Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1
Изобретение относится к соединениям формулы II
где А представляет собой , В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом; R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила; одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила; R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; R5b представляет собой
и их солям. Соединения могут быть полезными при лечении заболеваний и состояний, опосредуемых каналами А1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPA1). 9 н. и 30 з.п. ф-лы, 5 табл., 201 пр.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Эта заявка заявляет преимущество и приоритет по предварительной заявке США с серийным №61/890127, поданной 11 октября 2013 года, и по международной заявке Китая с серийным № PCT/CN2014/086380, поданной 12 сентября 2014 года, обе из которых включены тем самым посредством ссылки во всей своей полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным сульфонамидным соединениям, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве антагонистов каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP; transient receptor potential).
Предшествующий уровень техники
TRP-каналы представляют собой класс ионных каналов, обнаруженных на плазматической мембране разных типов клеток человека (и других животных). Существует по меньшей мере 28 известных TRP-каналов человека, которые подразделяют на ряд семейств или групп на основании гомологии последовательностей и функции. TRPA1 представляет собой неселективный катионопроводящий канал, который модулирует мембранный потенциал посредством постоянного движения ионов натрия, калия и кальция. Показано, что у людей TRPA1 экспрессирован в высокой степени в нейронах спинномозгового ганглия и периферических чувствительных нервах. У людей, TRPA1 активируется рядом реакционноспособных соединений, таких как акролеин, аллилизотиоцианат, озон, а также нереакционноспособных соединений, таких как никотин и ментол, и поэтому считается, что он действует в качестве "хемосенсора".
Многие из известных агонистов TRPA1 являются раздражающими веществами, которые вызывают боль, раздражение и нейрогенное воспаление у людей и других животных. Поэтому можно ожидать, что антагонисты TRPA1 или агенты, блокирующие биологическое действие активаторов TRPA1-каналов, будут полезны при лечении таких заболеваний, как астма и ее обострения, хронический кашель и родственные болезни, а также будут полезны для лечения острой и хронической боли. Не так давно также было показано, что продукты, образующиеся в результате повреждения ткани и окислительного стресса, например 4-гидроксиноненаль и родственные соединения, активируют TRPA1-канал. Это открытие дает дополнительные основания в отношении применимости низкомолекулярных антагонистов TRPA1 при лечении заболеваний, связанных с повреждением ткани, окислительным стрессом и сокращением гладкой мускулатуры бронхов, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD, от англ. - Chronic Obstructive Lung Disease), профессиональная бронхиальная астма и индуцированное вирусами воспаление легких. Кроме того, согласно последним данным выявлена корреляция между активацией TRPA1-каналов и усилением восприятия боли (Kosugi et al., J. Neurosci., 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron, 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain, 152 (2011) 582-591); Wei et al., Neurosci. Lett., 479 (2010) 253-256)), что дает дополнительные основания в отношении применимости низкомолекулярных ингибиторов TRPA1 при лечении болевых расстройств.
Сущность изобретения
Согласно изобретению предложено соединение по изобретению, представляющее собой соединение формулы I:
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3 или В4;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы I по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, при этом указанный (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3d представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, а остальные группы R3d независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6- или 7-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению, представляющее собой соединение формулы II:
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3, В4 или В5;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкил-O(C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-C6)алкилом или (C1-C6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил, причем любой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -O(C1-C6)алкила и -O(C1-C6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил, -CN или (C1-C6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или соседним атомам углерода, объединены с образованием (C1-C4)алкильного линкера или (C1-C2)алкил-O-(C1-C2)алкильного линкера, при этом указанный (C1-C4)алкильный линкер или (C1-C2)алкил-O-(C1-C2)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
каждая группа R3d независимо выбрана из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила и -CN, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
две группы R3f, присоединенные к одному и тому же атому углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, причем этот (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3f независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкил-O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила, -S(C1-C6)галогеналкила, оксо и группы -O-(C1-C2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(C1-C2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами углерода любого фенила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероцикла или (C3-C8)циклоалкила R5a;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -ОН, -S(C1-C6)алкила, -S(C1-C6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
каждый R6 представляет собой независимо Н или (C1-C6)алкил;
либо его соль или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики респираторного расстройства.
Согласно изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного расстройства.
Согласно изобретению также предложен способ лечения респираторного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности TRPA1.
В другом воплощении изобретения предложен способ модулирования активности TRPA1, включающий приведение в контакт TRPA1 с соединением по изобретению или его солью.
В другом воплощении изобретения предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных (ЖК) или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам центральной нервной системы (ЦНС) или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения, заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении согласно изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1, у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
Согласно данному изобретению также предложено соединение формулы I или формулы II или его соль.
Согласно данному изобретению также предложено соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению также предложены способы и промежуточные соединения, изложенные в данном описании, которые являются полезными для получения соединения формулы I или формулы II или его соли.
Согласно данной заявке также предложено изобретение, как оно изложено в данном описании.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, следующие далее специальные термины и фразы, использованные в описании и формуле изобретения, определены так, как приведено ниже.
Термин "группировка" относится к атому или группе химически связанных атомов, который(ая) присоединен(а) к другому атому или другой молекуле одной или более чем одной химической связью, тем самым составляя часть молекулы. Например, переменные от R1 до R5 формулы I или II относятся к группировкам, которые присоединены к коровой структуре формулы I или II ковалентной связью.
При отсылке к конкретной группировке с одним или более атомами водорода термин "замещенный" относится к тому, что по меньшей мере один из атомов водорода этой группировки заменен на другой заместитель или другую группировку. Например, термин "низший алкил, замещенный атомом галогена" относится к тому, что один или более чем один атом водорода низшего алкила (который определен ниже) заменен на один или более чем один атом галогена (например, относится к трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, хлорметилу и т.д.).
Термин "алкил" относится к алифатической насыщенной углеводородной группировке с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. В конкретных воплощениях алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода. В конкретных воплощениях алкил имеет от 1 до 6 атомов углерода.
Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры группировок алкокси включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.
"Арил" означает циклическую ароматическую углеводородную группировку, имеющую моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо из 6-16 атомов углерода в кольце. Арильная группа возможно может быть замещенной, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил и тому подобное. Термин "арил" также включает в себя частично гидрированные производные циклической ароматической углеводородной группировки, при условии, что по меньшей мере одно кольцо этой циклической ароматической углеводородной группировки является ароматическим, причем каждое является возможно замещенным. В одном из воплощений арил имеет от 6 до 14 атомов углерода в кольце (т.е. (C6-C14)арил). В другом воплощении арил имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце (т.е. (C6-C10)арил).
Термин "гетероарил" обозначает ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из 5-12 атомов в кольце, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.
Термины "атом галогена", "галоген" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителю - атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, где один или более атомов водорода алкильной группы заменены на одинаковые или разные атомы галогена, в частности, атомы фтора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил.
"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую группировку, имеющую моно- или бициклические (в том числе соединенные мостиковой связью бициклические) кольца и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Циклоалкильные группировки возможно могут быть замещены одним или более заместителями. В конкретных воплощениях циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода (т.е. (C3-C8)циклоалкил). В других конкретных воплощениях циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода (т.е. (C3-C6)циклоалкил). Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные (например, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил). Циклоалкильные группировки могут быть присоединены по типу "спироциклоалкила", как например, "спироциклопропил": 
.
"Гетероцикл" относится к 4-, 5-, 6- и 7-членной моноциклической или 7-, 8-, 9-и 10-членной бициклической (в том числе соединенной мостиковой связью бициклической) гетероциклической группировке, которая является насыщенной или частично ненасыщенной и имеет один или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, в кольце, причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Применительно к атому в кольце гетероцикла, атом азота или серы также может быть в окисленной форме, а атом азота может быть замещен одной или более (C1-C6)алкильной группой или группами. Боковая группа в гетероцикле может быть присоединена по любому его гетероатому или атому углерода с образованием в результате стабильной структуры, и любой из атомов в кольце возможно может быть замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термин "гетероцикл" также включает группы, в которых гетероцикл конденсирован с одним или более чем одним арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, как например, в индолиниле, 3H-индолиле, хроманиле, 2-азабицикло[2.2.1]гептаниле, октагидроиндолиле или тетрагидрохинолиниле.
