Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия

Изобретение относится к медицине и представляет собой нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Осуществление изобретения позволяет получить малотоксичное средство, сравнимое по эффективности с используемыми на практике препаратами. 1 ил., 4 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового нейрореабилитационного средства 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального средства для восстановления после черепно-мозговых травм.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из ведущих причин смертности и стойкой утраты нетрудоспособности населения, как в РФ, так и за рубежом. Последствиями травматического повреждения мозга являются двигательные нарушения, ухудшение запоминания/потеря памяти, аффективные расстройства, стойкая утрата умственной и физической работоспособности, эпилепсия и другие нарушения. Несмотря на большое количество нейропротекторных/нейрореабилитационных средств, их применение не всегда обеспечивает достаточный клинический эффект.

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, агонисты альфа-2 адренорецепторов используются в основном как антигипертензивные средства. Кроме того, у данной фармакологической группы наблюдаются седативные, анальгетические и противотревожные свойства. Позже, многие исследования показали, что в условиях эксперимента агонисты альфа-2 адренорецепторов способны улучшать гистоморфологическую картину головного мозга у животных после инсульта при введении до или во время ишемии [Zhang Y. Clonidine preconditioning decreases infarct size and improves neurological outcome from transient forebrain ischaemia in the rat // Neuroscience. 2004; 125(3): 625-31].

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала нейропротекторных/нейрореабилитационных средств, механизм действия которых реализуется через адренергические системы головного мозга, имеющих низкую токсичность.

Указанная задача достигается созданием нейрореабилитационного средства, разработанного на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия.

Изобретение иллюстрируется примерами синтеза и исследования фармакологических свойств, описание включает четыре таблицы и сопровождается диаграммой (фиг.).

Фиг. - Влияние исследуемых лекарственных средств на объем повреждения головного мозга после ЧМТ у крыс.

Пример 1. Получение 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I).

Синтез осуществляется путем взаимодействия 1,3-дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) без растворителя или в среде высококипящего апротонного растворителя при температуре 145-155°С с последующим получением натриевой соли по схеме:

Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C16H12N3NaO2. Найдено, %: С - 63.62, Н - 3.94, N - 13.99. Вычислено %: С - 63.79, Н - 4.01, N - 13.95.

Строение синтезированного вещества было доказано методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С.

Пример 2. Определение острой токсичности

В опытах на 70 мышах и 42 крысах самцах при подкожном и внутримышечном введении заявляемого средства в возрастающих дозах (от 50 до 5000 мг/кг) не удалось определить ЛД50. Введение больших доз считается нецелесообразным. Доза 5000 мг/кг вызывала угнетение ЦНС (потеря двигательной активности). Таким образом, заявляемое средство можно отнести к малотоксичным веществам по различным классификациям (Hodge и Sterner:Toxicity classes. In:Canadian center for occupational Health and safety, 2005; Березовская И.В.: Химико-фармацевтический журнал, 2003; Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений, 1968).

Пример 3. Влияние Заявляемого средства на поведение крыс с ЧМТ в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ).

Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Крыс содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток.

Исследования выполнены на белых беспородных крысах самцах весом 250-300 г, полученных из питомника «Рапполово» (Ленинградская область). В группе контрольных животных было 20 крыс, по 10 - в опытных группах и 15 - в группе интактных. Все манипуляции, проводимые на крысах, были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии СПХФА.

Черепно-мозговую травму у крыс моделировали в соответствии с описанной ранее методикой [Isaev, N.K. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant skqrl decreases trauma-induced neurological deficit in rat / N.K. Isaev, S.V. Novikova, E.V. Stelmashook et al. // Biochemistry. - 2012. - Vol. 77(9). P. 996-999]. У наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг) животных проводили трепанацию черепа в левой лобной части над зоной сенсомоторной коры. Далее по открытой твердой мозговой оболочке наносился дозируемый удар, высверленную пластину возвращали на место, зашивали разрез кожи.

