003) и Bertolini et al., Cancer Res., 63(15): 4342-4346 (2003)). Остается не определенным, все ли химиотерапевтические средства проявляют аналогичные эффекты, или некоторые из них подходят лучше для таких схем, чем другие. Тем не менее, метрономная химиотерапия оказывается эффективной в преодолении некоторых основных недостатков, связанных с химиотерапией.

Химиотерапевтические агенты

Паклитаксел, как было показано, обладает значительными антинеопластическими и противораковыми эффектами при устойчивом к лекарственному средству(ам) раке яичника и продемонстрировал отличную противоопухолевую активность в широком ряде моделей опухолей, а также ингибирует развитие кровеносных сосудов при использовании в очень малых дозах (Grant et al., Int. J. Cancer, 2003). Однако, плохая растворимость паклитаксела в воде представляет проблему для введения людям. Действительно, доставка лекарственных средств, которые по существу нерастворимы или плохо растворимы в водной среде, может быть чрезвычайно снижена, если оральная доставка является неэффективной. Соответственно, для используемых в настоящее время содержащих паклитаксел композиций (например, Taxol®) требуется Cremophor® для солюбилизации лекарственного средства. С присутствием Cremophor® в этой композиции были связаны тяжелые аллергические реакции у животных (Lorenz et al., Agents Actions 7: 63-67 (1987) и людей (Weiss et al., J. Clin. Oncol. 8: 1263-68 (1990), и в результате требуется применение кортикостероидов (дексаметазона) и антигистаминных средств для премедикации индивидуумов. Также сообщалось, что клинически соответствующие концентрации композиционного носителя Cremophor® EL в Taxol® аннулируют антиангиогенную активность паклитаксела, что говорит о том, что может быть необходимо, чтобы этот агент или другие противораковые агенты, приготовленные в Cremophor® EL, использовались в гораздо больших дозах, чем ожидалось, для успешного выполнения эффективной метрономной химиотерапии (Ng et al., Cancer Res., 64: 821-824 (2004)). Как таковое, преимущество утраты нежелательных побочных эффектов, связанное со схемами приема паклитаксела в малой дозе в сопоставлении с традиционной химиотерапией с использованием MTD, может быть поставлено под угрозу. Смотри также публикацию заявки на патент США 2004/0143004; WO 00/64437.

Abraxane® является связанным с альбумином паклитакселом в форме наночастиц без Cremophor® EL

Было продемонстрировано значительное увеличение безопасности и эффективности Abraxane® по сравнению с Taxol® в преклинических моделях (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004) и у индивидуумов с метастатическим раком молочной железы (O’Shaughnessy et al., San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract # 1122, Dec. 2003). Возможно, это обусловлено отсутствием поверхностно-активных веществ (например, Cremophor® или Tween® 80, используемых в Taxol® и Taxotere®, соответственно) в Abraxane® и/или предпочтительным использованием механизма базирующегося на альбумине переноса, в котором используются gp60/небольшие углубления на поверхности эндотелиальных клеток микрососудов (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004). Кроме того, было показано, что как Cremophor®, так и Tween® 80 сильно ингибируют связывание паклитаксела с альбумином, что возможно влияет на базирующийся на альбумине перенос (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004).

IDN5109 (ортатаксел) является новым таксаном, находящимся в настоящее время в фазе II, выбранным по причине отсутствия при его использовании перекрестной устойчивости в линиях опухолевых клеток, экспрессирующих фенотип устойчивости ко множеству лекарственных средств (MDR/Pgp), и не ингибирования им Р-гликопротеина (Pgp) (Minderman; Cancer Chemother. Pharmacol. 2004; 53: 363-9). Вследствие гидрофобности IDN5109 в настоящее время составляют его смесь в поверхностно-активном веществе Tween® 80 (в том же носителе, который используется в Taxotere®). Исключение поверхностно-активных веществ из содержащих таксан композиций, например, в случае связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц (Abraxane®), показало увеличение безопасности и эффективности относительно их аналогов, содержащих поверхностно-активные вещества (O’Shaughnessy et al., San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract # 1122, Dec. 2003). Tween® 80 также сильно ингибировал связывание таксана, паклитаксела, с альбумином, что возможно ставит под угрозу базирующийся на альбумине перенос лекарственного средства через рецептор gp60 на эндотелиальных клетках микрососудов (Desai et al., EORTC-NCI-AACR, 2004).

О противоопухолевой активности колхицина, который является основным алкалоидом безвременника осеннего, Colchicum autumnale, и африканской королевской лилии, Gloriosa superba, впервые сообщено в начале 20 столетия. Уяснение его структуры было, в конце концов, завершено на основе рентгеновских анализов и ряда полных синтезов (смотри Shiau et al., J. Pharm. Sci. 1978, 67(3) 394-397). Полагают, что колхицин является митотическим токсином, в частности, в клетках тимуса, кишечника и гемопоэтических клетках, который действует как токсин веретена и блокирует кинезию. Полагают, что его эффект на митотическое веретено представляет особый случай его эффектов на различные организованные, подвижные, фибриллярные системы, имеющие отношение к структуре и движению.

Димер тиоколхицина IDN5404 был выбран по причине его активности в сублинии клеток яичника человека, устойчивой к цисплатину и топотекану A2780-CIS и A2780-TOP. Этот эффект был связан с двойным механизмом действия, т.е. активностью в отношении микротрубочек, как в случае с винкаалкалоидами, и ингибиторным в отношении топоизомеразы I эффектом, отличным от эффекта камптотецина (Raspaglio, Biochemical Pharmacology 69: 113-121 (2005)).

Было установлено, что содержащие наночастицы композиции таксана (такие как связанный с альбумином паклитаксел Abraxane®) имеют значительно меньшие токсичности, чем другие таксаны, подобные Taxol® и Taxotere®, вместе со значительно улучшенными результатами, касающимися как безопасности, так и эффективности.

Было установлено, что комбинированная химиотерапия, например, комбинирование одного или нескольких химиотерапевтических агентов или других способов лечения, например, комбинирование, например, химиотерапии с облучением или оперативного вмешательства с химиотерапией, является более успешной, чем химиотерапии с использованием одного агента или отдельные способы лечения, соответственно.

Другие ссылки включают публикацию заявки на патент США 2006/0013819; публикацию заявки на патент США 2006/0003931; WO05/117986; WO05/117978 и WO05/000900.

Необходимы более эффективные лечения пролиферативных заболеваний, особенно рака.

Описания всех публикаций, патентов, заявок на патенты и опубликованных заявок на патенты, упоминаемых здесь, полностью включены сюда, таким образом, посредством ссылки. В странах, где это уместно, эта заявка включает посредством любую заявку, на приоритет которой притязает эта заявка.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения пролиферативных заболеваний (таких как рак) в виде комбинированных терапий, включающие а) первую терапию, включающую введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) вторую терапию, такую как химиотерапия, лучевая терапия, оперативное вмешательство или их комбинации. В другом аспекте обеспечиваются способы введения индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), на основе схемы метрономного введения доз.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах химиотерапевтический агент представляет собой любой из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) антиметаболитов (включающих аналоги нуклеозидов), агентов на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозинкиназ, антрациклиновых антибиотиков, винкаалкалоидов, ингибиторов протеасом, макролидов и ингибиторов топоизомеразы. В некоторых вариантах химиотерапевтический агент представляет собой агент на основе платины, такой как карбоплатин.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак, например, рак молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель, и b) эффективного количества антитела против VEGF (такого как бевацизумаб, например, Avastin®). В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли (такого как метастазирование рака молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель, и b) эффективного количества антитела против VEGF (такого как бевацизумаб, например, Avastin®). В некоторых вариантах эффективные количества содержащей наночастицы композиции и антитела против VEGF синергически ингибируют пролиферацию клеток или метастазирование.

В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые три недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг или приблизительно 8 мг/кг. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые две недели или каждые три недели. В некоторых вариантах вышеупомянутых доз и/или введений таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах вышеупомянутых доз и/или введений антителом против VEGF является бевацизумаб (Avastin®). В некоторых вариантах вышеупомянутых доз и/или введений таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (Avastin®).

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак, например, рак молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей таксан, и b) эффективного количества антитела против VEGF (такого как бевацизумаб, например, Avastin®), причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли (такого как метастазирование рака молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей таксан, и b) эффективного количества антитела против VEGF (такого как бевацизумаб, например, Avastin®), причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах опосредуемой таксаном индукцией VEGF in vivo является опосредуемая таксаном индукция VEGF-A. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах композицией, содержащей таксан, является композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан и белок-носитель. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан, являются наночастицы, включающие паклитаксел. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан, являются наночастицы, включающие доцетаксел.

В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан вводят каждые три недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 5 и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 12 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые две недели или каждые три недели. В некоторых вариантах вышеупомянутых доз и/или введений таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах вышеупомянутых доз и/или введений антителом против VEGF является бевацизумаб (Avastin®). В некоторых вариантах вышеупомянутых доз и/или введений таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (Avastin®).

В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию и химиотерапевтический агент вводят одновременно, или в одной и той же композиции, или в отдельных композициях. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию и химиотерапевтический агент вводят последовательно, т.е. содержащую наночастицы композицию вводят или до, или после введения химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах введение содержащей наночастицы композиции и введение химиотерапевтического агента являются пересекающимися, т.е. период введения содержащей наночастицы композиции и период введения химиотерапевтического агента перекрываются друг с другом. В некоторых вариантах введение содержащей наночастицы композиции и введение химиотерапевтического агента являются не пересекающимися. Например, в некоторых вариантах введение содержащей наночастицы композиции прекращают до того, как вводят химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах введение химиотерапевтического агента прекращают до того, как вводят содержащую наночастицы композицию.

В некоторых вариантах таксаном первой терапии является связанный с альбумином паклитаксел в форме наночастиц, описанный, например, в патенте США № 6566405 и имеющийся в продаже под фирменным названием Abraxane®. Кроме того, также считается, что таксаном первой терапии является связанный с альбумином доцетаксел в форме наночастиц, описанный, например, в публикации заявки на патент США 2005/0004002A1. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®).

В другом аспекте обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) вторую терапию, включающую лучевую терапию, оперативное вмешательство или их комбинации. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), и b) вторую терапию, включающую лучевую терапию, оперативное вмешательство или их комбинации. В некоторых вариантах второй терапией является лучевая терапия. В некоторых вариантах второй терапией является оперативное вмешательство. В некоторых вариантах первую терапию проводят до второй терапии. В некоторых вариантах первую терапию проводят после второй терапии.

В другом аспекте способ включает назначение млекопитающему, имеющему пролиферативное заболевание (такое как рак), комбинированной терапии, включающей первую терапию, включающую таксан, и вторую терапию, выбираемую из группы, состоящей из химиотерапевтического агента и облучения или их комбинаций. Комбинированную терапию можно назначать любым из множества способов, например, последовательно или одновременно, и при последовательном назначении таксан можно вводить до или после второй терапии, хотя предпочтительно, чтобы первая терапия, включающая таксан, назначалась первой. Также понятно, что вторая терапия может включать более одного химиотерапевтического агента.

Настоящим изобретением также обеспечиваются схемы метрономной терапии. В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза таксана при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы после традиционной схемы введения доз. В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза паклитаксела при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы после традиционной схемы введения доз. В некоторых вариантах доза таксана (такого как паклитаксел, например Abraxane®) на каждое введение составляет менее приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 22%, 24% или 25% максимальной переносимой дозы. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят по крайней мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 раз (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах интервалы между каждым введением составляют менее приблизительно 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем таксан вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза таксана при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2. В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), причем паклитаксел вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза паклитаксела при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2. В некоторых вариантах доза таксана (такого как паклитаксел, например, Abraxane®) на каждое введение составляет менее приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22 или 25 мг/м2. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят по крайней мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 раз (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах интервалы между каждым введением составляют менее приблизительно 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев.

Способы настоящего изобретения, как правило, включают введение композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель. В некоторых вариантах содержащая наночастицы композиция содержит наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или меньше, например, приблизительно 9:1 или меньше. В некоторых вариантах паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и паклитаксел покрыт альбумином. Также предусматриваются другие комбинации вышеуказанных характеристик. В некоторых вариантах содержащей наночастицы композицией является Abraxane®. Содержащие наночастицы композиции, включающие другие таксаны (такие как доцетаксел и ортатаксел), могут также иметь одну или несколько вышеуказанных характеристик.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей таксан, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах композиций, содержащей таксан, является композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан и белок-носитель.

В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах раком является рак молочной железы. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 6 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 8 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2 таксана в содержащей наночастицы композиции. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2 таксана в содержащей наночастицы композиции. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию и антитело против VEGF вводят индивидууму последовательно. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят в течение по крайней мере одного цикла до введения антитела против VEGF. В некоторых вариантах за введением содержащей наночастицы композицией следует введение антитела против VEGF в течение по крайней мере приблизительно 3 недель. В некоторых вариантах способ включает введение таксана в содержащей наночастицы композиции, пересекающееся с введением антитела против VEGF. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц в композиции не превышает приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к таксану в содержащей наночастицы композиции составляет менее приблизительно 9:1. В некоторых вариантах содержащая наночастицы композиция не содержит Cremophor. В некоторых вариантах индивидуумом является человек.

В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей таксан, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах композиций, содержащих таксан, является композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан и белок-носитель.

В некоторых вариантах метастазированием опухоли является метастазирование в лимфатический узел. В некоторых вариантах метастазированием опухоли является метастазирование в легкое. В некоторых вариантах метастазированием опухоли является метастазирование рака молочной железы. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 6 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 8 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2 таксана в содержащей наночастицы композиции. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2 таксана в содержащей наночастицы композиции. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию и антитело против VEGF вводят индивидууму последовательно. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят в течение по крайней мере одного цикла до введения антитела против VEGF. В некоторых вариантах за введением содержащей наночастицы композицией следует введение антитела против VEGF в течение по крайней мере приблизительно 3 недель. В некоторых вариантах способ включает введение таксана в содержащей наночастицы композиции, пересекающееся с введением антитела против VEGF. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц в композиции не превышает приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к таксану в содержащей наночастицы композиции составляет менее приблизительно 9:1. В некоторых вариантах содержащая наночастицы композиция не содержит Cremophor. В некоторых варианта индивидуумом является человек. В некоторых вариантах ингибируется по крайней мере приблизительно 40% метастазирования. В некоторых вариантах ингибируется по крайней мере приблизительно 80% метастазирования.

Эти и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут явными из последующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует понимать, что одно, несколько или все характеристики различных вариантов, описанных здесь, можно комбинировать для образования других вариантов настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1А демонстрируется эффект ABI-007 на разрастание кровеносных сосудов от кольца аорты крысы. На фиг.1В демонстрируется эффект ABI-007 на пролиферацию эндотелиальных клеток человека. На фиг.1С демонстрируется эффект ABI-007 на образование трубок из эндотелиальных клеток.

На фиг.2 демонстрируется определение оптимальной биологической дозы ABI-007 для метрономного введения доз. Продемонстрированы уровни жизнеспособных циркулирующих клеток-предшественников эндотелиальных клеток (CEP) в периферической крови мышей Balb/cJ в ответ на увеличивающиеся дозы ABI-007. НЛ, не подвергаемый лечению контроль; S/A, контроль с введением носителя солевого раствора/альбумина. Прямоугольники, среднее ± среднеквадратичное отклонение (SE). * Значительно (р<0,05) отличающиеся от не подвергаемому лечению контроля.

На фиг.3А и фиг.3В демонстрируются эффекты ABI-007 и Taxol®, используемых в метрономных схемах или схемах с использованием MTD, на рост опухолей MDA-MB-231 (A) и PC3 (B) у поддерживающих опухоли мышей SCID. На фиг.3С и фиг.3D демонстрируются эффекты ABI-007 и Taxol®, используемых в метрономных схемах или схемах с использованием MTD, на потерю веса у мышей SCID, поддерживающих опухоли MDA-MB-231 (С) и PC3 (D).

На фиг.4А и 4В демонстрируются изменения уровней жизнеспособных циркулирующих клеток-предшественников эндотелиальных клеток (CEP) в периферической крови мышей SCID, поддерживающих опухоли MDA-MB-231 (фиг.4А) и PC3 (фиг.4В), после лечения (А) солевым раствором/альбумином, (B) Cremophor EL в качестве контроля, (С) Taxol® при метрономном введении в дозе 1,3 мг/кг, (D, E и F) ABI-007 при метрономном введении в дозе 3, 6 и 10 мг/кг, соответственно, (G) Taxol® при введении с использованием MTD, (H) ABI-007 при введении с использованием MTD. Прямоугольники, среднее ± SE. * Значительно (р<0,05) отличающиеся от контроля с введением носителя Cremophor EL.

На фиг.5А демонстрируется плотность микрососудов внутри опухолей – ксенотрансплантатов MDA-MB-231 (■) и PC3 (□), подвергнутых лечению (А) солевым раствором/альбумином, (B) Cremophor EL в качестве контроля, (С) Taxol® при метрономном введении в дозе 1,3 мг/кг, (D, E и F) ABI-007 при метрономном введении в дозе 3, 6 и 10 мг/кг, соответственно, (G) Taxol® при введении с использованием MTD, (H) ABI-007 при введении с использованием MTD. Прямоугольники, среднее ± SE. На фиг.5В и 5С демонстрируется взаимосвязь между плотностью микрососудов внутри опухолей и числом жизнеспособных CEP в периферической крови мышей SCID, поддерживающих опухоли MDA-MB-231 (фиг.5А) и PC3 (фиг.5С).

На фиг.6 демонстрируются эффекты ABI-007 или Taxol®, используемых в метрономных схемах или схемах с использованием MTD, на индуцируемое основным фактором роста фибробластов (bFGF) развитие кровеносных сосудов в магригелевых массах, инъецируемых подкожно в бока мышей Balb/cJ. Лечения: (А) солевым раствором/альбумином, (В) Cremophor® EL в качестве контроля, (С) Taxol® при метрономном введении в дозе 1,3 мг/кг, (D, E и F) ABI-007 при метрономном введении в дозе 3, 6 и 10 мг/кг, соответственно, (G) Taxol® при введении с использованием MTD, (H) ABI-007 при введении с использованием MTD. В качестве отрицательного контроля служил матригель, имплантированный без bFGF (-bFGF). Прямоугольники, среднее ± SE.

На фиг.7А и фиг.7В демонстрируется цитотоксическая активность nab–рапамицина в комбинации с Abraxane® в отношении гладкомышечных клеток сосудов. Цитотоксичность оценивали с помощью окрашивания гомодимером-1 этидия (фиг.7А) или окрашивания кальцеином (фиг.7В).

На фиг.8 демонстрируется цитотоксическая активность nab–рапамицина в комбинации с Abraxane® в модели с использованием ксенотрансплантатов карциномы ободочной кишки человека НТ29.

На фиг.9 демонстрируется цитотоксическая активность nab–17-AAG в комбинации с Abraxane® в модели с использованием ксенотрансплантатов карциномы легкого человека H358.

На фиг.10А и фиг.10В демонстрируется некроз опухолевых клеток MDA-MB-231 после лечения солевым раствором или Abraxane®. На фиг.10С и фиг.10D демонстрируется гипоксия в клетках MDA-MB-231 после лечения солевым раствором или Abraxane®. Стрелки указывают на места некроза (фиг.10А и 10В) или места гипоксии (фиг.10С и фиг.10D).

На фиг.11А и 11В демонстрируется эффект VEGF-A и Avastin® на подвергнутые обработке Abraxane® клетки в анализе цитотоксичности и клоногенном анализе. На фиг.11А результаты представлены в виде процента жизнеспособных клеток от необработанных клеток. Темные кружки показывают клетки, обработанные только Abraxane®, открытые кружки показывают клетки, обработанные Abraxane® и VEGF-A, темные треугольники показывают клетки, обработанные Abraxane® и Avastin®. На фиг.11В результаты представлены в виде среднего числа клеточных колоний на каждой чашке.

На фиг.12 демонстрируется эффект лечения Abraxane® и Avastin® на рост ксенотрансплантатов опухоли молочной железы MDA-MB-231. Темные квадраты показывают средний объем опухоли у мышей, подвергнутых лечению солевым раствором; темные кружки показывают средний объем опухоли у мышей, подвергнутых лечению Abraxane®, темные ромбы показывают средний объем опухоли у мышей, подвергнутых лечению Avastin®, открытые ромбы показывают средний объем опухоли у мышей, подвергнутых лечению Abraxane® + Avastin® (2 мг/кг), открытые кружки показывают средний объем опухоли у мышей, подвергнутых лечению Abraxane® + Avastin® (4 мг/кг), треугольники показывают средний объем опухоли у мышей, подвергнутых лечению Abraxane® + Avastin® (8 мг/кг). Два прямоугольника, обозначенных АВХ, указывают на два цикла лечения Abraxane®.

На фиг.13А и 13В демонстрируется эффект лечения Abraxane® и Avastin® на метастазирование экспрессирующих люциферазу опухолевых клеток MDA-MB-231 в лимфатические узлы и легкие у поддерживающих опухоли мышей. Результаты показаны в виде уровней люциферазной активности в экстрактах лимфатических узлов или легких.

На фиг.14 демонстрируется эффект содержащих паклитаксел композиций на основе растворителя (т.е. Taxol®) и без растворителя (т.е. nab–паклитаксел, Abraxane®) на объем опухоли (фиг.14А) и реакционное развитие кровеносных сосудов (фиг.14В) в чувствительных к паклитакселу (МХ-1 и MES-SA) и устойчивом к паклитакселу (MES-SA/Dx5) ксенотрансплантатах.

Фиг.15 демонстрирует, что введение Avastin® в комбинации с Abraxane® мышам, поддерживающим ксенотрансплантаты рака молочной железы человека MDA-MS-231, значительно увеличивает подавление опухоли, индуцируемое только Abraxane®.

Фиг.16 демонстрирует, что комбинированная терапия с использованием Abraxane® и Avastin®, но не отдельно Abraxane® или Avastin®, приводила к устойчивым регрессиям опухолей у всех подвергнутых лечению мышей в течение по крайней мере 95 дней после имплантации опухолей.

Фиг.17 демонстрирует, что комбинированная терапия с использованием Abraxane® и Avastin®, но не отдельно Abraxane® или Avastin®, приводила к ингибированию метастазирования в лимфатические узлы (фиг.17А) и легкие (фиг.17В).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящим изобретением обеспечиваются способы комбинированной терапии, включающей первую терапию, включающую введение наночастиц, включающих таксан и белок-носитель (такой как альбумин), в соединении со второй терапией, такой как облучение, оперативное вмешательство, введение по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента или их комбинаций. Настоящим изобретением также обеспечиваются способы метрономной терапии.

Настоящее изобретение включает в себя обнаружение того, что Abraxane®, вследствие его превосходной противоопухолевой активности и уменьшенных токсичности и побочных эффектов, можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами и/или способами лечения и можно также использовать в метрономной химиотерапии. Вследствие значительно улучшенных профилей безопасности композиций, содержащих наночастицы лекарственное средство/белок-носитель, (таких как Abraxane®), авторы настоящего изобретения полагают, что комбинированная химиотерапия с использованием таких содержащих наночастицы композиций (таких как Abraxane®) является более эффективной, чем комбинированная химиотерапия с использованием других лекарственных средств. Кроме того, полагают, что использование содержащей наночастицы композиции (такой как Abraxane®) в комбинации с облучением является более эффективным, чем использование комбинации других агентов с облучением. Таким образом, содержащие наночастицы композиции (особенно содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция, такая как Abraxane®), при использовании в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами или при комбинировании с другими способами лечения должны быть очень эффективными и преодолевать недостатки оперативного вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии при лечении пролиферативного заболевания (такого как рак).

Настоящее изобретение в одном из его вариантов представляет собой применение первой терапии, включающей таксан, такой как Abraxane®, в комбинации со второй терапией, такой как другой химиотерапевтический агент или агенты, облучение и т.п., для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Первую терапию, включающую таксан, и вторую терапию можно назначать млекопитающему, имеющему пролиферативное заболевание, последовательно, или их можно назначать совместно или даже назначать одновременно в одной и той же фармацевтической композиции.

Кроме того, было установлено, что схема метрономного введения доз Abraxane® является более эффективной, чем традиционная схема введения доз с использованием MTD той же лекарственной композиции. Было установлено, что такая схема метрономного введения доз Abraxane® является более эффективной, чем метрономное введение доз Taxol®.

Описанные здесь способы, как правило, пригодны для лечения заболеваний, в частности, пролиферативных заболеваний. Как здесь используется, «лечение» является методом получения целебных или желаемых клинических результатов. Для целей этого изобретения целебные или желаемые клинические результаты включают, но без ограничения, какой-либо один или несколько следующих результатов: облегчение одного или нескольких симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение или отсрочка распространения (например, метастаза) заболевания, предотвращение или отсрочка возникновения или рецидива заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, улучшение состояния заболевания и ремиссию (или частичную, или полную). Также термином «лечение» охватывается уменьшение патологических последствий пролиферативного заболевания. Способы настоящего изобретения предусматривают какой-либо один или несколько этих аспектов лечения.

Как здесь используется, «пролиферативное заболевание» определяют как опухолевое заболевание (в том числе доброкачественное или злокачественное) и/или любой метастаз, где бы не располагались опухоль или метастаз, более конкретно опухоль, выбираемую из группы, включающей один или несколько из раков (и в некоторых вариантах опухоль, выбираемую из группы, состоящей из): рака молочной железы, рака мочеполовой системы, рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, плоскоклеточного рака, меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака ободочной и прямой кишок, рака головы и шеи. В более широком значении настоящего изобретения пролиферативное заболевание можно, более того, выбрать из гиперпролиферативных состояний, таких как гиперплазии, фиброз (особенно легкого, но также другие типы фиброза, такие как фиброз почки), развитие кровеносных сосудов, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах, такая как стеноз или рестеноз после пластической операции на сосудах. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является не злокачественное заболевание. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является доброкачественная или злокачественная опухоль. Если выше и ниже упоминается опухоль, опухолевое заболевание, карцинома или рак, альтернативно или дополнительно подразумевается также метастаз в первоначальном органе или ткани и/или в любом другом местоположении, каково бы ни было местоположение опухоли и/или метастаза.

Используемый здесь термин «эффективное количество» относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения точно определенного нарушения, состояния или заболевания, например, уменьшения интенсивности, временного облегчения, уменьшения и/или отсрочки одного или нескольких его симптомов. При ссылке на раки или другую нежелательную пролиферацию клеток эффективное количество включает количество, достаточное для вызова того, чтобы опухоль сократилась, и/или для уменьшения скорости роста опухоли (например, для подавления роста опухоли), или для предотвращения или отсрочки другой нежелательной пролиферации клеток. В некоторых вариантах эффективное количество представляет собой количество, достаточное для отсрочки развития. В некоторых вариантах эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения или отсрочки возникновения и/или рецидива. Эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. В случае рака эффективное количество лекарственного средства или композиции может (i) уменьшать число раковых клеток, (ii) уменьшать размер опухоли, (iii) ингибировать, задерживать, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать инфильтрацию раковых клеток в периферические органы, (iv) ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли, (v) ингибировать рост опухоли, (vi) предотвращать или отсрочивать возникновение и/или рецидив опухоли и/или (vii) ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения первичной опухоли. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения метастатического рака (т.е. рака, который метастазировал из первичной опухоли). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака запущенной стадии(й). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы (который может быть HER2-положительным или HER2-отрицательным), включающего, например, запущенный рак молочной железы, рак молочной железы стадии IV, местно распространенный рак молочной железы и метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака легкого, включающего, например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC, такой как запущенный NSCLC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC, такой как запущенный SCLC) и запущенная злокачественность в виде солидной опухоли в легком. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения любого из рака яичника, рака головы и шеи, злокачественностей в желудке, меланомы (в том числе метастатической меланомы), рака ободочной и прямой кишок, рака поджелудочной железы и солидных опухолей (например, запущенных солидных опухолей). В некоторых вариантах обеспечивается способ уменьшения пролиферации клеток и/или миграции клеток. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения любого из следующих заболеваний: рестеноза, стеноза, фиброза, развития кровеносных сосудов, псориаза, атеросклероза и пролиферации гладкомышечных клеток.

Термин «индивидуум» означает млекопитающее, в том числе люди. Индивидуум включает, но без ограничения, человека, крупный рогатый скот, лошадь, кошачьих, собачьих, грызунов или примата. В некоторых вариантах индивидуумом является человек. Индивидуум (например, человек) может иметь запущенное заболевание или заболевание меньшей степени, например, небольшую опухолевую массу. В некоторых вариантах индивидуум находится на ранней стадии пролиферативного заболевания (такого как рак). В некоторых вариантах индивидуум находится на запущенной стадии пролиферативного заболевания (такой как запущенный рак). В некоторых вариантах индивидуум является HER2-положительным. В некоторых вариантах индивидуум является HER2-отрицательным.

Способы можно осуществить на практике при адъювантном регулировании. «Адъювантное регулирование» относится к клиническому регулированию, при котором индивидуум имел историю пролиферативного заболевания, в частности, рака, и обычно (но не обязательно) реагировал на терапию, которая включает, но без ограничения, оперативное вмешательство (такое как хирургическая резекция), лучевую терапию и химиотерапию. Однако, из-за его истории пролиферативного заболевания (такого как рак) считается, что эти индивидуумы подвержены риску развития заболевания. Лечение или введение при «адъювантном регулировании» относится к последующему способу лечения. Степень риска (т.е. когда считается, что индивидуум при адъювантном регулировании подвержен «высокому риску» или «низкому риску») зависит от нескольких факторов, наиболее часто степени заболевания, при которой оно впервые подверглось лечению. Способы, обеспеченные здесь, можно также осуществить на практике при неоадъювантном регулировании, т.е. способ можно проводить до основной/окончательной терапии. В некоторых вариантах индивидуум ранее подвергался лечению. В некоторых вариантах индивидуум ранее не подвергался лечению. В некоторых вариантах лечение является терапией первой линии.

Понятно, что описанные здесь аспекты и варианты настоящего изобретения включают аспекты и варианты, «состоящие» и/или «по существу состоящие из» них.

Как это понятно квалифицированному в данной области техники специалисту, ссылка на значение или параметр с предшествующим термином «приблизительно» здесь включает (и характеризует) варианты осуществления, которые направлены по сути на это значение или параметр. Например, характеристика, ссылающаяся на «приблизительно Х», включает характеристику «Х».

Комбинированная терапия с использованием химиотерапевтического агента

Настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающие введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах таксан является любым из (и в некоторых вариантах является по существу состоящим из) паклитаксела, доцетаксела и ортатаксела. В некоторых вариантах содержащая наночастицы композиция включает Abraxane®. В некоторых вариантах химиотерапевтический агент представляет собой любой из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) антиметаболитов (включающих аналоги нуклеозидов), агентов на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозинкиназ, антрациклиновых антибиотиков, винкаалкалоидов, ингибиторов протеасом, макролидов и ингибиторов топоизомеразы.

В некоторых вариантах способ включает введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или меньше, например, приблизительно 9:1 или меньше. В некоторых вариантах паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах содержащей наночастицы композицией является Abraxane®.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества Abraxane® и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. Предпочтительными комбинациями лекарственных средств для последовательного или совместного или одновременного введения с Abraxane® являются комбинации, которые демонстрируют увеличенную антипролиферативную активность по сравнению с одиночными компонентами отдельно, особенно комбинации, которые приводят к регрессии пролиферативных тканей и/или излечению от пролиферативных заболеваний.

Описываемые здесь химиотерапевтические агенты могут быть самими агентами, их фармацевтически приемлемыми солями и их фармацецевтически приемлемыми сложными эфирами, а также стереоизомерами, энантиомерами, рацемическими смесями и т.п. Можно вводить описываемый химиотерапевтический агент или агенты, а также фармацевтические композиции, содержащие агент(ы), причем фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и т.п.

Химиотерапевтический агент может присутствовать в содержащей наночастицы композиции. Например, в некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие по крайней мере один другой химиотерапевтический агент и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах способ включает введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие по крайней мере один другой химиотерапевтический агент и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах химиотерапевтический агент представляет собой любой из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) тиоколхицина или его производных (таких как димерный тиоколхицин, включающий, например, nab-5404, nab-5800 и nab-5801), рапамицина или его производных и гелданамицина или его производных (таких как 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG)). В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является рапамицин. В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является 17-AAG.