Если не указано иное, термин "атом водорода" или "гидро" относится к группировке атома водорода (-Н), а не к H2.
Если не указано иное, термин "соединение указанной формулы" или "соединение формулы" либо "соединения указанной формулы" или "соединения формулы" относится к любому соединению, выбранному из класса соединений, которые определены этой формулой (включая любую фармацевтически приемлемую соль или любой фармацевтически приемлемый сложный эфир любого такого соединения, если не указано иное).
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли могут быть образованы при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, предпочтительно соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Помимо этого, соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, происходящие из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и тому подобного. Соли, происходящие из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. В другом воплощении предложены фармацевтически неприемлемые соли соединения формулы I или II, которые могут быть полезны в качестве промежуточного соединения для выделения или очистки соединения формулы I или II. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров (т.е. метиловых и этиловых эфиров кислот формулы I или II, которые могут быть использованы в качестве пролекарств). Соединения по настоящему изобретению также могут быть сольватированными, например, гидратированными. Сольватация может происходить в ходе осуществления способа получения или может быть обусловлена, например, гигроскопическими свойствами изначально безводного соединения формулы I или II.
Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются друг от друга природой или порядком связывания своих атомов либо организацией своих атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые отличаются друг от друга организацией своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Диастереомеры, которые не являются энантиомерами, представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией при одном или более хиральных центрах. Стереоизомеры, несущие один или более асимметрических центров, не совпадающие с зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами". В том случае, когда соединение имеет асимметрический центр, например, если атом углерода соединен с четырьмя разными группами, то возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического(их) центра или центров и описан в соответствии с правилами последовательности Кана, Ингольда и Прелога в R- и S-номенклатуре или охарактеризован способом, которым молекула вращает плоскость поляризации света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+)- или (-)-изомер, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в виде индивидуального энантиомера, или в виде их смеси. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемической смесью". В некоторых воплощениях соединение обогащено по меньшей мере примерно на 90% по массе одним диастереомером или энантиомером. В других воплощениях соединение обогащено по меньшей мере примерно на 95%, 98% или 99% по массе одним диастереомером или энантиомером.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; подразумевается, что все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отделенные друг от друга энантиомеры) включены в объем настоящего изобретения.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество соединения, которое является эффективным для предупреждения, ослабления или уменьшения интенсивности симптомов заболевания или для удлинения продолжительности жизни подлежащего лечению субъекта. Определение терапевтически эффективного количества относится к компетенции специалиста в данной области техники. Терапевтически эффективное(ую) количество или дозировку соединения по данному изобретению можно варьировать в широких пределах и можно определять способом, известным в данной области техники. В каждом конкретном случае такая дозировка будет скорректирована в соответствии с индивидуальными требованиями, включая конкретное(ые) соединение(я), предназначенное(ые) для введения, путь введения, подвергаемое лечению состояние, а также подлежащего лечению пациента. Как правило, в случае перорального или парентерального введения взрослым людям массой приблизительно 70 кг может быть приемлема суточная дозировка от примерно 0,1 мг до примерно 5000 мг; от 1 мг до примерно 1000 мг; или от 1 мг до 100 мг, хотя нижний и верхний пределы могут быть превышены, если на то имеются показания. Суточную дозировку можно вводить в виде разовой дозы или в разделенных дозах либо, в случае парентерального введения, ее можно вводить в виде непрерывной инфузии.
Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает в себя любое вещество и все вещества, совместимое(ые) с фармацевтическим введением, включая растворители, диспергирующие среды, вещества покрытий, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и другие вещества и соединения, совместимые с фармацевтическим введением. За исключением случаев, когда какая-либо традиционная среда или какой-либо агент является несовместимой(ым) с активным соединением, их применение в композициях по изобретению предусмотрено. В данные композиции также могут быть введены дополнительные активные соединения.
Фармацевтические носители, используемые для приготовления композиций на их основе, могут представлять собой твердые вещества, жидкости или газы; так, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, композиций, покрытых энтеросолюбильной оболочкой или защищенных иным образом (например, путем связывания на ионообменных смолах или помещения в белково-липидные везикулы), композиций с длительным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и тому подобного. Носитель может быть выбран из различных масел, включая масла, получаемые из нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Предпочтительными жидкими носителями, в частности (при условии изотоничности с кровью), для инъекционных растворов являются вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и гликоли. Например, композиции для внутривенного введения содержат стерильные водные растворы активного(ых) ингредиента(ов), которые готовят, растворяя твердый(ые) активный(ые) ингредиент(ы) в воде с получением водного раствора и проводя процедуру стерилизации этого растора. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, солод, рис, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиции могут быть дополнены традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как консерванты, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и тому подобное. Подходящие фармацевтические носители и их состав описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences под редакцией Е.W. Martin. В любом случае, чтобы получить надлежащую лекарственную форму для соответствующего введения реципиенту, такие композиции будут содержать эффективное количество активного соединения вместе с подходящим носителем.
При практическом применении способа по настоящему изобретению эффективное количество любого из соединений по данному изобретению или комбинации любого из соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира вводят посредством любого из общепринятых и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в комбинации. Таким образом, соединения или композиции можно вводить перорально (например, в полость рта), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, посредством суппозиториев или промываний), трансдермально (например, посредством электропорации кожи) или путем ингаляции (например, с использованием аэрозоля) и в виде дозировок в твердой, жидкой или газообразной форме, включая таблетки и суспензии. Введение может быть проведено в режиме приема одной стандартной лекарственной формы при непрерывном лечении или в режиме терапии однократной дозой по потребности. Терапевтическая композиция также может быть в форме масляной эмульсии или дисперсии вместе с липофильной солью, такой как соль памовой кислоты, или в форме биоразлагаемой композиции с длительным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения.
Соединения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены соединения формулы I, изложенные в данном описании ниже, в качестве первого воплощения изобретения (воплощения "Е1").
Е1: соединение формулы I:
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3 или В4;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы I по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, при этом указанный (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3d представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, а остальные группы R3d независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6- или 7-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Дополнительные воплощения изобретения приведены ниже.
Е2: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы I':
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3 или В4;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы I по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, при этом указанный (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3d представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, а остальные группы R3d независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6- или 7-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е3: соединение по Е1 или Е2, где каждый R3a представляет собой независимо Н или F.
Е4: соединение по Е1 или Е2, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
Е5: соединение по Е1 или Е2, где каждый R3a представляет собой Н.
Е6: соединение по любому из Е1-Е5, где R2 представляет собой (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила.
Е7: соединение по любому из Е1-Е5, где R2 представляет собой -СН3, -CH2OH, -CHF2, -CH2OCH3 или -CN.
Е8: соединение по любому из Е1-Е5, где R2 представляет собой -СН3.
Е9: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е10: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е11: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е12: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е13: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е14: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е15: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е16: соединение по любому из Е1-Е15, где одна из групп R3b представляет собой F, одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b и группы R3b' представляют собой Н.
Е17: соединение по любому из Е1-Е15, где
(1) группа A 
представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; и
(2) группа A 
представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
Е18: соединение по любому из Е1-Е15, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е19: соединение по любому из Е1-Е15, где В2 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е20: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е21: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е22: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е23: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е24: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е25: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е26: соединение по любому из Е1-Е25, где одна пара групп R3c, присоединенных к различным несоседним атомам углерода, объединена с образованием линкера -CH2CH2-, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
E27: соединение по любому из Е1-Е25, где группа A 
представляет собой: 
или 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
Е28: соединение по любому из Е1-Е27, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е29: соединение по любому из Е1-Е27, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е30: соединение по любому из Е1-Е27, где В4 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е31: соединение по любому из Е1-Е30, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е32: соединение по любому из Е1-Е30, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е33: соединение по любому из E1-E30, где группа A 
представляет собой: 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е34: соединение по любому из Е11, Е12, Е15, Е19, Е22, Е25 или Е30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е35: соединение по любому из Е11, Е12, Е15, Е19, Е22, Е25 или Е30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е36: соединение по любому из Е12, Е22 или Е30, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е37: соединение по любому из Е1-Е36, где R4 представляет собой Н.
Е38: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила.
Е39: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е40: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е41: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е42: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила.
Е43: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила.
Е44: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила.
Е45: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е46: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a или R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(C1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е47: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a или R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е48: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a или R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е49: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой
.