Поведенческие и функциональные тесты у экспериментальных животных проводили на 1-е, 3-й и 7-е сутки.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0».

На третьи сутки после травмы у крыс оценивали общую двигательную (ОДА) и поисково-исследовательскую активность (ПИА) в тесте «Открытое поле». ОДА рассчитывалась как сумма пересечений квадратов, стоек, заглядываний в норки и грумингов, а ПИА - как сумма стоек и заглядываний. Длительность тестирования составляла 3 минуты.

В тесте ПКЛ у крыс оценивали время нахождения в открытых (ОР) и закрытых рукавах (ЗР), а также ОДА, складывающуюся из количества заходов в темные/светлые рукава, стоек, выглядываний из темных рукавов, свисаний и грумингов.

В тесте «Открытое поле» заявляемое средство, вводимое в дозе 2,5 мг/кг, статистически значимо увеличивало показатели ОДА в 4,2 и ПИА в 2,7 раза по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что при введении данного средства в дозе 5 мг/кг, положительный эффект не наблюдался. Клонидин достоверно увеличивал ОДА в 3,5 раза по сравнению с контролем, однако статистически значимого улучшения показателя ПИА получено не было (табл. 1).

Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем

В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» ни клонидин, ни заявляемое средство в дозе 2,5 мг/кг не приводили к изменению времени нахождения крыс в открытых и закрытых рукавах. ОДА животных данных групп также не отличалась от контроля. Время нахождения животных в центре лабиринта, в целом, не отличалось между группами, однако некоторое увеличение наблюдалось у группы клонидина. Заявляемое средство, вводимое травмированным крысам в дозе 5 мг/кг, достоверно увеличивало их время нахождения в закрытых рукавах (в 1,1 раза) по сравнению с контрольными животными, при этом время нахождения в открытых рукавах и ОДА статистически значимо снижались (табл. 2).

Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем

Пример 4. Влияние Заявляемого средства на функцию передних и задних лап крыс с ЧМТ в тестах «Стимулирование конечностей» и «Сужающаяся дорожка».

На 1-е, 3-й и 7-е сутки после травмы у животных оценивали выраженность неврологического дефицита в тесте «Стимулирование конечностей», также известном как «Постановка конечности на опору», или, встречающемся в англоязычной литературе, «Limb placing test». Тест заключался в ответе конечностей на тактильную и проприоцептивную стимуляцию. В ходе тестирования оценивали состояние двигательной функции передней и задней лап в 7 различных испытаниях, результаты выражали в сумме баллов. Для оценки нарушений в работе конечностей использовалась следующая система подсчета: 2 балла - крыса полностью выполняла испытание; 1 балл - крыса выполняла испытание с задержкой в более чем 2 сек и/или не полностью; 0 баллов - крыса не отвечала на стимулирование конечности. Максимально возможное суммарное количество баллов было равно 14 [Silachev, D.N. Comparative evaluation of two methods for studies of experimental focal ischemia: magnetic resonance tomography and triphenyltetrazoleum detection of brain injuries / D.N. Silachev, D.B. Zorov, N.K. Isaev et. al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2009 - Vol. 147(2). - P. 269-272].

На седьмые сутки проводили тесты «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Стимулирование конечностей» и «Сужающаяся дорожка».

В тесте «Сужающаяся дорожка» оценивали сенсомоторную функцию передних и задних конечностей. Установка представляет собой две сужающиеся дорожки длиной 165 см, расположенные друг под другом, причем нижняя имеет бортики для расположения конечностей животного во время соскальзывания с верхней доски. В конце установки располагается черная коробка, являющаяся конечной целью перемещения животного. Точка старта освещается ярким светом, мотивируя крыс бежать к концу доски в черную коробку. Перед моделированием черепно-мозговой травмы животных в течение 3 дней приучали пересекать «сужающуюся дорожку». Во время тестирования движения крыс записывались на видеокамеру. В покадровом режиме просмотра видео для каждой конечности отдельно подсчитывали количество постановок конечности на нижнюю доску (ошибок), количество соскальзываний с верхней доски на нижнюю, а также общее количество шагов. Полученные по трем попыткам данные усреднялись, степень выраженности сенсомоторного дефицита рассчитывалась по формуле в процентах:

Ошибки + 0,5 × Соскальзывания / Общее кол-во шагов × 100.