Здесь предоставляется примерный и не ограничивающий перечень предусматриваемых химиотерапевтических агентов. Подходящие химиотерапевтические агенты включают, например, винкаалкалоиды, агенты, которые нарушают образованием микротрубочек (такие как колхицины и их производные), антиангиогенные агенты, терапевтические антитела, направленные на EGFR агенты, направленный на тирозинкиназу агент (такой как ингибиторы тирозинкиназ), комплексы переходных металлов, ингибиторы протеасом, антиметаболиты (такие как аналоги нуклеозидов), алкилирующие агенты, агенты на основе платины, антрациклиновые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, макролиды, терапевтические антитела, ретиноиды (такие как все трансформы ретиноевых кислот или их производные), гелданамицин или его производное (такое как 17-AAG) и другие обычные химиотерапевтические агенты, широко признанные в данной области техники.

В некоторых вариантах химиотерапевтический агент представляет собой любой из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) адриамицина, колхицина, циклофосфамида, актиномицина, блеомицина, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, митомицина, метотрексата, митоксантрона, фторурацила, карбоплатина, кармустина (BCNU), метил-CCNU, цисплатина, этопозида, интерферонов, камптотецина и его производных, фенестерина, таксанов и их производных (например, паклитаксела и его производных, таксотера и его производных и т.п.), топотекана, винбластина, винкристина, тамоксифена, пипосульфана, nab-5404, nab-5800, nab-5801, иринотекана, НКР, ортатаксела, гемцитабина, Herceprin®, винорелбина, Doxil®, капецитабина, Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, лапатиниба, сорафениба, их производных, химиотерапевтических агентов, известных в данной области техники, и т.п. В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является композиция, содержащая наночастицы, включающие производное тиоколхицина и белок-носитель (такой как альбумин).

В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является антинеопластический агент, включающий, но без ограничения, карбоплатин, Navelbine® (винорелбин), антрациклин (Doxil®), лапатиниб (GW57016), Herceptin®, гемцитабин (Gemzar®), капецитабин (Xeloda®), Alimta®, цисплатин, 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид, Avastin®, Velcade® и т.п.

В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является антагонист других факторов, которые вовлечены в рост опухоли, таких как EGFR, ErbB2 (также известный как Herb), ErbB3, ErbB4 или TNF. Иногда может быть полезным также вводить индивидууму один или несколько цитокинов. В некоторых вариантах терапевтическим агентом является ингибирующий рост агент. Подходящими дозами ингибирующего рост агента являются дозы, используемые в настоящее время, и их можно уменьшить вследствие комбинированного действия (синергизма) ингибирующего рост агента и таксана.

В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является химиотерапевтический агент, отличный от антитела против VEGF, антител против HER2, интерферон и антагонист HGFβ.

Ссылка на химиотерапевтический агент применяется к химиотерапевтическому агенту или его производным, и соответственно настоящее изобретение предполагает и включает любой из этих вариантов (агент, агент или производное(ые)). «Производные» или «аналоги» химиотерапевтического агента или другой химической частицы включают, но без ограничения, соединения, которые структурно схожи с химиотерапевтическим агентом или частицей или находятся в том же общем химическом классе, что и химиотерапевтический агент или частица. В некоторых вариантах производное или аналог химиотерапевтического агента или частицы сохраняют химические и/или физические свойства (в том числе, например, функцию), аналогичные свойствам химиотерапевтического агента или частицы.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназ. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназ. Подходящие ингибиторы тирозинкиназ включают, например, иматиниб (Gleevec®), гефитиниб (Iressa®), тарцеву, Sutent® (сунитиниба малат) и лапатиниб. В некоторых вариантах ингибитором тирозинкиназы является лапатиниб. В некоторых вариантах ингибитором тирозинкиназы является тарцева. Тарцева представляет собой ингибитор фактора роста эпидермиса типа 1/рецептора фактора роста эпидермиса (HER1/EGFR) в виде небольшой молекулы, который продемонстрировал в клиническом испытании фазы III увеличение продолжительности жизни индивидуумов с запущенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы, в том числе лечения метастатического рака молочной железы и лечения рака молочной железы при неоадъювантном регулировании. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения запущенной солидной опухоли. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования пролиферации экспрессирующих EGFR клеток опухолей у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, зараженному такими опухолями, Abraxane® и гефитиниба, причем гефитиниб вводят дозированием в импульсном режиме.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества антиметаболита (такого как аналог нуклеозида, включающий, например, аналоги пуринов и аналоги пиримидинов). В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества антиметаболита. «Антиметаболит» является агентом, который структурно схож с метаболитом, но не может продуктивно использоваться организмом. Многие антиметаболиты мешают продукции нуклеиновых кислот, РНК и ДНК. Например, антиметаболит может быть аналогом нуклеозида, который включает, но без ограничения, азацитидин, азатиоприн, капецитабин (Xeloda®), цитарабин, кладрибин, цитозинарабинозид (ara-C, цитозар), доксифлуридин, фторурацил (такой как 5-фторурацил), UFT, гидроксимочевину, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин (такой как 6-тиогуанин). Другие антиметаболиты включают, например, L-аспарагиназу (Elspa), декарбазин (DTIC), 2-дезокси-D-глюкозу и прокарбазин (матулан). В некоторых вариантах аналог нуклеозида представляет собой любой из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) гемцитабина, фторурацила и капецитабина. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения метастатического рака молочной железы или местно распространенного рака молочной железы. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения первой линии метастатического рака молочной железы. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы при неоадъювантном регулировании. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения любого из NSCLC, метастатического рака ободочной или прямой кишок, рака поджелудочной железы или запущенной солидной опухоли.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества алкилирующего агента. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества алкилирующего агента. Подходящие алкилирующие агенты включают, но без ограничения, циклофосфамид (цитоксан), мехлоретамин, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BCNU), тиотепу, бусульфан, алкилсульфонаты, этиленимины, аналоги азотистого иприта, эстрамустина натрия фосфат, ифосфамид, нитрозомочевины, ломустин и стрептозоцин. В некоторых вариантах алкирующим агентом является циклофосфамид. В некоторых вариантах циклофосфамид вводят до введения содержащей наночастицы композиции. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы ранней стадии. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы при адъювантном или неоадъювантном регулировании.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества агента на основе платины. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества агента на основе платины. Подходящие агенты на основе платины включают, но без ограничения, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. В некоторых вариантах агентом на основе платины является карбоплатин. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения: рака молочной железы (HER2-положительного и HER2-отрицательного, в том числе метастатического рака молочной железы и запущенного рака молочной железы), рака легкого (в том числе запущенного NSCLC, NSCLC первой линии, SCLC и запущенных злокачественностей в виде солидных опухолей в легком), рака яичника, рака головы и шеи и меланомы (в том числе метастатической меланомы).

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества антрациклинового антибиотика. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества антрациклинового антибиотика. Подходящие антрациклиновые антибиотики включают, но без ограничения, Doxil®, актиномицин, дактиномицин, даунорубицин (дауномицин), доксирубицин (адриамицин), эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, валрубицин. В некоторых вариантах антрациклин представляет собой любой из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) Doxil®, эпирубицина и доксирубицина. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы ранней стадии. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы при адъювантном или неоадъювантном регулировании.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества винкаалкалоида. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества винкаалкалоида. Подходящие винкаалкалоиды включают, например, винбластин, винкристин, виндесин, винорелбин (Navelbine®) и VP-16. В некоторых вариантах винкаалкалоидом является винорелбин (Navelbine®). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы стадии IV и рака легкого.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества макролида. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), и b) эффективного количества макролида. Подходящие макролиды включают, например, рапамицин, карбомицин и эритромицин. В некоторых вариантах макролидом является рапамицин или его производное. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения солидной опухоли.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы. В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является ингибитор топоизомеразы, включающий, например, ингибитор топоизомеразы I и топоизомеразы II. Приводимые в качестве примеров ингибиторы топоизомеразы I включают, но без ограничения, камптотецин, такой как иринотекан и топотекан. Приводимые в качестве примеров ингибиторы топоизомеразы II включают, но без ограничения, амсакрин, этопозид, этопозида фосфат и тенипозид.

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества антиангиогенного агента. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества антиангиогенного агента. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения метастатического рака молочной железы, рака молочной железы при адъювантном или неоадъювантном регулировании, рака легкого (например, запущенного NSCLC первой линии и NSCLC) рака яичника и меланомы (в том числе метастатической меланомы).

Было идентифицировано и известно в данной области техники много антиангиогенных агентов, включающих агенты, перечисленные Carmeliet и Jain (2000). Антиангиогенный агент может быть встречающимся в природе или не встречающимся в природе. В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является синтетический антиангиогенный пептид. Например, ранее сообщалось, что обладающие антиангиогенной активностью небольшие синтетические проапоптозные пептиды включают два функциональных домена, при этом один направлен на рецепторы CD13 (аминопептидазу N) на микрососудах опухоли, а другой разрушает митохондриальную мембрану после интернализации (Nat. Med. 1999, 5(9): 1032-8). Установлено, что димерный пептид второго поколения, CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2, названный HKP (Hunter Killer Peptide), обладает увеличенной противоопухолевой активностью. Соответственно в некоторых вариантах антиангиогенным пептидом является HKP. В некоторых вариантах антиангиогенный агент отличен от антитела против VEGF (такого как Avastin®).

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора протеасом, такого как бортезомиб (Velcade). В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества ингибитора протеасом, такого как бортезомиб (Velcade).

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества терапевтического антитела. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®) и b) эффективного количества терапевтического антитела. Подходящие терапевтические антитела включают, но без ограничения, антитело против VEGF (такое как Avastin® (бевацизумаб), антитело против HER2 (такое как Herceptin® (трастузумаб)), Erbitux® (цетуксимаб), кампат (алемтузумаб), миелотарг (гемтузумаб), зевалин (ибритумомаб тиуксетан), ритуксан (ритуксимаб) и бексксар (тозитумомаб). В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является Erbitux® (цетуксимаб). В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является терапевтическое антитело, отличное от антитела против VEGF или HER2. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения HER2-положительного рака молочной железы, в том числе лечения запущенного рака молочной железы, лечения метастатического рака, лечения рака молочной железы при адъювантном регулировании и лечения рака при неоадъювантном регулировании. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения любого из метастатического рака молочной железы, рака молочной железы при адъювантном регулировании или неоадъювантном регулировании, рака легкого (например, запущенного NSCLC первой линии и NSCLC) рака яичника, рака головы и шеи и меланомы (в том числе метастатической меланомы). Например, в некоторых вариантах обеспечивается способ лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму 125 мг/м2 содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции (такой как Abraxane®) раз в неделю в течение трех недель, при исключении четвертой недели, пересекающееся с введением Herceptin®.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак, например, рак молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества антитела против VEGF. В некоторых вариантах эффективные количества содержащей наночастицы композиции таксана и антитела против VEGF синергически ингибируют пролиферацию клеток (например, рост опухолевых клеток). В некоторых вариантах ингибируется по крайней мере приблизительно 10% (в том числе, например, по крайней мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) пролиферации клеток. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят внутривенно. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят внутривенно. В некоторых вариантах как таксан в содержащей наночастицы композиции, так и антитело против VEGF вводят внутривенно.

В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли (такого как метастазирование рака молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества антитела против VEGF. В некоторых вариантах эффективные количества содержащей наночастицы композиции таксана и антитела против VEGF синергически ингибируют метастазирование опухоли. В некоторых вариантах ингибируется по крайней мере приблизительно 10% (в том числе, например, по крайней мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазирования. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования в лимфатический узел. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования в легкое. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят внутривенно. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят внутривенно. В некоторых вариантах как таксан в содержащей наночастицы композиции, так и антитело против VEGF вводят внутривенно.

Подходящие дозы антитела против VEGF включают, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, в том числе, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг (например, приблизительно 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг/кг). В некоторых вариантах доза антитела против VEGF составляет от приблизительно 40 мг/м2 до приблизительно 600 мг/м2, в том числе, например, от приблизительно 100 мг/м2 до приблизительно 400 мг/м2 (например, приблизительно 100, 200 или 300 мг/м2). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®).

Подходящие комбинации количеств таксана в содержащей наночастицы композиции и антитела против VEGF включают, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (например, приблизительно 2, 5, 10 или 15 мг/кг) таксана в содержащей наночастицы композиции и от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (например, приблизительно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 18 мг/кг) антитела против VEGF; от приблизительно 3 мг/м2 до приблизительно 400 мг/м2 (например, приблизительно 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200 или 300 мг/м2) таксана в содержащей наночастицы композиции и от приблизительно 40 мг/м2 до приблизительно 600 мг/м2, в том числе, например, от приблизительно 100 мг/м2 до приблизительно 400 мг/м2 (например, приблизительно 100, 200 или 300 мг/м2) антитела против VEGF; от приблизительно 3 мг/м2 до приблизительно 300 мг/м2 (например, приблизительно 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200 или 300 мг/м2) таксана в содержащей наночастицы композиции и от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (например, приблизительно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 18 мг/кг) антитела против VEGF. В некоторых вариантах способ включает введение индивидууму по крайней мере приблизительно 200 мг/м2 таксана в содержащей наночастицы композиции и по крайней мере приблизительно 2, 4, 8 или 10 мг/кг антитела против VEGF. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®).

В некоторых вариантах способа содержащую наночастицы композицию таксана и антитело против VEGF вводят индивидууму одновременно. В некоторых вариантах способа введение содержащей наночастицы композиции и введение химиотерапевтического агента являются пересекающимися. Одна приводимая в качестве примера схема введения доз для комбинированной терапии с использованием содержащей наночастицы композиции таксана включает введение 100 мг/м2-300 мг/м2 (например, 200 мг/м2) таксана в содержащей наночастицы композиции по крайней мере раз в неделю (в том числе, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5 и 6 дней), пересекающееся с введением 2 мг/кг-15 мг/кг (например, 4, 6, 8, 10 мг/кг или 15 мг/кг) антитела против VEGF каждые две недели или более часто (например, каждую неделю, дважды в неделю или три раза в неделю). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®).

В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию таксана и антитело против VEGF вводят индивидууму последовательно. Например, в некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию таксана вводят в течение по крайней мере одного (например, по крайней мере двух, трех, четырех, пяти или шести) цикла до введения антитела против VEGF. За этим затем следует введение антитела против VEGF по крайней мере один раз (например, дважды) в неделю в течение по крайней мере приблизительно 3 (например, 4, 5 или 6) недель. Одна приводимая в качестве примера схема введения доз для комбинированной терапии с использованием содержащей наночастицы композиции таксана (например, содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции, например, Abraxane®) и антитела против VEGF (например, бевацизумаба, например, Avastin®) включает введение 10 мг/кг таксана в содержащей наночастицы композиции ежедневно в течение 5 дней в два цикла, разделенных одной неделей, с последующим введением антитела против VEGF в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг или 8 мг/кг дважды в неделю в течение 6 недель. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®).

В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane® находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane® составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane® вводят раз в неделю. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели.

В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane® находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane® составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane® вводят каждые три недели. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак, например, рак молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят раз в неделю. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые три недели. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг или приблизительно 8 мг/кг.

В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах альбумином является сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane, а антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые три недели. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг или приблизительно 8 мг/кг.

В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов пролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах раком является рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак яичника или меланома. В некоторых вариантах раком молочной железы является метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах метастатический рак молочной железы подвергают интенсивному предварительному лечению антрациклинами и таксанами. В некоторых вариантах раком легкого является немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В некоторых вариантах NSCLC является немелкоклеточный рак легкого стадии IIIB и/или стадии IV.

В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли (например, метастазирования рака молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/к г. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят раз в неделю. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые три недели. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг или приблизительно 8 мг/кг.

В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах альбумином является сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane, а антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые три недели. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг или приблизительно 8 мг/кг.

В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов метастазированием опухоли является метастатический рак молочной железы, метастатический рак легкого, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак яичника или метастатическая меланома. В некоторых вариантах метастазированием опухоли является метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах метастатический рак молочной железы подвергают интенсивному предварительному лечению антрациклинами и/или таксанами. В некоторых вариантах метастатическим раком легкого является метастатический немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак, например, рак молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей таксан, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах опосредуемой таксаном индукцией VEGF in vivo является опосредуемая таксаном индукция VEGF-A. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах композицией, содержащей таксан, является композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан и белок-носитель. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан, являются наночастицы, включающие паклитаксел. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан, являются наночастицы, включающие доцетаксел. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах альбумином является сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane, а антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах эффективные количества таксана и антитела против VEGF синергически ингибируют пролиферацию клеток (например, рост опухолевых клеток). В некоторых вариантах ингибируется по крайней мере приблизительно 10% (в том числе, например, по крайней мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) пролиферации клеток. В некоторых вариантах таксан вводят внутривенно. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят внутривенно. В некоторых вариантах как таксан, так и антитело против VEGF вводят внутривенно.

В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли (такого как метастазирование рака молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей таксан, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах опосредуемой таксаном индукцией VEGF in vivo является опосредуемая таксаном индукция VEGF-A. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах композицией, содержащей таксан, является композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан и белок-носитель. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан, являются наночастицы, включающие паклитаксел. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан, являются наночастицы, включающие доцетаксел. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах альбумином является сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, представляют собой Abraxane, а антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах ингибируется по крайней мере приблизительно 10% (в том числе, например, по крайней мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазирования. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования в лимфатический узел. В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования в легкое. В некоторых вариантах таксан вводят внутривенно. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят внутривенно. В некоторых вариантах как таксан, так и антитело против VEGF вводят внутривенно.

Подходящие дозы антитела против VEGF включают, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, в том числе, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг (например, приблизительно 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг/кг). В некоторых вариантах доза антитела против VEGF составляет от приблизительно 40 мг/м2 до приблизительно 600 мг/м2, в том числе, например, от приблизительно 100 мг/м2 до приблизительно 400 мг/м2 (например, приблизительно 100, 200 или 300 мг/м2). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®), а таксаном является паклитаксел.

Подходящие комбинации количеств таксана и антитела против VEGF включают, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (например, приблизительно 2, 5, 10 или 15 мг/кг) таксана и от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (например, приблизительно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 18 мг/кг) антитела против VEGF; от приблизительно 3 мг/м2 до приблизительно 400 мг/м2 (например, приблизительно 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200 или 300 мг/м2) таксана и от 40 мг/м2 до приблизительно 600 мг/м2, в том числе, например, от приблизительно 100 мг/м2 до приблизительно 400 мг/м2 (например, приблизительно 100, 200 или 300 мг/м2) антитела против VEGF; от приблизительно 3 мг/м2 до приблизительно 300 мг/м2 (например, приблизительно 6, 10, 15, 30, 45, 60, 100, 150, 200 или 300 мг/м2) таксана и от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (например, приблизительно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 18 мг/кг) антитела против VEGF. В некоторых вариантах способ включает введение индивидууму по крайней мере приблизительно 200 мг/м2 таксана и по крайней мере приблизительно 2, 4, 8 или 10 мг/кг антитела против VEGF. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®), а таксаном является паклитаксел.

В некоторых вариантах способов таксан и антитело против VEGF вводят индивидууму одновременно. В некоторых вариантах способов введение таксана и введение антитела против VEGF являются пересекающимися. Одна приводимая в качестве примера схема введения доз для комбинированной терапии с использованием таксана (например, паклитаксела) включает введение 100 мг/м2 - 300 мг/м2 (например, 200 мг/м2) таксана по крайней мере раз в неделю (в том числе, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5 и 6 дней), пересекающееся с введением 2 мг/кг - 15 мг/кг (например, 4, 6, 8, 10 мг/кг или 15 мг/кг) антитела против VEGF каждые две недели или более часто (например, каждую неделю, дважды в неделю или три раза в неделю). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®), а таксаном является паклитаксел.

В некоторых вариантах таксан и антитело против VEGF вводят индивидууму последовательно. Например, в некоторых вариантах таксан вводят в течение по крайней мере одного (например, по крайней мере двух, трех, четырех, пяти или шести) цикла до введения антитела против VEGF. За этим затем следует введение антитела против VEGF по крайней мере один раз (например, дважды) в неделю в течение по крайней мере приблизительно 3 (например, 4, 5 или 6) недель. Одна приводимая в качестве примера схема введения доз для комбинированной терапии с использованием содержащей таксан композиции (например, содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции, например, Abraxane®) и антитела против VEGF (например, бевацизумаба, например, Avastin®) включает введение 10 мг/кг таксана в содержащей наночастицы композиции ежедневно в течение 5 дней в два цикла, разделенных одной неделей, с последующим введением антитела против VEGF в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг или 8 мг/кг дважды в неделю в течение 6 недель. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®), а таксаном является паклитаксел.

В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан вводят каждые три недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 12 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые две недели или каждые три недели. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (например, Avastin®), а таксаном является паклитаксел.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак, например, рак молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан белок-носитель, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах опосредуемой таксаном индукцией VEGF in vivo является опосредуемая таксаном индукция VEGF-A. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые три недели. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 12 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 15 мг/кг.

В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах альбумином является сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан и белок-носитель, является Abraxane. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан и белок-носитель, является Abraxane, а антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые три недели. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 12 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 15 мг/кг.

В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели.

В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели.

В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов пролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах раком является рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак яичника или меланома. В некоторых вариантах раком молочной железы является метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах метастатический рак молочной железы подвергают интенсивному предварительному лечению антрациклинами и/или таксанами. В некоторых вариантах раком легкого является немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В некоторых вариантах NSCLC является немелкоклеточным раком легкого стадии IIIB и/или стадии IV.

В некоторых вариантах обеспечивается способ ингибирования метастазирования опухоли (такого как метастазирование рака молочной железы) у индивидуума, включающий введение индивидууму (1) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель, и (2) эффективного количества антитела против VEGF, причем эффективное количество антитела против VEGF представляет собой количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo. В некоторых вариантах опосредуемой таксаном индукцией VEGF in vivo является опосредуемая таксаном индукция VEGF-A. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах таксан в содержащей наночастицы композиции вводят каждые три недели. В некоторых вариантах антитело против VEGF вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 12 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 15 мг/кг.

В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, а белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах альбумином является сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан и белок-носитель, является Abraxane. В некоторых вариантах антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах наночастицами, включающими таксан и белок-носитель, является Abraxane, а антителом против VEGF является бевацизумаб (т.е. Avastin®). В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 45 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 170 мг/м2 и приблизительно 200 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые две недели. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 1 мг/кг и приблизительно 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят каждые три недели. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели. В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов эффективное количество бевацизумаба составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг или от более 15 мг/кг до менее 20 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 12 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 15 мг/кг.

В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 80 мг/м2 и приблизительно 150 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели.

В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane находится между приблизительно 200 мг/м2 и приблизительно 350 мг/м2, а эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество Abraxane составляет приблизительно 260 мг/м2. В некоторых вариантах Abraxane вводят раз в неделю. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба находится между приблизительно 5 мг/кг и приблизительно 10 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество бевацизумаба составляет приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах бевацизумаб вводят каждые 2 недели или каждые 3 недели.

В некоторых вариантах любого из вышеупомянутых способов метастазированием опухоли является метастатический рак молочной железы, метастатический рак легкого, метастатический рак предстательной железы, метастатический рак яичника или метастатическая меланома. В некоторых вариантах метастазированием опухоли является метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах метастатический рак молочной железы подвергают интенсивному предварительному лечению антрациклинами и/или таксанами. В некоторых вариантах метастатическим раком легкого является метастатический немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).

Используемый здесь термин «количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF in vivo» относится и включает и полное (в том числе по существу полное), и/или частичное подавление. Способы, свидетельствующие о таком подавлении, известны в данной области техники и описываются здесь, хотя понятно, что при введении отдельному пациенту, основывающемся на установившейся медицинской практике на основе клинических испытаний, не требуется проводить такие измерения у индивидуума. В некоторых вариантах используемый здесь термин «количество, эффективное для подавления опосредуемой таксаном индукции VEGF» относится к по существу полному предотвращению экспрессии и/или активности VEGF или уменьшению суммарной экспрессии и/или активности VEGF (такого как VEGF-А) в клетках, тканях или жидкостях in vivo при введении композиции, содержащей таксан. В некоторых вариантах уменьшение суммарной экспрессии и/или активности VEGF в клетках, тканях или жидкостях in vivo при введении композиции, содержащей таксан, происходит на по крайней мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%, В некоторых вариантах подавление индукции, опосредуемой таксаном, можно наблюдать качественно и/или количественно с помощью способов, известных в данной области техники и описанных здесь.

В некоторых вариантах помимо таксана в содержащей наночастицы композиции вводят два или более химиотерапевтических агентов. Эти два или более химиотерапевтических агентов могут (но не обязательно) принадлежать различным классам химиотерапевтических агентов. Примеры этих комбинаций предоставляются здесь. Также предусматриваются другие комбинации.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества антиметаболита (такого как аналог нуклеозида, например, гемцитабин) и с) эффективного количества антрациклиного антибиотика (такого как эпирубицин). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), b) эффективного количества антиметаболита такого как аналог нуклеозида, например, гемцитабин) и с) эффективного количества антрациклиного антибиотика (такого как эпирубицин). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы при неоадъювантном регулировании. Например, в некоторых вариантах обеспечивается способ лечения местно распространенного/воспалительного рака у индивидуума, включающий введение индивидууму 220 мг/м2 содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции (такой как Abraxane®) каждые две недели; 2000 мг/м2 гемцитабина каждые две недели и 50 мг/м2 эпирубицина каждые две недели. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы у индивидуума при неоадъювантном регулировании, включающий введение индивидууму 175 мг/м2 содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции (такой как Abraxane®) каждые две недели; 2000 мг/м2 гемцитабина каждые две недели и 50 мг/м2 эпирубицина каждые две недели.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) терапевтического антитела (такого как антитело против HER2 (например, Herceptin®) и антитело против VEGF (например, Avastin®)). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) терапевтического антитела (такого как антитело против HER2 (например, Herceptin®) и антитело против VEGF (например, Avastin®)). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения любого из запущенного рака молочной железы, метастатического рака молочной железы, рака молочной железы при адъювантном регулировании и рака легкого (в том числе NSCLC и запущенного NSCLC). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения метастатического рака у индивидуума, включающий введение индивидууму 75 мг/м2 содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции (такой как Abraxane®) и карбоплатина, AUC=2, причем введение осуществляют раз в неделю в течение трех недель, при исключении четвертой недели. В некоторых вариантах способ, кроме того, включает еженедельное введение приблизительно 2-4 мг/кг Herceptin®.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) винкаалкалоида (такого как Navelbine®). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) винкаалкалоида (такого как Navelbine®). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака легкого.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества алкилирующего агента (такого как циклофосфамид) и с) антрациклинового антибиотика (такого как адриамицин). В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, b) эффективного количества алкилирующего агента (такого как циклофосфамид) и с) антрациклинового антибиотика (такого как адриамицин). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы ранней стадии. В некоторых вариантах способ предназначен для лечения рака молочной железы при адъювантном или неоадъювантном регулировании. Например, в некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы ранней стадии у индивидуума, включающий введение 260 мг/м2 содержащей наночастицы паклитаксел/альбумин композиции (такой как Abraxane®), 60 мг/м2 адриамицина и 600 мг/м2 циклофосфамида, причем введение осуществляют один раз каждые две недели.

Другие варианты предоставляются в таблице 1. Например, в некоторых вариантах обеспечивается способ лечения запущенного рака молочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), b) эффективного количества карбоплатина. В некоторых вариантах способ, кроме того, включает введение индивидууму эффективного количества Herceptin®. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения метастатического рака молочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), b) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения запущенного немелкоклеточного рака легкого у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такой как Abraxane®), b) эффективного количества карбоплатина.

В некоторых вариантах обеспечивается композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и по крайней мере один другой химиотерапевтический агент. Описанные здесь композиции могут содержать эффективные количества таксана и химиотерапевтического агента для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак). В некоторых вариантах химиотерапевтический агент и таксан присутствуют в композиции в заранее определенном соотношении, например, весовых отношениях, описанных здесь. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается синергическая композиция эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел), и эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах другим химиотерапевтическим агентом является антитело против VEGF (такое как бевацизумаб, например, Avastin®).

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), для применения для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), причем указанное применение включает одновременное и/или последовательное введение по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая химиотерапевтический агент, для применения для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), причем указанное применение включает одновременное и/или последовательное введение композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечиваются композиции, содержащие наночастицы, включающие таксан, и композиции, содержащие по крайней мере один другой химиотерапевтический агент, для одновременного и/или последовательного применения для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак).

Способы введения

Композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан, и химиотерапевтический агент можно вводить одновременно (т.е. одновременное введение) и/или последовательно (т.е. последовательное введение).

В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию и химиотерапевтический агент (в том числе конкретный химиотерапевтический агент, описанный здесь) вводят одновременно. Используемый здесь термин «одновременное введение» означает, что содержащую наночастицы композицию и химиотерапевтический агент вводят с временным интервалом, не превышающим приблизительно 15 минут, например, не превышающим приблизительно 10, 5 или 1 минуту. Когда лекарственные средства вводят одновременно, лекарственное средство в наночастицах и химиотерапевтический агент могут содержаться в одной и той же композиции (например, композиции, содержащей как наночастицы, так и химиотерапевтический агент) или в отдельных композициях (например, наночастицы содержатся в одной композиции, а химиотерапевтический агент содержится в другой композиции). Например, таксан и химиотерапевтический агент могут присутствовать в одной композиции, содержащей по крайней мере две различные наночастицы, причем некоторые из наночастиц в композиции включают таксан и белок-носитель, а некоторые из других наночастиц в композиции включают химиотерапевтический агент и белок-носитель. Настоящее изобретение предусматривает и охватывает такие композиции. В некоторых вариантах только таксан содержится в наночастицах. В некоторых вариантах одновременное введение лекарственного средства в содержащей наночастицы композиции и химиотерапевтического агента можно комбинировать с дополнительными дозами таксана и/или химиотерапевтического агента.

В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию и химиотерапевтический агент вводят последовательно. Используемый здесь термин «последовательное введение» означает, что лекарственное средство в содержащей наночастицы композиции и химиотерапевтический агент вводят с временным интервалом, превышающим приблизительно 15 минут, например, превышающим приблизительно 20, 30, 40, 50, 60 или более минут. Первым можно вводить или содержащую наночастицы композицию, или химиотерапевтический агент. Содержащая наночастицы композиция и химиотерапевтический агент содержатся в отдельных композициях, которые могут содержаться в одной и той же или различных упаковках.

В некоторых вариантах введение содержащей наночастицы композиции и введение химиотерапевтического агента являются пересекающимися, т.е. период введения содержащей наночастицы композиции и период введения химиотерапевтического агента перекрываются друг с другом. В некоторых вариантах введение содержащей наночастицы композиции и введение химиотерапевтического агента являются не пересекающимися. Например, в некоторых вариантах введение содержащей наночастицы композиции прекращают до того, как вводят химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах введение химиотерапевтического агента прекращают до того, как вводят содержащую наночастицы композицию. Временной интервал между двумя не пересекающимися введениями может находиться в диапазоне от приблизительно двух до восьми недель, например, приблизительно четыре недели.

Частоту введения доз композиции, содержащей включающие лекарственное средство наночастицы, и химиотерапевтического агента можно регулировать в течение курса лечения, основываясь на оценке осуществляющего назначение врача. При раздельном введении композицию, содержащую включающие лекарственное средство наночастицы, и химиотерапевтический агент можно вводить с различной частотой введения доз или различными интервалами. Например, композицию, содержащую включающие лекарственное средство наночастицы, можно вводить раз в неделю, в то время как химиотерапевтический агент можно вводить более или менее часто. В некоторых вариантах можно использовать композицию включающих лекарственное средство наночастиц и/или химиотерапевтического агента с непрерывным длительным высвобождением. В данной области техники известны различные композиции и устройства для успешного выполнения непрерывного высвобождения.

Содержащую наночастицы композицию и химиотерапевтический агент можно вводить, используя один и то же путь введения или различные пути введения. В некоторых вариантах (как для одновременного введения, так и для последовательного введения) таксан в содержащей наночастицы композиции и химиотерапевтический агент вводят в заранее определенном соотношении. Например, в некоторых вариантах весовое отношение таксана в содержащей наночастицы композиции и химиотерапевтического агента составляет приблизительно 1 к 1. В некоторых вариантах весовое отношение может находиться между приблизительно 0,001 к приблизительно 1 и приблизительно 1000 к приблизительно 1, или между приблизительно 0,01 к приблизительно 1 и 100 к приблизительно 1. В некоторых вариантах весовое отношение таксана в содержащей наночастицы композиции и химиотерапевтического агента составляет меньше, чем приблизительно 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 или 1:1. В некоторых вариантах весовое отношение таксана в содержащей наночастицы композиции и химиотерапевтического агента составляет больше, чем приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1 или 100:1. Предусматриваются другие отношения.