Е50: соединение по любому из Е1-Е41, где R5b представляет собой
.
Е1А: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е2А: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е3А: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ia:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4А: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ia':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5А: соединение по любому из Е1А-Е4А, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
Е6А: соединение по любому из Е1А-Е4А, где каждый R3a представляет собой Н.
Е7А: соединение по любому из Е1А-Е6А, где R2 представляет собой (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила.
Е8А: соединение по любому из Е1А-Е6А, где R2 представляет собой -СН3, -СН2ОН, -CHF2, -СН2ОСН3 или -CN.
Е9А: соединение по любому из Е1А-Е6А, где R2 представляет собой -СН3.
Е10А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е11А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е12А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е13А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е14А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е15А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е16А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(C1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е17А: соединение по любому из Е12А, Е13А или Е14А, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е18А: соединение по любому из Е12А, Е1А или Е14А, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е19А: соединение по Е12А или Е13А, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е20А: соединение по любому из Е1А-Е19А, где R4 представляет собой Н.
Е21А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е22А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е23А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е24А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е25А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е26А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е27А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е28А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е29А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е30А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е31А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е32А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е33А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой
.
Е1В: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b.
Е2В: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b.
Е3В: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ib:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4В: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ib':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5В: соединение по любому из Е1В-Е4В, где одна из групп R3b представляет собой F, а остальные группы R3b представляют собой Н.
Е6В: соединение по Е2В или Е4В, где
группа А 
представляет собой 
Е7В: соединение по любому из Е1В-Е7В, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е8В: соединение по любому из Е1В-Е7В, где В2 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е9В: соединение по Е8В, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е10В: соединение по Е8В, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е11В: соединение по любому из Е1В-Е10В, где R4 представляет собой Н.
Е12В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е13В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е14В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е15В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е16В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е17В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е18В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е19В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е20В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е21В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е22В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е23В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е24В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой
.
Е1С: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
Е2С: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
Е3С: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ic:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4С: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ic':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5С: соединение по любому из Е1С-Е4С, где одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b' представляют собой Н.
Е6С: соединение по Е2С или Е4С, где
группа А 
представляет собой 
Е7С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е8С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е9С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е10С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е11С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е12С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е13С: соединение по Е9С или Е12С, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е14С: соединение по Е9С или Е12С, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е15С: соединение по Е9С, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е16С: соединение по любому из Е1С-Е15С, где R4 представляет собой Н.
Е17С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е18С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е19С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е20С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е21С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е22С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е23С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е24С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е25С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е26С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(C1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е27С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е28С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е29С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой
.
E1D: Соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
E2D: Соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
E3D: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Id:
или его фармацевтически приемлемая соль.
E4D: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Id':
или его фармацевтически приемлемая соль.
E5D: соединение по любому из E1D-E4D, где две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием линкера -СН2СН2-, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
E6D: соединение по E2D или E4D, где
группа А 
представляет собой 
E7D: соединение по любому из E1D-E6D, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E8D: соединение по любому из E1D-E6D, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E9D: соединение по любому из E1D-E6D, где В4 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E10D: соединение по E9D, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E11D: соединение по E9D, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
E12D: соединение по E9D, где каждый RZ1 представляет собой Н.
E13D: соединение по любому из E1D-E12D, где R4 представляет собой Н.
E14D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
E15D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
E16D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
E17D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
E18D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E19D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
E20D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E21D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
E22D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
E23D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E24D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E25D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
E26D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой
.
Е1Е: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е2Е: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е3Е: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ie:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4Е: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ie':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е6Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е7Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е8Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е9Е: соединение по Е2Е или Е4Е, где
группа А 
представляет собой 
Е10Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е11Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е12Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е13Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е14Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е15Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е16Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е17Е: соединение по Е12Е, Е13Е или Е16Е, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е18Е: соединение по Е12Е, Е13Е или Е16Е, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е19Е: соединение по Е12Е или Е13Е, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е20Е: соединение по любому из Е1Е-Е19Е, где R4 представляет собой Н.
Е21Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е22Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е23Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е24Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е25Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е26Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е27Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е28Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е29Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е30Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(C1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е31Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е32Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е33Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой
.
В другом воплощении соединения формулы I или формулы II выбраны из соединения, приведенного ниже в Таблице 1, либо его соли или фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы II, изложенные в данном описании ниже, в качестве второго воплощения изобретения (воплощения "ЕЕ1").
ЕЕ1. Соединение формулы II:
где:
(1) А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой 
В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3, В4 или В5;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил, причем любой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила;
B5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или соседним атомам углерода, объединены с образованием (С1-С4)алкильного линкера или (С1-С2)алкил-O-(С1-С2)алкильного линкера, причем (С1-С4)алкильный линкер или (С1-С2)алкил-O-(С1-С2)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (С1-С6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
каждая группа R3d независимо выбрана из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и -CN, причем любой (С1-С6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила;
одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила;
две группы R3f, присоединенные к одному и тому же атому углерода, объединены с образованием (С2-С4)алкильного линкера, при этом указанный (С2-С4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (С1-С6)алкила, а остальные группы R3f независимо выбраны из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами углерода любого фенила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероцикла или (С3-С8)циклоалкила R5a;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
каждый R6 представляет собой независимо Н или (С1-С6)алкил;
или его соль.
Дополнительные воплощения изобретения приведены ниже.
ЕЕ2. Соединение по воплощению ЕЕ1, где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ3. Соединение по воплощению ЕЕ1 или воплощению ЕЕ2, где каждый R3a представляет собой независимо Н или F.
ЕЕ4. Соединение по воплощению ЕЕ1 или воплощению ЕЕ2, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
ЕЕ5. Соединение по воплощению ЕЕ1 или воплощению ЕЕ2, где каждый R3a представляет собой Н.
ЕЕ6. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ5, где R2 представляет собой (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила.
ЕЕ7. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ5, где R2 представляет собой -СН3, -СН2ОН, -CHF2, -СН2ОСН3 или -CN.
ЕЕ8. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ5, где R2 представляет собой -СН3.
ЕЕ9. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ10. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ11. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой:
, 
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ12. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8 1-8, где В1 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ13. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ14. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ15. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ16. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где одна из групп R3b представляет собой F, а остальные группы R3b представляют собой Н, и одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b' представляют собой Н.
ЕЕ16а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила, и одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
EE16b. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, и одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила.
ЕЕ17. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где
(1) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ17а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где
(1) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ18. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ17, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
ЕЕ18а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ17, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
ЕЕ19. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ17, где В2 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
ЕЕ20. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62.
ЕЕ21. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62.
ЕЕ22. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водород, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62.
ЕЕ23. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ24. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ25. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ26. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ25, где две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или различным соседним атомам углерода, объединены с образованием линкера -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2-, причем линкер -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2- возможно замещен одной или более чем одной независимой группой галогена, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
ЕЕ27. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ25, где
группа А 
представляет собой:
или 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ27а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ25, где
группа А 
представляет собой:
или 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ28. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил или фенил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ29. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ30. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ30а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ31. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
ЕЕ32. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
ЕЕ33. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где
группа А 
представляет собой:
или 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ33а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где
группа А 
представляет собой:
или 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ34. Соединение по любому из воплощений ЕЕ11, ЕЕ12, ЕЕ15, ЕЕ19, ЕЕ22, ЕЕ25 или ЕЕ30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ35. Соединение по любому из воплощений ЕЕ11, ЕЕ12, ЕЕ15, ЕЕ19, ЕЕ22, ЕЕ25 или ЕЕ30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила, -O(CH3), -CN, 2-(трифторметил)пиримидин-5-ила, -NH(CH3), 2-метоксиэтокси и циклопропила.
ЕЕ35а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ11, ЕЕ12, ЕЕ15, ЕЕ19, ЕЕ22, ЕЕ25 или ЕЕ30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила, трифторметила, -O(CH3), -CN, 2-(трифторметил)пиримидин-5-ила, 2-(трифторметил)пиринин-5-ила, -NH(CH3), 2-метоксиэтокси и циклопропила.
ЕЕ36. Соединение по любому из воплощений ЕЕ12, ЕЕ22 или ЕЕ30, где каждый RZ1 представляет собой Н.
ЕЕ37. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ36, где R4 представляет собой Н.
