Производные хлорофилла α, модифицированные фрагментами миристиновой кислоты

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению новых биологически активных соединений хлоринового ряда, а именно к производным хлорофилла α, модифицированным одним или двумя фрагментами миристиновой кислоты. Синтезированы новые производные хлорофилла формулы (I) и (II) в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для антибактериальной фотодинамической терапии. 3 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к химической промышленности, а именно, к получению новых биологически активных соединений хлоринового ряда, конкретно - к производным хлорофилла α, модифицированных одним и двумя фрагментами миристиновой кислоты.

В литературе описаны различные модифицированные производные хлорофилла α [Белых Д.В., Копылов Е.А., Груздев И.В., Кучин А.В. // Журнал органической химии. 2010. Т. 46. №4. С. 584-592; Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин А.В. // Патент РФ №2310658. Опубл. 20.11.2007; Старцева О.М.: автореферат дис. … кандидата химических наук: 02.00.03 / Старцева Ольга Михайловна; Иван. гос. хим.-технол. ун-т.- Иваново, 2015. -16 с., / Данные соединения интенсивно исследуются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) в различных областях медицины (онкология, отоларингология, офтальмология, хирургия, лечение грибковых заболеваний). Некоторые из них уже нашли применение в клинической практике [Миронов А.Ф. / В кн.: Успехи химии порфиринов. Т 4. СПб.: НИИ химии СПбГУ. 2004. С. 271-292; Решетников А.В., Швец В.И, Пономарев Г.В. В кн.: Успехи химии порфиринов. Т 2. СПб.: НИИхимииСПбГУ. 1999. С. 70-114; Feofanov A., Sharonov G., Grichine A., Refregier М., et. al. // Photochemistry and Photobiology. 2004. V 79. P. 172-188].

Ковалентное связывание фрагментов фармацевтических препаратов фрагментами производных хлорофилла α позволяет существенно изменить их биологическую активность. Модификация периферии хлоринового макроцикла путем введения фрагмента миристиновой кислоты [Тезисы докладов Научно-практической конферецнии "Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», 25 - 30 мая, 2009, Новый Свет, Украина. - Киев: Издатель B.C. Мартынюк, 2009. - 488 с; Болотова Л.Х. Лечение воспалительных заболеваний пародонта препаратами на основе гиалуроновой кислоты группы "Гиалудент": дис. … кандидата медицинских наук: 14.01.14 ГОУВПО "Ставропольская государственная медицинская академия"- Ставрополь, 2010 - 113 с; Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003. ISBN 5-9231-0254-4 - С. 248-263(779 с. )] может способствовать усилению мембранотропности производных хлорофилла, что повышает их эффективность в качестве фотосенсибилизаторов за счет фотоповреждения мембранных структур клеток-мишеней. Варьирование количества фрагментов миристиновой кислоты может влиять на мембранотропность получаемых производных.

Одним из наиболее доступных производных хлорофилла α является метилфеофорбид α, молекула которого содержит несколько активных реакционных центров (экзоцикл, винильная группа, пропионатный заместитель в положении 17 и др.), имеющихся и в молекулах других производных хлорофилла и обеспечивающих широкие возможности для его химической модификации.

Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является 2-(1-гексилоксиэтил)-2-дивинил пирофеофорбид α (НРРН, известен под торговой маркой «Photochlor», Rosewell Park Cancer Institute, США), представляющий собой фотосенсибилизатор, который проходит клинические испытаниев фотодинамической терапии [Yano S., Hirohara S., Obata M., Hagiya Y., Ogura S., Ikeda A., Kataoka H, Tanaka M., Joh T. // J. Photochem. Photobiol. CPhotochem. Rev. ElsevierB.V., 2011. Vol. 12, №1. P. 46-67; E.B. Санарова, А.В. Ланцова, M.B. Дмитриева, З.С. Смирнова, Н.А. Оборотова // Российский биотерапевтическии журнал № 3 Т. 13- 2014; D. A. Bellnier [et. al.] // LasersSurg. Med. - 2006. - №38. - P. 439-444].

Однако ничего не известно об использовании этого вещества в антимикробной ФДТ.

Изобретательская задача состояла в получении на основе производного хлорофилла α - метилфеофорбид α потенциальных фотосенсибилизаторов для антибактериальной фотодинамической терапии, несущих ковалентно-связанные фрагменты антибактериального препарата.