Требуемые дозы таксана и/или химиотерапевтического агента могут быть (но не обязательно) ниже доз, обычно требуемых, когда каждый агент вводится отдельно. Таким образом, в некоторых вариантах вводится субтерапевтическое количество лекарственного средства в содержащей наночастицы композиции и/или химиотерапевтического агента. «Субтерапевтическое количество» или «субтерапевтический уровень» относятся к количеству, которое меньше терапевтического количества, т.е. меньше количества, обычно используемого, когда лекарственное средство в содержащей наночастицы композиции и/или химиотерапевтический агент вводят отдельно. Может отображаться уменьшение количества, вводимого при данном введении, и/или количества, вводимого в течение данного периода времени (уменьшенная частота).

В некоторых вариантах вводят химиотерапевтический агент, достаточный для того, чтобы сделать возможным уменьшение нормальной дозы лекарственного средства в содержащей наночастицы композиции, требуемой для получения одинаковой степени лечения, на по крайней мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах вводят лекарственное средство в содержащей наночастицы композиции, достаточное для того, чтобы сделать возможным уменьшение нормальной дозы химиотерапевтического агента, требуемого для получения одинаковой степени лечения, на по крайней мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.

В некоторых вариантах дозы как таксана в содержащей наночастицы композиции, так и химиотерапевтического агента уменьшены по сравнению с соответствующими нормальными дозами каждого из них при введении отдельно. В некоторых вариантах как таксан в содержащей наночастицы композиции, так и химиотерапевтический агент вводят на субтерапевтическом, т.е. уменьшенном, уровне. В некоторых вариантах доза содержащей наночастицы композиции и/или химиотерапевтического агента значительно меньше установленной максимальной переносимой дозы (MTD). Например, доза содержащей наночастицы композиции и/или химиотерапевтического агента меньше, чем приблизительно 50%, 40%, 30%, 20% или 10% MTD.

Можно использовать комбинацию форм введений, описанных здесь. Описанные здесь способы комбинированной терапии можно выполнить отдельно или в соединении с другой терапией, такой как оперативное вмешательство, облучение, химиотерапия, иммунотерапия, генная терапия и т.п. Кроме того, человек, подверженный большему риску развития пролиферативного заболевания, может получить лечения для ингибирования и/или отсрочки развития заболевания.

Как это понятно специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники, соответствующие дозы химиотерапевтических агентов будут представлять собой приблизительно дозы, уже используемые в клинических терапиях, при которых химиотерапевтический агент вводится отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическим агентами. Изменение дозы будет, вероятно, происходить в зависимости от подвергаемого лечению состояния. Как описано выше, в некоторых вариантах химиотерапевтические агенты можно вводить на уменьшенном уровне.

Содержащие наночастицы композиции, описываемые здесь, можно вводить индивидууму (такому как человек) через различные пути, например, парентерально, в том числе через внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрилёгочный, оральный, ингаляционный, внутрипузырный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, подоболочечный или чрескожный путь. Например, содержащую наночастицы композицию можно вводить ингаляционно для лечения заболеваний дыхательных путей. Композицию можно использовать для лечения респираторных заболеваний, таких как фиброз легкого, облитеририющий бронхиолит, рак легкого, бронхоальвеолярная карцинома и т.п. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят внутривенно. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят орально.

Частота введения доз содержащей наночастицы композиции зависит от природы комбинированной терапии и конкретного подвергаемого лечению заболевания. Приводимая в качестве примера частота введения доз включает, но без ограничения, раз в неделю, без перерыва; раз в неделю, три из четырех недель; один раз каждые три недели; один раз каждые две недели; раз в неделю, две из трех недель. Смотри также таблицу 1.

Доза таксана в содержащей наночастицы композиции будет варьировать в зависимости от природы комбинированной терапии и конкретного подвергаемого лечению заболевания. Доза должна быть достаточной для получения желаемой реакции, такой как терапевтическая или профилактическая реакция против конкретного заболевания. Приводимая в качестве примера доза таксана (в некоторых вариантах паклитаксела) в содержащей наночастицы композиции включает, но без ограничения, приблизительно 50 мг/м2, 60 мг/м2, 75 мг/м2, 80 мг/м2, 90 мг/м2, 100 мг/м2, 120 мг/м2, 160 мг/м2, 175 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 260 мг/м2 или 300 мг/м2. Например, доза паклитаксела в содержащей наночастицы композиции может находиться в диапазоне 100-400 мг/м2 при предоставлении по схеме каждые 3 недели или 50-250 мг/м2 при предоставлении по схеме раз в неделю. Смотри также таблицу 1.

Другие приводимые в качестве примеров схемы введения доз содержащей наночастицы композиции (такой как содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция, например, Abraxane®) включают, но без ограничения, 100 мг/м2 раз в неделю, без перерыва; 75 мг/м2 раз в неделю, 3 из четырех недель; 100 мг/м2 раз в неделю, 3 из 4 недель; 125 мг/м2 раз в неделю, 3 из 4 недель; 125 мг/м2 раз в неделю, 2 из 3 недель; 130 мг/м2 раз в неделю, без перерыва; 175 мг/м2 один раз каждые 2 недели; 260 мг/м2 один раз каждые 2 недели; 260 мг/м2 один раз каждые 3 недели; 180-300 мг/м2 каждые три недели; 60-175 мг/м2 один раз в неделю, без перерыва. Кроме того, таксан (отдельно или при комбинированной терапии) можно вводить, следуя схеме метрономного введения доз, описанной здесь.

Приводимые в качестве примеров схемы введения доз для комбинированной терапии с использованием содержащей наночастицы композиции (такой как содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция, например, Abraxane®) и других агентов включают, но без ограничения, 125 мг/м2 раз в неделю, две из трех недель, плюс 825 мг/м2 Xeloda® ежедневно; 260 мг/м2 один раз каждые две недели, плюс 60 мг/м2 адриамицина и 600 мг/м2 циклофосфамида один раз каждые две недели; 220-340 мг/м2 один раз каждые три недели, плюс карбоплатин, AUC=6, один раз каждые три недели; 100-150 мг/м2 один раз в неделю, плюс карбоплатин, AUC=6, один раз каждые три недели; 175 мг/м2 один раз каждые две недели, плюс 2000 мг/м2 гемцитабина и 50 мг/м2 эпирубицина один раз каждые две недели; и 75 мг/м2 один раз в неделю, три из четырех недель, плюс карбоплатин, AUC=2, один раз в неделю, три из четырех недель.

В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию таксана и химиотерапевтический агент вводят в соответствии с любой из схем введения доз, описанных в таблице 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 1-35 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 1-35 таблицы 1. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения метастатического рака молочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 2, 4-8 и 10-15 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 2, 4-8 и 10-15 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения запущенного рака молочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 1 и 16 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 1 и 16 таблицы 1. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы стадии IV у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в ряду 3 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть схемой введения доз, указанной в ряду 3 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы у индивидуума при адъювантном регулировании, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 18-24 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 18-24 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака молочной железы у индивидуума при неоадъювантном регулировании, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 25-35 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 25-35 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака легкого у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 36-48 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 36-48 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения NSCLC (в том числе запущенного NSCLC и NSCLC первой линии) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 36-40 и 42-43 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 36-40 и 42-43 таблицы 1. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения запущенной злокачественности в виде солидной опухоли в легком у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в ряду 41 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть схемой введения доз, указанной в ряду 41 таблицы 1. В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения SCLC у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в ряду 48 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть схемой введения доз, указанной в ряду 48 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 49-52 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 49-52 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака головы и шеи у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 53-55 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 53-55 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения солидной опухоли (в том числе запущенной солидной опухоли) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 56-59 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 56-59 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения меланомы (в том числе метастатической меланомы) у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 60-63 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 60-63 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения метастатического рака ободочной и прямой кишок у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в ряду 64 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть схемой введения доз, указанной в ряду 64 таблицы 1.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий введение индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) эффективного количества по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента, как предоставлено в рядах 65 и 66 таблицы 1. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 66 и 66 таблицы 1.

ТАБЛИЦА 1
Номер ряда Комбинация Схема/Доза Тип терапии для изучения Название протокола
1 АВХ + карбоплатин + Herceptin® АВХ: 100 мг/м2 Д1, 8, 15 в течение каждых 4 н × 6; Карбоплатин: AUC=2 Д1, 8, 15 в течение каждых 4 н × 6; Herceptin®: 4 мг/кг на 1 н, 2 мг/кг все последующие недели Запущенный HER2+ рак молочной железы Испытание фазы II уплотненной терапии с использованием вводимых еженедельно паклитаксела в форме наночастиц (ABI-007) и CarboplatinTM, с Herceptin® в качестве терапии первой или второй линии запущенного HER2+ рака молочной железы
2 АВХ только (+ Herceptin®) АВХ: 125 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н Метаста-тический рак молочной железы (МВС) Испытание фазы II назначаемой еженедельно монотерапии с использованием Abraxane® для МВС первой линии (плюс Herceptin® для HER2+-пациентов)

3 АВХ + Navelbine® (±G-CSF) Уровень 1: АВХ: 80 мг/м2, Navelbine®: 15 мг/м2, Уровень 2: АВХ: 90 мг/м2, Navelbine®: 20 мг/м2, Уровень 3: АВХ: 100 мг/м2, Navelbine®: 22,5 мг/м2, Уровень 4: АВХ: 110 мг/м2, Navelbine®: 25 мг/м2, Уровень 5: АВХ: 125 мг/м2, Navelbine®: 25 мг/м2, еженедельно для всех уровней Рак молочной железы стадии IV Испытание фазы I-II вводимых еженедельно ABX + Navelbine®, с или без G-CSF, для рака молочной железы стадии IV
4 АВХ + Xeloda® АВХ: 125 мг/м2 еженедельно в течение 2 из 3 н, Xeloda®: 825 мг/м2 Д1-14 в течение каждых 3 н Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II АВХ + Xeloda® для МВС первой линии
5 АВХ + антрациклин Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы I-II АВХ + Doxil® для МВС + ограниченной РК

6 АВХ + гемцитабин АВХ: 125 мг/м2, Гемцитабин: 1000 мг/м2 еженедельно в течение 2 из 3 н Метаста-тический рак молочной железы Рандомизированное испытание фазы II вводимого еженедельно nab-паклитаксела (связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц) в комбинации с гемцитабином на пациентах с HER2-орицательным метастатическим раком молочной железы
7 АВХ + лапатиниб Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы I/II Abraxane® + GW572016
8 АВХ + лапатиниб АВХ: 100 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н Лапатиниб: начало при 1000 мг/д × 2 дней Метаста-тический рак молочной железы Испытание с увеличением дозы фазы I импульсного режима химиосенси-билизации вводимым орально в течение 2 дней лапатинибом, предоставляемого до введения внутривенно еженедельно Abraxane®, на пациентах с запущенными солидными опухолями
9 АВХ + FEC (+ Herceptin®) АВХ: 220 мг/м2 в течение каждых 2 н × 6 с последующим введением FEC: 4 цикла (+Herceptin® для HER2+-пациентов) Рак молочной железы Дооперационное испытание фазы II Abraxane® с последующим введением FEC (+Herceptin®, как подходит) для рака молочной железы

10 АВХ + карбоплатин + Avastin® АВХ: 100 мг/м2 еженедельно Д1, 8, 15; Карбоплатин: AUC=2 еженедельно Д1, 8, 15; Avastin®: 10 мг/м2 каждые 2 н Метаста-тический рак молочной железы (HER2-, ER-, PR-) Испытание фазы II безопасности и переносимости Abraxane®, Avastin® и карбоплатина на пациентах с трижды отрицательным метастатическим раком молочной железы
11 АВХ + Avastin® АВХ: 130 мг/м2 еженедельно + Avastin® в сравнении с АВХ: 260 мг/м2 каждые 2 н + Avastin® в сравнении с АВХ: 260 мг/м2 каждые 3 н + Avastin® Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II с использованием трех групп на пациентах с HER2-отрицательным МВС первой линии
12 АВХ + Avastin® АВХ: 125 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н + Avastin® Метаста-тический рак молочной железы Испытание с использованием одной группы Abraxane® и Avastin® для МВС первой линии
13 АВХ + Avastin® АВХ + Avastin® еженедельно в сравнении с Taxol® + Avastin® еженедельно Метаста-тический рак молочной железы Рандомизированное испытание фазы II для МВС первой и второй линии с анализом биологических коррелятов
14 АВХ + Xeloda® + лапатиниб Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II Abraxane® в комбинации с Xeloda® и лапатинибом для метастатического рака молочной железы

15 АВХ + гемцитабин АВХ: 3000 мг/м2 Д1 каждые 3 н; Гемцитабин: 1250 мг/м2 Д1, 8 каждые 3 н Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II с использованием одной группы Abraxane® и гемцитабина для МВС первой линии
16 АВХ + RAD001 Запущенный рак молочной железы Испытание фазы I/II Abraxane® в комбинации с RAD001 на пациентах с запущенным раком молочной железы
17 АВХ + Sutent® Рак молочной железы Испытание фазы I Abraxane® в комбинации с Sutent®
18 АВХ + AC + G – CSF (+ Herceptin®) AC + G-CSF в течение каждых 2 н × 4 с последующим введением АВХ: 260 мг/м2 в течение каждых 2 н × 4 (+ Herceptin® для HER2+-пациентов) Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Abraxane® в уплотненной адъювантной химиотерапии для рака молочной железы ранней стадии
19 АВХ + AC + G – CSF (+ Herceptin®) Уплотненная терапия AC + G-CSF с последующим введением АВХ (+ Herceptin® для HER2+-пациентов) еженедельно Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Пробное испытание фазы II адъювантного регулирования с использованием Abraxane® для рака молочной железы

20 АВХ + AC AC с последующим введением АВХ: 260 мг/м2 в сравнении с AC с последующим введением Taxol®, продолжи-тельность введения 16 н Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Регистрационное испытание адъювантной уплотненной терапии
21 АВХ + AC (+ G–CSF) AC каждые 2 н с последующим введением АВХ: 260 мг/м2 + G-CSF каждые 2 н, продолжи-тельность введения 16 н Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Пробное испытание фазы II уплотненной адъювантной терапии с использованием Abraxane® для рака молочной железы
22 АВХ + AC (+ Avastin ®) Уплотненная терапия AC с последующим введением АВХ (+ Avastin® для HER2+-пациентов) Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Пробное испытание адъювантного регулирования для рака молочной железы
23 АВХ + AC AC с последующим введением АВХ каждые 2 н или каждые 3 н Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Большое исследование: уплотненная терапия в сравнении со стандартной адъювантной химиотерапией

24 ABX (ABI-007) + AC + Neulasta® AC с последующим введением АВХ в течение каждых 2 н × 4 Рак молочной железы – адъювант-ное регули-рование Пробное испытание фазы II, оценивающее безопасность уплотненной схемы – АС × 4 ⇒ ABI-007 × 4 каждые 2 н + Neulasta® - предоставляемой в качестве адъювантной химиотерапии для подверженных высокому риску женщин с раком молочной железы ранней стадии
25 АВХ + FEC (+ Herceptin®) АВХ: 100 мг/м2 еженедельно × 12 с последующим введением 5-фторурацила: 500 мг/м2 каждые 3 н, эпирубицина: 100 мг/м2 (без Herceptin®) или эпирубицина: 75 мг/м2 (с Herceptin®) для HER2+-пациентов), циклофос-фамида: 500 мг/м2 каждые 3 н Местно распро-страненный рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II неоадюъвантной химиотерапии с последующим еженедельном введением связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц (Abraxane®), а затем введением 5-фторурацила, эпирубицина, циклофосфамида (FEC) для местно распростра-ненного рака молочной железы

26 АВХ + гемцитабин + эпирубицин Группа 1: Неоадъю-вантное регули-рование: Гемцитабин: 2000 мг/м2, АВХ: 175 мг/м2, эпирубицин: 50 мг/м2 в течение каждых 2 н × 6; Группа 2: Адъювантное регули-рование: Гемцитабин: 2000 мг/м2, АВХ: 220 мг/м2 в течение каждых 2 н × 4 Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II гемцитабина, эпирубицина, ABI-007 (GEA) для уплотненной неоадюъвантной терапии для местно распростра-ненного или воспалительного рака молочной железы
27 АВХ + Herceptin® АВХ: 260 мг/м2 каждые 2 н + Herceptin® с последующим введением Navelbine® + Herceptin® Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Многоцентровое испытание фазы II неодъювантного регулирования
28 АВХ + карбоплатин (+ Herceptin®) + АС ТАС в сравнении с АС с последующим введением АВХ + карбоплатин в сравнении с АС с последующим введением АВХ + карбоплатин + Herceptin® Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Рандомизи-рованное испытание фазы II с использованием 3 групп уплотненной неоадъювантной химиотерапии на пациентах с раком молочной железы

29 АВХ + капецитабин АВХ: 260 мг/м2 в течение каждых 3 н × 4, Xeloda®: 850 мг/м2 Д1-14 в течение каждых 3 н × 4 Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II неоадъювантной химиотерапии с использованием Abraxane® и капецитатабина для местно распростра-ненного рака молочной железы
30 АВХ + карбоплатин (+ Avastin®) АВХ еженедельно, Карбоплатин еженедельно + Avastin® для HER2+-пациентов Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы I/II неоадюъвантной химиотерапии с использованием вводимого еженедельно паклитаксела в наночастицах (ABI-007, Abraxane®) в комбинации с карбоплатином и Avastin® в клинических стадиях I-III
31 АВХ + карбоплатин + Herceptin® + Avastin® АВХ: 100 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н, карбоплатин: AUC=5 Herceptin® + Avastin®; 4-недельный цикл × 6 Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II вводимого еженедельно бевацизумаба, назначаемого с вводимыми еженедельно трастузумабом, ABI-007, и карбоплатином, в качестве дооперационной терапии злокачественных опухолей молочной железы с амплификацией гена HER2-neu

32 АВХ + лапатиниб АВХ: 260 мг/м2 каждые 3 н, Лапатиниб: 1000 мг/д Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Пробное испытание фазы II неоадъювантного регулирования с использованием комбинации ABI-007 (Abraxane®) и GW572016 (лапатиниба)
33 АВХ + капецитабин АВХ: 200 мг/м2 в течение каждых 3 н × 4, Xeloda®: 1000 мг/м2 Д1-14 в течение каждых 3 н × 4 Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II неоадъювантного регулирования с использованием Abraxane® и капецитатабина для местно распространенного рака молочной железы
34 АВХ ± Avastin® + AC (+ G-CSF) АВХ еженедельно ± Avastin® с последующим введением А еженедельно + С ежедневно в сравнении с Taxol® еженедельно ± Avastin® с последующим введением А еженедельно + С ежедневно Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II паклитаксела в сравнении с Abraxane® с или без Avastin® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом плюс G-CSF
35 АВХ + AC АВХ с последующим введением AC Рак молочной железы – неоадъю-вантное регули-рование Испытание фазы II неоадъювантного регулирования с использованием анализов экспрессии генов

36 АВХ + карбоплатин + Avastin® АВХ: 300 мг/м2 каждые 3 н, карбоплатин: AUC=6 каждые 3 н, Avastin®: 15 мг/кг; 4 цикла Запущенный NSCLC первой линии Открытое испытание фазы II Abraxane®, карбоплатина и Avastin® на пациентах с запущенным нечешуйча-токлеточном немелкоклеточном раке легкого
37 АВХ + карбоплатин Уровень 1: АВХ: 225 мг/м2, Уровень 2: АВХ: 260 мг/м2, Уровень 3: АВХ: 300 мг/м2, Группы 1-4: АВХ каждые 3 н, Группы 5-7: АВХ еженедельно, Группа 8: 75 дополни-тельных пациентов, карбоплатин на постоянном уровне: AUC=6 каждые 3 н; 4 цикла Запущенный NSCLC Пробное испытание фазы II токсичности Abraxane® и карбоплатина для запущенного немелкоклеточного рака легкого
38 АВХ + карбоплатин Карбоплатин: AUC=6 + АВХ в сравнении с Карбопла-тином: AUC=6 + Taxol®: 225 мг/м2 NSCLC первой линии Регистрационное испытание фазы III – терапия первой линии NSCLC
39 АВХ + карбоплатин АВХ: 100 мг/м2 Д1, 8, 15, карбоплатин: AUC=6 каждые 4 н; Изменение: АВХ: 125 мг/м2 Д1, 8 NSCLC первой линии Испытание фазы II вводимого еженедельно Abraxane® плюс карбоплатин для NSCLC первой линии

40 АВХ + карбоплатин + Avastin® еженедельно NSCLC
41 АВХ + карбоплатин Группа 1: АВХ: 100, 125, 150 мг/м2 Д1, 8, 15 каждые 4 н, Группа 2: АВХ: 220, 260, 300, 340 мг/м2 каждые 3 н, Группа 3: АВХ: 100, 125, 150 мг/м2 Д1, 8, Карбоплатин: AUC=6 во всех группах Рак легкого – запущенная злокачест-венность в виде солидной опухоли Испытание фазы I карбоплатина и Abraxane® при использовании схемы еженедельного введения и введения каждые три недели на пациентах с запущенными злокачест-венностями в виде солидной опухоли
42 АВХ + гемцитабин или АВХ + Avastin® NSCLC Abraxane® в комбинации с гемцитабином или Avastin®
43 АВХ + гемцитабин NSCLC Испытание фазы I Abraxane® в комбинации с гемцитабином
44 АВХ + карбоплатин + Avastin® АВХ: 225, 260, 300 мг/м2, Карбоплатин: AUC=6 каждые 3 н + Avastin®; Рак легкого Испытание фазы I/II Abraxane® и карбоплатина, AUC=6, плюс Avastin® (стандартный план фазы I 3+3, Фаза II: 40 пациентов)
45 АВХ + Alimta® АВХ: 220, 260, 300 мг/м2, каждые 3 н, Пемтрексед: 500 мг каждые 3 н Рак легкого Испытание фазы I/II Abraxane® + Alimta® для NSCLC второй линии
46 АВХ + цисплатин Рак легкого Испытание фазы I/II Abraxane® плюс цисплатин для запущенного NSCLC

47 АВХ + Navelbine® + цисплатин Рак легкого Испытание фазы I/II Abraxane®, Navelbine® и цисплатина для лечения запущенного NSCLC
48 АВХ + карбоплатин АВХ: 300 мг/м2, каждые 3 н, Карбоплатин: AUC=6 каждые 3 н SCLC Испытание фазы II Abraxane® и карбоплатина для мелкоклеточного рака легкого на стадии распространения
49 АВХ + карбоплатин АВХ: 100 мг/м2, еженедельно в течение каждых 3 из 4 н, Карбоплатин: AUC=6 Рак яичника Испытание фазы II Abraxane® и карбоплатина для рецидивирующего рака яичника
50 АВХ + карбоплатин АВХ: еженедельно, АВХ: каждые 3 н, Карбоплатин: AUC=6 для обеих групп Рак яичника Испытание фазы I Abraxane® плюс карбоплатин для лечения запущенного рака яичника
51 АВХ + карбоплатин АВХ: TBD по ABI-CA034 в сравнении с Taxol®: 175 мг/м2, Карбоплатин: AUC=6 для обеих групп Рак яичника Регистрационное испытание первой линии, необязательно сокращенное. Карбоплатин: AUC=6 + АВХ в сравнении с Карбоплатином + Taxol®: 175 мг/м2. Конечное положение: выживание без рецидива, выживание

52 АВХ + 5- фторурацил + Cisplatin АВХ: 100 мг/м2, еженедельно в течение каждых 3 из 4 н, Avastin®: 10 мг/м2, каждые 2 н Рак яичника Испытание фазы II бевацизумаба с Abraxane® на пациентах с рецидивирующей, устойчивой к платине, первичной эпителиальной карциномой яичника или первичной перитонеальной карциномой
53 АВХ + 5-фторурацил + цисплатин АВХ: Д1, 5-фторурацил: 750 мг/м2, внутривенно в области рака × 5, Цисплатин: 75 мг/м2, Д1, с последующей химио-
лучевой терапией/
оперативным вмешатель-ством
Рак головы и шеи Испытание фазы II Abraxane® в комбинации с 5-фторурацилом и цисплатином для неоперабельного локализованного рака головы и шеи
54 АВХ + 5-фторурацил + цисплатин 5-фторурацил: 750 мг/м2, внутривенно в области рака × 5, Цисплатин: 75 мг/м2, Д1, ± АВХ Д1 с последующей химио-
лучевой терапией/
оперативным вмешатель-ством
Рак головы и шеи Испытание фазы III 5-фторурацила и цисплатина с или без Abraxane® для неоперабельного локализованного рака головы и шеи

55 АВХ + цетуксимаб Рак головы и шеи Многоцентровое испытание фазы II Abraxane® в комбинации с цетуксимабом для лечения первой линии местно распростра-ненного или метаста-
тического рака головы и шеи
56 АВХ + рапамицин АВХ: 100 мг/м2, еженедельно, Рапамицин: увеличение дозы 5-40 мг Солидные опухоли Испытание фазы I рапамицина в комбинации с Abraxane® для запущенных солидных опухолей
57 АВХ + сатраплатин Солидные опухоли Испытание фазы I Abraxane® и сатраплатина
58 АВХ + гемцитабин АВХ: 180, 220, 260, 300, 340 мг/м2, каждые 3 н, Гемцитабин: 1000 мг/м2, Д1 и Д8 Запущенные солидные опухоли Испытание фазы I Abraxane® в комбинации с гемцитабином
59 АВХ + гефитиниб АВХ: 100 мг/м2, еженедельно в течение каждых 3 из 4 н, Гефитиниб: начало при 1000 мг/д × 2 Запущенные солидные опухоли Испытание фазы I с увеличением дозы гефитиниба для импульсного режима химиосен-сибилизации, предоставля-
емого до еженедельного введения Abraxane®
60 АВХ + Avastin® Метаста-тическая меланома Испытание фазы II Abraxane® и Avastin® для метаста-
тической меланомы
61 АВХ + Avastin® Меланома Abraxane® и Avastin® в качестве терапии для пациентов со злокачественной меланомой

62 АВХ + карбоплатин Метаста-тическая меланома Испытание фазы II Abraxane® и карбоплатина для метастатической меланомы
63 АВХ + сорафениб + карбоплатин АВХ: еженедельно, Сорафениб: Д2-19, Карбоплатин: AUC=6 Д1 Метаста-тическая меланома Испытание фазы II Abraxane® в комбинации с карбоплатином и сорафенибом для метастатической меланомы
64 АВХ + капецитабин Метаста-тический рак ободочной и прямой кишок (после неблаго-приятного исхода основанной на оксали-платине терапии и основанной на ирино-текане терапии) Испытание фазы II Abraxane® в комбинации с Xeloda® для ранее подвергаемого лечению пациента с запущенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишок
65 АВХ + гемцитабин еженедельно Рак поджелу-дочной железы Испытание фазы I Abraxane® в комбинации с гемцитабином для рака поджелудочной железы
66 АВХ + гемцитабин АВХ + гемцитабин в сравнении с гемцитабином Рак поджелу-дочной железы Регистрационное испытание фазы III для рака поджелудочной железы
67 АВХ + антиан-гиогенные агенты Abraxane® в комбинации с антиангиогенными агентами, например, Avastin®

68 АВХ + ингибиторы протеасом Abraxane® в комбинации с ингибиторами протеасом, например, Velcade®
69 АВХ + ингибиторы EGFR Abraxane® в комбинации с ингибиторами EGFR, например, Tarceva®

Как используются (например, в таблице 1), АВХ относится к Abraxane®, GW572016 относится к лапатинибу, Xel относится к капецитабину или Xeloda®, бевацизумаб также известен как Avastin®, трастузумаб также известен как Herceptin®, пемтрексед также известен как Alimta®, цетуксимаб также известен как Erbitux®, гефитиниб также известен как Iressa®, FEC относится к комбинации 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида, АС относится к комбинации адриамицина и циклофосфамида, ТАС относится к разрешенной Управлением по контролю за продуктами и медикаментами (FDA) адъювантной схеме для рака молочной железы, RAD001 относится к производному рапамицина, NSCLC относится к немелкоклеточному раку легкого, и SCLC относится к мелкоклеточному раку легкого.

Как здесь используются (например, в таблице 1), AUC относится к площади под кривой; каждые 4 н относится к дозе, вводимой каждые 4 недели; каждые 3 н относится к дозе, вводимой каждые 3 недели; каждые 2 н относится к дозе, вводимой каждые 2 недели; еженедельно относится к еженедельной дозе; еженедельно в течение 3 из 4 н относится к дозе, вводимой еженедельно в течение 3 недель при исключении четвертой недели, еженедельно в течение 2 из 3 н относится к дозе, вводимой еженедельно в течение 2 недель при исключении третьей недели.

Терапия, комбинированная с лучевой терапией и оперативным вмешательством

В другом аспекте настоящим изобретением обеспечивается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), включающий первую терапию, включающую введение таксана (в частности, наночастиц, включающих таксан) и белка-носителя, и вторую терапию, включающую облучение и/или оперативное вмешательство.

В некоторых вариантах способ включает а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие эффективное количества таксана и белок-носитель (такой как альбумин), и b) вторую терапию, включающую лучевую терапию, оперативное вмешательство или их комбинации. В некоторых вариантах таксан покрыт белком-носителем (таким как альбумин). В некоторых вариантах второй терапией является лучевая терапия. В некоторых вариантах второй терапией является оперативное вмешательство.

В некоторых вариантах способ включает а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, и b) вторую терапию, включающую лучевую терапию, оперативное вмешательство или их комбинации. В некоторых вариантах второй терапией является лучевая терапия. В некоторых вариантах второй терапией является оперативное вмешательство. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или меньше, например, приблизительно 9:1 или меньше. В некоторых вариантах паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах содержащей наночастицы композицией является Abraxane®.

Введение содержащей наночастицы композиции может иметь место до облучения и/или оперативного вмешательства, после облучения и/или оперативного вмешательства или перекрываться с облучением и/или оперативным вмешательством. Например, введение содержащей наночастицы композиции может предшествовать облучению и/или оперативному вмешательству или следовать за ними при интервалах, находящихся в диапазоне от минут до недель. В некоторых вариантах промежуток времени между первой и второй терапией является таким, чтобы таксан и облучение/оперативное вмешательство были бы все еще способны вызывать преимущественно комбинированный эффект на клетку. Например, таксан (такой как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции можно вводить за менее чем приблизительно 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120 часов до облучения и/или оперативного вмешательства. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят за менее чем приблизительно 9 часов до облучения и/или оперативного вмешательства. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят за менее чем приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней до облучения/оперативного вмешательства. В некоторых вариантах таксан (такой как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции вводят за менее чем приблизительно 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108 или 120 часов до облучения и/или оперативного вмешательства. В некоторых вариантах может быть желательно, чтобы для значительного лечения был удлинен промежуток времени, когда между двумя терапиями происходит от нескольких дней до нескольких недель.

Предусмотренное здесь облучение включает, например, γ-излучение, рентгеновское излучение (внешний пучок) и направленную доставку радиоизотопов к опухолевым клеткам. Также предусматриваются другие формы повреждающих ДНК факторов, такие как сверхвысокочастотные волны и УФ облучение. Облучение можно применять в одной дозе или в виде ряда небольших доз в схеме с фракционированием на дозы. Степень облучения, предусмотренная здесь, находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 Гр, в том числе, например, от приблизительно 5 до приблизительно 80, от приблизительно 10 до приблизительно 50 Гр или приблизительно 10 Гр. Суммарная доза может применяться во фракционированной схеме. Например, схема может включать фракционированные индивидуальные дозы, составляющие 2 Гр. Диапазон доз для радиоизотопов варьирует широко и зависит от периода полураспада изотопа и интенсивности и типа испускаемого излучения.

Когда облучение включает применение радиоактивных изотопов, изотоп может быть конъюгирован с направляющим агентом, таким как терапевтическое антитело, которое переносит радионуклеотид к опухолевой ткани. Подходящие радиоактивные изотопы включают, но без ограничения, астат211, 14углерод, 51хром, 36хлор, 57железо, 58кобальт, медь67, 152Eu, галлий67, 3водород, йод123, йод131, индий111, 59железо, 32фосфор, рений86, 75селен, 35серу, техниций99m и/или иттрий90.