ЕЕ38. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ39. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
ЕЕ40. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
ЕЕ41. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
ЕЕ42. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ42а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами любой группы R5a; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ43. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(C1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ44. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-C6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ44. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, причем группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами любой группы R5a; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ45. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -O-CF2-O-, -OCH2CH2OCH3, циклопропила или спироциклопропила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -ОН, -NH2, -NHCH3, циклопропила или 2,2-дифтор-спироциклопропила.
ЕЕ46. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ47. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
ЕЕ48. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
EE49. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой
.
ЕЕ50. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5b представляет собой
.
ЕЕ51. Соединение по воплощению ЕЕ1, представляющее собой
либо его соль или фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ52. Соединение по воплощению ЕЕ1, выбранное из соединения, приведенного ниже в Таблице 2, либо его соль или фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ53. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: 
В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ54. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
В3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ55. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5a;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой H или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ56. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5a;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ57. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ58. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ59. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой И или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ60. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ61. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ62. Соединение по любому из воплощений ЕЕ53-ЕЕ61, где:
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен (С1-С6)алкилом или (C1-С6)галогеналкилом;
В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62;
R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN; и
R4 представляет собой Н.
или
ЕЕ63. Соединение по любому из воплощений ЕЕ53-ЕЕ62, где R5a представляет собой
ЕЕ64. Соединение по любому из воплощений ЕЕ53-ЕЕ62, где R5b представляет собой
или
ЕЕ65. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В3;
группа А представляет собой: 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; и
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ66. Соединение по воплощению ЕЕ65, где:
В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62; и
R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена.
ЕЕ67. Соединение по воплощению ЕЕ66, где R5a представляет собой
или
ЕЕ68. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ69. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3e представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила.
Согласно другому воплощению изобретения соединения формулы I или II являются соединениями, меченными изотопами, в которых один или более чем один атом заменен атомом, имеющим другую атомную массу или другое массовое число. Такие меченные изотопом (т.е. меченные радиоактивной меткой) соединения формулы I или II считаются включенными в объем данного изобретения. Типичные изотопы, которые могут быть инкорпорированы в соединения формулы I или II, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как, но не ограничиваясь этим, 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. С помощью таких меченных изотопом соединений можно определять или измерять эффективности соединений, путем анализа, например, сайта связывания с ионными каналами или механизма действия на ионные каналы или аффинности связывания с фармакологически важным сайтом действия на ионные каналы, в частности, TRPA1. Некоторые меченные изотопом соединения формулы I или II, например, соединения, в которые инкорпорирован радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, в частности, полезны для этой цели ввиду простоты их инкорпорирования и доступности способа обнаружения. Например, соединение формулы I или II может быть обогащено заданным изотопом на 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 или 99 процентов.
Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный in vivo период полувыведения или снижение дозировки.
Замена на излучающие позитроны изотопы, такие как 11С, 18F, 15O и 13N, может быть полезна в исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (PET; positron emission tomography) для изучения степени занятости рецепторов субстратом. Как правило, меченные изотопом соединения формулы I или II могут быть получены традиционными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в приведенных ниже примерах, с использованием меченного соответствующим изотопом реагента вместо ранее применяемого не меченного изотопом реагента.
В другом воплощении согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель.
Помимо солевых форм, согласно настоящему изобретению предложены соединения в форме пролекарств. Использованный в данном описании термин "пролекарство" относится к таким соединениям, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению посредством химических или биохимических методов в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар трансдермального пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Пролекарства по изобретению включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством амидной или эфирной связи к свободной амино-, гидрокси- или карбоксильной группе в соединении по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются этим, остатки 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают остатки фосфосерина, фосфотреонина, фосфотирозина, 4-гидроксипролина, гидроксилизина, десмозина, изодесмозина, гамма-карбоксиглутамата, гиппуровой кислоты, октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, статина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, пеницилламина, орнитина, 3-метилгистидина, норвалина, бета-аланина, гамма-аминомасляной кислоты, цитруллина, гомоцистеина, гомосерина, метилаланина, пара-бензоилфенилаланина, фенилглицина, пропаргилглицина, саркозина, метионинсульфона и трет-бутилглицина.
Кроме этого включены дополнительные типы пролекарств. Например, соединения по изобретению могут быть модифицированы по свободной карбоксильной группе с получением амида или сложного алкилового эфира. В качестве другого примера, соединения по данному изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть модифицированы с получением пролекарств в результате превращения гидроксигруппы в такую группу, как группа сложного фосфатного эфира, гемисукцината, диметиламиноацетата или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, но не ограничиваясь этим, что приведено в Fleisher D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: 115. Также включены карбаматные пролекарства на основе гидрокси- и аминогрупп в виде карбонатных пролекарств, сложных сульфонатных эфиров и сложных сульфатных эфиров на основе гидроксигрупп. Также включены производные по гидроксигруппам в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой группу сложного алкилового эфира, возможно замещенного группами, включая, но не ограничиваясь этим, функциональные группы простых эфиров, аминов и карбоновых кислот, или где ацильная группа представляет собой группу сложного эфира аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. (1996), 39: 10. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. (1996), 39: 10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы на такую группу, как (С1-6)алканоилоксиметил, 1-((С1-6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-6)алканоилокси)этил, (С1-6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(С1-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-6)алканоил, альфа-амино(С1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, при этом каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из групп природных L-аминокислот, Р(O)(ОН)2, -Р(O)(O(С1-6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы в полуацетальной форме углевода).
Для дополнительных примеров производных, представляющих собой пролекарства, см., например, a) Design of Prodrugs под редакцией Н. Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396 под редакцией K. Widder и др. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development под редакцией Krogsgaard-Larsen и H. Bundgaard, часть 5 "Design and Application of Prodrugs", под редакцией H. Bundgaard p. 113-191 (1991); с) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); и e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), при этом каждая работа конкретно включена в данное описание посредством ссылки.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены метаболиты соединений по изобретению. Использованный в данном описании термин "метаболит" относится к продукту, образуемому в процессе метаболизма конкретного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут получаться из введенного соединения, например, в результате его окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и тому подобного.
Продукты метаболизма обычно идентифицируют посредством получения меченного радиоактивным (например, 14С или 3Н) изотопом соединения по изобретению, введения его парентеральным способом в детектируемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, с обеспечением достаточного для осуществления метаболизма времени (обычно примерно от 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, поскольку они являются мечеными (другие выделяют посредством применения антител, способных к связыванию с эпитопами, сохранившимися в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным образом, например, в анализе с применением масс-спектрометрии (MS), жидкостной хроматографии в сочетании с MS (LC/MS) или ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Как правило, анализ метаболитов выполняют так же, как и традиционные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Продукты метаболизма, при условии, что иным образом они не обнаруживаются in vivo, полезны в диагностических анализах на предмет определения терапевтической дозы соединений по изобретению.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, равно как и в сольватированных формах, в том числе гидратированных формах. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквиваленты с точки зрения применений, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции и введение
Помимо одного или нескольких предложенных выше соединений (в том числе их стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров, сольватов, метаболитов, изотопов, фармацевтически приемлемых солей или пролекарств) согласно изобретению также предложены композиции и лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или II либо ее варианта и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Композиции по изобретению можно использовать для селективного ингибирования TRPA1 у пациентов (например, людей).
Подразумевается, что термин "композиция", использованный в данном описании, охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который получается в результате объединения, напрямую или опосредованно, этих конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" понимают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента, которому его вводят.
В одном из воплощений согласно изобретению предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или II либо ее варианта и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В другом воплощении согласно изобретению предложено приготовление композиций (или лекарственных средств), содержащих соединения по изобретению. В другом воплощении согласно изобретению предложено введение соединений формулы I или II либо ее вариантов и композиций, содержащих соединения формулы I или II либо ее вариантов, пациенту (например, являющемуся человеком пациенту), нуждающемуся в этом.
Данные композиции готовят, дозируют и вводят способом, соответствующим надлежащей медицинской практике. Факторы, рассматриваемые в этом контексте, включают конкретное подвергаемое лечению расстройство, конкретное подвергаемое лечению млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные врачам. Эффективное количество подлежащего введению соединения будет обусловлено такого рода соображениями и составлять минимальное количество, необходимое для ингибирования активности TRPA1, которое требуется для предупреждения или лечения нежелательного заболевания или расстройства, такого как, например, боль. Например, такое количество может быть ниже количества, являющегося токсичным по отношению к нормальным клеткам или организму млекопитающего в целом.