Все испытуемые лекарственные средства (за исключением пирацетама) на 7-е сутки давали достоверное улучшение функции передних и задних лап в тесте «Стимулирование конечностей». В то же время достоверных различий между активностью испытуемых лекарственных средств получено не было. В тесте «Стимулирование конечностей» и клонидин, и заявляемое средство улучшали состояние двигательной функции передних и задних конечностей. Достоверных различий между результатами двух доз заявляемого средства получено не было (табл. 3).

Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем

В тесте «Сужающаяся дорожка» наилучшие результаты показали крысы, которым вводили заявляемое средство в дозе 2,5 мг/кг. Введение заявляемого средства приводило к улучшению двигательной функции передних и задних лап в 2,3 и 1,9 раз соответственно по сравнению с контрольной группой. Холина альфосцерат не давал улучшений моторной функции травмированных животных в данном тесте, цитиколин приводил к улучшению функции только передней конечности (табл. 4).

Таблица 4

Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем.

Таким образом, на модели черепно-мозговой травмы у крыс 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия в дозе 2,5 мг/кг уменьшает выраженность неврологического дефицита в тестах «Стимулирование конечностей», «Открытое поле» и «Сужающаяся дорожка».

Наиболее эффективной дозой заявляемого средства является 2,5 мг/кг.

Морфометрический анализ показал, что на 7-е сутки после недельного введения исследуемого вещества I в дозе 2,5 мг/кг крысам, перенесшим ЧМТ, у данных животных объем повреждения головного мозга в 1,6 раза меньше по сравнению с контрольной группой. Введение же клонидина в течение недели не приводило к статистически значимому увеличению выживаемости нервных клеток (фиг.).

Таким образом, доказано наличие нейрореабилитационной активности у 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг на модели черепно-мозговой травмы у крыс и установлено его положительное влияние на поведение и двигательную функцию травмированных животных, а также уменьшение объема повреждения нервной ткани. По фармакологической активности исследуемое вещество превосходило препарат сравнения - клонидин.

Областью применения заявляемого средства может быть восстановительная неврология, более того, новое соединение имеет выраженную нейрореабилитационную активность, в большей степени, чем у ближайшего аналога - клонидина.

Нейрореабилитационное средство, включающее 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия в качестве активного вещества.



 

Похожие патенты:

Пептид // 2675479
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к апитопным пептидам, и может быть использовано в медицине для терапии демиелинизирующего заболевания, такого как рассеянный склероз.

Изобретение относится к медицине, а именно к невропатологии и психиатрии, и может быть использовано для стимуляции гиппокампального нейрогенеза при депрессивноподобных состояниях у млекопитающих.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы  (I) или его фармацевтически приемлемой соли , где A, Ra, Rb, Rc, Rd, B, L, Y имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения таких неврологических состояний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона или инсульт.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована для лечения хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ). Способ и применение по изобретению включают введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I).

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к фармацевтической композиции на основе гидрохлорида 1-гидрокси-4-циклогексиламиноадамантана и натриевой соли 4-гидроксимасляной кислоты, обладающей способностью увеличивать умственную и физическую работоспособность в условиях десинхроноза, характеризующейся тем, что она содержит действующее вещество гидрохлорид 1-гидрокси-4-циклогексиламиноадамантан и натриевую соль 4-гидроксимасляной кислоты и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердой лекарственной форме, выбранные из групп вспомогательных веществ: наполнителей, дезинтегрантов, связующих веществ, скользящих веществ и пленочных покрытий, при определенном соотношении указанных компонентов.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. Первое изобретение представляет собой синергетическую комбинацию для лечения боли, выбранной из группы, состоящей из воспалительной боли, невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли и раковой боли, содержащую в качестве компонентов: (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол или его соль присоединения кислоты и прегабалин.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине. Вводят раствор капсаицина.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойством ингибирования ферментов гистондеацетилаз (HDAC).