Поставленная задача решена синтезом новых производных хлорофилла α, модифицированных фрагментами миристиновой кислоты на основе метилфеофорбида α (III) (схема):

4

Схема

Внедрение фрагмента миристиновой кислоты осуществляли формированием сложноэфирной связи при ацилировании гидроксильных групп соответствующих гидроксихлоринов миристиновой кислотой, карбоксильная группа которой активирована действием реагента Мукаяма (схема). Для введения гидроксильных групп использовали способ взаимодействия метилфеофорбида α с параформом и этаноламином [Белых Д.В., Ашихмина Е.В. // Macroheterocycles 2014 7(1) 88-90; Белых Д.В., Карманова Л.П., Спирихин Л.В., Кучин А.В. // Журнал органической химии. 2007. Т. 43. Вып. 1. С. 120-128]. При действии параформа в присутствии слабого основания на метилфеофорбид α (III) было синтезировано 13(2)-гидроксиметильное производное IV в виде смеси диастереомеров по положению 13(2). Действием этаноламина были получены производные хлорина е6 с одной (V) и двумя (VI) гидроксильными группами. Действие миристиновой кислоты, карбоксильная группа которой активирована реагентом Мукаяма, на полученные гидроксихлорины дает производные с одним (I) и двумя фрагментами миристиновой кислоты (II).

Строение полученных соединений доказано при помощи ЯМР, электронной и ИК-спектроскопии, а также масс-спектрометрии.

В масс-спектрах всех полученных соединений наблюдаются пики, соответствующие молекулярному иону исследованных соединений. Хлориновый хромофор проявляется в электронных спектрах поглощения всех соединений. Наличие фрагмента миристиновой кислоты проявляется в спектре ЯМР 1Н, соотношение интенсивностей мультиплетов протонов соответствует количеству фрагментов миристиновой кислоты в молекуле.

Таким образом, предлагаемые производные хлорофилла α, модифицированного одним или двумя фрагментами миристиновой кислоты позволят получить потенциальные фотосенсибилизаторы для антибактериальной фотодинамической терапии.

Изобретение позволяет получить следующие преимущества:

1). Внедрение на периферию хлоринового макроцикла фрагмента миристиновой кислоты может способствовать усилению мембранотропности производных хлорофилла, что повышает их эффективность в качестве фотосенсибилизаторов за счет фотоповреждения мембранных структур клеток-мишеней.

2). Варьирование количества фрагментов миристиновой кислоты может влиять на мембранотропность получаемых производных.

3). Соединение I может быть использовано для синтеза водорастворимого производного хлорофилла α, модифицированного фрагментом миристиновой кислоты с катионными группами, которое может быть использовано в качестве потенциального фотосенсибилизатора для антибактериальной ФДТ.

Краткое описание чертежей:

На фиг. 1 изображен масс-спектр ESI соединения II; на фиг. 2 - 1Н ЯМР спектр соединения I; на фиг. 3 - 1Н ЯМР спектр соединения II.

Для синтеза заявляемых соединений используют следующие вещества:

- метилфеофорбид а (III), полученный по известной методике [Патент РФ №2490273 от 20.08.2013 Б.И. №23];

- 4-диметиламинопиридин (DMAP) - 4-(Dimethylamino)pyridine ≥99% CAS Number 1122-58-3 SIGMA-ALDRICH,522805 ALDRICH PubChem Substance ID 24874122;

- хлористый метилен - ГОСТ 9968-86;

- 2-хлор-N-метилпиридиниййодида- 2-Chloro-l-methylpyridinium iodide, 97% A12820 CAS 14338-32-0 Alfa Aesar;

- миристиновая кислота - ООО Вектон-MCAS №544-63-8

- четыреххлористый углерод - тетрахлорметан, CCl4, CAS №56-23-5 ГОСТ 20288-74CCl4;

- ацетон - ЗАО «ЭКОС-1» (ХЧ) ТУ 2633-018-44493179-98 с изм. №1, 2;

- соляная кислота- кислота соляная ХЧ ГОСТ 3118-77 «Аквахим»;

- безводный сульфат натрия - натрий сернокислый безводный, ГОСТ 4166-76, CAS No: 7757 - 82 - 6, ООО "ХПК-ГРУПП";

- соединения IV, V, VI - не выпускаются промышленностью и получены по методике, описанной в литературе [Белых Д.В., Ашихмина Е.В. Гидроксиметелирование экзоцикла метилфеофорбида α // Macroheterocycles 2014 7(1) 88-90; Белых Д.В., Карманова Л.П., Спирихин Л.В., Кучин А.В. Синтез амидных производных хлорина е6 // Журнал органической химии. 2007. Т 43. Вып. 1. С. 120-128].

Заявляемые соединения могут быть получены следующим образом:

Пример 1. Синтез 13(2)-миристоксиметилфеофорбид α метилового эфира (I).