В одном из примеров терапевтически эффективное количество вводимого парентерально соединения по изобретению из расчета на одну дозу будет находиться в диапазоне приблизительно 0,01-100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, причем типичный начальный диапазон для используемого соединения составляет 0,3-15 мг/кг/сутки. В некоторых воплощениях суточную дозу принимают в виде разовой суточной дозы или в дозах, разделенных для приема от двух до шести раз в сутки, или в форме с длительным высвобождением. В случае взрослого человека массой 70 кг общая суточная доза обычно будет составлять от примерно 7 мг до примерно 1400 мг. Этот режим введения может быть скорректирован для получения оптимального терапевтического ответа. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой форме, удобной для введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях, аэрозолях и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционно используемые в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и другие активные агенты.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, интрадермальное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное введение, и, если необходимо для местного лечения, введение в область поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, интраартериальное, внутрибрюшинное, интрацеребральное, интраокулярное введение, введение в область поражения или подкожное введение.
Обычно композиции, содержащие соединения формулы I или II либо ее варианта, готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и разбавителя, носителя или эксципиента. Подходящие разбавители, носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны подробно, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции также могут включать в себя одно или более чем одно из следующего: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, придающие непрозрачность агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты, разбавители и другие известные вспомогательные вещества для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или содействия производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства). Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают буферы, как например, на основе фосфата, цитрата и других органических кислот; антиоксиданты, в том числе аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензилхлорид аммония; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Кроме того, активный фармацевтический ингредиент по изобретению (например, соединение формулы I или II либо ее варианта) может быть заключен в микрокапсулы, приготовленные, например, с использованием методов коацервации или путем межфазной полимеризации, например, в микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы из поли-(метилметакрилата), соответственно, в коллоидные системы лекарственной доставки (например, липосомы, микросферы из альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Выбор конкретного используемого носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от способа и назначения, согласно которым соединение по настоящему изобретению будет применяться. Как правило, растворители выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области безвредными (GRAS; generally recognized as safe) для введения млекопитающему. В общем случае, безвредными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400, ПЭГ300) и т.д. и их смеси. Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях.
На основе соединения по изобретению (например, соединения формулы I или II либо ее варианта) можно приготовить препараты с длительным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из гидрофобных полимеров в твердой форме, содержащих соединение формулы I или II либо ее варианта, причем эти матрицы существуют в форме штампованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с длительным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата (Sidman et al., Biopolymers, 22: 547, 1983), неразлагаемый этилен-винилацетат (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167, 1981), разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (ЕР 133988 А). Композиции с длительным высвобождением также включают заключенные в липосомы соединения, которые можно приготовить способами, по существу известными (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030, 1980; патенты США №№4485045 и 4544545; и ЕР 102324 А). Как правило, липосомы представляют собой небольшие везикулы (примерно 200-800 ангстрем) однослойного типа, липидный состав которых характеризуется наличием более чем примерно 30 моль % холестерина, при этом данную выбираемую пропорцию корректируют для достижения оптимальной терапии.
В одном из примеров на основе соединений формулы I или II либо ее варианта могут быть приготовлены композиции путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем рН и желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов, в дозировках и концентрациях, применяемых в форме галенова препарата для введения. Значение рН композиции зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно везде изменяется в диапазоне от примерно 3 до примерно 8. В одном из примеров готовят композицию на основе соединения формулы I или II (либо ее варианта) в ацетатном буфере, при рН 5. В другом воплощении соединения формулы I или II (либо ее варианта) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированной композиции или в виде водного раствора.
Композиции на основе соединения по изобретению (например, соединения формулы I или II либо ее варианта), подходящие для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество соединения по изобретению.
Прессованные таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине путем прессования активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине путем формования смеси измельченного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие или риску и возможно могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из него активного ингредиента.
Для перорального применения можно приготовить таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции на основе соединения по изобретению (например, соединения формулы I или II либо ее варианта), предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в области приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, корригенты, красители и консерванты, с целью придания препарату приятного вкуса. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрывающей оболочки или могут быть покрыты оболочкой с использованием известных методов, включая микроинкапсулирование, для задержки распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым для обеспечения длительного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое вещество-замедлитель, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сами по себе или вместе с воском.
Примером подходящей пероральной лекарственной формы является таблетка, содержащая примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 150 мг, 250 мг, 300 мг и 500 мг соединения по изобретению в смеси с примерно 90-30 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натриевой соли кроскармелозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (PVP) K30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Сначала смешивают вместе измельченные ингредиенты и затем перемешивают с раствором PVP. Полученную композицию можно сушить, подвергать гранулированию, смешивать со стеаратом магния и подвергать прессованию в форму таблетки, используя традиционное оборудование. Типичная аэрозольная композиция может быть приготовлена путем растворения соединения по изобретению, например 5-400 мг, в подходящем буферном растворе, например фосфатном буфере, добавления регулирующего тоничность вещества, например, соли, такой как хлорид натрия, если это желательно. Можно выполнить фильтрование раствора, например, используя фильтр (0,2 микрона), чтобы удалить примеси и загрязняющие вещества.
Для лечения глазных или других внешних тканей, например, рта и кожи, предпочтительно применяют композиции в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% масс./масс. В случае приготовления композиции в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, на основе активных ингредиентов могут быть приготовлены композиции в виде крема с использованием основы для крема типа масло-в-воде. При желании водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ400) и их смеси. Композиции для местного применения при желании могут включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие зоны воздействия. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Что касается композиций для местного применения, то желательно вводить эффективное количество фармацевтической композиции по изобретению в целевую область, например, на участки поверхности кожи, слизистые оболочки и тому подобное, которые расположены вблизи периферических нейронов, подлежащих обработке. Это количество обычно будет находиться в диапазоне от примерно 0,0001 мг до примерно 1 г соединения по изобретению из расчета на одно нанесение, в зависимости от подлежащей обработке площади, от того, является ли данное применение диагностическим, профилактическим или терапевтическим, от тяжести симптомов и природы разбавителя, используемого для местного применения. Предпочтительным препаратом для местного применения является мазь, в которой используют от примерно 0,001 до примерно 50 мг активного ингредиента на один см3 мазевой основы. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде трансдермальных композиций или устройств трансдермальной доставки ("пластырей"). Такие композиции включают в себя, например, внешний покровный слой, резервуар с активными соединениями, регулирующую высвобождение мембрану, защитное покрытие и обеспечивающий крепление адгезив. Такие трансдермальные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной пульсирующей доставки или доставки по требованию соединений по настоящему изобретению, по мере необходимости.
Композиции могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, герметично закрытые ампулы и флаконы, и их можно хранить в высушенном сублимационной сушкой (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, для инъекций непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее вида. Предпочтительными лекарственными формами в стандартной дозировке являются такие, которые содержат суточную дозу или стандартную суточную субдозу активного ингредиента, приведенную в данном описании выше, или соответствующую ее долю.
Если мишень для связывания расположена в головном мозге, то предусмотрены некоторые воплощения изобретения для прохождения соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер. Некоторые нейродегенеративные заболевания связаны с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, поэтому соединение формулы I или II (либо ее варианта) могут легко проникать в головной мозг. Для случая, когда гематоэнцефалический барьер сохраняется интактным, существует несколько известных в данной области техники подходов для транспортировки через него молекул, включая, но не ограничиваясь этим, физические способы, основанные на применении липидов способы и способы, обусловленные рецепторами и каналами.
Физические способы транспортировки соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер включают, но не ограничиваются этим, проникновение всецело в обход гематоэнцефалического барьера или проникновение путем создания отверстий в гематоэнцефалическом барьере.
Обходные способы включают, но не ограничиваются этим, прямую инъекцию в головной мозг (см., например, Papanastassiou et al., Gene Therapy, 9: 398-406, 2002), доставку посредством инфузии в интерстициальное пространство/конвекционную доставку (см., например, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 2076-2080, 1994) и имплантацию устройства доставки в головной мозг (см., например, Gill et al., Nature Med., 9: 589-595, 2003; и Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceuticals).