В некоторых вариантах к индивидууму применяется облучение, достаточное для того, чтобы сделать возможным уменьшение нормальной дозы таксана (такого как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции, требуемой для получения одинаковой степени лечения, на по крайней мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах вводится таксан в содержащей наночастицы композиции в количестве, достаточном для того, чтобы сделать возможным уменьшение нормальной дозы облучения, требуемой для получения одинаковой степени лечения, на по крайней мере приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах доза как таксана (такого как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции, так и облучения уменьшены по сравнению с соответствующей нормальной дозой для каждого их из них при использовании отдельно.

В некоторых вариантах комбинация назначения содержащей наночастицы композиции и лучевой терапии производит супрааддитивный эффект. В некоторых вариантах таксан (такой как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции вводят один раз в дозе 90 мг/кг, а облучение применяют пять раз в дозе 80 Гр ежедневно.

Описываемое здесь оперативное вмешательство включает резекцию, при которой удаляют, иссекают и/или уничтожают всю или часть опухолевой ткани. Резекция опухоли относится к физическому удалению по крайней мере части опухоли. Помимо резекции опухоли лечение с помощью оперативного вмешательства включает лазерную хирургию, криохирургию, электрохирургию и микроскопически контролируемую хирургию (хирургию по Мосу). Также предусматривается удаление предраков, поверхностная хирургия, или нормальных тканей.

Лучевую терапию и/или оперативное вмешательство можно проводить помимо введения химиотерапевтических агентов. Например, индивидууму можно сначала вводить содержащую наночастицы, включающие таксан, композицию и по крайней мере один другой химиотерапевтический агент, а впоследствии подвергнуть лучевой терапии и/или оперативному вмешательству. В альтернативном случае индивидуума можно сначала подвергнуть лучевой терапии и/или оперативному вмешательству, за которым(и) затем следует введение содержащей наночастицы композиции и по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента. Также предусматриваются другие комбинации.

Введение содержащих наночастицы композиций, раскрытых здесь, в соединении с введением химиотерапевтического агента в равной степени применимо к указанным введениям в соединении с лучевой терапией и/или оперативным вмешательством.

В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию таксана и/или химиотерапевтический агент вводят в соединении с облучением в соответствии с любой из схем назначения доз, описанных в таблице 2.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения NSCLC у индивидуума, включающий а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) вторую терапию, включающую облучение, как предоставлено в рядах 1-5 таблицы 2. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 1-5 таблицы 2.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака головы и шеи у индивидуума, включающий а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) вторую терапию, включающую облучение, как предоставлено в рядах 6-9 таблицы 2. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 6-9 таблицы 2.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) вторую терапию, включающую облучение, как предоставлено в ряду 10 таблицы 2. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть схемой введения доз, указанной в ряду 10 таблицы 2.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения злокачественностей желудка у индивидуума, включающий а) первую терапию, включающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и b) вторую терапию, включающую облучение, как предоставлено в ряду 11 таблицы 2. В некоторых вариантах введение композиции, содержащей наночастицы, и химиотерапевтического агента может быть схемой введения доз, указанной в ряду 11 таблицы 2.

ТАБЛИЦА 2
Номер ряда Комбинация Схема/Доза Тип терапии для изучения Название протокола
1 АВХ + облучение Испытание фазы I/II Abraxane® в комбинации с облучением
2 АВХ + карбоплатин + облучение Испытание фазы I/II Abraxane® и карбоплатина в комбинации с облучением

3 АВХ + карбоплатин + облучение Индукция: 1 цикл АВХ/
карбоплатин, а затем 2 или 3 раза в неделю АВХ + облучение в импульсном режиме
Испытание фазы II химиолучевой терапии для NSCLC
4 АВХ + карбоплатин + облучение Индукция с использованием Abraxane®/
карбоплатина, а затем Abraxane® + облучение для пациентов на стадии III A и В PS2 NSCLC
5 АВХ + карбоплатин + облучение АВХ еженедельно + карбоплатин + облучение, а затем АВХ каждые 3 н + карбоплатин Испытание фазы II
6 АВХ + облучение Рак головы и шеи Abraxane® в качестве радиосенсибилизатора при раке головы и шеи
7 АВХ + цетуксимаб + облучение Рак головы и шеи Испытание фазы I/II Abraxane® в комбинации с цетуксимабом и облучением

8 АВХ + карбоплатин + 5-фторурацил + гидрокси-мочевина + облучение Индукция: АВХ: 135 мг/м2 еженедельно + карбоплатин: AUC=2, а затем пересе-
кающаяся химио-лучевая терапия: АВХ: 100 мг/м2, 5-фторурацил: 600 мг/м2, гидрокси-мочевина: 5000 мг BID
Рак головы и шеи Испытание фазы I/II индукционной химиотерапии с использованием Abraxane® и карбоплатина, а затем сопутствующих фторурацила, гидроксимочевины, Abraxane® и IMRT для местно распространенных раков головы и шеи
9 АВХ + карбоплатин + Erbitux® + облучение АВХ: увеличение дозы 20-50 мг/м2 ежене-дельно × 7; Erbitux®: 400 мг/м2 день 7, 250 мг/м2 ежене-дельно × 7; Карбо-платин: AUC=1,5 еженедельно × 7; IMRT Местно распро-стра-ненный рак головы и шеи Испытание фазы I Abraxane® в комбинации с карбоплатином, цетуксимабом и IMRT для местно распространенного чешуйчатоклеточного рака головы и шеи
10 АВХ + гемцитабин + облучение еженедельно Рак поджелу-дочной железы Рандомизированное испытание фазы II еженедельного назначаемых гемцитабина, Abraxane® и внешнего облучения для местно распространенного рака поджелудочной железы

11 АВХ + цисплатин + облучение Злока-чествен-ности желудка Испытание фазы I/II комбинации Abraxane®/цисплатин и облучения на пациентах с подвергнутыми резекции злокачественностями желудка/GEJ

В некоторых вариантах настоящим изобретением обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), для применения для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак), причем указанное применение включает вторую терапию, включающую лучевую терапию, оперативное вмешательство или их комбинацию.

Метрономная терапия

Настоящим изобретением также обеспечивается схема метрономной терапии. Обеспечивается способ введения индивидууму композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (такой как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), на основе схемы метрономного введения доз. Способы применимы к способам лечения, отсрочки развития и другим клиническим регулированиям и формам, описываемым здесь. Например, в некоторых вариантах способы пригодны для лечения пролиферативных заболеваний (таких как рак).

Используемый здесь термин «схема метрономного введения доз» относится к частому введению таксана без длительных перерывов в дозе ниже максимальной переносимой дозы, установленной через традиционную схему с перерывами (ниже также упоминаемую как «стандартная схема с использованием MTD»). При метрономном введении доз можно, в конечном счете, вводить такую же, меньшую или большую кумулятивную дозу в течение определенного периода времени, чем доза, которая вводилась бы через стандартную схему с использованием MTD. В некоторых случаях это успешно выполняют путем удлинения выделенного интервала времени, в течение которого проводят схему дозирования, и/или частоты введения при уменьшении вводимого количества для каждой дозы. Как правило, таксан, вводимый через схему метрономного введения доз настоящего изобретения, лучше переносится индивидуумом. Метрономное введение доз может также упоминаться как поддерживающее введение доз или постоянное введение доз.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза таксана при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы после традиционной схемы введения доз. В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза паклитаксела при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы после традиционной схемы введения доз.

В некоторых вариантах доза таксана (такого как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции на каждое введение составляет менее приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 22%, 24% или 25% MTD этого же таксана (например, паклитаксела) в той же композиции после предоставленной традиционной схемы введения доз. Традиционная схема введения доз относится к схеме введения доз, которая, как правило, создана при клиническом регулировании. Например, традиционной схемой введения доз Abraxane® является схема введения композиции каждые три недели.

В некоторых вариантах доза таксана (такого как паклитаксел) при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% соответствующего значения MTD, в том числе, например, от приблизительно 0,25% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 10% и от приблизительно 0,25% до приблизительно 5% соответствующего значения MTD. Значение MTD для таксана после традиционной схемы введения доз известно, и квалифицированный в данной области техники специалист может его без труда определить. Например, значение MTD, когда вводится Abraxane®, после традиционной схемы введения доз каждые три недели составляет приблизительно 300 мг/м2.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза таксана при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25% мг/м2. В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза паклитаксела при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2.

В некоторых вариантах доза таксана (такого как паклитаксел) при каждом введении составляет менее приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, 25 или 30 мг/м2. Например, доза таксана (такого как паклитаксел) может находиться в диапазоне от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 30 мг/м2, от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2, от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 15 мг/м2, от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 10 мг/м2 или от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 5 мг/м2.

Частота введения доз таксана (такого как паклитаксел) в содержащей наночастицы композиции включает, но без ограничения, по крайней мере приблизительно один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно. Как правило, интервал между каждым введением составляют менее приблизительно недели, например, менее приблизительно 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах интервал между каждым введением является постоянным. Например, введение может осуществляться ежедневно, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней или еженедельно. В некоторых вариантах введение может осуществляться дважды в день, три раза в день или более часто.

Описанные здесь схемы метрономного введения доз можно продлить на продленный период времени, такой как от приблизительно месяца вплоть до приблизительно трех лет. Например, схему введения доз можно продлить на период, составляющий приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев. Как правило, в схеме введения доз нет перерывов.

Кумулятивная доза таксана (такого как паклитаксел), вводимого по метрономной схеме, может быть больше кумулятивной дозы таксана, вводимого согласно стандартной схемы введения с использованием MTD, на протяжении одного и того же периода времени. В некоторых вариантах кумулятивная доза таксана, вводимого по метрономной схеме, равна или меньше кумулятивной дозы таксана, вводимого согласно стандартной схеме введения с использованием MTD, на протяжении одного и того же периода времени.

Понятно, что предоставленные здесь наставления предназначены только для примеров, и что схему метрономного введения доз можно стандартным образом разработать в соответствии с предоставленными здесь наставлениями и на основе отдельных стандартных схем с использованием MTD, и что схема метрономного введения доз, использованная в этих экспериментах, служит только в качестве одного примера возможных изменений интервала между введением доз и продолжительности введения доз, которые делаются в стандартной схеме с использованием MTD для того, чтобы прийти к оптимальной схеме метрономного введения доз.

Описанную здесь схему метрономного введения доз можно использовать отдельно в качестве лечения пролиферативного заболевания или осуществлять в контексте комбинированной терапии, такой как комбинированные терапии, описанные здесь. В некоторых вариантах лечебную схему метрономного введения доз можно использовать в комбинации или соединении с другими широко известными терапиями, назначаемыми через стандартные схемы с использованием MTD. Под «в комбинации или соединении с» подразумевается, что схему метрономного введения доз настоящего изобретения осуществляют или в то же время, что и стандартную схему с использованием MTD широко известных терапий, или между курсами индукционной терапии для того, чтобы подкрепить пользу, принесенную индивидууму индукционной терапией, данное намерение должно продолжаться для того, чтобы ингибировать рост опухоли, не подвергая чрезмерному риску здоровье индивидуума или способность индивидуума выдержать следующий курс индукционной терапии. Например, схему метрономного введения доз можно принять после первоначального короткого курса химиотерапии с использованием MTD.

Содержащие наночастицы композиции, вводимые на основе схемы метрономного введения доз, описываемой здесь, можно вводить индивидууму (такому как человек) через различные пути, например, парентерально, в том числе через внутривенный, внутриартериальный, внутрилёгочный, оральный, ингаляционный, внутрипузырный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, подоболочечный или чрескожный путь. Например, содержащую наночастицы композицию можно вводить ингаляционно для лечения заболеваний дыхательных путей. Композицию можно использовать для лечения респираторных заболеваний, таких как фиброз легкого, облитеририющий бронхиолит, рак легкого, бронхоальвеолярная карцинома и т.п. В некоторых вариантах содержащую наночастицы композицию вводят орально.

Ниже предоставляются различные варианты, приводимые в качестве примеров.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза таксана при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы после традиционной схемы введения доз. В некоторых вариантах таксан покрыт белком-носителем (таким как альбумин). В некоторых вариантах доза таксана при каждом введении составляет менее приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 22%, 24% или 25% максимальной переносимой дозы. В некоторых вариантах таксан вводят по крайней мере приблизительно 1х, 2х, 3х, 4х, 5х, 6х, 7х (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах интервалы между каждым введением составляют менее чем приблизительно 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня и 1 день. В некоторых вариантах таксан вводят в течение периода, составляющего по крайней мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза паклитаксела при каждом введении составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы после традиционной схемы введения доз. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или меньше, например, приблизительно 9:1 или меньше. В некоторых вариантах паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах содержащей наночастицы композицией является Abraxane®.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза таксана при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2. В некоторых вариантах таксан покрыт белком-носителем (таким как альбумин). В некоторых вариантах доза таксана при каждом введении составляет менее приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, 24 или 25 мг/м2. В некоторых вариантах таксан вводят по крайней мере приблизительно 1х, 2х, 3х, 4х, 5х, 6х, 7х (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах интервалы между каждым введением составляют менее чем приблизительно 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня и 1 день. В некоторых вариантах таксан вводят в течение периода, составляющего по крайней мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев.

В некоторых вариантах обеспечивается способ введения композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, причем содержащую наночастицы композицию вводят в течение периода, составляющего по крайней мере один месяц, причем интервал между каждым введением не превышает приблизительно недели, а доза паклитаксела при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах весовое отношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или меньше, например, приблизительно 9:1 или меньше. В некоторых вариантах паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и содержащая наночастицы паклитаксел/альбумин композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor). В некоторых вариантах наночастицы паклитаксел/альбумин имеют средний диаметр, не превышающий приблизительно 200 нм, и паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах содержащей наночастицы композицией является Abraxane®.

В некоторых вариантах Abraxane® (или другие содержащие наночастицы паклитаксел/альбумин композиции) вводят в дозе, составляющей от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, ежедневно. В некоторых вариантах Abraxane® вводят в дозе, составляющей от приблизительно 6 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, ежедневно. В некоторых вариантах Abraxane® вводят в дозе, составляющей приблизительно 6 мг/кг, ежедневно. В некоторых вариантах Abraxane® вводят в дозе, составляющей приблизительно 3 мг/кг, ежедневно.

Настоящим изобретением также обеспечиваются композиции для применения в метрономной схеме(ах), описанной здесь. В некоторых вариантах обеспечивается композиция, содержащая наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), причем указанную композицию вводят индивидууму через схему метрономного введения доз, такую как схема введения доз, описанная здесь.

Другие аспекты настоящего изобретения

В других аспектах обеспечиваются способы лечения пролиферативных заболеваний, включающие введение композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан (в том числе паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел) и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака, включающий введение композиции, содержащей наночастицы, включающие ортатаксел и белок-носитель (такой как альбумин).

В некоторых вариантах обеспечиваются способы лечения пролиферативных заболеваний, включающие введение композиции, содержащей наночастицы, включающие тиоколхицин или его производное (такое как димерный тиоколхицин) и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака, включающий введение композиции, содержащей наночастицы, включающие димерные колхицины и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах содержащая наночастицы композиция представляет собой любую из (и в некоторых вариантах выбирается из группы, состоящей из) Nab-5404, Nab-5800 и Nab-5801.

В некоторых вариантах обеспечивается способ лечения рака, включающий введение композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел, причем содержащую наночастицы композицию вводят в соответствии с любой из схем введения доз, описанных в таблице 3. В некоторых вариантах раком является устойчивый к таксану, метастатический рак молочной железы.

Таблица 3
Номер ряда Комбинация Схема/Доза Тип терапии для изучения Название протокола
1 только АВХ АВХ: 125 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II с использованием лечения вводимым еженедельно Abraxane® на пациентах с устойчивым к таксану МВС
2 только АВХ Группа 1: АВХ: 130 мг/м2 еженедельно, Группа 2: АВХ: 260 мг/м2 каждые 2 н, Группа 3: АВХ: 260 мг/м2 каждые 3 н Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II с использованием 3 групп на пациентах с Her2-отрицательным МВС первой линии

3 только АВХ (капксол) АВХ: 260 мг/м2 каждые 3 н в сравнении с таксолом: 175 мг/м2 каждые 3 н Метаста-тический рак молочной железы Контролируемое, рандомизированное, открытое испытание фазы II для оценки эффективности и безопасности введения капксола (паклитаксела в форме наночастиц без Cremophor) и приготовленного с Cremophor паклитаксела на пациентах с метастатическим раком молочной железы
4 только АВХ Группа 1: АВХ еженедельно, Группа 2: АВХ каждые 3 н, Группа 3: таксол еженедельно Метаста-тический рак молочной железы Испытание фазы II с использованием 3 групп для МВС первой и второй линии с анализом биологических коррелятов
5 только АВХ АВХ: 300 мг/м2 каждые 3 н Рак молочной железы стадии IIA, IIB, IIIA, IIIB и IV Испытание фазы II неоадъювантной химиотерапии с использованием паклитаксела в форме наночастиц (ABI-007, Abraxane®) на женщинах с (неосложненными первичными) раками молочной железы клинической стадии IIA, IIB, IIIA, IIIB и IV
6 только АВХ АВХ: 125 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н Запущенный NSCLC первой линии Испытание фазы I/II монотерапии с использованием Abraxane® для запущенного NSCLC первой линии
7 только АВХ АВХ: 260 мг/м2 каждые 3 н NSCLC первой линии Испытание фазы II монотерапии с использованием АВХ для NSCLC первой линии

8 только АВХ Группа 1: АВХ каждые 3 н, Группа 2: АВХ еженедельно, Дозы TBD NSCLC второй линии Испытание фазы II монотерапии с использованием Abraxane® для NSCLC второй линии
9 только АВХ АВХ: 100 мг/м2 еженедельно в сравнении с АВХ: 260 мг/м2 каждые 3 н Рак предста-тельной железы Рандомизированное испытание фазы II Abraxane® при еженедельном введении в сравнении с введением каждые три недели для HRP фронтальной линии
10 только АВХ АВХ еженедельно Рак предста-тельной железы Испытание фазы II Abraxane® для рака предстательной железы первой линии
11 только АВХ АВХ: 150 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н в течение 2 циклов Рак предста-тельной железы Рак предстательной железы; д) Испытание фазы II неодъювантного регулирования

12 только АВХ АВХ: 100 мг/м2 еженедельно (без перерывов) Рак предста-тельной железы Испытание фазы II Abraxane®, вводимого еженедельно без перерывов в дозе 100 мг/м2
13 только АВХ АВХ: 100 мг/м2 (для ранее подвергавшихся лечению), АВХ: 150 мг/м2 (для ранее не подвергавшихся лечению), еженедельно в течение 3 из 4 н Злокачест-венная меланома Испытание фазы II на пациентах с метастатической меланомой, ранее подвергавшихся и не подвергавшихся лечению
14 только АВХ АВХ: 125 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н Карцинома шейки матки Испытание фазы II Abraxane® для лечения хронической или рецидивирующей карциномы шейки матки

15 только АВХ Рак яичника Испытание фазы II Abraxane® для лечения запущенного рака яичника (третьей линии)
16 только АВХ (ABI-007) Не являющиеся гематоло-гическими злокачест-венности Испытание фазы II одного применения ABI-007 (Abraxane®) для лечения не являющихся гематологическими злокачественностей. Применение по исключительным обстоятельствам

Содержащие наночастицы композиции

Описываемые здесь содержащие наночастицы композиции содержат наночастицы, включающие (в некоторых вариантах по существу состоящие из) таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин). Наночастицы плохо растворимых в воде лекарственных средств (таких как таксан) были описаны, например, в патентах США № 5916596, 6506405 и 6537579, а также в публикации заявки на патент США № 2005/0004002A1. Хотя предоставленное ниже описание конкретизировано в отношении таксана, понятно, что оно применимо к другим лекарственным средствам, таким как рапамицин, 17-AAG и димерный тиоколхицин.

В некоторых вариантах композиция содержит наночастицы со средним диаметром, не превышающим приблизительно 1000 нанометров (нм), например, не превышающим приблизительно 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 или 100 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц не превышает приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц не превышает приблизительно 150 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц не превышает приблизительно 100 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц составляет от приблизительно 20 до приблизительно 400 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц составляет от приблизительно 40 до приблизительно 400 нм. В некоторых вариантах наночастицы поддаются стерилизующей фильтрации.

Описываемые здесь наночастицы могут присутствовать в сухой композиции (такой как лиофилизированная композиция) или могут быть суспендированы в биосовместимой среде. Подходящие биосовместимые среды включают, но без ограничения, воду, забуференную водную среду, солевой раствор, забуференный солевой раствор, необязательно забуференные растворы аминокислот, необязательно забуференные растворы белков, необязательно забуференные растворы сахаров, необязательно забуференные растворы витаминов, необязательно забуференные растворы синтетических полимеров, содержащие липиды эмульсии и т.п.

Термин «белки» относится к полипептидам или полимерам аминокислот любой длины (в том числе полноразмерные белки или фрагменты), которые могут быть неразветвленными или разветвленными, включать модифицированные аминокислоты и/или прерываться не аминокислотами. Термином также охватывается аминокислотный полимер, который был модифицирован природно или в результате вмешательства, например, образования дисульфидной связи, гликозилирования, липидизации, ацетилирования, фосфорилирования или любой другой манипуляции или модификации. В этот термин также включены, например, полипептиды, содержащие один или несколько аналогов аминокислот (включающих, например, не являющиеся природными аминокислоты и т.п.), а также другие модификации, известные в данной области техники. Описываемые здесь белки могут быть встречающими в природе, т.е. получаемыми или происходящими из природного источника (такого как кровь), или синтезированными (например, химически синтезированными или синтезированными с помощью методов рекомбинантных ДНК).

Примеры подходящих белков-носителей включают белки, обычно обнаруживаемые в крови или плазме, которые включают, но без ограничения, альбумин, иммуноглобулин, включающий IgA, липопротеины, аполипопротеин В, альфа-1 кислый гликопротеин, бета-2-макроглобулин, тироглобулин, трансферин, фибронектин, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор X и т.п. В некоторых вариантах белком-носителем является белок не из крови, такой как казеин, α-лактальбумин и β-лактоглобулин. Белок-носитель может или иметь природное происхождение, или быть синтетически приготовленным. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемый носитель включает альбумин, такой как сывороточный альбумин человека. Сывороточный альбумин человека (HSA) представляет собой хорошо растворимый глобулярный белок с М.м. 65 кДа и состоит из 585 аминокислот. HAS является самым распространенным белком в плазме и несет ответственность за 70-80% коллоидно-осмотического давления плазмы человека. Аминокислотная последовательность HAS содержит в сумме 17 дисульфидных мостиков, один свободный тиол (Cys34) и один триптофан (Trp214). Внутривенное применение раствора HAS показано для предупреждения и лечения гиповолемического шока (смотри, например, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463 (1997) и Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) и в соединении с обменным переливанием крови при лечении гипербилирубинемии у новорожденных (смотри, например, Finlayson, Seminar in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120 (1980)). Предусматриваются другие альбумины, такие как бычий сывороточный альбумин. Применение таких не являющихся человеческими альбуминов могло бы быть соответствующим, например, в контексте применения этих композиций для не являющихся людьми млекопитающих, например, находящихся под наблюдением ветеринара животных (в том числе домашних животных), и в сельскохозяйственном контексте.

Сывороточный альбумин человека (HSA) имеет множество гидрофобных связывающих сайтов (в сумме восемь для жирных кислот, эндогенного лиганда HSA) и связывает разнообразный ряд таксанов, особенно нейтральных и отрицательно заряженных гидрофобных соединений (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Было высказано предположение, что два сайта связывания с высоким сродством находятся в субдоменах IIA и IIIF HSA, которые представляют собой очень удлиненные гидрофобные карманы с заряженными остатками лизинов и аргининов вблизи поверхности, которые функционируют в качестве мест прикрепления полярных лигандных элементов (смотри, например, Fehske et al., Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull, 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b) и Carter et al., Adv. Protein Chem., 45, 153-203 (1994)). Было установлено, что паклитаксел и пропофол связывают HSA (смотри, например, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (2001), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995) и Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Кроме того, было установлено, что доцетаксел связывается с белками плазмы человека (смотри, например, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)).

Белок-носитель (такой как альбумин) в композиции, как правило, служит в качестве носителя таксана, т.е. белок-носитель в композиции делает таксан более легко поддающимся суспендированию в водной среде или помогает поддерживать суспензию по сравнению с композициями, не содержащими белок-носитель. Использование белка-носителя может аннулировать использование токсических растворителей (или поверхностно-активных веществ) для солюбилизации таксана и, тем самым, может уменьшить один или несколько побочных эффектов введения таксана индивидууму (такому как человек). Таким образом, в некоторых вариантах описанная здесь композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активные вещества, такие как Cremophor (в том числе Cremophor EL® (BASF)). В некоторых вариантах содержащая наночастицы композиция по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активное вещество. Композиция «по существу не содержит Cremophor» или «по существу не содержит поверхностно-активное вещество», если количество Cremophor или поверхностно-активного вещества в композиции не достаточно для вызова одного или нескольких побочных эффектов у индивидуума, когда содержащая наночастицы композиция вводится индивидууму.

Количество белка-носителя в описываемой здесь композиции будет варьировать в зависимости от других компонентов в композиции. В некоторых вариантах композиция содержит белок-носитель в количестве, которое является достаточным для стабилизации таксана в водной суспензии, например, в форме стабильной коллоидной суспензии (такой как стабильная суспензия наночастиц). В некоторых вариантах белок-носитель присутствует в количестве, которое уменьшает скорость седиментации таксана в водной среде. Для содержащих частицы композиций количество белка-носителя также зависит от размера и плотности наночастиц таксана.

Таксан является «стабилизированным» в водной суспензии, если он остается суспендированным в водной среде (например, без видимой преципитации или седиментации) в течение удлиненного периода времени, например, в течение по крайней мере приблизительно 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часов. Суспензия обычно, но не обязательно, подходит для введения индивидууму (такому как человек), Стабильность суспензии обычно (но не обязательно) оценивают при температуре хранения (такой как комнатная температура (такая как 20-25οС) или условия охлаждения (такие как 4οС)). Например, суспензия стабильна при температуре хранения, если она не демонстрирует флокуляцию или агломерацию частиц, видимую невооруженным глазом или наблюдаемую под оптическим микроскопом при увеличении в 1000 раз, через приблизительно пятнадцать минут после приготовления суспензии. Стабильность можно также оценить в условиях ускоренного испытания, например, при температуре, которая превышает приблизительно 40οС.

В некоторых вариантах белок-носитель присутствует в количестве, которое является достаточным для стабилизации таксана в водной суспензии при определенной концентрации. Например, концентрация таксана в композиции составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/мл, в том числе, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах концентрация таксана составляет по крайней мере приблизительно 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл и 50 мг/мл. В некоторых вариантах белок-носитель присутствует в количестве, которое аннулирует использование поверхностно-активных веществ (таких как Cremophor), так что композиция не содержит или по существу не содержит поверхностно-активное вещество (такое как Cremophor).

В некоторых вариантах композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 50% (в отношении веса к объему) (например, приблизительно 0,5% (в отношении веса к объему), приблизительно 5% (в отношении веса к объему), приблизительно 10% (в отношении веса к объему), приблизительно 15% (в отношении веса к объему), приблизительно 20% (в отношении веса к объему), приблизительно 30% (в отношении веса к объему), приблизительно 40% (в отношении веса к объему) или приблизительно 50% (в отношении веса к объему)) белка-носителя. В некоторых вариантах композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% (в отношении веса к объему) белка-носителя.

В некоторых вариантах весовое отношение белка-носителя, например, альбумина, к таксану в содержащей наночастицы композиции таково, что достаточное количество таксана связывается с клеткой, или переносится ею. Несмотря на то, что весовое отношение белка-носителя к таксану должно подвергаться оптимизации для различных комбинаций белка-носителя и таксана, обычно весовое отношение белка-носителя, например, альбумина, к таксану (в весовом отношении) составляет от приблизительно 0,01:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 0,02:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 0,05:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 или приблизительно 9:1. В некоторых вариантах весовое отношение белка-носителя к таксану составляет приблизительно 18:1 или меньше, 15:1 или меньше, 14:1 или меньше, 13:1 или меньше, 12:1 или меньше, 11:1 или меньше, 10:1 или меньше, 9:1 или меньше, 8:1 или меньше, 7:1 или меньше, 6:1 или меньше, 5:1 или меньше, 4:1 или меньше или 3:1 или меньше.

В некоторых вариантах белок-носитель делает возможным введение композиции индивидууму (такому как человек) без значительных побочных эффектов. В некоторых вариантах белок-носитель (такой как альбумин) присутствует в количестве, которое является эффективным для уменьшения одного или нескольких побочных эффектов введения таксана человеку. Термин «уменьшение одного или нескольких побочных эффектов введения таксана» относится к уменьшению, смягчению, исключению или отмене одного или нескольких нежелательных эффектов, вызываемых таксаном, а также побочных эффектов, вызываемых носителями для доставки (такими как растворители, которые делают таксаны подходящими для введения), используемыми для доставки таксана. Такие побочные эффекты включают, например, подавление функции костного мозга, нейротоксичность, аллергию, воспаление, венозное раздражение, флебит, боль, раздражение кожи, периферическую невропатию, повышение температуры тела у пациентов с нейропенией, анафилактическую реакцию, тромбоз вен, транссудацию и их комбинации. Эти побочные эффекты, однако, являются просто приводимыми в качестве примеров, и можно уменьшить другие побочные эффекты или комбинации побочных эффектов, связанных с таксанами.

В некоторых вариантах композиции включает Abraxane®. Abraxane® является композицией паклитаксела, стабилизированного альбумином USP, которая может быть диспергирована в непосредственно инъецируемом физиологическом растворе. При диспергировании в подходящей водной среде, такой как инъекционный раствор 0,9% хлорида натрия или инъекционный раствор 5% декстрозы, Abraxane® образует стабильную коллоидную суспензию паклитаксела. Средний размер наночастиц в коллоидной суспензии составляет приблизительно 130 нанометров. Поскольку HSA легко растворим в воде, Abraxane® можно воссоздать в широком диапазоне концентраций, простирающемся от разбавленных (0,1 мг/мл паклитаксела) до концентрированных (20 мг/мл паклитаксела) растворов, включающем, например, от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл.

Способы приготовления содержащих наночастицы композиций известны в данной области техники. Например, наночастицы, содержащие таксаны (такие как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), можно приготовить в условиях больших сдвигающих сил (например, обработки ультразвуком, гомогенизации при высоком давлении и т.п.). Эти способы описываются, например, в патентах США № 5916596, 6506405 и 6537579, а также в публикации заявки на патент США № 2005/0004002A1.

Вкратце, таксан (такой как доцетаксел) растворяют в органическом растворителе, и этот раствор можно добавить к раствору сывороточного альбумина человека. Смесь подвергают гомогенизации при высоком давлении. Органический слой можно затем удалить с помощью испарения. Полученную дисперсию можно далее лиофилизировать. Подходящий органический растворитель включает, например, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорсодержащие растворители и другие растворители, известные в данной области техники. Например, органическим растворителем может быть метиленхлорид и хлороформ/этанол (например, в соотношении 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 или 9:1).

Другие компоненты в содержащих наночастицы композициях

Описываемые здесь наночастицы могут присутствовать в композиции, которая включает другие агенты, наполнители или стабилизаторы. Например, для увеличения стабильности путем увеличения отрицательно дзета-потенциала наночастиц могут быть добавлены определенные отрицательно заряженные соединения. Такие отрицательно заряженные соединения включают, но без ограничения, соли желчных кислот, состоящие из гликохолевой кислоты, холевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликохенодезоксихолевой кислоты, таурохенодезоксихолевой кислоты, литохолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, дегидрохолевой кислоты и других, фосфолиды, включающие фосфолипиды на основе лецитина (яичного желтка), которые включают следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин, другие фосфолипиды, включающие L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеариолфосфатидилхолин (DSPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и другие родственные соединения. Отрицательно заряженные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы также применимы в качестве добавок, например, натрия холестерилсульфат и т.п.

В некоторых вариантах композиция подходит для введения человеку. В некоторых вариантах композиция подходит для введения млекопитающему, например, в ветеринарном контексте, домашним животным и сельскохозяйственным животным. Существует широкий выбор подходящих форм содержащей наночастицы композиции (смотри, например, патенты США № 5916596 и 6096331). Следующие композиции и способы являются просто примерными и никоим образом ограничивающими. Композиции, подходящие для орального введения, могут состоять из (а) жидких растворов, например эффективного количества соединения, растворенного в разбавителях, таких как вода, солевой раствор или апельсиновый сок, (b) капсул, саше или таблеток, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, в виде твердых веществ или гранул, (с) суспензий в подходящей жидкости, и (d) подходящих эмульсий. Таблеточные формы могут включать один или несколько следующих компонентов: лактозу, манит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрий, тальк, магния стеарат, стеариновую кислоту и другие наполнители, красители, разбавители, буферные агенты, увлажняющие вещества, консерванты, корригенты и фармацевтически приемлемые наполнители. Формы лепешек могут включать активный ингредиент в корригенте, обычно сахарозе и аравийской или трагакантовой камеди, а пастилки включают активный ингредиент в неактивной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь, эмульсии, гели и т.п. содержат, помимо активного ингредиента, такие наполнители, которые известны в данной области техники.

Примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают, но без ограничения, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, аравийскую камедь, кальция фосфат, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, кальция силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, солевой раствор, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, магния стеарат и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или корригенты.

Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные, изотонические стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают композицию совместимой с кровью намеченного реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Композиции могут быть представлены в герметически закрытых емкостях, содержащих лекарственное средство на один прием или множество приемов, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого наполнителя, например, воды, для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекции по индивидуальным рецептам можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Предпочтительными являются инъецируемые композиции.

В некоторых вариантах композицию готовят так, чтобы она имела диапазон рН, составляющий от приблизительно 4,5 до приблизительно 9,0, в том числе, например, диапазон рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5 или от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,0. В некоторых вариантах разрабатывают рецептуру так, чтобы рН композиции был не менее приблизительно 6, в том числе, например, не менее приблизительно 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Композицию можно также приготовить так, чтобы она была изотонической с кровью путем добавления модификатора тоничности, такого как глицерин.

Наборы

Настоящим изобретением также обеспечиваются наборы для применения в способах настоящего изобретения. Наборы настоящего изобретения включают один или несколько контейнеров, включающих содержащие наночастицы, включающие таксан, композиции (или формы и/или изделия производства стандартных доз) и/или химиотерапевтический агент, и в некоторых вариантах, кроме того, включают инструкции в отношении применения в соответствии с любым их описанных здесь способов. Набор может, кроме того, включать описание подходящего индивидуума или лечения. Предоставленные в наборах настоящего изобретения инструкции обычно представляют собой письменные инструкции на этикетке или листовке-вкладыше в упаковку (например, бумажный лист, включенный в набор), но также приемлемы машинно-считываемые инструкции (например, инструкции на магнитном запоминающем диске или видеодиске).

В некоторых вариантах набор включает а) композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективное количество по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента и с) инструкции в отношении введения наночастиц и химиотерапевтических агентов одновременно и/или последовательно для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел. В некоторых вариантах набор включает а) композицию, содержащую наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такую как Abraxane®), b) эффективное количество по крайней мере одного другого химиотерапевтического агента и с) инструкции в отношении введения наночастиц и химиотерапевтических агентов одновременно и/или последовательно для эффективного лечения пролиферативного заболевания (такого как рак).

В некоторых вариантах набор включает а) композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан и белок-носитель (такой как альбумин), b) композицию, содержащую наночастицы, включающие по крайней мере один другой химиотерапевтический агент и белок-носитель (такой как альбумин), и с) инструкции в отношении введения содержащих наночастицы композиций одновременно и/или последовательно для лечения пролиферативного заболевания (такого как рак). В некоторых вариантах набор включает а) композицию, содержащую наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин, (такую как Abraxane®), b) композицию, содержащую наночастицы, включающие по крайней мере один другой химиотерапевтический агент и белок-носитель (такой как альбумин), и с) инструкции в отношении введения содержащих наночастицы композиций одновременно и/или последовательно для эффективного лечения пролиферативного заболевания (такого как рак).

Наночастицы и химиотерапевтические агенты могут присутствовать в отдельных контейнерах или в одном контейнере. Понятно, что набор может включать одну отличную композицию или две или более композиций, причем одна композиция содержит наночастицы, а другая композиция содержит химиотерапевтический агент.

Наборы настоящего изобретения находятся в подходящей упаковке. Подходящая упаковка включает, но без ограничения, флаконы, бутылочки, банки, упаковку в эластичные материалы (например, герметично закрытые мешки из полиэтилена или пластмассы) и т.п. В наборах могут необязательно обеспечиваться дополнительные компоненты, такие как буферы и информация, касающаяся интерпретации.

Инструкции, относящиеся к применению содержащих наночастицы композиций, обычно включают информацию относительно дозы, схемы введения доз и пути введения для намеченного лечения. Контейнеры могут быть единичными (стандартными) дозами, упаковками, содержащими лекарственное средство на множество приемов, или субъединичными дозами. Например, могут обеспечиваться наборы, которые содержат описанные здесь дозы таксана (такого как паклитаксел), достаточные для обеспечения эффективного лечения индивидуума в течение длительного периода, такого как неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать стандартные дозы таксана и фармацевтических композиций, рассчитанные на множество приемов, и инструкции в отношении применения, и с расфасовкой по количествам, достаточным для хранения и применения в фармации, например, больничных аптеках и рецептурных аптеках.

Квалифицированным в данной области техники специалистам признают, что несколько вариантов возможны в пределах объема и сущности этого изобретения. Настоящее изобретение теперь будет описано более подробно со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры. Следующие примеры далее иллюстрируют настоящее изобретение, но не должны, конечно, истолковываться как ограничивающие каким-либо образом его объем.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Улучшенная реакция и уменьшенная токсичность на Abraxane® по сравнению с Taxol® в испытании фазы III Abraxane®, предоставляемого каждые три недели

Значительно сниженная частота нейтропении и аллергии, отсутствие требования премедикации стероидами, меньшая продолжительность невропатии, более короткое время инфузии и большая доза.

ABI-007 (Abraxane®), первый биологически интерактивный паклитаксел, связанный с альбумином, в форме наночастиц, не содержащей растворителя, сравнивали с паклитакселом на основе Cremophor® (Taxol®) на индивидуумах с метастатическим раком молочной железы (МВС). Испытание фазы III проводили для подтверждения доклинических исследований, демонстрирующих превосходную эффективность и уменьшенную токсичность ABI-007 по сравнению с Taxol®. Индивидуумам назначали по случайному закону циклы введения каждые 3 недели или 260 мг/м2 ABI-007 (внутривенно) в течение 30 минут без премедикации (n=229), или 175 мг/м2 Taxol® (внутривенно) в течение 3 часов без премедикации (n=225). ABI-007 продемонстрировал значительно большие степени реакции по сравнению с Taxol® (33% против 19%; р=0,001) и значительно большее время до прогрессирования опухоли (23,0 против 16,9 недель; HR=0,75; р=0,006). Существовала тенденция большего общей продолжительности жизни у индивидуумов, которые получали ABI-007 (65,0 против 55,7 недель; р=0,374). В не планируемом анализе ABI-007 удлинял продолжительность жизни у индивидуумов, получающих лечение в качестве терапии первой или более высокой линии (56,4 против 46,7 недель; HR=0,73; р=0,024). Частота нейтропении 4 степени была значительно ниже в ABI-007-группе (9% против 22%; р<0,001), несмотря на большую на 49% дозу паклитаксела. Сенсорная невропатия 4 степени была более частой в ABI-007-группе, чем в Taxol®-группе (10% против 2%; р<0,001), но она была более легко управляемой и быстрее (в среднем за 22 дней) улучшалась, чем в Taxol®-группе (в среднем за 73 дней). Тяжелые (степени 3 или 4) связанные с лечением аллергические реакции не встречались ни у одного индивидуума в ABI-007-группе, несмотря на отсутствие премедикации и более короткое время введения. Напротив, аллергические реакции степени 3 встречались в Taxol®-группе, несмотря на стандартную премедикацию (боль в груди: 2 индивидуума; аллергическая реакция: 3 индивидуума). По протоколу кортикостероиды и антигистамины не назначались обычно индивидуумам в ABI-007-группе, однако премедикация назначалась в случае рвоты, миалгии/артралгии или анорексии у 18 индивидуумов (8%) в ABI-007-группе в 2% циклов лечения, в то время как 224 индивидуума (>99%) в Taxol®-группе получали премедикацию в 95% циклов. Единственным клиническим биохимическим значением, которое весьма различалось между 2 группами лечений, были более высокие уровни глюкозы в сыворотке индивидуумов, подвергаемых лечению Taxol®, у которых также наблюдалась более высокая частота гипергликемии, протоколируемая как АЕ (неблагоприятный эффект) (15 [7%] против 3 [1%]; р=0,003). В общем, ABI-007 продемонстрировал большую эффективность и благоприятный профиль безопасности по сравнению с Taxol® в этой популяции индивидуумов. Улучшенный терапевтический индекс и исключение премедикации стероидами, требуемой для таксанов на основе растворителей, делают этот связанный с альбумином паклитаксел в форме наночастиц важным достижением при лечении МВС.

Пример 2. Еженедельное введение Abraxane® индивидуумам с устойчивым к таксанам метастатическим раком молочной железы

Недавнее клиническое испытание фазы III показало, что еженедельное введение Abraxane® (связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц) в дозе 125 мг/м2 приводит к длительному контролированию заболевания у индивидуумов с метастатическим раком молочной железы, заболевание которых прогрессировало при лечении Taxol® или Taxotere® (т.е. у индивидуумов, которые являются устойчивыми к таксанам).

Полагают, что Abraxane® представляет первую биологически интерактивную композицию, которая использует опосредуемый рецептором (gp60) путь, который, как установлено, является существенным, для достижения высоких концентраций активного ингредиента - паклитаксела внутри опухолевых клеток. В испытание фазы III были включены 75 индивидуумов с устойчивым к таксанам метастатическим раком молочной железы. Abraxane® вводили еженедельно посредством 30-минутной инфузии в дозе 125 мг/м2 без премедикации стероидами/антигистаминами или профилактики с использованием G-CSF. Индивидуумы получали три еженедельных дозы с последующим перерывом в течение одной недели, с повтором каждые 28 дней. В отличие от Taxol® или Taxotere®, которые содержат детергенты, которые могут ингибировать поглощение опухолью, механизм действия связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц может приводить к улучшенным результатам, особенно в этой популяции трудноизлечимых индивидуумов.

В частности, данные показали, что, несмотря на эту высокую еженедельную дозу, составляющую 125 мг/м2, в этой популяции интенсивно ранее подвергавшихся лечению и подвергавшихся ранее воздействию таксанов индивидуумов, только для 3 из 75 индивидуумов (4%) должно было прекращено введение Abraxane® из-за периферической невропатии. Более того, 80% тех, кто страдали периферической невропатией 3 степени, обычно могли возобновить лечение после отсрочки на только 1 или 2 недели и продолжали получать Abraxane® в уменьшенной дозе в течение в среднем 4 дополнительных месяцев. Это быстрое улучшение не противоречило наблюдению авторов настоящего изобретения из испытания фазы III, заключающемуся в том, что периферическая невропатия, вызванная только паклитакселом (т.е. без Cremophor®), быстро улучшается по сравнению с периферической невропатия, вызванной Taxol®. Эти клинические предварительные опыты с Abraxane® дают первую клиническую возможность оценки эффектов самого химиотерапевтического агента, паклитаксела, отдельно от эффектов растворителей. На основе опыта фазы II и III данные в настоящее время говорят о том, что периферическая невропатия, вызванная Abraxane®, не сопоставима с периферической невропатия, вызванной Taxol® или Taxotere®, в отношении продолжительности и влияния на индивидуума.

По поводу клинического наблюдения периферической невропатии после Taxol® или Taxotere®, Abraxis Oncology недавно завершил опрос 200 онкологов, у которых спрашивали, сколького времени, как они полагают, требуется, чтобы периферическая невропатия, вызванная Taxol®, улучшилась и/или исчезла, при этом 25% сообщили «7-12 месяцев, а другие 25% сообщили «никогда не исчезала»; для Taxotere® соответствующими процентами были 29% и 7%. Эти данные не противоречат заявлениям в листовках-вкладышах в упаковках Taxol® или Taxotere®.

Анализ данных фазы II свидетельствует, что Abraxane® является активным в этой популяции устойчивых к таксанам индивидуумов с метастатическим раком молочной железы с плохим прогнозом (87% с заболеванием внутреннего органа (легкого и печени), 69% с более 3 местами метастазирования, 88% с ростом опухоли при лечении таксанами). Наблюдения включали 44% контроля заболевания у устойчивых к Taxotere® индивидуумов и 39% контроля заболевания у устойчивых к Taxol® индивидуумов. У тех индивидуумов, болезнь которых прогрессировала, хотя они находились только на Taxotere® для регулирования метастазирования (n=27), после получения еженедельно Abraxane® отмечалась степень реакции 19%. У тех индивидуумов, болезнь которых прогрессировала, хотя они находились только на Taxol® для регулирования метастазирования (n=23), после получения еженедельно Abraxane® отмечалась степень реакции 13%.

Установлено, что Abraxane® хорошо переносится при введении еженедельно в течение 30 минут без профилактики стероидами или G-CSF: нейтропения степени 4 = 3% (без G-CSF), анемия степени 4 = 1%, отсутствие тяжелых аллергических реакций (несмотря на отсутствие премедикации). В этой популяции индивидуумов, ранее интенсивно подвергавшихся лечению, 75% индивидуумов лечили полной большой дозой Abraxane®, составляющей 125 мг/м2, еженедельно, без уменьшений дозы вследствие токсичностей/неблагоприятных эффектов. 77 процентам индивидуумов, у которых развилась сенсорная невропатия 3 степени, смогли возобновить введение Abraxane® в уменьшенной дозе (75-100 мг/м2), и они получили в среднем 12,2 (в диапазоне 1-28) дополнительных доз Abraxane®. Стоило отметить, что 80 процентам (8 из 10) этих индивидуумов, которым продолжили введение Abraxane®, смогли возобновить введение лекарственного средства в пределах 14 дней после улучшения невропатии степени 1 или 2. Эти результаты поддерживают наблюдения в основном испытании фазы III введения Abraxane® в дозе 260 мг/м2 каждые 3 недели, при котором также отмечалось быстрое улучшение невропатии (в среднем за 22 дня). Вместе взятые эти два клинических испытания говорят о том, что при введении только паклитаксела, происходящая невропатия, как установлено, является кратковременной и легко регулируется.

Abraxane® использует путь на основе рецептора gp60 на эндотелиальных клетках микрососудов для переноса комплекса альбумин-паклитаксел из кровеносного сосуда в интерстициальную ткань опухоли, и было установлено, что Taxol® не переносится с помощью этого механизма. Кроме того, связывающийся с альбумином белок, SPARC, сверхэкспрессируется в опухолях молочной железы и может играть роль в увеличенной аккумуляции Abraxane® внутри опухоли. В соответствии с предлагаемым механизмом предполагалось, что после поступления в интерстициальную ткань опухоли комплекс альбумин-паклитаксел будет связываться с SPARC, который присутствует на поверхности опухолевых клеток, и быстро интернализоваться в опухолевую клетку с помощью не являющегося лизосомальным механизма.

Кроме того, поверхностно-активные вещества/растворители, широко применяемые в содержащих таксан композициях, используемых в текущий момент, такие как Cremophor®, Tween 80 и TPGS, сильно ингибируют связывание паклитаксела с альбумином, тем самым ограничивая перенос через эндотелий. Представленные дополнительные данные продемонстрировали статистически улучшенную эффективность Abraxane® относительно Taxotere® в равной дозе в отношении ксенотрансплантата карциномы молочной железы МХ-1.

В заключение, 75% индивидуумов лечили полной большой дозой без уменьшений дозы. Данные указывают на быстрое улучшение периферической невропатии, когда связанный с альбумином паклитаксел в форме наночастиц вводят отдельно, без растворителя Cremophor®. Дополнительное данные обеспечивают рост доказательства то, что механизм действия может играть важную роль в улучшении результатов у индивидуумов.

Пример 3. Abraxane® (ABI-007) действует синергически с антиангиогенными проапоптозными пептидами (НКР) с направленной доставкой в кненотрансплантатах опухоли человека MDA-MB-435

Ранее сообщалось об антиангиогенной активности небольших синтетических проапоптозных пептидов, состоящих из двух функциональных доменов, при этом один домен направлен на рецепторы CD-13 (аминопептидазу N) на микрососудах опухоли, а другом разрушает митохондриальную мембрану после интернализации. Смотри Nat. Med, 1999 Sep, 5(9): 1032-9. Установлено, что димерный пептид второго поколения, CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2, названный HKP (Hunter Killer Peptide), имеет улучшенную противоопухолевую активность. Поскольку антиангиогенные агенты, такие как Avastin®, проявляют синергизм в комбинации с цитотоксическими агентами, такими как 5-фторурацил, авторы настоящего изобретения оценили комбинацию антиангиогенного HKP с Abraxane® (ABI-007), связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц, который переносится с помощью рецептора gp60 в сосудистый эндотелий (Desai, SABCS 2003) в кненотрансплантатах опухоли молочной железы человека MDA-MB-435.

Способы: создавали кненотрансплантаты опухоли человека MDA-MB-435 со средним объем опухоли 100 мм3, мышей рандомизировали в группы из 12-13 животных и лечили НКР, Abraxane® или НКР и Abraxane®. НКР вводили внутривенно (250 мкг) раз в неделю, в течение 16 недель. Abraxane® вводили внутривенно, ежедневно в течение 5 дней в дозе 10 мг/кг/день только в течение первой недели лечения. Используемая доза Abraxane® была значительно ниже его MTD (30 мг/кг/день, ежедневно в течение 5 дней) для предотвращения полной регрессии опухоли, так чтобы можно было бы заметить эффект НКР.

Результаты: Через девятнадцать недель лечения объем опухоли значительно уменьшался при сравнении контрольной группой (10298 мм3 ± 2570) с НКР (4372 мм3 ± 2470; р<0,05 относительно контроля) или ABI-007 (3909 мм3 ± 560; р<0,01 относительно контроля). Комбинация ABI-007 с НКР значительно уменьшала объем опухоли относительно любой из двух монотерапий (411 мм3 ± 386; р<0,01 относительно монотерапии с использованием Abraxane® или монотерапии с использованием НКР). Лечения хорошо переносились.

Заключение: Комбинация Abraxane® (ABI-007), связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц, с направленным на сосуды антиангиогенным димерным пептидом НКР (CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2) против опухоли молочной железы в виде ксенотрансплантата MDA-MB-435 продемонстрировала значительное уменьшение объема опухоли по сравнению с монотерапией с использованием одного из двух агентов отдельно. Результаты авторов настоящего изобретения говорят о том, что комбинация Abraxane® с антиангиогенными агентами, такими как НКР или, возможно, Avastin®, может быть полезной.

Пример 4. Метрономная терапия с использованием ABI-007: антиангиогенная и противоопухолевая активность связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц

Пример 4а

Способы: Антиангиогенную активность ABI-007 оценивали с помощью анализа кольца аорты крысы, анализа пролиферации эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) и анализа образования трубок. Оптимальную дозу ABI-007 для метрономной терапии определяли путем измерения уровней циркулирующих клеток-предшественников эндотелиальных клеток (СЕР) в периферической крови мышей Balb/c без опухолей (n=5/группу, доза: 1-30 мг/кг, внутривенно, ежедневно в течение 7 дней) с помощью проточной цитометрии (Shaked et al., Cancer Cell, 7: 101-111 (2005)). Впоследствии противоопухолевые эффекты ABI-007 и Taxol® при метрономной терапии (ежедневно, внутрибрюшинно) и терапии с использованием MTD (ежедневно в течение 5 дней, 1 цикл, внутривенно) оценивали и сравнивали у мышей SCID, поддерживающих ксенотрансплантаты рака молочной железы MDA-MB-231 и рака предстательной железы PC3.

Результаты: ABI-007 при 5 нМ значительно (р<0,05) ингибировал разрастание микрососудов от аорты крыс, пролиферацию эндотелиальных клеток человека и образование трубок на 53%, 24% и 75%, соответственно. Экспериментально на основе измерений СЕР обнаружено, что оптимальная доза ABI-007 для метрономной терапии составляет 6-10 мг/кг. При метрономной терапии ABI-007 (6 мг/кг), но не Taxol® (1,3 мг/кг) значительно (р<0,05) подавлял рост опухоли в обеих моделях с использованием ксенотрансплантатов. Ни ABI-007, ни Taxol®, метрономно вводимые, не вызывали какую-либо потерю веса. Хотя при терапии с использованием MTD ABI-007 (30 мг/кг) подавлял рост опухоли более эффективно, чем Taxol® (13 мг/кг), при использовании ABI-007 отмечалась значительная потеря веса. Интересно, что противоопухолевый эффект ABI-007 при метрономной терапии приближенно равнялся противоопухолевому эффекту Taxol® при терапии с использованием MTD.

Заключение: ABI-007 проявляет большую антиангиогенную и противоопухолевую активность при использовании в метрономной схеме.

Пример 4b

Анализ кольца аорты крысы. Планшеты с двенадцатью лунками для культивирования тканей покрывали матригелем (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) и предоставляли возможность загустеть в течение 30 мин при 37°С и 5% СО2. Грудные аорты иссекали у самцов крыс Sprague-Dawley возрастом 8-10 недель, делали поперечные срезы длиной 1 мм, помещали в лунки, покрытые матригелем, и покрывали дополнительным матригелем. После размещения второго слоя матригеля кольца покрывали EGM-II и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2. EGM-II состоит из базисной среды для культивирования эндотелиальных клеток (EGM-II, Cambrex, Walkersville, MD) плюс факторы роста эндотелиальных клеток, предоставляемые в виде EGM-II Bulletkit (Cambrex). Среду для культивирования впоследствии заменяли на EGM-II, дополненную 2% FBS, 0,25 мкг/мл амфотерицина и 10 мг/мл гентамицина. Кольца аорты обрабатывали EGM-II, содержащей носитель (0,9% солевой раствор/альбумин), карбоксиамидотриазол (CAI; 12 мг/мл) или ABI-007 (0,05-10 нМ паклитаксел), в течение 4 дней и фотографировали на пятый день. CAI, известный антиангиогенный агент, использовали при большей, чем клинически достижимая концентрации в качестве положительного контроля. Эксперименты повторяли четыре раза, используя аорты от четырех различных крыс. Область вновь развившихся кровеносных отростков, приводимая в пикселях в квадрате, оцифровывали, используя Adobe Photoshop 6,0.

Как показано на фиг.1А, ABI-007, относительно носителя в качестве контроля, значительно ингибировал разрастание микрососудов от аорты крысы зависимым от концентрации образом, с достижением статистической значимости (p<0,05) при 5 нМ (ингибирование на 53%) и 10 нм (ингибирование на 68%). Количество альбумина, присутствующего при каждой концентрации ABI-007, отдельно не ингибировало развитие кровеносных сосудов.

Анализ пролиферации эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC, Cambrex) поддерживали в EGM-II при 37°С и 5% СО2. HUVEC засевали в 12-луночные планшеты при плотности 30000 клеток/лунку и позволяли им прикрепится в течение ночи. Затем среду для культивирования аспирировали, и в каждую лунку добавляли свежую среду для культивирования, содержащую или носитель (0,9% солевой раствор/альбумин) или ABI-007 (0,05-10 нМ паклитаксел). Через 48 ч клетки подвергали трипсинизациии и подсчитывали с использованием счетчика Coulter Z1 (Coulter Corp., Hialeah, FL). Все эксперименты повторяли три раза.

Как показано на фиг.1В, ABI-007 при 5 нМ и 10 нМ значительно ингибировал пролиферацию эндотелиальных клеток человека на 36% и 46%, соответственно.

Анализ образования трубок из эндотелиальных клеток. Отсеки восьми ячеечных предметных стекол покрывали матригелем и предоставляли возможность загустеть при 37°С и 5% СО2 в течение 30 мин. Затем HUVEC засевали при плотности 30000 клеток/ячейку в EGM-II, содержащей или носитель (0,9% солевой раствор/альбумин), или ABI-007 (0,05-10 нМ паклитаксел), и инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 16 ч. После инкубации предметные стекла промывали в PBS, фиксировали в 100% метаноле в течение 10 сек и окрашивали раствором II DiffQuick (Dade Behring Inc., Newark, DE) в течение 2 мин. Для анализа образования трубок каждую ячейку фотографировали с использованием объектива 2,5х цифровой фотокамеры. Пороговый уровень был установлен для экранирования окрашенных трубок. Соответствующую область определяли как число пикселей, используя программное обеспечение MetaMorph (Universal Imaging, Downingtown, PA). Эксперименты повторяли три раза.

Как показано на фиг.1С, ABI-007 блокировал образование трубок на 75% при и 5 нМ, и при 10 нМ.

Определение in vivo оптимальной биологической дозы ABI-007 путем измерения циркулирующих эндотелиальных клеток (CEC) и циркулирующих клеток-предшественников эндотелиальных клеток (CEP). Самок мышей Balb/cJ возрастом шесть-восемь недель рандомизировали в следующие восемь групп (n=5 каждая): не подвергаемую лечению, подвергаемые внутрибрюшинным болюсным инъекциям или носителя для лекарственного средства (0,9% солевого раствора/альбумина), или ABI-007 в дозе 1, 3, 6, 10, 15 или 30 мг/кг паклитаксела ежедневно в течение 7 дней. В конце периода лечения образцы крови брали путем пункции сердца и собирали в содержащие EDTA пробирки с вакуумом (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). СЕС и СЕР подсчитывали, используя четырехцветную проточную цитометрию. Моноклональные антитела, специфичные для CD45, использовали для исключения гемопоэтических клеток CD45+. Субпопуляции СЕС и СЕР определяли, используя маркеры эндотелиальных клеток мышей киназу 1 печени зародыша/рецептор 2 VEGF (flk-1/VEGFR2), CD13 и CD117 (BD Pharmingen, San Diego, CA). Окрашивание ядер (Procount, BD Biosciences, San Jose, CA) осуществляли для исключения возможности того, чтобы тромбоциты или клеточный дебрис мешал точности подсчета СЕС и СЕР. После лизиса эритроцитов суспензии клеток оценивали с помощью FACSCalibur (BD Biosciences) с использованием дискриминационных окон для анализа, предназначенных для исключения погибших клеток, тромбоцитов и дебриса. Для анализа процента СЕС и СЕР получали по крайней мере 100000 случаев/образец. Затем рассчитывали абсолютное число СЕС и СЕР в виде процента случаев, собранных в дискриминационных окнах для подсчета СЕР и СЕР, умноженного на общее количество лейкоцитов. Проценты окрашенных клеток определяли и сравнивали с соответствующими отрицательными контролями. Устанавливали, что положительным окрашиванием является окрашивание, превышающее неспецифическое фоновое окрашивание. Для подсчета жизнеспособных относительно апоптозных и погибших клеток использовали 7-аминоактиномицин D (7AAD).

На фиг.2 демонстрируется, что ABI-007, вводимый внутрибрюшинно ежедневно в течение 7 дней в дозе 3, 10-30 мг/кг, значительно снижал уровни СЕР у мышей Balb/cJ без опухолей. Однако введение ABI-007 в дозе 10-30 мг/кг сопровождалось значительным уменьшением количества лейкоцитов, что служит признаком токсичности. Хотя снижение уровней СЕР под действием ABI-007 в дозе 6 мг/кг не достигало статистической значимости, уменьшение количества лейкоцитов не было явным. Поэтому было сделано заключение, что in vivo оптимальная биологическая доза ABI-007 при метрономной терапии составляет 3-10 мг/кг. В одном исследовании при метрономной терапии Taxol® в дозе 1,3, 3, 6 или 13 мг/кг, вводимой внутрибрюшинно ежедневно в течение 7 дней, не снижал значительно уровни жизнеспособных СЕР, в то время как при метрономной терапии Taxol® в дозе 30 мг/кг или больше вызывал тяжелую токсичность и, в конце концов, смерть мышей. Ранее сообщалось, что внутрибрюшинное введение Taxol® в дозах, широко используемых в клинике, приводит к задержке паклитаксела в мицеллах Cremophor® EL в брюшинной полости и, следовательно, незначительной концентрации паклитаксела в плазме (Gelderblom et al., Clin. Cancer. Res. 8: 1237-41 (2002)). Это объясняло бы, почему при метрономной терапии дозы Taxol® (1,3, 3, 6 и 13 мг/кг), которые не вызывали смерть, не изменяли уровни жизнеспособных СЕР. В этом случае внутрибрюшинное введение Taxol® по метрономной схеме в дозе 1,3 мг/кг не было бы в какой-либо степени отличным от его введения в дозе 13 мг/кг. Поэтому меньшая доза, 1,3 мг/кг, была выбрана для минимизации количества Cremophor® EL на каждое введение паклитаксела для последующих экспериментов.

Противоопухолевые эффекты при метрономной терапии и терапии с использованием MTD ABI007 по сравнению Taxol®. Линию клеток рака предстательной железы человека PC3 и линию клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 получали из Американской коллекции типовых культур (Manassas, VA). Клетки РС3 (5×106) инъецировали подкожно самцам мышей SCID возрастом 6-8 недель, в то время как клетки MDA-MB-231 (2×106) имплантировали в ортотопическое положение в скопление жировой ткани в молочной железе самок мышей SCID. Когда объем первичной опухоли достигал приблизительно 150-200 мм3, животных рандомизировали в восемь групп (n=5-10/группу). Каждую группу лечили или носителем 0,9% солевым раствором/альбумином в качестве контроля, носителем Cremophor® EL в качестве контроля, Taxol® по метрономной схеме (1,3 мг/кг, внутрибрюшинно, ежедневно), ABI007 по метрономной схеме (3, 6 или 10 мг/кг паклитаксела, внутрибрюшинно, ежедневно), Taxol® по схеме c использованием MTD (13 мг/кг, внутрибрюшинно, ежедневно в течение 5 дней, 1 цикл) или ABI007 по схеме c использованием MTD (30 мг/кг паклитаксела, внутривенно, ежедневно в течение 5 дней, 1 цикл). Перпендикулярные диаметры опухоли измеряли штангенциркулем раз в неделю, и рассчитывали их объем. В конце периода лечения отбирали образцы крови путем пункции сердца мышей во всех группах. СЕС и СЕР подсчитывали, как здесь описано.

При метрономной терапии ABI007 (3, 6 и 10 мг/кг), но не Taxol®, вводимый внутрибрюшинно, ежедневно в течение 4 недель, значительно (р<0,05) значительно ингибировал рост опухоли как MDA-MB-231, так и РС3 (фиг.3А и фиг.3В). Ни ABI007, ни Taxol®, вводимые метрономно, не вызывали какую-либо потерю веса (фиг.3С и фиг.3D). Хотя при терапии с использованием MTD ABI007 (30 мг/кг) ингибировал рост опухоли более эффективно, чем Taxol® (13 мг/кг) при терапии с использованием MTD, при указанном использовании ABI007 отмечалась значительная потеря веса, что служит признаком токсичности. Кроме того, у двух из пяти мышей, подвергнутых лечению ABI007 по схеме с использованием MTD, демонстрировались признаки паралича одной конечности через 6 дней после введения последней дозы лекарственного средства. Паралич был транзиторным и исчезал в пределах 24-48 часов. Интересно, что противоопухолевый эффект ABI-007 в дозе 6 мг/кг при метрономной терапии приближенно равнялся противоопухолевому эффекту Taxol® при терапии с использованием MTD в модели с использованием ксенотрансплантата MDA-MB-231 (фиг.3А). При метрономной терапии увеличение дозы ABI-007 до 10 мг/кг, по-видимому, не давало более выраженного ингибирования роста опухоли. Напротив, в ксенотрансплантатах РС3 при метрономной терапии ABI-007 вызывал большую противоопухолевую реакцию в дозе 10 мг/кг, чем в дозе 3 и 6 мг/кг (фиг.3В).

При метрономной терапии ABI-007 значительно снижал уровни жизнеспособных СЕР зависимым от дозы образом у поддерживающих опухоли MDA-MB-231 мышей (фиг.4А). В уровнях жизнеспособных СЕР также демонстрировалось зависимое от дозы снижение в ответ на ABI-007 при метрономной терапии у поддерживающих опухоли РС3 мышей, но с достижением статистической значимости только при 10 мг/кг (фиг.4В). Уровни СЕР не изменялись под действием Taxol® при метрономной терапии в обеих моделях с использованием ксенотрансплантатов (фиг.4А и 4В).