К раствору 50 мг производного IV в 20 мл хлористого метилена добавляют 25 мг 4-диметиламинопиридина (DMAP), 25 мг 2-хлор-N-метилпиридиний йодида и 12-25 мг миристиновой кислоты, и кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 60 минут (контроль ТСХ, элюент CCl4: ацетон = 4: 1). Реакционную смесь переносят в делительную воронку и отмывают от избытка DMAP и продуктов превращения 2-хлор-N-метилпиридинйодида 7% соляной кислотой, затем кислоту отмывают дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении при температуре 45°С. Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью CCl4:ацетон в соотношениях от 40:1 до 1:1). Элюат, содержащий основное вещество, упаривают при пониженном давлении.

Выход 14 мг (32%).

Масс-спектр (ESI) m/z=846.9 [М]+(C51H66N4O7) рассчитано 846.4.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 300 МГц), δ, м.д.: 9.57 с (1Н, 10-Н), 9.39 с (1H, 5-Н), 8.56 с (1Н, 20-Н), 8.02 дд (1Н, J 18.3 и 11.9 Гц, 3-СН=СН2), 6.33 д (1Н, J 18.3, 3-СН=НН(транс)), 6.22 д (1Н, J 11.9, 3-СН=СНН(цис)), 13(2)-CH2OC(O)С13Н27: 6.11 д (1Н, J 12.0 Гц) и 5.30 д (1Н, J 12.0); 4.54-4.37 м (2Н, 18-Н, 17-Н), 3.78-3.70 м (2Н, 8-СН2СН3), 3.76 с (3Н, 13(2)-CO2CH3), 3.69 с (3Н, 17-CH2CH2CO2CH3), 3.58 с (3Н, 12-СН3), 3.43 с (3Н, 7-СН3), 3.27 с (3Н, 2-СН3), 2.77-1.80 м (4Н, 17-СН2СН2СО2СН3), 2.15 т (2Н, J 8.3 Гц, 13(2)-СН2ОС(O)СН2С12Н25), 13(2)-СН2ОС(O)СН2Н2)11СН3: 1.48-0.96 м (14Н), 0.96-0.81 м (2Н), 0.59-0.44 м (2Н), 0.35-0.06 м (2Н), от -0.15 до -0.42 м (2Н); 1.73 т (3Н, J 7.3 Гц, 8-СН2СН3), 1.72 д (3Н, J7.3 Гц, 18-СН3), -0.50 уш.с (1Н, III-NH), -1.41 уш.с (1Н, I-NH).

Пример 2. Синтез 13(1),17(3)-N,N'-бис(2-миристоксиэтил)диамид-15-метилового эфира хлорина е6 (II). К раствору 50 мг производного VI в 20 мл хлористого метилена добавляют 25 мг 4-диметиламинопиридина (DMAP), 25 мг 2-хлор-N-метилпиридиний йодида и 24 мг миристиновой кислоты и кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 60 минут (контроль ТСХ, элюент CCl4: ацетон = 4: 1). Реакционную смесь переносят в делительную воронку и отмывают от избытка DMAP и продуктов превращения 2-хлор-N-метилпиридинйодида 7% соляной кислотой, затем кислоту отмывают дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении при температуре 45°С. Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью CCl4:ацетон в соотношениях от 40:1 до 1:1). Элюат, содержащий основное вещество, упаривают при пониженном давлении.

Выход: 11 мг (22%).

Масс-спектр (ESI) m/z = 1117.8 [М]+, 1139.8[M+Na]+, (C67H100N6O8) рассчитано 1117.5(Фиг. 2).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 300 МГц), δ, м.д.: 9.74 с (1Н, 10-Н), 9.67 с (1Н, 5-Н), 8.83 с (1H, 20-Н), 8.12 дд (1Н, 3-СН=СН2, J 18.3 и 11.9 Гц), 6.72 уш.т (1Н, 13-CONHCH2CH2OC(O)С13Н27, J ок. 6.0 Гц), 6.40 д (1Н,3-СН=СНН(транс), J 18.3), 6.19 д (1Н,3-СН=СНН(цис), J 11.9), 15-CH2CO2CH3: 5.48 д (1Н, J 19.3) и 5.40 д (1Н, J 19.3); 5.12 уш.т (1Н, 17-CH2CH2CONHCH2CH2OC(O)C13H27, J 5.5 Гц), 4.54 т (2Н, 13-CONHCH2CH2OC(O)C13H27, J 5.5 Гц), 4.61-4.45 м (2Н, 17-Н и 18-Н), 4.21-3.56 м (6Н, 17-CH2CH2CONHCH2CH2OC(O)C13H27 и 13-CONHCH2CH2OC(O)C13H27), 3.92-3.74 м (2Н, 8-СН2СН3), 3.82 с (3Н, 15-CH2CO2CH3), 3.60 с (3Н, 12-СН3), 3.53 с (3Н, 7-СН3), 3.36 с (3Н, 2-СН3) 3.22-2.94 м (2Н, 17-СН2СН2СООСН3), 2.41 т (4Н, 13-CONH(CH2)2OC(O)CH2C12H25, 17-CONH(CH2)2OC(O)CH2C12H25, J 73 Гц,), 2.22-1.93 м (2Н, 17-СН2СН2СООСН3), 13-CONH(CH2)2OC(O)CH2(CH2)11CH3) и 17-CH2CH2CONH(CH2)2OC(O)CH2(CH2)11CH3): 1.71-1.65 м (4Н) и 1.39-1.14 м (40Н); 1.82-1.71 м (6Н, 8-СН2СН3, 18-СН3), 0.95-0.86 м (6Н, 13-CONH(CH2)2OC(O)(CH2)12CH3, 17-CONH(CH2)2OC(O)(CH2)12CH3), -1.48 уш.с (1Н, III-NH), -1.70 уш.с (1Н, I-NH).