Способы создания отверстий в данном барьере включают, но не ограничиваются этим, применение ультразвуковой обработки (см., например, публикацию патента США №2002/0038086), осмотического давления (например, путем введения гипертонического раствора маннита (Neuwelt, Е.A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, N.Y., 1989)) и пермеабилизации под действием, например, брадикинина или пермеабилизатора А-7 (см., например, патенты США №№5112596, 5268164, 5506206 и 5686416).
Основанные на применении липидов способы транспортировки соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер включают, но не ограничиваются этим, инкапсулирование соединения формулы I или II (либо ее варианта) в липосомы, соединенные со связывающими фрагментами антитела, которые связываются с рецепторами на эндотелии сосудов гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию заявки на патент США №20020025313), и нанесение соединения формулы I или II (либо ее варианта) на частицы липопротеина низкой плотности (см., например, публикацию заявки на патент США №2004/0204354) или на аролипопротеин Е (см., например, публикацию заявки на патент США №2004/0131692).
Обусловленные рецепторами и каналами способы транспортировки соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер включают, но не ограничиваются этим, применение блокаторов рецепторов глюкокортикоидов для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию заявок на патент США №№2002/0065259, 2003/0162695 и 2005/0124533); активацию калиевых каналов (см., например, публикацию заявки на патент США №2005/0089473), ингибирование АТФ-связывающих кассетных (ABC; ATP binding cassette) транспортеров лекарственных средств (см., например, публикацию заявки на патент США №2003/0073713); покрытие соединения формулы I или II (либо ее варианта) трансферрином и модулирование активности одного или более рецепторов трансферина (см., например, публикацию заявки на патент США №2003/0129186) и катионизация антител (см., например, патент США №5004697).
Что касается интрацеребрального применения, то в некоторых воплощениях соединения можно вводить непрерывно путем инфузии в содержащие жидкости полости ЦНС, хотя может быть приемлемой и болюс-инъекция. Ингибиторы можно вводить в желудочки головного мозга или вводить иным образом в жидкость полостей ЦНС или цереброспинальную жидкость. Введение может быть осуществлено путем применения вживленного катетера и такого средства для непрерывного введения, как насос, или введение может быть осуществлено посредством имплантации, например, интрацеребральной имплантации в носителе с длительным высвобождением. Более конкретно, ингибиторы можно вводить инъекцией через имплантированные на длительный срок канюли или постоянно инфузировать с помощью осмотических мининасосов. В продаже имеются насосы для подкожного введения, с помощью которых белки доставляют через небольшие подводящие трубки в желудочки мозга. В новых современных насосах можно осуществлять повторное заполнение через кожу и устанавливать скорость доставки с их помощью без хирургического вмешательства. Примерами подходящих протоколов введения и систем доставки с вовлечением накачивающего устройства, применяемого для подкожного введения, или непрерывной интрацеребровентрикулярной инфузии через полностью имплантированную систему доставки лекарственных средств являются такие, которые используются для введения дофамина, агонистов дофамина и холинергических агонистов пациентам с болезнью Альцгеймера и животным, являющимся моделями болезни Паркинсона, как описано в Harbaugh, J. Neural. Transm. Suppl., 24: 271, 1987; и DeYebenes etal., Mov. Disord., 2: 143, 1987.
Показания и способы лечения
Показано, что репрезентативные соединения по изобретению модулируют активность TRPA1. Соответственно, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний и состояний, опосредуемых активностью TRPA1. Такие заболевания и состояния включают, но не ограничиваются этим: боль (острую, хроническую, воспалительную или невропатическую боль); зуд или различные воспалительные заболевания; расстройства внутреннего уха; лихорадку или другие расстройства терморегуляции; трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию; расстройства желудочно-кишечных или мочевыводящих путей; хроническую обструктивную болезнь легких; недержание; и расстройства, ассоциированные со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС.
В конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения боли, включая, но не ограничиваясь этим, невропатическую и воспалительную боль, среди прочих. Определенные типы боли можно рассматривать как заболевание или расстройство, тогда как другие типы можно рассматривать как симптомы различных заболеваний или расстройств, и боль может иметь различную этиологию. Типичные виды боли, поддающейся лечению TRPA1-модулирующим агентом по изобретению, включают боль, ассоциированную с, возникающую в результате или вызываемую: остеоартритом, поражениями вращательной манжеты плеча, артритом (например, ревматоидным артритом или воспалительным артритом; см. Barton et al., Exp. Mol. Pathol., 2006, 81(2), 166-170), фибромиалгией, мигренью и головной болью (например, кластерной головной болью, синусовой головной болью или головной болью тензионного типа; см. Goadsby, Curr. Pain Headache Reports, 2004, 8, 393), синуситом, мукозитом слизистой оболочки полости рта, зубной болью, повреждением зуба, удалениями зубов, одонтогенными инфекциями, ожогом (Bolcskei et al., Pain, 2005, 117(3), 368-376), солнечным ожогом, дерматитом, псориазом, экземой, укусом или раной от укуса насекомых, мышечно-скелетными повреждениями, переломами костей, растяжениями связок, подошвенным фасцитом, реберным хондритом, тендинитом, бурситом, бурситом локтевого сустава («локоть теннисиста»), медиальным плечевым эпикондилитом («локоть питчера»), тендинитом надколенника, повреждением в результате повторяющегося напряжения, миофасциальным синдромом, растяжением мышц, миозитом, заболеванием височно-нижнечелюстного сустава, ампутацией, поясничной болью, травмой спинного мозга, болью в шее, хлыстовой травмой, спазмами мочевого пузыря, расстройствами ЖК тракта, циститом, интерстициальным циститом, холециститом, инфекцией мочевыводящих путей, уретральной коликой, почечной коликой, фарингитом, герпетическими лихорадками, стоматитом, наружным отитом, средним отитом (Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385), синдромом жжения рта, мукозитом, болью в пищеводе, спазмами пищевода, заболеваниями органов брюшной полости, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, панкреатитом, энтеритом, синдромом раздраженного кишечника, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона, язвенным колитом, растяжением толстой кишки, сдавлением органов брюшной полости, дивертикулезом, дивертикулитом, газами в кишечнике, геморроидальными узлами, анальными трещинами, аноректальными расстройствами, простатитом, эпидидимитом, тестикулярной болью, проктитом, ректальной болью, потугами, родами, эндометриозом, менструальными спазмами, тазовой болью, вульводинией, вагинитом, оролабиальными и генитальными инфекциями (например, простым герпесом), плевритом, перикардитом, некардиальной болью в грудной клетке, закрытыми травмами, механическими повреждениями в результате трения, кожным разрезом (Honore, P. et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 2005, 314, 410-21), послеоперационной болью, периферической нейропатией, центральной нейропатией, диабетической нейропатией, острой герпетической невралгией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгией, атипичной лицевой болью, радикулопатией, ассоциированной с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) нейропатией, физическим повреждением нервов, каузалгией, рефлекторной симпатической дистрофией, воспалением седалищного нерва, шейной, грудной или поясничной радикулопатией, плексопатией плечевого сплетения, поясничная плексопатия, нейродегенеративными расстройствами, затылочной невралгией, межреберной невралгией, невралгией надглазничного нерва, паховой невралгией, парестетической мералгией, невралгией бедренно-полового нерва, синдромом запястного канала, невромой Мортона, постмастэктомическим синдромом, постторакотомическим синдромом, постполиомиелитным синдромом, синдромом Гийена-Барре, синдромом Рейно, спазмом коронарной артерии (стенокардией Принцметала или вариантной стенокардией), висцеральной гипералгезией (Pomonis, J.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304(1), 56-62), таламической болью, раковым заболеванием (например, болью, вызываемой раковым заболеванием, включая остеолитическую саркому, лечением рака посредством облучения или химиотерапии либо поражениями нервов или кости, ассоциированными с раковым заболеванием (см. Menendez, L. et al., Neurosci. Lett., 2005, 393(1), 70-73; Asai, H. et al., Pain, 2005, 117, 19-29), или болью, обусловленной разрушением кости (см. Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci., 2005, 25, 3126-31)), инфекцией или метаболическим заболеванием. Кроме того, данные соединения могут быть использованы для лечения таких болевых показаний, как висцеральная боль, глазная боль, термическая боль, зубная боль, индуцированная капсаицином боль (а также другие симптоматические состояния, индуцированные капсаицином, такие как кашель, лакримация и бронхоспазм).
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения зуда, который может быть обусловлен различными причинами, такими как дерматологические или воспалительные заболевания.