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I, в которой R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, циано или C1-4-алкилом, замещенным галогеном, или представляет собой дигидро-пиран-4-ил; R2 представляет собой водород или С1-4-алкил; R3 представляет собой -(CHR)n-фенил, возможно замещенный C1-4-алкокси или S(O)2-С1-4-алкилом, или представляет собой пятичленный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О, или представляет собой -(СН2)n-пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из N, возможно замещенный С1-4-алкилом, или представляет собой водород, С1-4-алкил, C1-4-алкил, замещенный галогеном, C1-4-алкил, замещенный гидроксилом, -NR-S(O)2-С1-4-алкил, -(СН2)n- С3-7циклоалкил или -(СН2)n-S(O)2-С1-4-алкил; или R2 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из 1,1-диоксо-тиоморфолинила, морфолинила или пирролидинила, замещенного гидроксилом; R представляет собой водород или С1-4-алкил; n представляет собой 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для лечения заболеваний, при которых полезно стимулирование нейрогенеза из нервных стволовых клеток, включая болезнь Паркинсона, потерю слуха, латеральный амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона.

Изобретение относится к новым N-арилацетамидным производным 2-тиоурацила общей формулы указанной ниже, обладающим противовирусным действием в отношении аденовирусов человека.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Заявляемая группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания средства для повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению.

Заявляемая группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы лечения солидного рака, усиления противоопухолевого эффекта у пациентов с солидными раками и способ лечения пациента с солидным раком, получившего иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям, применяемым при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран. Композиции для наружного или местного применения по изобретению содержат 0,1-5 мас.% диоксидина, гидрофильную основу и по меньшей мере одну целевую добавку, выбранную из ряда: 0,5-6,5 мас.% анестетика, 0,05-16 мас.% комплекса протеолитических ферментов, 0,001-5 мас.% синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, 0,5-5 мас.% антибиотика, 0,05-12,5 мас.% синтетического иммуномодулятора, димексид, стимулятор репаративных процессов, антимикотик.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения рака. Способы, фармацевтические композиции, применения, изделие, продукт и терапевтическая комбинация по изобретению касаются лечения рака введением ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) представляет собой простую или двойную связь; R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный С1-6 алкокси или одной-двумя галогеновыми группами; R2 представляет собой водород, незамещенный C1-6 алкил или -ORA2, где RA2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил; R3a представляет собой водород и R3b представляет собой водород; каждый из R4a и R4b в каждом случае независимо представляют собой водород или галоген, при условии, что если между C5 и C6 представляет собой простую связь, тогда водород в положении C5 и заместитель R4a, каждый независимо, представлен в альфа- или бета-конфигурации, и R4b отсутствует; каждый из R5, R6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой водород, галоген, -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном; RGA в каждом случае независимо представляет собой незамещенный C1-6 алкил; и где по меньшей мере один из R5, R6 и R7 независимо представляет собой галоген, -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, где RGA представляет собой незамещенный C1-2 алкил. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к индивидуальным соединениям. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие свойствами модулятора ГАМК. 18 н. и 28 з.п. ф-лы, 52 ил., 5 табл., 71 пр.

Изобретение относится к медицине и представляет собой нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2--1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Осуществление изобретения позволяет получить малотоксичное средство, сравнимое по эффективности с используемыми на практике препаратами. 1 ил., 4 табл., 4 пр.

Наверх