Были изучены эффекты при метрономной терапии и терапии с использованием MTD ABI007 и Taxol® на плотность микрососудов внутри опухоли. Срезы толщиной пять мкм, полученные из замороженных опухолей MDA-MB-231 и РС3, окрашивали H&E для гистологической проверки с помощью стандартных способов, известных квалифицированному в данной области техники специалисту. Для обнаружения микрососудов срезы окрашивали крысиным антителом против CD31/PECAM-1 мыши (1:1000, BD Pharmingen), а затем козьим антикроличьим вторым антителом, конъюгированным с Texas Red (1:200, Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA). Отдельный сосуд определяли как отдельное скопление клеток или отдельную клетку с CD31/PECAM-1-положительным окрашиванием, и наличия просвета не требовалось для оценки как микрососуд. MVD для каждой опухоли представляли как средний подсчет трех наиболее плотно окрашенных полей, определенных с использованием объектива 20х системы формирования изображения люминесцентного микроскопа Zeiss Axio Vision 3,0. Анализировали четыре из пяти различных опухолей для каждой контрольной группы с введением носителя и подвергаемой лечению группы.

В опухолях MDA-MB-231 при метрономной терапии ABI-007 в дозе 6 и 10 мг/кг, а также при терапии с использованием MTD ABI-007, по-видимому, слегка уменьшал плотность микрососудов (MVD), но без достижения статистической значимости (фиг.5А). В опухолях РС3 при метрономной терапии ABI-007 в дозе 3 и 10 мг/кг, по-видимому, уменьшал MVD, но без достижения статистической значимости (фиг.5А). Интересно, что существовала значительная корреляция между MVD и уровнем жизнеспособных СЕР в модели MDA-MB-231 (фиг.5В, r=0,76, P-0,04), но не в модели РС3 (фиг.5С, r=-0,071, P-0,88).

Проводили оценку развития кровеносных сосудов in vivo. Анализ кровотока в массе матригеля проводили с небольшими модификациями в способах, известных квалифицированному в данной области техники специалисту. Вкратце, 0,5 мл матригеля, дополненного 500 нг/мл основного фактора роста фибробластов (bFGF, R&D Systems Inc., Minneapolis, MN), инъецировали подкожно в день 0 в бока самок мышей Balb/cJ возрастом 10 недель. В день 3 животных располагали в случайном порядке в восемь групп (n=5 каждая). Каждую группу лечили или носителем 0,9% солевым раствором/альбумином в качестве контроля, носителем Cremophor® EL в качестве контроля, Taxol® по метрономной схеме (1,3 мг/кг, внутрибрюшинно, ежедневно), ABI007 по метрономной схеме (3, 6 или 10 мг/кг паклитаксела, внутрибрюшинно, ежедневно), Taxol® по схеме c использованием MTD (13 мг/кг, внутривенно, ежедневно в течение 5 дней) или ABI007 по схеме c использованием MTD (30 мг/кг паклитаксела, внутривенно, ежедневно в течение 5 дней). В качестве отрицательного контроля пяти дополнительным самкам мышей Balb/cJ схожего возраста инъецировали только матригель. В день 10 всем животным внутривенно инъецировали 0,2 мл 25 мг/мл FITC–декстрана (Sigma, St, Louis, MO). Впоследствии получали образцы плазмы. Матригелевые массы удаляли, инкубировали с диспазой (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) в течение ночи при 37°С и затем гомогенизировали. Считывания флуоресценции получали с использованием считывателя флуоресценции для планшетов FL600 (Biotech Instruments, Winooski, VT). Реакцию развития кровеносных сосудов представляли как отношение флуоресценции матригелевой массы к флуоресценции плазмы.

Установлено, что при метрономной терапии ABI-007 в дозе 6 и 10 мг/кг уменьшает развитие кровеносных сосудов, хотя ингибирование не достигает статистической значимости (фиг.6). По-видимому, развитие кровеносных сосудов не изменялось под действием ABI-007 в дозе 3 мг/кг при метрономной терапии, ABI-007 при терапии с использованием MTD и Taxol® при метрономной терапии и терапии с использованием MTD относительно соответствующих носителей в качестве контролей (фиг.6). Эти наблюдения были схожи с результатами MVD внутри опухоли, описанными здесь.

Пример 5. Nab-5109, связанный с альбумином IDN5109 в форме наночастиц (nab-5109) демонстрирует увеличенную эффективность и меньшую токсичность относительно содержащей Tween® композиции (Tween®-5109, ортатаксел)

Способы: Наночастицы nab-5109 готовили, используя nab-технологии, и характеризовали с помощью рассеяния лазерного света. Nab-5109 и Tween®-5109 проверяли в отношении ксенотрансплантата карциномы ободочной кишки человека Pgp+ DLD-1 (который, как известно, является устойчивым к паклитакселу и доцетакселу – Vredenburg et al., JNCI93: 1234-1245, 2001) в голых мышах (n = 5/группу) в дозах 50 мг/кг (Tween®-5109, ранее известных как MTD) и 75 мг/кг (nab-5109), назначаемые каждые 3 дня × 4, внутривенно. Также использовали контрольные группы с введением PBS и сывороточного альбумина человека (HSA).

Результаты: На выходе Nab-5109 представляли наночастицы со средним размером, Zcp=119 нм, и дзета-потенциалом = -32,7 мВ. Nab-5109 лиофилизировали до сухого порошка, который легко подвергался диспергированию в солевом растворе. In vivo, у поддерживающих опухоли животных наблюдалась значительно большая потеря веса (ANOVA (дисперсионный анализ), p<0,001) при использовании Tween®-5109 (50 мг/кг, потеря веса на 8,8%), чем при использовании nab-5109 (75 мг/кг, потеря веса на 3,4%), что указывает на заметно меньшую токсичность nab-5109 несмотря на большую на 50% дозу. Было значительное подавление опухоли nab-5109 и Tween®-5109 (ANOVA, p<0,001 относительно контролей) с отсрочками роста опухоли на 36 и 28 дней для nab-5109 (75 мг/кг) и Tween®-5109 (50 мг/кг), соответственно. Nab-5109 был эффективнее Tween®-5109 (ANOVA, p=0,0001) в отношении подавления роста опухоли. Не было различий между контрольными группами с введением PBS и HSA в отношении токсичности и эффективности.

Заключение: Nab-5109, связанный с альбумином IDN5109 в форме наночастиц, был успешно приготовлен и мог быть назначен в большей на 50% дозе, чем Tween®-5109, с меньшей токсичностью несмотря на большую дозу. В этой большей дозе, 75 мг/кг (каждые 3 дня × 4) nab-5109 продемонстрировал значительно увеличенную эффективность в ксенотрансплантате карциномы ободочной кишки человека Pgp+ DLD-1 по сравнению с Tween®-5109.

Пример 6. Связанные с альбумином димерные тиоколхицины в форме наночастиц nab-5404, nab-5800 и nab-5801: сравнительная оценка противоопухолевой активности относительно Abraxane® и иринотекана

Способы: Колхицины в форме наночастиц готовили, используя nab-технологию. Цитотоксичность оценивали in vitro, используя культуры клеток карциномы молочной железы человека МХ-1. Их in vivo противоопухолевую активность (в отношении ксенотрансплантата опухоли ободочной кишки человека НТ29) в голых мышах сравнивали с активностью Abraxane® и иринотекана. Уровни доз nab-колхицинов и иринотекана составляли 20 мг/кг, 30 мг/кг и 40 мг/кг, назначаемые каждые 3 дня × 4, внутривенно. Дозой Abraxane® была MTD, 30 мг/кг, назначаемая ежедневно × 5.

Результаты: Гидрофобные димеры тиоколхицинов приводили к получению наночастиц со средним размером, Zcp = 119, 93 и 84 нм для nab-5404, nab-5800 и nab-5801, соответственно. Суспензию наночастиц подвергали стерилизации фильтрованием через фильтры 0,22 мкм и лиофилизировали. In vitro из трех аналогов nab-5404 был самым сильным против МХ-1 (р≤0,0005, ANOVA), (IC50 (мкг/мл): 18, 36 и 77 для nab-5404, nab-5800 и nab-5801, соответственно), а также против ксенотрансплантата НТ29 in vivo (р ≤ 0,0001, ANOVA). Объем опухоли уменьшался на 93%, 79% и 48% при использовании nab-5404 в дозах 40 мг/кг, 30 мг/кг и 20 мг/кг, соответственно. Напротив, объем опухоли уменьшался только на 31%, 16% и 21% при использовании nab-5800 и на 17%, 30% и 23% при использовании nab-5801 в дозах 40 мг/кг, 30 мг/кг и 20 мг/кг, соответственно. Nab-5104 был эффективнее иринотекана при всех уровнях доз (р≤0,008, ANOVA), при этом объемы опухолей уменьшались только на 48%, 38% и 29% при использовании уровней доз иринотекана, составляющих 40 мг/кг, 30 мг/кг и 20 мг/кг, соответственно. По сравнению с Abraxane® nab-5404 был активнее в дозе одинаковой токсичности (ETD) на основе одинаковой потери веса (р≤0,0001, ANOVA). Объем опухоли уменьшался на 93% при использовании nab-5404 (40 мг/кг, каждые 4 дня × 3) и на 80% при использовании Abraxane® (30 мг/кг, ежедневно × 5) при их соответствующих ETD.

Заключение: Nab-технология была использована для превращения 3 гидрофобных димерных тиоколхицинов (IDN5404, IDN5800, IDN5801) в наночастицы, подходящие для внутривенного введения. Nab-5404 обладал превосходной противоопухолевой активностью in vitro и in vivo по сравнению с nab-5800 и nab-5801. Nab-5404 был сильнее иринотекана в равной дозе. В дозе равной токсичности, определяемой по потере веса, nab-5404 был сильнее Abraxane®. Эти данные предписывают дальнейшее исследование nab-5404.

Пример 7. Abraxane® в сравнении с Taxotere®: доклиническое сравнение токсичности и эффективности

Способы: Токсичность Abraxane® и Taxotere® сравнивали в исследовании с использованием диапазона доз на голых мышах, которым вводили лекарственные средства по схеме: каждые 4 дня × 3. Уровни доз для Taxotere® составляли 7, 15, 22, 33 и 50 мг/кг, а для АВХ – 15, 30, 60, 120 и 240 мг/кг. Противоопухолевую активность Abraxane® и Taxotere® сравнивали в голых мышах с ксенотрансплантатами рака молочной железы человека МХ-1 с использованием дозы 15 мг/кг еженедельно в течение 3 недель.

Результаты: В исследовании с увеличением дозы на мышах максимальная переносимая доза (MTD) Taxotere® составляла 15 мг/кг, а летальная доза (LD50) составляла 50 мг/кг. В противоположность, MTD Abraxane® находилась между 120 и 240 мг/кг, а LD50 составляла 240 мг/кг. В исследовании на опухоли Abraxane® был эффективнее, чем равные дозы Taxotere® в ингибировании роста опухоли (79,8% в сравнении с 29,1%, р<0,0001, ANOVA).

Заключение: Связанный с альбумином паклитаксел в форме наночастиц (Abraxane®) был лучше Taxotere® в модели опухоли МХ-1 при проверке в равных дозах. Более того, токсичность Abraxane® была значительно меньше токсичности Taxotere®, что делает возможным введение Abraxane® на значительно более высоких уровнях доз. Эти результаты подобны увеличенному терапевтическому индексу, наблюдаемому с Abraxane® по сравнению с Taxotere®, и говорят о том, что присутствие поверхностно-активных веществ может уменьшать перенос, противоопухолевую активность и увеличивать токсичность таксанов. В настоящее время ведутся исследования на моделях дополнительных опухолей, сравнивающие Abraxane® и Taxotere®.

Пример 8. Связанный с альбумином димер тиоколхицина в форме наночастиц (nab-5404) с двойным механизмом действия на тубулин и топоизомеразу-1: оценка in vitro и in vivo активности

Способы: IDN5404 проверяли на цитотоксическую активность, используя карциному молочной железы MCF7-S и ее устойчивый ко множеству лекарственных средств вариант, MCF7-R (pgp+). Его цитотоксичность также определяли в отношении панели линий опухолевых клеток человека NCI-60. Связанный с альбумином IDN5404 в форме наночастиц, nab-5404, вводили внутривенно, используя различные схемы, мышам SCID, которым имплантировали подкожно ксенотрансплантат опухоли яичника человека А121.

Результаты: В отношении линий клеток MCF7 исходное соединение, колхицин, продемонстрировало ингибирование роста опухоли со значением IC50 (концентрацией ингибирования роста на 50%) 3,9±0,2 нМ для клеток MCF7-S. В случае устойчивого варианта MCF7-R продемонстрировала IC50 66±8,6 нМ, увеличение приблизительно в 17 раз вследствие устойчивости к лекарственному средству. IDN5404 продемонстрировал увеличенную активность в отношении обеих линий клеток, проявляя значения IC50, составляющие 1,7±0,1 и 40±3,8 нМ, соответственно. Эти результаты были подтверждены в пределах панели линий опухолевых клеток человека NCI-60 при использовании IDN5404, имеющего среднюю IC50<10-8 M и увеличение в >10 раз этого значения между линиями клеток MCF7-S и MCF7-R. Алгоритм COMPARE идентифицировал IDN5404 как связующее вещество для тубулина, подобное винкаалкалоидам, подтверждая предшествующие результаты. In vivo эффективность и токсичность nab-5404 в отношении ксенотрансплантата опухоли яичника А121 зависела от дозы и схемы введения. Nab-5404 в виде наночастиц хорошо переносился и был способен вызывать полную регрессию и излечение: 5 из 5 мышей, которым внутривенно вводили 24 мг/кг ежедневно ×5, были долго остававшимися в живых (LTS) без данных о наличии опухоли. Однако увеличение дозы до 30 мг/кг приводило к токсическим смертельным исходам 5 из 5 мышей. При использовании схемы каждые 3 дня ×4 доза 30 мг/кг приводила к LTS 4 из 5 мышей, а доза 50 мг/кг – к токсическим смертельным исходам 5 из 5 мышей. При использовании схемы каждые 7 дней ×3 доза 40 мг/кг приводила к LTS 3 из 5 мышей, а доза 50 мг/кг – к токсическим смертельным исходам 4 из 4 мышей.

Выводы: IDN5404, новый димер тиоколхицина с двойным механизмом действия, продемонстрировал активность в экспрессирующих pgp, устойчивых к цисплатину и топотекану линиях клеток. In vivo nab-5404, связанный с альбумином IDN5404 в форме наночастиц, был активным в отношении ксенотрансплантатов опухоли яичника А121.

Пример 9. Комбинированные исследования Abraxane® и других агентов

Вследствие полезных свойств Abraxane® (ABX, связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц), отмеченных выше, он использовался и используется в ряде исследований с использованием различных способов введения и схем и в комбинации с другими лекарственными средствами для онкологических заболеваний, а также лучевой терапий. Эти исследования перечисляются ниже.

При метастатическом раке молочной железы эти исследования включают следующие.

Рандомизированное испытание фазы II вводимого еженедельно Abraxane® в комбинации с гемцитабином на индивидуумах с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы АВХ: 125 мг/м2, Гемцитабин: 1000 мг/м2, Д1, 8, каждые 3 н Для оценки комбинации АВХ и гемцитабина для МВС первой линии
Испытание фазы II еженедельно назначаемой уплотненной терапии с использованием паклитаксела в форме наночастиц (ABI-007) и карбоплатина, с Herceptin® в качестве терапии первой или второй линии запущенного HER2-положительного рака молочной железы АВХ: 100 мг/м2, Карбоплатин: AUC=2, оба Д1, 8, 15, Herceptin®: 2 мг/м2 (4 мг/м2 на н 1) каждые 4 н × 6 Данные будут важны для применения АВХ в комбинации с карбоплатином и/или Herceptin®. Также полезны для других комбинаций
Вводимые еженедельно винорелбин и Abraxane® с или без G-CSF для рака молочной железы стадии IV: испытание фазы I-II Уровень 1: АВХ: 80 мг/м2, Navelbine®: 15 мг/м2, Уровень 2: АВХ: 90 мг/м2, Navelbine®: 20 мг/м2, Уровень 3: АВХ: 100 мг/м2, Navelbine®: 22,5 мг/м2, Уровень 4: АВХ: 110 мг/м2, Navelbine®: 25 мг/м2, Уровень 5: АВХ: 125 мг/м2, Navelbine®: 25 мг/м2, еженедельно Многоцентровое испытание АВХ в комбинации с Navelbine® для МВС первой линии

Испытание фазы II монотерапии с использованием еженедельно вводимого Abraxane® для МВС первой линии (плюс Herceptin® для HER2+-пациентов АВХ: 125 мг/м2, еженедельно в течение 3 из 4 н Относительно большое испытание фазы II монотерапии с использованием еженедельно вводимого АВХ в дозе 125 мг/м2 для МВС первой линии
Испытание фазы I/II Abraxane® плюс Doxil® для МВС плюс ограниченной РК АВХ + антрациклин
Испытание фазы II с использованием 3 групп для МВС первой линии АВХ еженедельно (130 мг/м2) в сравнении с АВХ каждые 2 н (260 мг/м2) в сравнении с АВХ каждые 3 н (260 мг/м2) Для оптимизации схемы монотерапии с использованием АВХ для МВС
Испытание фазы II с использованием 3 групп для МВС первой и второй линии, с анализом биологических коррелятов АВХ еженедельно в сравнении с АВХ каждые 3 н в сравнении с Taxol® еженедельно Рандомизированное испытание АВХ для МВС для получения важных данных: АВХ еженедельно в сравнении с Taxol® еженедельно; АВХ еженедельно в сравнении с АВХ каждые 3 н; плюс исследование биомаркеров (кавеолина-1 и SPARC)
Испытание фазы I/II Abraxane® + GW572016 TBD Комбинация АХС и GW572016 (двойного ингибитора EGFR и одного из самых многообещающих новых биологических агентов для ВС)

Испытание фазы I с увеличением дозы импульсного режима химиосенсибилизации вводимым орально в течение 2 дней гефитинибом, назначаемого до введения еженедельно Abraxane®, на индивидуумах с запущенными солидными опухолями Abraxane®: 100 мг/м2 еженедельно в течение 3 из 4 н, Гефитиниб: начало при 1000 мг/д × 2 дня Это испытание фазы I предназначено для определения безопасности и переносимости импульсного режима введении гефитиниба, назначаемого до введения Abraxane®
Испытание фазы II для МВС первой линии АВХ еженедельно (125 мг/м2, в течение 2 из 3 н) + Xeloda®: 825 мг/м2, Д 1-14 каждые 3 н Для оценки комбинации АВХ и Xeloda® для МВС первой линии, используя схему введения АВХ в течение 2 из 3 н
Пробное испытание фазы II адъювантной терапии с использованием Abraxane® для рака молочной железы Уплотненная терапия АС + G-CSF ⇒ АВХ еженедельно ⇒ Avastin® Пробное испытание адъювантной терапии по «суперуплотненной» схеме»
Abraxane® в уплотненной аъювантной химиотерапии для рака молочной железы ранней стадии АС каждые 2 н × 4 + G-CSF ⇒ АВХ каждые 2 н × 4 Пробное испытание адъювантной терапии по уплотненной схеме с использованием АВХ – альтернативе стандартной схеме адъювантной терапии
Пробное испытание фазы II адъювантной терапии с использованием Abraxane® для рака молочной железы АС каждые 2 н ⇒ АВХ каждые 2 н + G-CSF Пробное испытание адъювантной терапии при подготовке к испытанию фазы III адъювантной терапии

Для рака молочной железы исследования неоадъювантного регулирования включают:

Испытание фазы II уплотненной неоадъювантной терапии с использованием гемцитабина, эпирубицина, ABI-007 (GEA) для местно распространенного или воспалительного рака молочной железы Неоадъювантная терапия: гемцитабин: 2000 мг/м2, эпирубицин: 60 мг/м2, АВХ: 175 мг/м2, Neulasta®: 6 мг подкожно, все Д 1 каждые 2 н × 6; Адъювантная терапия: гемцитабин: 2000 мг/м2, АВХ: 220 мг/м2, Neulasta®: 6 мг подкожно, все Д 1 каждые 2 н × 4 Это исследование неодъювантного регулирования, основано на GET-данных из Европы, которые продемонстрировали большую активность. В текущей схеме АВХ будет заменять Т, или Taxol®
Дооперационное испытание фазы II Abraxane® с последующим введением FEC (+ Herceptin®, в подходящем случае) для рака молочной железы АВХ: 220 мг/м2 каждые 2 н × 6, с последующим введением FEC × 4 (+ Herceptin® для HER2+ пациентов)
Доклиническое исследование взаимодействия между лекарственными средствами АВХ + другие агенты
Испытание фазы II неоадъювантного регулирования (АВХ + Herceptin®), а затем (Navelbine® + Herceptin®)
Рандомизированное испытание фазы II неоадъювантной химиотерапии на индивидуумах с раком молочной железы ТАС в сравнении с АС с последующим введение АВХ + карбоплатин в сравнении с АС с последующим введением АВХ + карбоплатин + Herceptin® Для оценки АС с последующим введение комбинации АВХ/карбоплатин или АВХ/карбоплатин/Herceptin® в сравнении с ТАС (разрешенной FDA схемой адъювантной ВС) при неоадъювантном регулировании

Испытание фазы II неоадъювантной терапии с использованием Abraxane® и капецитабина для местно распространенного рака молочной железы АВХ: 200 мг/м2, Д1; Xeloda®: 1000 мг/м2, Д 1-14 каждые 3 н × 4
Испытание фазы II неоадъювантной химиотерапии с использованием паклитаксела в форме наночастиц (ABI-007, Abraxane®) на женщинах с (неосложненными первичными) раками молочной железы клинической стадии IIA, IIB, IIIA, IIIB и IV АВХ: 300 мг/м2, каждые 3 н

При раке легкого исследования включают:

Испытание фазы I/II монотерапии с использованием Abraxane® для запущенного NSCLC первой линии АВХ еженедельно Первое испытание фазы II АВХ в комбинации с карбоплатином для NSCLC
Испытание фазы II еженедельно вводимого Abraxane® плюс карбоплатин для NSCLC первой линии АВХ: 125 мг/м2, Д1, 8, 15; Карбоплатин: AUC=6 Д1, каждые 4 н
Испытание фазы I карбоплатина и Abraxane® по схеме введения еженедельно и каждые три недели на индивидуумах с запущенными злокачественностями в виде солидных опухолей Группа 1: АВХ: 100, 125, 150 мг/м2, Д1, 8, 15 каждые 4 н; Группа 2: АВХ: 220, 260, 300 мг/м2, Д1 каждые 3 н, Карбоплатин: AUC=6 для обеих групп Это испытание фазы I с использованием двух групп даст важные данные, касающиеся комбинации АВХ/карбоплатин, для дальнейших исследований этой комбинации для множества заболеваний

Испытание фазы II ABI-007 (Abraxane®) и карбоплатина для запущенного немелкоклеточного рака легкого АВХ Уровень (а): 225 мг/м2, Уровень (b): 260 мг/м2, Уровень (с): 300 мг/м2, каждые 3 н; Карбоплатин: на постоянном уровне при AUC=6 каждые 3 н Это испытание фазы II для NSCLC даст данные для дальнейшего регистрационного испытания фазы III для рака легкого
Испытание фазы I ABI-007 (Abraxane®) и карбоплатина АВХ каждые 3 н
Испытание фазы I/II Abraxane® + Alimta® для NSCLC второй линии TBD Abraxane® + Alimta® могут быть многообещающей комбинацией вследствие не перекрывающихся профилей токсичности
Испытание фазы I/II Abraxane® плюс цисплатин для запущенного NSCLC
Испытание фазы I/II Abraxane®, Navelbine® и цисплатина для лечения запущенного NSCLC
Испытание фазы II монотерапии с использованием АВХ для NSCLC первой линии АВХ: 260 мг/м2, каждые 3 н Первое испытание АВХ для NSCLC
Испытание фазы II монотерапии с использованием Abraxane® для NSCLC второй линии Группа 1: АВХ каждые 3 н, Группа 2: АВХ еженедельно. Дозы TBD
Испытание фазы I/II вводимых еженедельно Abraxane® и карбоплатина для запущенного NSCLC Первая линия

Исследования для рака предстательной железы включают:

Рандомизированное испытание фазы II АВХ при еженедельном введении в сравнении с введением каждые три недели для HRP фронтальной линии 100 мг/м2 еженедельно в сравнении с 260 мг/м2 каждые 3 н
Испытание фазы II АВХ для рака предстательной железы первой линии АВХ еженедельно Испытание фазы II вводимого еженедельно АВХ для HRPC первой линии
Испытание фазы II неодъювантного регулирования TBD Многоцентровое испытание неодъювантной терапии с использованием АВХ для рака предстательной железы плюс исследование биомаркеров
Испытание фазы II АВХ, вводимого еженедельно без перерывов в дозе 100 мг/м2

Исследования для рака яичника включают:

Испытание фазы II Abraxane® для лечения запущенного рака яичника (третьей линии) TBD
Испытание фазы I Abraxane® плюс карбоплатин для лечения запущенного рака яичника АВХ еженедельно + карбоплатин: AUC=6
Испытание фазы II Abraxane®/карбоплатин для рецидивирующего рака яичника

Исследования химиолучевой терапии включают:

Испытание фазы I/II Abraxane® в комбинации с облучением для NSCLC
Abraxane® в комбинации с облучением Модель на животном
H&N (рак головы и шеи)

Другие исследования включают:

Испытание фазы II АВХ для лечения хронической или рецидивирующей карциномы шейки матки 125 мг/м2 Д1, 8, 15 каждые 28 дней
Испытание фазы II для метастатической меланомы, ранее подвергавшейся (100 АВХ) и не подвергавшейся лечению (150 АВХ) 26-->70
Испытание фазы II одного применения ABI-007 для лечения не являющихся гематологическими злокачественностей
Abraxane® в комбинации с антиангиогенными агентами, например, Avastin®
Abraxane® в комбинации с ингибиторами протеасом, например, Velcade®
Abraxane® в комбинации с ингибиторами EGFR, например, Tarceva®
Рандомизированное испытание фазы II назначаемых еженедельно гемцитабина, Abraxane® и внешнего облучения для местно распространенного рака поджелудочной железы

Пример 10. Комбинация лекарственных средств в форме наночастиц настоящего изобретения с другими агентами и способами терапии.

Меньшая токсичность лекарственных средств в форме наночастиц настоящего изобретения, описанных здесь, делает возможным их комбинацию с другими лекарственными средствами для онкологических заболеваний и другими способами лечения с более благоприятным результатом. Лекарственных средства в форме наночастиц включают паклитаксел, доцетаксел, другие таксаны и аналоги, гелданамицины, колхицины и аналоги, комбретастатины и аналоги, гидрофобные производные пиримидина, ломаивитицины и аналоги, включающие соединения с основными структурами ломаивитицинов, эпотилоны и аналоги, дискодермолид и аналоги и т.п. в форме наночастиц. Лекарственные средства настоящего изобретения можно объединять с паклитакселом, доцетакселом, карбоплатином, цисплатином, другими платинами, доксорубицином, эпирубицином, циклофосфамидом, ифосфамидом, гемцитабином, капецитабином, винорелбином, топотеканом, иринотеканом, тамоксифеном, камптотецинами, 5-фторурацилом, ЕМР, этопозидом, метотрексатом и т.п.

Пример 11. Комбинация Abraxane® с карбоплатином и Herceptin®

Комбинация Taxol® с карбоплатином продемонстрировала значительную активность против метастатического рака молочной железы. По схеме введения раз в неделю Taxol® в этой комбинации можно только вводить в дозе вплоть до 80 мг/м2. Большие дозы не могут переноситься вследствие токсичности. Кроме того, HER2-положительные индивидуумы получают больше пользы, когда в их лечебную схему включают Herceptin®. Это открытое испытание фазы проводили для определения синергического терапевтического эффекта ABI-007 (Abraxane®) с этими агентами. Настоящее исследование было начато для того, что оценить безопасность и противораковую активность ABI-007/карбоплатина с Herceptin® на индивидуумах с HER2-положительным заболеванием. ABI-007 вводили в комбинации с карбоплатином и Herceptin®, назначаемой индивидуумам с HER2-положительным запущенным раком молочной железы. Группа из 3 индивидуумов получала ABI-007 в дозе 75 мг/м2 внутривенно, а затем карбоплатин при заданной AUC=2 еженедельно и инфузию Herceptin® (4 мг/кг на 1 неделе и 2 мг/кг на всех последующих неделях) в течение 1 цикла. Эти индивидуумы переносили лекарственное средства настолько хорошо, что для всех последующих циклов и индивидуумов доза ABI-007 была увеличена до 100 мг/м2. Шесть индивидуумов подвергались лечению до настоящего времени. Из 4 индивидуумов, которые оценивались на реакцию, все 4 (100%) продемонстрировали реакцию на терапию. Следует отметить, что вследствие меньшей токсичности Abraxane® по сравнению с Taxol® большую общую дозу паклитаксела можно вводить с результирующими пользами для индивидуумов.

Пример 12. Комбинация Abraxane® с карбоплатином

Комбинация Taxol® с карбоплатином продемонстрировала значительную активность против рака легкого. В настоящее время проводится другое исследование с использованием Abraxane® в комбинации с карбоплатином по схеме введения каждые 3 недели на индивидуумах с раком легкого.

Пример 13. Применение Abraxane® в комбинации с облучением

Пример 13а

Abraxane® в комбинации с клинической лучевой терапией увеличивает терапевтическую эффективность и снижает токсичность для нормальных тканей. Abraxane® используется для увеличения терапевтической пользы лучевой терапии для опухолей, увеличения реакции опухоли на одинарное или фракционированное облучение, увеличения реакции нормальной ткани на облучение и увеличения терапевтического индекса лучевой терапии.

Используют карциному яичника мыши, обозначенную OCa-I, которую широко исследовали. Сначала, для получения максимальной противоопухолевой эффективности осуществляют выбор оптимального момента времени введения Abraxane® относительно местного облучения опухоли. Опухоли развивают в правой задней ноге мыши путем внутримышечной инъекции опухолевых клеток, и лечение начинают, когда опухоли достигают размера 8 мм. Мышей лечат облучением в однократной дозе 10 Гр, однократной дозой Abraxane® или комбинированной терапией с использованием Abraxane®, вводимого в различные моменты времени от 5 дней до облучения до 1 дня после облучения. Используют дозу Abraxane®, превышающую приблизительно в 1 ½ раз максимальную переносимую дозу паклитаксела, дозу 90 мг/кг. Конечным положением эффективности является отсрочка роста опухоли. Каждая группа состоит из 8 мышей. Опухоли развивают и лечат, как описано в целевой установке 1. Конечным положением эффективности является отсрочка роста опухоли. Опухоли облучают 5, 7,5 или 10 Гр, предоставляемых или в однократной дозе, или во фракционированных дозах облучения 1, 1,5 или 2 Гр ежедневно в течение пяти сплошных дней. Поскольку Abraxane® сохраняется в опухоли в течение нескольких дней и оказывает свой усиливающий эффект на каждую из пяти ежедневных фракций, Abraxane® вводят один раз в начале схемы облучения. Поскольку конечной целью клинической лучевой терапии является достижение излечения опухоли, определяют способность Abraxane® увеличивать излечимость с помощью лучевой терапии. Используют ту же схему, что и схема, описанная для исследования отсрочки роста опухоли при использовании фракционированных доз, за исключением того, что диапазон доз от 2 до 16 Гр назначают ежедневно в течение пяти сплошных дней (общая доза облучения 10-80 Гр). Следят за регрессией и возобновлением роста опухолей вплоть до 120 дней после облучения, когда определяют TCD50 (дозу облучения, необходимую для получения излечения местно распространенной опухоли у 50% животных). Существуют два анализа TCD50: только облучение и Abraxane® плюс облучение, и каждый анализ состоит из 10 групп, подвергаемых воздействию доз облучения, содержащих 15 мышей каждая. Для обеспечения терапевтической пользы любой усиливающий лучевую терапию агент, в том числе Abraxane®, должен увеличивать реакцию опухоли на лучевую терапию больше, чем он увеличивает повреждение облучением нормальных тканей. Оценивают повреждение слизистой оболочки подвздошной кишки, высоко пролиферативной ткани, на которую воздействуют таксаны. Используют микроскопический анализ подвздошной кишки для определения выживания эпителиальных клеток крипт в подвздошной кишке мышей, подвергнутых воздействию облучения. Мышей подвергают облучению всего тела (WBI) с использованием суточных доз облучения рентгеновскими лучами в диапазоне от 3 до 7 Гр в течение пяти сплошных дней. Мышей лечат Abraxane® в дозе, эквивалентной дозе паклитаксела 80 мг/кг, вводимой внутривенно за 24 ч до первой дозы WBI, и умерщвляют через 3,5 дня после последней дозы WBI. Подвздошную кишку приготовляют для гистологического обследования, и подсчитывают число регенерирующихся крипт в поперечных срезах подвздошной кишки. Для построения кривых выживание/облучение число регенерирующихся крипт преобразовывают в число выживающих клеток.