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения воспалительных заболеваний, включая расстройства, выбранные из группы, состоящей из: нарушений функции почек или со стороны печени и желчевыводящих путей, иммунологических расстройств, реакций на лекарственную терапию и неизвестных/идиопатических состояний. Воспалительные заболевания, поддающиеся лечению агентом по изобретению, включают, например, воспалительное заболевание кишечника (IBD; inflammatory bowel disease), болезнь Крона и язвенный колит (Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet, 2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. et al., Neurogastroenterol. Motif., 2004, 16, 811), остеоартрит (Szabo, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314, 111-119), псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, тяжелую миастению, рассеянный склероз, склеродермию, гломерулонефрит, панкреатит, воспалительный гепатит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, аллергический ринит, увеит и сердечно-сосудистые манифестации воспаления, включая атеросклероз, миокардит, перикардит и васкулит.
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения расстройства внутреннего уха. Такие расстройства включают, например, повышенную остроту слуха, шум в ушах, вестибулярную гиперчувствительность и эпизодическое головокружение.
Например, соединения по изобретению можно вводить для лечения трахеобронхиальных и диафрагмальных дисфункций, включающих, например, связанные с астмой и аллергией иммунные ответы (Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2003, 192, 21-35), кашель (например, острый или хронический кашель или кашель, вызываемый раздражением в результате гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; см. Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol., 1995, 79(4), 1082-7), бронхоспазм, хроническую обструктивную болезнь легких, хронический бронхит, эмфизему и икание («чихание», икоту).
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения расстройств желудочно-кишечных и мочевыводящих путей, таких как гиперактивность мочевого пузыря, воспалительная гипералгезия, висцеральная гиперрефлексия мочевого пузыря, геморрагический цистит (Dinis, Р. et al., J. Neurosci., 2004, 24, 11253-11263), интерстициальный цистит (Sculptoreanu, A. et al., Neurosci. Lett., 2005, 381, 42-46), воспалительное заболевание предстательной железы, простатит (Sanchez, М. et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 515, 20-27), тошнота, рвота, спазмирование кишечника, вздутие кишечника, спазмы мочевого пузыря, неотложный позыв к мочеиспусканию, императивный позыв к дефекации и неотложное недержание мочи.
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения расстройств, ассоциированных со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. Такие расстройства включают, например, травму головы, повреждение спинного мозга, тромбоэмболический или геморрагический инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, спазм сосудов головного мозга, гипогликемию, остановку сердца, эпилептический статус, перинатальную асфиксию, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.
В других воплощениях соединения по изобретению можно вводить для лечения других заболеваний, расстройств или состояний, опосредуемых активностью TRPA1, таких как: тревога; нарушения способности к обучению или запоминанию; связанные со зрением расстройства (такие как глаукома, потеря зрения, повышенное интраокулярное давление и конъюнктивит); облысение (например, посредством стимуляции роста волос); диабет (включая инсулинорезистентный диабет или диабетические состояния, опосредуемые чувствительностью к инсулину или секрецией инсулина); ожирение (например, посредством подавления аппетита); диспепсия; желчная колика; почечная колика; синдром болезненного мочевого пузыря; воспаленный пищевод; заболевание верхних дыхательных путей; недержание мочи; острый цистит; и интоксикации, обусловленные укусами ядовитых животных (как например, ожогами или укусами морских животных, змей или насекомых, включая интоксикации, обусловленные действием медузы, паука или ската).
В одном из конкретных воплощений соединения по изобретению вводят для лечения боли (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрита, зуда, кашля, астмы или воспалительного заболевания кишечника.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения невропатической боли или воспалительной боли, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности TRPA1.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения респираторного расстройства, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, аллергического ринита и бронхоспазма, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики респираторного расстройства.
В другом воплощении согласно изобретению предложено применение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного расстройства.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения респираторного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
В другом воплощении изобретения предложен способ модулирования активности TRPA1, включающий приведение в контакт TRPA1 с соединением формулы I или II (например, соединением, описанным выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его солью.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении согласно изобретению предложено применение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблицы 1, Таблицы 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1, у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблицы 1, Таблицы 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
Согласно одному из аспектов соединения по изобретению неожиданным образом демонстрируют превосходную стабильность по сравнению с родственными соединениями в фармакокинетических (ФК) исследованиях in vivo на крысах. Монофторирование, в частности, по положению 4 пролинового кольца, повышает стабильность соединений, поэтому такие соединения не выводятся из крови так быстро, как другие родственные соединения. Например, монофторированное соединение по положению 3 пролина, (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамид, обладает самой высокой стабильностью (самым медленным выведением) по сравнению с родственными дифторированными, нефторированными и 3-фторированными соединениями, которые показаны ниже.
ФК - фармакокинетический параметр
Clp - плазменный клиренс (от англ. - plasma clearance)
Другие показанные ниже репрезентативные соединения, соответствующие объему настоящего изобретения, демонстрируют аналогичную (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамиду неожиданно повышенную ФК стабильность.
Комбинированная терапия
Соединения по изобретению можно с пользой комбинировать с одним или более чем одним другим соединением по изобретению, либо с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, либо использовать в виде любой их комбинации при лечении опосредуемых ионными каналами заболеваний и состояний. Например, соединение по изобретению можно вводить совместно, последовательно или раздельно в комбинации с другими терапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь этим:
- опиоидные анальгетики, например, морфин, героин, кокаин, оксиморфин, леворфанол, левалорфан, оксикодон, кодеин, дигидрокодеин, пропоксифен, налмефен, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, меперидин, метадон, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;
- неопиоидные анальгетики, например, ацетоменифен, салицилаты (например, аспирин);
- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID; nonsteroidal anti-inflammatory drug), например, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин и зомепирак;
- противосудорожные средства, например, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроат, топирамат, габапентин и прегабалин;
- антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, например, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин;
- селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2; cyclooxygenase-2), например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб;
- альфа-адренергические средства, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, кванфацин, дексметатомидин, модафинил и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
- седативные средства на основе барбитуратов, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал и тиопентал;
- тахикининовый (NK от англ. - neurokinin - нейрокинин) антагонист, в частности, NK-3, NK-2 или NK-1 антагонист, например, (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
- аналгетики на основе каменноугольной смолы, в частности, парацетамол;
- ингибиторы обратного захвата серотонина, например, пароксетин, сертралин, норфлуоксетин (дезметилированный метаболит флуоксетина), метаболит деметилсертралина, '3 флуоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин, тразодон и флуоксетин;
- ингибиторы обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), например, мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Vivalan®)), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин, и венлафаксин, дулоксетин, нейролептические средства, седативные средства/анксиолитики;
- двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил;
- антагонисты рецепторов серотонина, типа 3 (5-НТ означает 5-гидрокситриптамин), такие как ондансетрон;
- антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR; metabotropic glutamate receptors);
- анестетик локального действия, такой как мексилетин и лидокаин;
- кортикостероид, такой как дексаметазон;
- антиаритмические средства, например, мексилетин и фенитоин;
- мускариновые антагонисты, например, толтеродин, пропиверин, тропсия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;
- каннабиноиды;
- агонисты (например, резинифератоксин) или антагонисты (например, капсазепин) ванилоидных рецепторов;
- седативные средства, например, глутетимид, мепробамат, метаквалон и дихлоралфеназон;
- анксиолитики, такие как бензодиазепины;
- антидепрессанты, такие как миртазапин;
- средства для местного применения (например, лидокаин, капсаицин и резинифератоксин);
- миорелаксанты, такие как бензодиазепины, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол и орфренадин;
- антигистаминные препараты или антагонисты гистаминовых рецепторов типа Н1;
- антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов;
- агонисты/антагонисты 5-НТ-рецепторов;
- ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE; phosphodiesterase) V;
- Tramadol®;
- холинергические (никотиновые) анальгетики;
- альфа-2-дельта-лиганды;
- антагонисты простагландинов Е2 подтипа;
- антагонисты лейкотриенов В4;
- ингибиторы 5-липоксигеназы; и
- 5-НТ3-антагонисты.