Производные хлорофилла, α модифицированные фрагментами миристиновой кислоты, формулы I-II:



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии рака предстательной железы. Фотосенсибилизатор имеет структурную формулу (1) ,где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианину меди общей формулы: .Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианин меди обладает красящей способностью по отношению к полистиролу, вискозе и капрону.

Изобретение относится к области биомедицины, к мультимодальным противораковым препаратам для персонализированной медицины, в частности к цианопорфиразиновому свободному основанию и его применению в качестве фотосенсибилизатора и одновременно в качестве оптического сенсора внутриклеточной вязкости.

Изобретение относится к водорастворимой лекарственной форме фотосенсибилизатора ближней ИК области спектра для фотодинамической терапии мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (λmax = 747 нм) структурной формулы: представляющей собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий неиногенное поверхностно-активное вещество коллифор ELP, маннит и лимонную кислоту при следующем оптимальном содержании вспомогательных компонентов в расчете на 1 мг действующего вещества: коллифор ELP - 80 мг±10%; D(-)-маннит - 200 мг ± 10%; лимонная кислота - 0,5 мг ± 10%.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к области химии производных полинитросоединений, конкретно к высокоэнергоемким 4(10)-(2-фтор-2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанам общей формулы, приведенной в формуле изобретения, и к способу их получения, заключающемуся в том, что соответствующие 4(10)-(2,2,2-тринитроэтильные)полинитрогексаазаизовюрцитаны общей формулы, приведенной в формуле изобретения, подвергают взаимодействию с иодидом калия в среде низшего алифатического спирта и образующиеся при этом соответствующие калиевые соли 4(10)-(2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанов обрабатывают фторирующим агентом в среде инертного растворителя.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, которые являются ингибиторами IRAK. В формуле (I) R1 и R3 каждый независимо друг от друга означают Н, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, СООН, СООА, (CH2)pNHCOA, (CH2)PHet1, (CH2)pNR2R5 или ОН; R2 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; R4 означает Н или А; R5 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил; L означает (СН2)n, где одна или две группы СН2 могут быть заменены посредством О и/или группы СН=СН и/или где один или два Н атома могут быть заменены посредством OR2 или NR2R5; Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, необязательно замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, ОН, О-A, Het2 и/или А; Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством О-А и/или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором одна или две несмежных СН2 группы могут быть заменены посредством О; Het1 означает морфолинил; Het2 означает морфолинил; Hal означает F, Cl, Br, I; n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; р означает 0, 1 или 2.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлор-3,6-дисульфофенокси)]фталоцианинам меди и кобальта общей формулы: Указанные соединения являются водорастворимыми, и соединение с медью обладает красящей способностью по отношению к шерстяным волокнам и хлопку, соединение с кобальтом проявляет каталитическую активность в реакции гомогенного жидкофазного окисления серосодержащих органических соединений.

Изобретение относится к производному фталоцианина меди с поглощением в ближней инфракрасной области спектра. Производное фталоцианина меди представляет собой продукт аминирования хлорированного фталоцианина меди - пигмента фталоцианинового зеленого одним из соединений - диэтиламином, дибутиламином, пиперидином, морфолином, пиперазином в массовом соотношении от 5 до 120 частей на одну часть пигмента фталоцианинового зеленого, с максимумом поглощения 760-810 нм и температурой разложения выше 350°С.

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению новых биологически активных соединений хлоринового ряда, а именно к производным хлорофилла α, модифицированным одним или двумя фрагментами миристиновой кислоты. Синтезированы новые производные хлорофилла формулы и в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для антибактериальной фотодинамической терапии. 3 ил., 2 пр.

Наверх