Пример 13b

Целью этого исследования было определение того, (а) имеет ли ABI-007 при использовании в качестве единственного агента противоопухолевую активность против сингенной карциномы яичника мыши OCa-1, и (b) усиливает ли ABI-007 реакцию на облучение опухоли OCa-1 в схеме комбинированного лечения, описанной в предшествующем эксперименте со следующими модификациями.

Клетки опухоли OCa-1 инъецировали внутримышечно в заднюю ногу мышей С3Н. Когда средний диаметр опухолей достигал 7 мм, начинали одиночное лечение локальным облучением (10 Гр) поддерживающей опухоль ноги, ABI-007 в дозе 90 мг/кг внутривенно или их комбинацией. Для определения оптимальной схемы лечения ABI-007 вводили за 5 дней – 9 часов до облучения, а также через 24 часа после облучения. Конечным положением лечения была полная остановка роста опухоли (AGD), определяемая как разница в днях для роста от 7 до 12 мм в диаметре между подвергнутыми лечению и не подвергнутыми лечению опухолями. Для групп, подвергнутых лечению комбинацией ABI-007 и облучения, рассчитывали фактор усиления (EF) как отношение разницы в днях для роста от 7 до 12 мм между опухолями, подвергнутыми лечению комбинацией, и опухолями, подвергнутыми лечению только ABI-007, к AGD опухолей, подвергнутых лечению только облучением. Для определения эффекта усиливающего облучение эффекта ABI-007 для схемы фракционированного облучения на излечение опухоли в качестве конечного положения, анализ TCD50 проводили или анализировали 140 дней после лечения. Суммарные дозы 5-80 Гр в 5 суточных фракциях назначались или отдельно, или в комбинации с ABI-007, вводимым за 24 часа до первой дозы облучения.

В качестве единственного агента ABI-007 значительно продлевал отсрочку роста опухоли ОСа-1 (37 дней) по сравнению с 16 днями для не подвергнутых лечению опухолей. ABI-007 в качестве единственного агента был эффективнее однократной дозы 10 Гр, которая приводила к отсрочке в 29 дней. Для схем комбинированного лечения ABI-007, вводимый в любое время вплоть до 5 дней до облучения, вызывал супрааддитивный противоопухолевый эффект. EF равнялся 1,3, 1,4, 2,4, 2,3, 1,9 и 1,6 при интервалах между лечениями, составляющими 9 ч, 24 ч и 2, 3, 4 и 5 дней, соответственно. Когда ABI-007 вводили после облучения, противоопухолевый эффект комбинированного лечения был менее аддитивным. Комбинированное лечение ABI-007 и облучением также оказывало значительный эффект на излечение опухоли путем сдвига TCD50 с 55,3 Гр для опухолей, подвергнутых лечению только облучением, на 43,9 Гр для опухолей, подвергнутых лечению комбинацией (EF 1,3).

Этот эксперимент продемонстрировал, что ABI-007 обладает при использовании в качестве единственного агента противоопухолевой активностью против ОСа-1 и усиливает эффект лучевой терапии при введении за несколько дней до нее. Как ранее продемонстрировано для паклитаксела и доцетаксела, усиление лучевой терапии, по-видимому, является результатом множества механизмов, при этом остановка клеточного цикла в фазе G2/M является преобладающим при использовании коротких интервалов между лечениями, а реоксигенация опухоли – при использовании более длинных интервалов.

Пример 14. Комбинация Abraxane® и ингибиторов тирозинкиназ

Введение в импульсном режиме доз гефитиниба в комбинации с использованием Abraxane® пригодно для ингибирования пролиферации экспрессирующих EGFr опухолей. 120 голым мышам инокулируют опухолевые клетки ВТ474 для получения по крайней мере 90 мышей, поддерживающих опухоли-ксенотрансплантаты опухоли ВТ474 и делят на 18 экспериментальных групп (по 5 мышей в каждой). Мыши группы 1 получают контрольные внутривенные инъекции. Все остальные мыши получают еженедельно внутривенные инъекции Abraxane® в дозе 50 мг/кг в течение 3 недель. Группа 2 получает только Abraxane®. Группы 3, 4, 5, 6, 7, 8 получают еженедельно Abraxane®, введению которого предшествовало введение в импульсном режиме гефитиниба в увеличивающихся дозах в течение 2 дней. Группы 9, 10, 11, 12, 13 получают еженедельно Abraxane®, введению которого предшествовало введение в импульсном режиме гефитиниба в увеличивающихся дозах в течение 1 дня. Группы 14, 15, 16, 17, 18 получают еженедельно Abraxane® вместе с ежедневным введением гефитиниба в увеличивающихся дозах. Устанавливают максимальную переносимую дозу гефитиниба, которую можно назначить при введении в импульсном режиме в течение 1 или 2 дней до еженедельного введения Abraxane® или при длительном введении с Abraxane®. Кроме того, измерение противоопухолевых ответов позволит определить, существует ли связь доза-ответ, и является ли введение в импульсном режиме в течение 2 дней лучше, чем в течение 1 дня. Эти данные используют для выбора оптимальной дозы гефитиниба при введении в импульсном режиме и оптимальной дозы гефитиниба при длительном ежедневном введении с Abraxane®.

120 голым мышам инокулируют опухолевые клетки ВТ474 для получения 90 мышей, поддерживающих опухоли. Мышей делят на 6 групп (по 15 мышей в каждой). Группа 1 получает контрольные внутривенные инъекции. Группа 2 получает еженедельно внутривенно Abraxane® в дозе 50 мг/кг в течение 3 недель. Группа 3 получает перорально гефитиниб в дозе 150 мг/кг/день. Группа 4 получает Abraxane® в дозе 50 мг/кг вместе с вводимым ежедневно гефитинибом в ранее установленной дозе. Группа 5 получает Abraxane® в дозе 50 мг/кг, введению которого предшествовало введение в импульсном режиме гефитиниба в ранее установленной дозе и в течение ранее установленной продолжительности. Группа 6 получает только еженедельное введение в импульсном режиме гефитиниба в ранее установленной дозе. После трех недель терапии за мышами следят до тех пор, пока у контрольных мышей не будет достигнуты максимально допустимые размеры опухоли.

Пример 15. Испытание фазы II еженедельно назначаемой, уплотненной терапии с использованием nabTM–паклитаксела (Abraxane®), карбоплатина с Trastuzumab® в качестве терапии первой линии для запущенного HER-2–положительного рака молочной железы

Это исследование нацелено на оценку (1) безопасности и переносимости еженедельно назначаемой, уплотненной терапии с использованием трастузумаба/Abraxane®/карбоплатина в качестве цитотоксической терапии первой линии для пациентов с запущенным/метастатическим (в виде аденокарциномы стадии IV) HER-2–экспрессирующим раком молочной железы и (2) степени целевой реакции на нее. Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело, также известное как Herceptin®, которое связывается с экстраклеточным сегментом рецептора erbB2.

Вкратце, были включены пациенты без недавней цитотоксической или лучевой терапии. Дозы Abraxane® увеличивали с 75 мг/м2 в виде внутривенных инфузий в течение 30 мин в дни 1, 8, 15 вплоть до 100 мг/м2 в течение последующих циклов в соответствии со стандартным правилом 3 + 3. Карбоплатин AUC = 2 предоставляли в виде внутривенных инфузий в течение 30-60 мин в дни 1, 8, 15 и в течение первоначального 29-дневного цикла. Трастузумаб предоставляли в виде внутривенных инфузий в течение 30-90 мин в дни 1, 8, 15, 22 в дозе 4 мг/кг на 1 недели и 2 мг/кг на всех последующих неделях.

Степень реакции (подтвержденная плюс неподтвержденная) у 8 из 9 пациентов, подвергаемых оценке реакции, составляла 63%, а стабильное заболевание - 38%. Наиболее частыми токсичностями были нейтропения (степени 3: 44%, степени 4: 11%) и лейкоцитопения (33%).

Эти результаты говорят о том, что трастузумаб плюс Abraxane® плюс карбоплатин продемонстрировали высокую степень противоопухолевой активности с приемлемой переносимостью в качестве терапии первой линии для МВС.

Пример 16. Испытание фазы II капецитабина плюс nabTM–паклитаксел (Abraxane®) для лечения первой линии метастатического рака молочной железы

Цель этого испытания фазы II состояла в оценке безопасности, эффективности (времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни) и качества жизни пациентов с МВС, которые получали капецитабин в комбинации с Abraxane®. Капецитабин представляет собой фторпиримидина карбамат, также известный как Xeloda®, который, как было установлено, обладает существенной эффективностью отдельно или в комбинации с таксанами при лечении МВС.

В этом открытом испытании с использованием одной группы Abraxane® в дозе 125 мг/м2 предоставляли путем внутривенной инфузии в день 1 и день 8 каждые 3 недели плюс капецитабин в дозе 825 мг/м2, предоставляемой перорально дважды в день в дни 1-14 каждые 3 недели. Пациенты были HER-2/neu-отрицательными с вероятной продолжительностью жизни, превышающей 3 месяца. Ранее пациенты не подвергались химиотерапии для метастатического заболевания, терапии с использованием капецитабина, и терапии с использованием фторпиримидина и терапии с использованием паклитаксела, назначаемой при адъювантном регулировании.

12 пациентов было зарегистрировано для анализа безопасности, который выполнили на первых 6 пациентах, и степени реакции, оцениваемой после 2 циклов у первых 8 пациентов. Не было уникальных или неожиданных токсичностей степени 4 или невропатии степени, превышающей 1. Данные реакции подтверждали после только первых 2 циклов терапии (первая точка оценки) у 6 пациентов. Два пациента завершили 6 циклов, при этом у одного наблюдалась частичная реакция, а у другого – стабильное заболевание. У 2 из первых 8 пациентов после 2 циклов наблюдались частичные реакции, а 4 из них имели стабильное заболевание.

Эти результаты демонстрируют, что комбинация капецитабина и вводимого еженедельно Abraxane® в эффективных дозах осуществима без новых токсичностей на сегодняшний день. Связанной с Abraxane® токсичностью была, главным образом, нейтропения без клинических последствий, а основной токсичностью капецитабина была акральная эритема.

Пример 17. Пробное испытание уплотненной терапии с использованием доксорубицина плюс циклофосфамид, а затем nab–паклитаксела (Abraxane®) на пациентах с раком молочной железы ранней стадии

Цель этого испытания состояла в оценке токсичности доксорубицина (адриамицина) плюс циклофосфамид с последующим введением Abraxane® при лечении рака молочной железы ранней стадии.

Пациенты имели операбельную, гистологически подтвержденную аденокарциному молочной железы ранней стадии. Пациенты получали доксорубицин (адриамицин) в дозе 60 мг/м2 плюс циклофосфамид в дозе 600 мг/м2 (AC) каждые 2 недели в течение 4 циклов с последующим введением Abraxane® в дозе 260 мг/м2 каждые две недели в течение 4 циклов.

30 пациентов получили 4 цикла АС, и 27 из 29 пациентов получили 4 цикла Abraxane®, 33% пациентов получили пегфилграстим (Neulasta®) по причине не восстановления ANC (абсолютного количества нейтрофилов) во время лечения Abraxane®. Для девяти пациентов (31%) доза Abraxane® была уменьшена вследствие не являющейся гематологической токсичности. Суммарно 9 пациентов имели периферическую невропатию (PN) степени 2, и 4 пациента – степени 3, PN улучшалась на ≥1 степень в пределах в среднем 28 дней.

Эти результаты указывают на то, что уплотненная терапия с использованием доксорубицина (60 мг/м2) плюс циклофосфамид (600 мг/м2) каждые 2 недели в течение 4 циклов с последующей уплотненной терапией с использованием Abraxane® (260 мг/м2) каждые две недели в течение 4 циклов хорошо переносилась пациентами с раком молочной железы ранней стадии.

Пример 18. Еженедельное введение nab–паклитаксела (Abraxane®) в качестве лечения первой линии метастатического рака молочной железы с добавлением трастузумаба для HER-2/neu-положительных пациентов

Цель текущего испытания состояла в переходе с еженедельного введения Abraxane® на регулирование фронтальной линии и добавлении трастузумаба для HER-2/neu-положительных пациентов.

Это открытое испытание фазы II включало 20 HER-2-положительных и 50 HER-отрицательных пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы. Abraxane® предоставляли в дозе 125 мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 с последующей неделей перерыва. Трастузумаб назначали перекрестно с лечением по изучению для пациентов, которые были HER-2-положительными. Первичными конечным положением была степень реакции, а вторичными конечными положениями были время до прогрессирования (ТТР), общая продолжительность жизни (OS) и токсичность.

В не подверженной риску популяции 23 пациента получили в среднем 3 цикла Abraxane® на сегодняшний день. Самым частым, связанным с лечением неблагоприятным эффектом была нейтропения степени 3 (8,7%), при этом неблагоприятные эффекты 4 степени отсутствовали. Один из 4 оцениваемых пациентов реагировал на терапию.

Пример 19. Испытание фазы I nab–паклитаксела (Abraxane®) и карбоплатина

Цель текущего испытания состояла в определение максимальной переносимой дозы Abraxane® (вводимого как еженедельно, так и каждые три недели) с карбоплатином AUC = 6 и сравнении эффектов последовательности введения на фармакокинетики (РК).

Были включены пациенты с документально подтвержденной гистологическими или цитологическими исследованиями злокачественностью, которая прогрессировала после «стандартной терапии». Группа 1 получала Abraxane® каждые 3 недели в формате увеличения дозы на основе токсичностей цикла 1 (220, 260, 300, 340 мг/м2) каждые 3 недели с последующим введением карбоплатина AUC = 6. Группа 2 получала еженедельно (дни 1, 8, 15 с последующей 1 неделей перерыва) Abraxane® (100, 125, 150 мг/м2) с последующим введением карбоплатина AUC = 6. Для РК-части испытания за Abraxane® следовал карбоплатин в цикле 1, и порядок введения меняли в цикле 2, при этом уровни РК определяли в первые 6, 24, 48 и 72 часа.

В схеме введения каждые 3 недели нейтропения, тромбоцитопения и невропатия были самыми частыми токсичностями степени ¾ (3/17 каждая). В схеме еженедельного введения нейтропения 5/13 была самой частой токсичностью степени ¾. Лучшими реакциями на еженедельное введение в наибольшей дозе 125 мг/м2 (n = 6) были 2 частичных реакции (в случае рака поджелудочной железы, меланомы) и 2 стабильных заболевания (NSCLC). Лучшими реакциями на введение каждые три недели в наибольшей дозе 340 мг/м2 (n = 5) были 1 стабильное заболевание (NSCLC) и 2 частичных реакции (в случае SCLC, рака пищевода).

Эти данные указывают на активность комбинации Abraxane® и карбоплатина. MTD при еженедельном введении составляла 300 мг/м2, а при введение один раз каждые три недели - 100 мг/м2.

Пример 20. Испытание фазы II уплотненной терапии с использованием гемцитабина, эпирубицина и nab–паклитаксела (Abraxane®) (GEA) для местно распространенного/воспалительного рака молочной железы

В открытом испытании фазы II вводили индукционную/неоадъювантную лечебную схему до локального вмешательства. Лечебная схема представляла собой введение гемцитабина в дозе 2000 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели в течение 6 циклов, эпирубицина в дозе 50 мг/м2 каждые 2 недели в течение 6 циклов, Abraxane® в дозе 175 мг/м2 каждые 2 недели в течение 6 циклов вместе с пегфилграстимом 6 мг подкожно в день 2 каждые 2 недели. Послеоперационная/адъювантная лечебная схема после локального вмешательства представляла собой введение гемцитабина в дозе 2000 мг/м2 каждые 2 недели в течение 4 циклов, Abraxane® в дозе 220 мг/м2 каждые 2 недели в течение 4 циклов и пегфилграстима 6 мг подкожно в день 2 каждые 2 недели. Пациенты включали женщин с гистологически подтвержденной, местно распространенной/воспалительной аденокарциномой молочной железы.

Пример 21. Цитотоксическая активность nab–рапамицина в комбинации с Abraxane® в отношении гладкомышечных клеток сосудов

Гладкомышечные клетки сосудов (VSMC) засевали в 96-луночные планшеты в присутствии увеличивающихся концентраций nab–рапамицина и 0 мкМ, 1 мкМ, 10 мкМ или 100 мкМ Abraxane® (ABI-007). Для оценки цитотоксического эффекта nab–рапамицина и Abraxane® подвергнутые обработке VSMC окрашивали гомодимером-1 этидия (Invitrogen, Carlsbad CA) и анализировали на красную флуоресценцию. Гомодимер-1 этидия является флуоресцентным красителем с высоким сродством к нуклеиновым кислотам, который способен проходить только через подвергшиеся риску мембраны погибших клеток с окрашиванием нуклеиновых кислот. Как показано на фиг.7А, сам nab–рапамицин демонстрировал зависимое от дозы уничтожение клеток, демонстрируемое увеличением флуоресценции. Уничтожение клеток nab–рапамицином не усиливалось с помощью Abraxane® в концентрации 1 мкМ или 10 мкМ, однако оно значительно усиливалось с помощью Abraxane® в концентрации 100 мкМ (ANOVA, p<0,0001). Клетки, окрашиваемые гомодимером-1 этидия, как показано как фиг.7А, также подвергали воздействию кальцеина. Кальцеин АМ (Invitrogen) представляет собой не флуоресцентную молекулу, которая гидролизуется с образованием флуоресцентного кальцеина под действием неспецифических цитозольных эстераз. Живые клетки, подвергнутые воздействию кальцеина АМ, демонстрируют ярко-зеленую флуоресценцию, поскольку они способны создавать флуоресцентный продукт и удерживать его. Как показано на фиг.7В, nab–рапамицин проявлял зависимую от дозы цитотоксическую активность, демонстрируемую уменьшением количества флуоресцентного окрашивания кальцеином. Это уменьшение флуоресценции усиливалось при совместной инкубации с Abraxane® зависимым от дозы образом. Статистика дисперсионного анализа (ANOVA) дала p<0,0001 для всех концентраций лекарственного средства - Abraxane®.

Пример 22. Цитотоксическая активность nab–рапамицина в комбинации с Abraxane® в отношении ксенотрансплантата опухоли НТ29 (карциномы ободочной кишки человека)

Голым мышам имплантировали 106 клеток НТ29 в их правые бока. Лечение начинали после того, как опухоль становилась пальпируемой и превышала 100-200 мм3. Мышей делили в случайном порядке на 4 группы (n=8 на группу). Группа 1 получала солевой раствор 3 раза в неделю в течение 4 недель, внутривенно, группа 2 получала Abraxane® в дозе 10 мг/кг, ежедневно в течение 5 дней, внутрибрюшинно, группа 3 получала nab–рапамицин в дозе 40 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель, внутривенно, и группа 4 получала как nab–рапамицин (40 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель, внутривенно), так и Abraxane® (10 мг/кг, ежедневно в течение 5 дней, внутрибрюшинно). Как показано на фиг.8 подавление опухоли было больше в случае комбинированной терапии с использованием Abraxane® плюс nab–рапамицин, чем в случае любой из двух групп одиночной терапии.

Пример 23. Цитотоксическая активность nab–17-AAG в комбинации с Abraxane® в отношении ксенотрансплантата опухоли Н358 (карциномы легкого человека)

Голым мышам имплантировали 107 клеток Н358 в их правые бока. Лечение начинали после того, как опухоль становилась пальпируемой и превышала 100-200 мм3. Мышей делили в случайном порядке на 4 группы (n=8 на группу). Группа 1 получала солевой раствор 3 раза в неделю в течение 4 недель, внутривенно, группа 2 получала Abraxane® в дозе 10 мг/кг, ежедневно в течение 5 дней, внутрибрюшинно, группа 3 получала nab–17-AAG в дозе 80 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель, внутривенно, и группа 4 получала как nab–17-AAG (80 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель, внутривенно), так и Abraxane® (10 мг/кг, ежедневно в течение 5 дней, внутрибрюшинно). Как показано на фиг.9 подавление опухоли было больше в случае комбинированной терапии с использованием nab-17-AAG плюс Abraxane®, чем в случае любой из двух групп одиночной терапии.

Пример 24. Abraxane® (ABI-007) уменьшает рост опухоли в ксенотрансплантатах опухоли человека MDA-MB-231 и вызывает некроз, гипоксию и экспрессию VEGF-A

Ксенотрансплантаты рака молочной железы человека MDA-MB-231 имплантировали в ортотопическое положение в скопление жировой ткани в молочной железе самок голых (nu/nu) мышей. Когда средний объем опухоли достигал 230 мм3, мышей рандомизировали в группы из пяти животных и лечили солевым раствором, Taxol®, Abraxane® или доксорубицином. Taxol® вводили в дозе 10 мг/кг/день, Abraxane® вводили в дозе 15 мг/кг/день, и доксорубицин вводили в дозе 10 мг/кг/день. Все лекарственные средства и солевой раствор в качестве контроли вводили внутривенно в объеме 100 мкл ежедневно в течение 5 дней. Мышей умерщвляли, опухоли удаляли, и готовили экстракты из опухолевых клеток. С помощью ELISA определяли уровни белка VEGF-A в опухолевых экстрактах. В некоторых случаях анализировали гистологию опухолей из мышей, подвергнутых лечению Abraxane®.

Как продемонстрировано в таблице 4, и Taxol®, и Abraxane®, и доксорубицин ингибировали рост опухоли, что представлено уменьшением объема опухоли по сравнению с контрольными животными, подвергнутыми лечению солевым раствором. Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывали сравнением среднего объема опухоли исследуемых групп со средним объемом опухоли контрольной группы при последнем измерении в контрольной группе. Ингибирование роста опухоли было наибольшим у мышей, подвергнутых лечению Abraxane® (64% ингибирование). Taxol® и доксорубицин продемонстрировали ингибирование роста опухоли, составляющее 56% и 45%, соответственно.

Уровни белка VEGF-A в экстрактах опухолевых клеток измеряли с помощью ELISA, и они, как продемонстрировано, были увеличенными в опухолях от мышей, подвергнутых лечению Taxol®, Abraxane® и доксорубицином. Уровни белка VEGF-A были самыми высокими в опухолях от мышей, подвергнутым лечению Abraxane® (увеличение на 164%), за которым следовал доксорубицин (124%) и Taxol® (97%).

Опухоли удаляли из контрольных мышей, подвергнутых лечению солевым раствором, и мышей, подвергнутых лечению Abraxane®, через неделю после последней инъекции Abraxane®. Опухоли оценивали на места некроза и на присутствие гипоксических клеток. Гипоксические клетки идентифицировали с помощью иммуногистохимического обнаружения конъюгатов пимонидазол-белок. Как показано на фиг.10, ингибирование роста опухоли у мышей, подвергнутых лечению Abraxane®, сопровождалось некрозом (фиг.10В) и гипоксией (фиг.10D) в опухолевой ткани. Некроз и гипоксия не наблюдались в опухолевой ткани из контрольных мышей, подвергнутых лечению солевым раствором (фиг.10А и фиг.10С).

Пример 25. Эффекты VEGF-A и Avastin® на индуцируемую Abraxane® in vitro цитотоксичность

Помимо стимуляции развития кровеносных сосудов в опухоли путем воздействия на эндотелиальные клетки сосудов, возможно, что секретируемый VEGF-A мог бы также действовать на опухолевые клетки, экспрессирующие на поверхности рецепторы VEGF-A (VEGF-R). Клетки MDA-MB-231 экспрессировали VEGF-R2, в то время как клетки HepG2 экспрессировали VEGF-R1, а клетки опухоли предстательной железы РС3 экспрессировали как VEGF-R1, так и VEGF-R2 (не продемонстрированные данные).

Эффект VEGF-A или антитела против VEGF (Avastin®) на индуцируемую Abraxane® цитотоксичность оценивали в in vitro клеточном анализе цитотоксичности. Клетки обрабатывали Abraxane® в диапазоне концентраций (1-24 нМ). Клетки также обрабатывали VEGF-A или Avastin®, и цитотоксичность сравнивали с клетками, обработанными только Abraxane®. Как показано на фиг.11А, добавление VEGF-A уменьшало in vitro цитотоксичность Abraxane®. Напротив, добавление Avastin® увеличивало in vitro цитотоксичность Abraxane® (фиг.11А).

Схожие результаты наблюдались в in vitro клоногенном анализе. Клетки обрабатывали солевым раствором, только Abraxane®, только VEGF-A, только Avastin®, Abraxane® + VEGF-A или Abraxane® + Avastin®. Как показано на фиг.11В, Abraxane® уменьшал среднее число образуемых колоний по сравнению с контролем в виде солевого раствора. Обработка только VEGF-A увеличивала число образуемых колоний, в то время как обработка только Avastin® приводила к незначительному уменьшению числа образуемых колоний. Добавление VEGF-A к клеткам, обрабатываемым Abraxane®, уменьшало цитотоксический эффект, что приводило к большему числу образованных колоний по сравнению с только Abraxane®. Установлено, что добавление Avastin® к клеткам, обрабатываемым Abraxane®, имеет синергический эффект, демонстрируя увеличение цитотоксичности (что демонстрируется резким уменьшением числа образуемых колоний) относительно уровня, наблюдаемого при использовании только Abraxane® или Avastin®.

Пример 26. Abraxane® (ABI-007) в комбинации с Avastin® уменьшает рост опухоли в ксенотрансплантатах опухоли MDA-MB-231

Ксенотрансплантаты рака молочной железы человека MDA-MB-231, экспрессирующего люциферазу, имплантировали в ортотопическое положение в скопление жировой ткани в молочной железе самок голых (nu/nu) мышей. Когда средний объем опухоли достигал 230 мм3, мышей рандомизировали в группы из пяти животных и лечили солевым раствором, Abraxane®, Avastin® или комбинацией Abraxane® плюс Avastin®. Abraxane®, или отдельно, или в комбинации, вводили в дозе 10 мг/кг/день ежедневно в течение 5 дней в два цикла, разделенных 1 неделей. Avastin® вводили после двух циклов Abraxane® в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг или 8 мг/кг дважды в неделю в течение 6 недель. Отдельно Avastin® вводили в дозе 4 мг/кг в то же самое время, что и мышам, подвергаемым комбинированной терапии. Мышей контролировали в отношении роста опухоли и токсичности лекарственного средства.

Токсичность не наблюдалась ни в одной из подвергнутых лечению групп. Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывали сравнением среднего объема опухоли исследуемых групп со средним объемом опухоли контрольной группы при последнем измерении в контрольной группе. Как продемонстрировано в таблице 5 и на фиг.12, Avastin® в дозе 4 мг/кг не ингибировал значительно рост первичных опухолей (12,56% ингибирование). Комбинированная терапия с использованием Abraxane® и Avastin® дала значительно лучший результат, чем Avastin® отдельно, при этом ингибирование опухоли находилось в диапазоне от 94,23% до 98,49%. Abraxane® в комбинации с Avastin® в двух наибольших дозах дали лучший результат, чем Abraxane® отдельно (97,49 или 98,49% по сравнению с 95,11% ингибированием). Abraxane® и Avastin® в комбинации приводили к регрессии опухолей у подвергнутых лечению мышей, причем полная регрессия относится к мышам с неизмеримыми опухолями в день 65. Пять из пятнадцати (30%) мышей, подвергнутых лечению комбинацией Abraxane® и Avastin®, продемонстрировали полную регрессию опухолей, опухоли у остальных мышей уменьшились на 90% по сравнению с контролями.

Пример 27. Abraxane® (ABI-007) в комбинации с Avastin® уменьшает метастазирование опухоли в ксенотрансплантатах опухоли MDA-MB-231

Как описано в примере 26, ксенотрансплантаты рака молочной железы человека MDA-MB-231, экспрессирующего люциферазу, имплантировали в ортотопическое положение в скопление жировой ткани в молочной железе самок голых (nu/nu) мышей. Когда средний объем опухоли достигал 230 мм3, мышей рандомизировали в группы и лечили солевым раствором (n=10), Abraxane® (n=5), Avastin® (n=5) или комбинацией Abraxane® плюс Avastin® (n=5). Abraxane®, или отдельно, или в комбинации, вводили в дозе 10 мг/кг/день ежедневно в течение 5 дней в два цикла, разделенных 1 неделей. Avastin® вводили после двух циклов Abraxane® в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг или 8 мг/кг дважды в неделю в течение 6 недель. Отдельно Avastin® вводили в дозе 4 мг/кг в то же самое время, что и мышам, подвергаемым комбинированной терапии. Мышей умерщвляли, когда средний объем опухоли в контрольной группе, которой вводили солевой раствор, достигал 2000 мм3. Подмышечные лимфатические узлы и обе доли легких извлекали из каждой мыши, и готовили клеточные экстракты. Наличие клеток MDA-MB-231 в этих тканях оценивали с помощью анализа люциферазной активности, и оно служило показателем метастазирования из первичной опухоли. Люциферазную активность измеряли в экстрактах из 10 лимфатических узлов и обеих долей легких в день умерщвления (в день 63 после имплантации опухоли). Устанавливали, что значение, превышающее 500 световых единиц на каждые 20 мкл лизата, является положительным на наличие клеток MDA-MB-231 и событие метастазирования.

Как продемонстрировано в таблице 6, лечение Abraxane® или Avastin® отдельно, как установлено, не оказывает эффект на частоту метастазирования опухоли в лимфатические узлы, анализируемого с помощью люциферазной активности в клеточных экстрактах. Как здесь используется, частота события относится к наличию люциферазной активности в ткани из каждой мыши. Abraxane® в комбинации с Avastin® действительно продемонстрировала значительный эффект на метастазирование опухоли. Частота метастазирования упала до 40% в группах, подвергнутых лечению Abraxane® в комбинации с Avastin® в двух наибольших дозах, составляющих 4 мг/кг и 8 мг/кг (значение Р=0,022, где значение Р произведено анализом разницы между исследуемыми и контрольной групп с использованием точного критерия Фишера, NS относится к не значительной). Установлено, что Abraxane® или Avastin® отдельно оказывают незначительный эффект на частоту метастазирования опухоли в легкие, как показано в таблице 6. Abraxane® в комбинации с Avastin® продемонстрировали эффект на частоту метастазирования в легкие. Частота метастазирования упала до 20%, 40% и 0% при использовании комбинаций Abraxane® и Avastin® в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг и 8 мг/кг, соответственно.

Метастазирование опухоли в лимфатические узлы и легкие, оцениваемое по люциферазной активности в экстрактах тканей, показано на фиг.13. Комбинация Abraxane® и Avastin® имела синергический эффект на уменьшение метастазирования в лимфатические узлы (фиг.13А) и легкие (фиг.13В) опухолевых клеток MDA-MB-231.

Пример 28. Химиотерапия с использованием паклитаксела увеличивает плотность микрососудов в опухолях

Содержащие паклитаксел композиции на основе растворителя (т.е. Taxol®) и без растворителя (т.е. nab–паклитаксел, Abraxane®) исследовали на их способность уменьшать объем опухоли и увеличивать плотность микрососудов («MVD») в опухолях. В параллельных экспериментах, каждый из которых включал четыре группы из пяти мышей, поддерживающих или чувствительные к паклитакселу ксенотрансплантаты МХ-1, чувствительные к паклитакселу ксенотрансплантаты MES-SA или устойчивые к паклитакселу ксенотрансплантаты MES-SA/Dx5, мышей лечили (1) Taxol® в дозе 13,4 мг/кг, вводимой один раз в день в течение пяти сплошных дней, (2) Abraxane® в дозе 13,4 мг/кг, вводимой один раз в день в течение пяти сплошных дней, (3) Abraxane® в дозе 30 мг/кг, вводимой один раз в день в течение пяти сплошных дней, или (4) сравнимым объемом забуференного фосфатом солевого раствора («PBS»), вводимым один раз в день в течение пяти сплошных дней. В одном эксперименте объем опухоли определяли дважды в неделю, начиная со дня 17. Во втором эксперименте MVD оцифровывали с помощью окрашивания на CD31 в день 11, последний день эксперимента. MVD представляли как процент CD31-положительных структур в каждой ткани относительно объема опухоли.

Как продемонстрировано на фиг.14А, ингибирование роста опухоли подтвердило, что MES-SA/Dx5 является устойчивым к паклитакселу, а МХ-1 и MES-SA являются чувствительными к паклитакселу. Как показано на фиг.14В, MVD увеличивалась с уменьшением опухоли. Для МХ-1 MVD увеличивалась с 1,08±0,65% (PBS) до 4,93±3,22% (Taxol® в дозе 13,4 мг/кг), 9,03±13,0% (Abraxane® в дозе 13,4 мг/кг) и 9,18±11,19% (Abraxane® в дозе 30 мг/кг). Для MES-SA MVD увеличивалась с 3,96±3,68% (PBS) до 7,33±1,30% (Taxol® в дозе 13,4 мг/кг), 3,33±1,03% (Abraxane® в дозе 13,4 мг/кг) и 11,69±7,51% (Abraxane® в дозе 30 мг/кг). Для MES-SA/Dx5 MVD оставалась неизменной при 4,16±2,39%, 4,11±0,55% (Taxol® в дозе 13,4 мг/кг), 4,13±2,30% (Abraxane® в дозе 13,4 мг/кг) и 2,52±1,08% (Abraxane® в дозе 30 мг/кг). В обоих чувствительных к паклитакселу ксенотрансплантатах МХ-1 и MES-SA существовала положительная связь между уменьшением объема опухоли и увеличением MVD (сравните панели МХ-1 на фиг.14А и 14В и панели MES-SA на фиг.14А и 14В). Не наблюдалось изменение объема опухоли и MVD в устойчивом к паклитакселу MES-SA/Dx5 после лечения Taxol® в дозе 13,4 мг/кг, любой из двух концентраций Abraxane® или PBS. Четвертая панель на фиг.14В демонстрирует данные MVD для всех трех типов опухолей, нанесенные на один график. Эти данные указывали на то, что опухоли, подвергаемые индуцируемой паклитакселом регрессии, демонстрируют увеличенную MVD, что отражает увеличение развития кровеносных сосудов в ответ на химиотерапию, и что связь является log линейной.

Пример 29. Введение Avastin® в комбинации с Abraxane® (ABI-007) значительно увеличивает подавление опухоли, индуцируемое только Abraxane® (ABI-007)

Противоопухолевую активность Abraxane® отдельно и в комбинации с бевацизумабом (Avastin®) исследовали in vivo. Ксенотрансплантаты рака молочной железы человека MDA-MB-231-Luc+ имплантировали в ортотопическое положение в скопление жировой ткани в молочной железе («MFP») самок голых (nu/nu) мышей (Harlan Sprague-Delaney, Indianapolis, IN) возрастом 4-6 недель в соответствии со стандартными способами. Мышей, поддерживающих опухоли MDA-MB-231 объемом 200-250 мм3, рандомизировали в 6 групп из 10 животных в каждой группе и лечили (1) PBS, (2) Abraxane® только (в дозе 10 мг/кг, вводимой внутривенно раз в день в течение 5 дней, (3) Avastin® только (в дозе 4 мг/кг, вводимой внутрибрюшинно три раза в неделю) или (4) Abraxane®, а затем Avastin®. Лечение Avastin® начинали через 24 часа после окончания одного цикла Abraxane®, в дозе 2 мг/кг, 4 мг/кг или 8 мг/кг Avastin®, растворенной в 0,1 мл стерильного солевого раствора и вводимой внутрибрюшинно три раза в неделю в течение 5 недель. Назначали один или два цикла Abraxane®. При лечении с использованием двух циклов Abraxane® второй цикл Abraxane® (10 мг/кг, внутривенно, раз в день в течение 5 дней) назначали через неделю после окончания первого цикла. Контрольная группа получала солевой раствор, вводимый в том же объеме с помощью того же способа (т.е. в 0,1 мл, инъецируемым внутривенно или внутрибрюшинно) в те же дни, что и при лечении Abraxane® и Avastin®, соответственно.

Два ряда экспериментов проводили на мышах, поддерживающих экспрессирующие люциферазу, происходящие из MDA-MS-231 опухоли, для сравнения эффективности химиотерапии с использованием одного или двух циклов введения раз в день в течение 5 дней Abraxane® в комбинации с Avastin®. Признаков токсичности, о которых судят по потере веса или изменениям поведения, не наблюдалось ни у одной из подвергнутых лечению мышей. Сравнительный анализ двух экспериментов, представленных на фиг.15 и таблице 7, показал, что два цикла Abraxane® (10 мг/кг) были значительно эффективнее в подавлении роста опухоли, чем один цикл (p<0,05). На фиг.15 представлены данные комбинированной терапии с использование Abraxane® в дозе 10 мг/кг и Avastin® в дозе 4 мг/кг.

Как продемонстрировано в таблице 7, средний объем опухоли после одного цикла Abraxane® составлял 596±98 мм3, что соответствует 71% TGI по сравнению со средним объемом опухоли в контрольной группе, в то время как средний объем опухоли после двух циклов Abraxane® составлял 117±38 мм3, что соответствует 95% TGI по сравнению со средним объемом опухоли в контрольной группе. Один цикл Abraxane® отсрочивал момент времени, в который объем опухоли достигал 1000 мм3, на 20 дней относительно контрольных животных. Напротив, средний объем опухоли в группе, получившей два цикла Abraxane®, не достигал 1000 мм3 в течение всей продолжительности эксперимента, продлевая, таким образом, отсрочку роста опухоли («TGD») на минимум 65 дней. Avastin® отдельно (4 мг/кг) вызывал от небольшого (фиг.15А) до незначительного эффекта (фиг.15В) на рост опухоли, поскольку эксперименты проводились на мышах с укоренившимися опухолями (100-150 мм3 в первый день лечения).

Более того, результаты продемонстрировали, что комбинированная терапия с использованием Abraxane® и Avastin® обеспечивает синергическое подавление роста опухоли по сравнению с любым их двух лекарственных средств, вводимых по отдельности. Даже несмотря на то, что Abraxane® отдельно сильно ингибировал рост опухоли, в частности при терапии с использованием двух циклов, рост опухоли продолжался у всех мышей независимо от степени подавления опухоли и отсрочки роста опухоли, и полных регрессией не наблюдалось ни у одной из мышей, подвергнутых лечению или Abraxane®, или Avastin® отдельно. Напротив, мыши, получающие комбинированную терапию, имели меньшие опухоли в среднем по сравнению с мышами в любой другой экспериментальной группе (p<0,05). Кроме того, несколько мышей совсем не продемонстрировали измеряемые или визуально определяемые опухоли (фиг.15В и таблица 7) после получения двух циклов Abraxane® в комбинации с 2, 4 или 8 мг/кг Avastin®. Хотя относительно небольшое число мышей в каждой группе не позволяло установить прямую зависимость от дозы – концентраций Avastin®, имелась тенденция, показывающая, что большие дозы Avastin®, по-видимому, связаны с большим числом мышей с полностью регрессированными опухолями.

Пример 30. Комбинированная терапия с использованием Abraxane® (ABI-007) и Avastin®, но не отдельно Abraxane® (ABI-007) или Avastin®, приводила к полным, устойчивым регрессиям опухолей у всех подвергнутых лечению мышей

Мышей, поддерживающих происходящие из MDA-MB-231 опухоли, создавали, как описано в примере 29. Мышей, поддерживающих опухоли объемом 200-250 мм3, рандомизировали в 6 групп из 10 животных в каждой группе и лечили (1) PBS, (2) Avastin® только (в дозе 4 мг/кг, вводимой внутрибрюшинно два раза в неделю), (3) Abraxane® только (в дозе 30 мг/кг, вводимой внутривенно раз в день в течение 5 дней) или (4) Abraxane®, а затем Avastin®. Лечение Avastin® начинали через 24 часа после первой инъекции Abraxane® и продолжали до конца эксперимента в дозе 4 мг/кг Avastin®, растворенной в 0,1 мл стерильного солевого раствора, вводимой внутрибрюшинно два раза в неделю в течение 5 недель. Назначали два цикла Abraxane® (оба при 10 мг/кг, внутривенно, раз в день в течение 5 дней), разделенных одной неделей. Контрольная группа получала солевой раствор, вводимый в том же объеме с помощью того же способа (т.е. в 0,1 мл, инъецируемым внутривенно или внутрибрюшинно) в те же дни, что и при лечениях Abraxane® и Avastin®, соответственно.

Объем опухоли определяли три раза в неделю до завершения эксперимента. Сводка данных представлена на фиг.16. Примечательно, что, несмотря на то, что два цикла Abraxane® только (в дозе 30 мг/кг) эффективно подавлял рост опухоли, опухоли начинали вновь расти через приблизительно две недели после окончания второго цикла Abraxane®, хотя до некоторой степени медленнее, чем у мышей, подвергшихся лечению Avastin® только (в дозе 4 мг/кг), или у контрольных животных, которым вводили PBS. Напротив, два цикла Abraxane® (30 мг/кг), вводимого в комбинации с Avastin® (4 мг/кг), не только эффективно подавляли рост опухоли, но приводили к почти полной регрессии опухолей к концу эксперимента, на 95 день после имплантации опухолей.

Пример 31. Комбинированная терапия с использованием Abraxane® (ABI-007) и Avastin® ингибирует рост опухолей, метастазирование в лимфатические узлы и легкие у мышей с MDA-MB-435-Luc+-происходящими опухолями

Линия клеток MDA-MB-435, помеченных люциферазой, («MDA-MB-435-Luc+») была великодушным подарком Dr. Sierra (Universitaria de Bellvitge, Barcelona, Испания) и была охарактеризована в другом месте (Rubio, N., et al. (2001), “Metastatic behavior of human breast carcinomas overexpression the Bcl-x(L) gene: a role in dormancy and organospecificity”, Lab. Invest. 8: 725-34). Линия клеток MDA-MB-435-Luc+ обладает высоким потенциалом метастазирования, главным образом, в легкие и, в меньшей степени, лимфатические узлы. Среда для культивирования всех линий опухолевых клеток состояла из модифицированной Дульбекко среды Игла, дополненной 5% фетальной сыворотки теленка, 2 мМ глютамином, 1 мМ натрия пируватом и заменимыми аминокислотами. Опухолевые клетки собирали для пассажа с помощью промывки клеточного монослоя PBS, а затем подвергания в течение 3-4 минут воздействию 0,5 мМ EDTA, разведенного в PBS. Клетки субкультивировали дважды в неделю и в заведенном порядке проверяли на микоплазму, используя набор для иммунодетекции Roche Diagnostics GmbH (Penzberg, Германия).

Клетки MDA-MB-435-Luc+ («435-Luc+») имплантировали подкожно в скопление жировой ткани в молочной железе самок мышей ICR SCID (Taconic, Hudson, NY) возрастом 4-6 недель. Каждые 2-3 дня перпендикулярные диаметры опухоли измеряли штангенциркулем с цифровой индикацией и использовали для расчета объем опухоли в соответствии с формулой: объем = Dd2π/6, где D = больший диаметр, а d = меньший диаметр. Опухоли 435-Luc+ имели скорость пролиферации, равную скорости пролиферации их не трансфецированного аналога (у мышей, поддерживающих происходящие из 435-MBA-MS ортотопические опухоли). Уход за животными осуществлялся в соответствии с основными рекомендациями.

Мышей, поддерживающих опухоли 435-Luc+ объемом 200-250 мм3, рандомизировали в 6 групп из 5 животных в каждой группе и лечили PBS, Abraxane® («АВХ») только (в дозе 10 мг/кг, вводимой внутривенно раз в день в течение 5 дней), Avastin® только (в дозе 4 мг/кг, вводимой внутрибрюшинно два раза в неделю) или Abraxane®, а затем Avastin®. Назначали два цикла лечения Abraxane®, каждый в течение 5 сплошных дней с одной неделей перерыва между циклами. Лечение Avastin® начинали через 24 часа после окончания одного цикла Abraxane® в дозе 4 мг/кг Avastin®, растворенной в 0,1 мл стерильного, не содержащего эндотоксины PBS и вводимой внутрибрюшинно два раза в неделю в течение в общем 5 недель. Контрольная группа получала PBS, вводимый внутривенно или внутрибрюшинно (0,1 мл) в те же дни, что и при лечениях Abraxane® и Avastin®, соответственно. Для того чтобы сделать возможным максимальное развитие метастатических очагов, мышей умерщвляли, когда средний объем опухоли в контрольной группе достигал 2000 мм3. В таблице 8 демонстрируется эффект Abraxane®, Avastin® и комбинированной терапии с использованием Abraxane® и Avastin® на рост опухоли в модели опухоли MDA-MB-435-Luc+.

ТАБЛИЦА 8
MDA-MB-435Luc+
Лечение Avastin® (мг/кг) Объем опухоли (мм3)6 %TGI7 % полной регрессии8
Контроль 2020 0
АВХ отдельно 369 81,73 0
Avastin® отдельно 4 792 6079 0
ABX + Avastin® 4 167 91,73 0

6 Объем опухоли представляет средний объем опухоли в каждой группе, представленный в кубических миллиметрах («мм3»).
7 Ингибирование роста опухоли («TGI») представлено в виде уменьшения в процентах среднего объема опухоли в экспериментальных группах по сравнению с контрольными группами, подвергнутой лечению PBS.
8 Полную регрессию определяли как отсутствие или измеряемой, или пальпируемой опухоли в месте исходного инъецирования опухоли в течение всей длины эксперимента, которая составляла 92 дня.

Метастазирование опухолей определяли с помощью измерения люциферазной активности в экстрактах тканей из 10 подмышечных лимфатических узлов («LN») и обеих долей легких. Лимфатические узлы и легкие иссекали, промывали в PBS и гомогенизировали в 0,35 мл холодного буфера CCLR (Promega, Madison, WI), содержащего смесь ингибиторов протеаз и PMSF (Sigma, MO). Клеточный дебрис удаляли центрифугированием. Концентрации белков осветленных экстрактов определяли с помощью анализа по Брэдфорду (Bio-Rad, Hercules, CA). Пятьдесят мкл реагента для анализа люциферазной активности (Promega, Madison, WI) смешивали с 10 мкл осветленного лизата, и детектировали среднюю в течение 10 секунд люминесценцию, используя люминометр, предназначенный для одной пробирки (Berthold, Германия). Буфер CCLR без гомогенатов тканей и лизаты лимфатических узлов или легких не поддерживающих опухоль мышей анализировали для получения фонового сигнала, который вычитали из результатов. Конечные результаты представляли в виде относительных световых единиц («RLU»), нормализованных на мг общего белка в лизате. Для определения частоты метастазирования устанавливали, что экстракты, которые имеют люминесцентный сигнал 800 световых единиц выше фона (приблизительно 100 световых единиц), являются положительными. Это значение было выбрано, поскольку оно представляло собой минимальный сигнал, воспроизводимо детектируемый выше фона в метастатических тканях, независимо подтвержденных с помощью иммуногистохимического обнаружения (не продемонстрированные данные). Различия в метастазировании в лимфатические узлы и легкие оценивали на статистическую значимость с помощью точного критерия Фишера, используя GraphPad InStat (GraphPad Inc., San Diego, CA) или SPSS 14,0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Метастазирование опухолевых клеток MDA-MB-435-Luc+ устанавливали с помощью измерения люциферазной активности в экстрактах тканей лимфатических узлов и легких. Частота метастазирования представлена в таблице 9. В группах комбинированной терапии мыши, поддерживающие опухоли 435-Luc+, получали дозу 4 мг/кг Avastin®. Как и ожидалось, 100% контрольных, поддерживающих опухоль 435-Luc+ мышей имели метастазы в легкие, в то время как только 50% контролей имели метастазы в лимфатические узлы (таблица 9).

ТАБЛИЦА 9
MDA-MB-435Luc+
Метастазирование в лимфатические узлы
Лечение Avastin® (мг/кг) Частота события9
Число метастазов/общее число мышей (%)
% ингибирования относительно контроля Значение Р
Контроль 4/8 (50)
АВХ только 0/6 (0) 100 0.01
Avastin® только 4 0/6 (0) 100 0.01
АВХ + Avastin® 4 0/6 (0) 100 0.01
Метастазирование в легкие
Лечение Avastin® (мг/кг) Частота события9
Число
% ингибирования Значение Р

метастазов/общее число мышей (%) относительно контроля
Контроль 7/7 (100)
АВХ только 5/6 (83) 17 NC10
Avastin® только 4 4/8 (50) 50 0.01
АВХ + Avastin® 4 2/8 (25) 75 0.001
9 Люциферазную активность измеряли в экстрактах из 10 лимфатических узлов и обеих долей легких каждой мыши. Устанавливали, что положительными являются образцы, содержащие минимум 500 световых единиц на каждые 20 мкл лизата. Лизаты из тканей не поддерживающих опухоли мышей порождали сигнал люминесценции 100 световых единиц, который считали фоном и вычитали из положительных величин. Результаты представлены в виде числа мышей с метастазами в лимфатические узлы или легкие на общее число мышей с опухолями в каждой экспериментальной группе. В круглых скобках продемонстрирован процент мышей с метастазами.

Хотя ни Abraxane® (10 мг/кг), ни Avastin® (4 мг/кг) не подавляли эффективно метастазирование в легкие у поддерживающих опухоли 435-Luc+ мышей, примечательно, что комбинация Abraxane®/Avastin® значительно подавляла метастазирование в легкие и уменьшала число мышей с опухолями легких на 75% по сравнению с контролем, которому вводили PBS (таблица 9). В противоположность, и только Abraxane® (10 мг/кг), и только Avastin® (4 мг/кг) и комбинированная терапия с использованием Abraxane®/Avastin® подавляли метастазирование в лимфатические узлы. Эти результаты указывают на то, что комбинированная терапия с использованием Abraxane® и Avastin® могла бы быть, в частности, полезна для подавления метастазирования и в лимфатические узлы, и в легкие.

Пример 32. Комбинированная терапия с использованием Abraxane® (ABI-007) и Avastin® искореняет метастазирование в лимфатические узлы и легкие у мышей с MDA-MB-231- или MDA-MB-231-Luc+-происходящими опухолями

Клетки MDA-MB-231 или 231-Luc+ имплантировали в скопление жировой ткани в молочной железе самок nu/nu мышей (Harlan Sprague-Delaney, Indianapolis, IN) возрастом 4-6 недель с помощью стандартных способов. Вкратце, мышей подвергали анестезии, и 100 мкл суспензии, содержащей 4×106 клеток и 50% матригеля (Sigma, MO), инъецировали в скопление жировой ткани в молочной железе. Каждые 2-3 дня перпендикулярные диаметры опухоли измеряли штангенциркулем с цифровой индикацией и использовали для расчета объем опухоли в соответствии с формулой: объем = Dd2π/6, где D = больший диаметр, а d = меньший диаметр. Опухоли 231-Luc+ имели скорость пролиферации, равную скорости пролиферации их не трансфецированного аналога. Уход за животными осуществлялся в соответствии с основными рекомендациями.

Экпрессирующие люциферазу ортотопические ксенотрансплантаты MDA-MB-231 (231-Luc+) выращивали до укоренившихся опухолей (~460 мм3), и мышей рандомизировали в четыре группы из N=5, 6 или 7. Группы лечили (1) только Abraxane® (30 мг/кг, раз в день в течение 5 дней), (2) только Avastin® (4 мг/кг, два раза в неделю на протяжении эксперимента), (3) двумя циклами Abraxane® (30 мг/кг, раз в день в течение 5 дней) в комбинации с Avastin® (4 мг/кг, два раза в неделю на протяжении эксперимента), или (4) равным объемом PBS.

Метастазирование опухолевых клеток MDA-MB-231-Luc+ устанавливали с помощью измерения люциферазной активности в экстрактах тканей лимфатических узлов и легких, как описано в примере 31 выше. Для определения частоты метастазирования устанавливали, что экстракты, которые имеют люминесцентный сигнал 500 световых единиц выше фона (приблизительно 100 световых единиц), являются положительными. Это значение было выбрано, поскольку оно представляло собой минимальный сигнал, воспроизводимо детектируемый выше фона в тканях, в которых метастазы были независимо подтверждены с помощью иммуногистохимического обнаружения клеток человека). Конечные результаты представляли в виде относительных световых единиц («RLU»), нормализованных на мг общего белка в лизате, и представлена на фиг.17А (метастазирование в лимфатические узлы) и фиг.17В (метастазирование в легкие).

Совместно со значительным увеличением противоопухолевого эффекта был также значительно улучшен антиметастатический эффект с помощью комбинация nab–паклитаксел/бевацизумаб в укоренившихся больших опухолях. В то время как ни бевацизумаб отдельно, или nab–паклитаксел отдельно не предотвращали метастазирование в проксимальные и контралатеральные лимфатические узлы и легкие, метастазирование в лимфатические узлы и легкие, определяемое по метастатической массе и частоте метастазирования, было полностью исключено с помощью комбинированной терапии (фиг.6 и таблица 3).

Эти результаты указывают на то, что комбинированная терапия с использованием Abraxane® (30 мг/кг) и Avastin® (4 мг/кг) эффективно подавляет метастазирование как в лимфатические узлы, так и легкие у поддерживающих опухоли, происходящие из MDA-MB-231-Luc+, примечательно, что комбинация Abraxane®/Avastin® значительно подавляла метастазирование в легкие, в противоположность лечению только Abraxane® (30 мг/кг) или только Avastin® (4 мг/кг). Таким образом, комбинированная терапия с использованием Abraxane® и Avastin® могла бы быть, в частности, полезна для предотвращения залечивания опухоли, являющегося следствием реакционного развития кровеносных сосудов, и для подавления метастазирования как в лимфатические узлы, так и в легкие. Более того, улучшенная противоопухолевая эффективность и лучший профиль безопасности Abraxane® (nab-паклитаксела) относительно обычного паклитаксела на основе растворите (Taxol®) делают его более перспективным кандидатом на комбинированную терапию. Более всего является удивительным и обнадеживающим, что комбинация Abraxane®/Avastin® была даже высоко эффективной против укоренившихся больших опухолей до степени полной элиминации как первичных опухолей, так и метастазирования.

Хотя вышеизложенное изобретение описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и примера для целей ясности понимания, квалифицированным в данной области техники специалистам понятно, что будут применяться некоторые небольшие изменения и модификации. Поэтому описание и примеры не должны толковаться как ограничение объема изобретения.

Все ссылки, включающие публикации, заявки на патенты и патенты, процитированные здесь, включены, таким образом, посредством ссылки в той же степени, как если бы для каждой ссылки было отдельно и специально указано, что она включена посредством ссылки, и она была бы полностью изложена здесь.

Здесь описываются предпочтительные варианты этого изобретения, в том числе наилучший вариант осуществления настоящего изобретения, известный авторам настоящего изобретения. Варианты этих предпочтительных вариантах могут стать очевидными для специалистов со средним уровнем компетентности в данной области техники при прочтении вышеизложенного описания. Авторы настоящего изобретения ожидают, что квалифицированные специалисты будут использовать такие варианты соответствующим образом, и авторы настоящего изобретения подразумевают, что настоящее изобретение будет осуществляться на практике иначе, чем здесь специально описано. Соответственно, это изобретение включает все модификации и эквиваленты объектов изобретения, упоминаемых в прилагаемой сюда формуле изобретения, в пределах допуска применяемой правовой нормой. Более того, любая комбинация описанных выше элементов во всех их возможных вариантах охватывается настоящим изобретением, если здесь не указано иное или в противном случае явно не опровергается контекстом.

1. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение индивидууму:

a) эффективного количества композиции, содержащей паклитаксел и альбумин, и

b) эффективного количества антитела против VEGF, где эффективное количество паклитаксела в содержащей наночастицы композиции составляет от приблизительно 45 мг/м2 до приблизительно 350 мг/м2 и эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг.

2. Способ по п.1, где рак представляет собой рак молочной железы.

3. Способ по п.1, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.

4. Способ по любому из пп.1-3, где эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 6 мг/кг.

5. Способ по любому из пп.1-3, где эффективное количество антитела против VEGF составляет приблизительно 8 мг/кг.

6. Способ по любому из пп.1-3, где эффективное количество паклитаксела в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно от 80 мг/м2 до приблизительно 150 мг/м2.

7. Способ по любому из пп.1-3, где эффективное количество паклитаксела в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно от 200 мг/м2 до приблизительно 350 мг/м2.

8. Способ по любому из пп.1-3, где содержащую наночастицы композицию и антитело против VEGF вводят индивидууму последовательно.

9. Способ по любому из пп.1-3, где содержащую наночастицы композицию вводят в течение по меньшей мере одного цикла до введения антитела против VEGF.

10. Способ по п.9, где за введением содержащей наночастицы композиции следует введение антитела против VEGF в течение по меньшей мере приблизительно 3 неделей.

11. Способ по любому из пп.1-3, где способ включает в себя введение паклитаксела в виде содержащей наночастицы композиции одновременно с введением антитела против VEGF.

12. Способ по любому из пп.1-3, где средний диаметр наночастиц в композиции не больше, чем приблизительно 200 нм.

13. Способ по любому из пп.1-3, где массовое отношение альбумина к паклитакселу в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 9:1 или менее.

14. Способ по п.12, где массовое отношение альбумина к паклитакселу в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 9:1 или менее.

15. Способ по п.2, где массовое отношение альбумина к паклитакселу в содержащей наночастицы композиции составляет приблизительно 9:1 или менее.

16. Способ по любому из пп.1-3, где содержащая наночастицы композиция не содержит Cremophor.

17. Способ по любому из пп.1-3, где индивидуум представляет собой человека.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N; представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения метастатического рака у пациентов. Для этого предварительно у пациента определяют процентное содержание Т-цитотоксических лимфоцитов субпопуляции CD8 периферической крови с рецепторами программированной клеточной смерти (PD-1) по отношению к общему числу лимфоцитов указанной субпопуляции (содержание PD-1-позитивных Т-лимфоцитов).

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальным исследованиям в онкологии, и может быть использовано в разработке способов достижения антиметастатического эффекта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению средства, обладающего антиметастатической активностью и повышающего противометастатическое действие циклофосфана.
Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано для расчёта дозы противоопухолевого препарата при выполнении нормотермической изолированной химиоперфузии легкого (НИХПЛ) и метастазэктомии.

Группа изобретений описывает применение рекомбинантного иммунорегуляторного белка ганодерма (rLZ-8) для получения лекарственного средства для лечения меланомы. На экспериментальных моделях ортотопических опухолей и метастатических опухолей на животных исследован противоопухолевый эффект rLZ-8, который показал, что rLZ-8 достоверно ингибирует рост ортотопических опухолей меланомы и образование метастазов меланомы.

Группа изобретений касается онкологии и фармакологии. Предложено терапевтическое и/или профилактическое средство против опухоли с мутацией в RET и против метастазов опухоли, которое содержат соединение формулы (I), где R - C1-6-алкил, его соль или его сольват в качестве активного ингредиента; терапевтическое и/или профилактическое средство того же состава, используемое для пациента с мутацией в RET и против метастазов опухоли; способ идентификации рака или пациента, реагирующего на лечение соединением формулы (I).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Предложено применение дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (эноксифол) в качестве средства для ингибирования метастазов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для подавления раковых заболеваний крови, содержащую в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложен иммуноконъюгат, включающий рекомбинантное антитело IgG1 к эпидермальному фактору роста человека (hEGFR), ковалентно присоединенное к цитотоксическому средству.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к полипептиду, специфически связывающемуся с CD3, а также нуклеиновой кислоте, его кодирующей. Причем указанный полипептид содержит домен связывания с CD3 со сниженной изоэлектрической точкой.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет C-R3; X и Z представляют CH или N; R1 выбран из хлора, фенила, гетероарила (выбранного из фурана, пиридина, пиримидина, изоксазола, имидазола и пиразола), гетероциклила (выбранного из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, азетидина, 6-азаспиро[3.4]октана, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октана, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, тиоморфолин-1,1-диоксида, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонана, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октана, 2-окса-7-азапспиро[4.4]нонана, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонана и дигидропирана), (3-6C)циклоалкила, NR7R8, OR9, S(O)pR9 (где p = 0), N(R10)SO2R9 или N(R10)SOR9; и где R1 необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из фтора, циано, гидрокси, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)qCH3 (где q = 2) и пиперидина, и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси или гетероциклильная часть, присутствующая в заместительной группе в R1, необязательно дополнительно замещена 1-2 заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, (1-4C)алкила, NRaRb, ORa и C(O)ORa, где каждый из Ra и Rb независимо выбран из H или (1-4C)алкила; R3 представляет водород, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; R4 представляет водород или (1-3C)алкил; Ar имеет формулу ,где (i) все из A1, A2 и A3 представляют CH или (ii) один из A1 и A2 представляет N и другие представляют CH; R5 выбран из водорода, циано, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, (1-3C)фторалкокси и галогена и где любые алкильные или алкокси части, присутствующие в заместительной группе R5, необязательно дополнительно замещены гидрокси или метокси; R6 выбран из галогена или циано или R6 представляет группу формулы -L1-L2-R17, где L1 отсутствует, L2 отсутствует или выбран из O, SO2, C(O) или C(O)N(R20), где каждый из R20 и R21 независимо выбран из водорода или (1-2C)алкила, и R17 представляет (1-6C)алкил, гетероарил (выбранный из имидазола, пиразола, изоксазола, триазола, тетразола, пиримидина, оксадиазола) или гетероциклил (выбранный из морфолина, азетидина, пиперидина, тетрагидропирана и пиперазина), где R17 необязательно дополнительно замещен 1-2 заместителями, выбранными из (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, гетероциклила (выбранного из морфолина), гетероциклил-(1-2C)алкила (где указанный гетероциклил представляет собой пиперазин); и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную или гетероциклильную часть, указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси или NReRf (где каждый из Re и Rf независимо выбран из (1-3C)алкила; каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила или гетероциклила (выбранного из тетрагидропирана, тетрагидрофурана, оксетана и пиперидина), гетероциклил-(1-2C)алкила (где гетероциклил представляет собой оксетан или тетрагидрофуран), и где R8 и R9 необязательно дополнительно замещены 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, фтора, CF3, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси; R7 и R10 независимо выбраны из водорода и (1-6C)алкила; при условии, что X представляет только N, когда Z представляет N; и R6 не представляет метокси, когда R1 представляет S(O)2R9, и R9 представляет гетероциклил.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения 1, которое представляет собой свободное основание и может быть сольватированным. Соединение обладает свойствами ингибитора киназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и может найти применение для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией опосредованной указанной активностью соединения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами ингибитора МТН1 и может быть использовано при лечении заболеваний, опосредованных активностью МТН1, таких как рак, выбранный, например, из онкозаболеваний мягких тканей: саркомы (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; онкозаболеваний легких: бронхогенного рака (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный рак, аденокарцинома), альвеолярного (бронхиолярного) рака, бронхиальной аденомы, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы и др.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где W1 является N или CRC; W2 и W3 являются CRC; Z представляет собой CN или X представляет собой Н, (С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкил необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из ORa; Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил или (С6-С10)арил, где каждый (С6-С10)арил замещен 2 заместителями, выбранными из F; R1 представляет собой Cl или ORa; каждый Ra независимо обозначает Н или (С1-С6)алкил; и каждый Rc независимо обозначает Н.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы , а также к лекарственным средствам на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении танкираз (TANK).

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лиофилизированную композицию, обладающую ингибиторной активностью в отношении PI3 киназы и mTOR, полученную путем сублимационной сушки фармацевтической композиции в виде водного раствора, содержащей 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину или ее лактат в концентрации раствора менее 6 мг/мл, молочную кислоту в количестве, достаточном для обеспечения прозрачного раствора, и воду; или 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину или ее фосфат в концентрации раствора менее 4 мг/мл, ортофосфорную кислоту в количестве, достаточном для обеспечения прозрачного раствора, и воду.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для подавления роста опухоли, восприимчивой к ингибированию роста при действии антипрогестинов. Для этого получают образец ткани пациента, которая предположительно является онкогенной или раковой.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где D представляет собой -C(Rd1)(Rd2)- или -N(Rd4)-; R1 выбран из группы, включающей Н, С1-3алкил, С1-3алкилоксил, бензилоксил и , в котором R101 выбран из группы, включающей Н, метил, этил, н-пропил или изопропил; R3 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br; R2 удовлетворяет любому из следующих требований (1)-(10): (1) R2 выбран из Н или CN; (2) R2 представляет собой -CH2N(R201)(R202), в котором R201 и R202 отдельно и независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-3алкил, С1-3алкилацил или С3-6циклоалкилацил; (3) R2 представлен гетероциклическими структурами, обозначенными группами (3а) и (3b); (4) R2 представлен структурой (4а); (5) R2 представлен структурой 5a; (6) R2 представлен структурой, включающей (6a) или (6b); (7) R2 представлен структурой (7a); (8) R2 представлен структурой (8a); (9) R2 представлен структурой (9a); (10) R2 представлен структурой (10a), в котором Т22 выбран из группы, включающей N или C(R224); Rd1 и Rd2 отдельно и независимо выбраны из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, ОН; Rd4 выбран из группы, включающей Н и R03; R03 представляет собой С1-10алкил; R03 необязательно замещен R001; R001 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, ОН, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, и CH3O; и количество R001 выбрано из 0, 1, 2 и 3.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для местного нанесения в качестве стимулятора кожного всасывания фармакологически и/или биологически активных средств, где указанная сульфатированная гиалуроновая кислота (HA) имеет молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 50000 Да, от 150000 до 250000 Да или от 500000 до 750000 Да и степень сульфатации, равную 1 или 3.
Наверх