Использованный в данном описании термин "комбинация" относится к любой смеси либо сочетанию одного или более соединений по изобретению и одного или более чем одного другого соединения по изобретению или одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может относиться к одновременной или последовательной доставке соединения по изобретению вместе с одним или более чем одним терапевтическим агентом. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может включать лекарственные формы на основе соединения по изобретению с другим терапевтическим агентом. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может относиться к путям введения соединения по изобретению с другим терапевтическим агентом. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может включать композиции на основе соединения по изобретению вместе с другим терапевтическим агентом. Лекарственные формы, пути введения и фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются этим, все вышеперечисленное, как это изложено в данном описании.
В другом воплощении предложено изобретение, как оно изложено в данном описании ранее.
Общие способы получения соединений формулы I или II
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, обычно либо приобретают у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получают способами, известными специалистам в данной области техники, следуя методикам, приведенным в таких ссылках, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley (Sons: New York, 1991, тома 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, тома 1-5 и дополняющие материалы; и Organic Reactions, Wiley (Sons: New York, 1991, тома 1-40.
Приведенные ниже схемы реакций синтеза являются всего лишь иллюстрацией некоторых способов, согласно которым могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению и могут быть выполнены различные модификации этих схем реакций синтеза, и они будут рекомендованы специалисту в данной области техники со ссылкой на описание, содержащееся в этой заявке.
Исходные вещества и промежуточные соединения, приведенные на схемах реакций синтеза, при желании могут быть выделены и очищены с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных средств, включая данные о физических константах и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, изложенные в данном описании, предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа при атмосферном давлении в диапазоне температур реакции от примерно -78°С до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0°С до примерно 125°С и наиболее предпочтительно и в целях удобства при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, примерно 20°С.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники. Согласно одному из аспектов соединения по изобретению могут быть получены так, как показано на схемах с 1 по 4 в данном описании. Приведенные на схемах с 1 по 4 переменные величины А, В, R1, R4, Rz1 и R5 имеют значение, определенное для соединения формулы I или II. R представляет собой не вступающую во взаимодействие группу, a Hal представляет собой атом галогена.
Согласно схеме 1, N-PG-замещенная карбоновая кислота, где амин может быть защищен с использованием хорошо известных защитных групп (PG; protecting groups), как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene and P. G. M. Wuts, 3ее издание, John Wiley and Sons, N.Y., 1999), может быть приведена во взаимодействие с амином формулы 2 с получением амида формулы 3. Такое превращение хорошо описано в химической литературе и известно специалистам в данной области техники. Этот процесс протекает в различных реакционных условиях, например, карбоновую кислоту и амин можно объединить в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и обработать любым реагентом из числа реагентов пептидного сочетания, таким как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминия или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат. Из коммерческих источников можно получить N-PG-замещенные карбоновые кислоты в большом разнообразии и количестве. Примеры включают (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту, 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилазетидин-2-карбоновую кислоту и (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту. Партнера формулы 2 в реакции сочетания с аминами на схеме 1 можно приобрести или получить способами, описанными на схеме 3. Далее, промежуточное соединение формулы 4 можно получить с использованием ряда хорошо известных методов. Например, промежуточное соединение формулы 3 можно обработать соляной кислотой, трифторуксусной кислотой или другим реагентом с получением промежуточного соединения формулы 4. Затем, используя ряд хорошо известных методов, можно осуществить реакцию сочетания промежуточного соединения формулы 4 с R1-замещенным сульфонилхлоридом с получением соединений формулы 1. Например, сульфонилхлорид и амин можно объединить в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, и обработать избытком основания, таким как триэтиламин или карбонат калия. Многие сульфонилхлориды могут быть получены из коммерческих источников, в том числе бензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонилхлорид, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, пиридин-3-сульфонилхлорид, 2-хлорпиридин-5-сульфонилхлорид, 3-цианобензолсульфонилхлорид и 2-тиазолсульфонилхлорид.
Альтернативно, соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со способами, показанными на схеме 2. Согласно схеме 2, сульфонамиды формулы 5 могут быть легко получены в соответствии с хорошо известными методами путем объединения сульфонилхлоридов, содержащих R1, с аминокислотами. Например, сульфонилхлорид можно добавить к раствору аминокислоты и органического основания, такого как триэтиламин, в полярном, апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF). Альтернативно, реагенты могут быть объединены в растворителе умеренной основности, таком как пиридин. Из коммерческих источников можно получить аминокислоты в большом разнообразии и количестве. Затем промежуточное соединение формулы 5 может быть приведено во взаимодействие с амином формулы 2. Такое превращение хорошо описано в химической литературе и известно специалистам в данной области техники. Этот процесс протекает в различных реакционных условиях, например, карбоновую кислоту и амин можно объединить в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и обработать любым реагентом из числа реагентов пептидного сочетания, таким как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминия или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат.
Как показано на схеме 3, промежуточные соединения общей структурной формулы 2 могут быть синтезированы с использованием хорошо известных методов. Например, связь между центральным ароматическим кольцом и R5 может быть образована с использованием ряда эффективных методов катализируемого металлами сочетания, таких как метод, ставший известным как сочетание по Сузуки. Согласно этой схеме одна из двух групп, через которую должно быть осуществлено присоединение, может представлять собой группу бороновой кислоты, или сложного эфира, или галогена/псевдогалогена. Тогда другой партнер сочетания будет представлять собой группировку галогена/псевдогалогена, или бороновой кислоты/сложного эфира, соответственно. Условия для осуществления такого сочетания включают нагревание бороновой кислоты и арилгалогенида в смеси полярных растворителей, такой как смесь диоксана и воды, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, и использование палладиевого катализатора, такого как тетракис[трифенилфосфин]палладий или ацетат палладия(II).
Многие исходные вещества формулы 2а и 2b можно получить из коммерческих источников. Например, 2-хлор-6-(трифторметокси)-4-пиридинметанамин, 2-бром-4-пиридинметанамина гидрохлорид, (3,6-дихлорпиридазин-4-ил)метанамин, 4-аминометил-6-хлорпиримидин, (3-аминометилфенил)бороновой кислоты гидрохлорид, 5-(аминометил)-2-фторфенилбороновой кислоты HCl, [5-(аминометил)-2-метилфенил]бороновую кислоту, (5-бромпиридин-3-ил)метанамин, 3-(аминометил)-5-бромпиридин-2-ол, (5-бром-2-хлор-пиридин-3-ил)-метанамина гидрохлорид, (4-бромпиридин-2-ил)метанамин, (4-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамин, 2-бром-4-пиридинэтиламин, (2-бром-5-хлорпиридин-4-ил)метанамин.
Как показано на схеме 4, соединения по изобретению, в которых В представляет собой пиримидинил, могут быть получены известными способами, применяемыми для синтеза пиримидинов. Например, они могут быть получены способом, показанным на схеме 4, согласно которому сложный арил-кетоэфир приводят во взаимодействие с амидином или соответствующим эквивалентом, получая 4-арилпиримидиноны, где RZ1 и R5 имеют значения, описанные в данной заявке для соединений формулы I и II. Затем это промежуточное соединение можно подвергнуть хлорированию в известных условиях, таких как нагревание в оксихлориде фосфора. Хлорид затем можно превратить в нитрил, используя ряд хорошо известных методов, и после этого провести восстановление до аминометильной группы. Например, хлорпиримидин может быть нагрет с цианидом калия в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (DMSO) с получением цианопиримидина. Альтернативно, хлорпиримидин можно обработать цианидом цинка и каталитическим количеством катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, в полярном растворителе, таком как N-метилпирролидинон или THF. После этого можно провести восстановление нитрила, путем растворения его в полярном растворителе, таком как этанол, и обработки каталитическим количеством металлического катализатора, такого как палладий на угле, и встряхивания в атмосфере водорода или при давлении, например, 60 ф/кв. дюйм (414 кПа).
Примеры
Несмотря на то, что в данном описании представлены и изложены некоторые типичные воплощения, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием соответствующих исходных веществ согласно способам, описанным в общих чертах в данной заявке, и/или способам, доступным среднему специалисту в данной области техники.
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали с использованием или флэш-хроматографии, и/или обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC; high performance liquid chromatography), и/или сверхкритической жидкостной хроматографии. Если не указано иное, флэш-хроматографию проводили, используя предварительно упакованные картриджи с силикагелем или от ISCO, или от SiliCycle, на хроматографическом оборудовании ISCO CombiFlash® (от Teledyne Isco, Inc.). Обращенно-фазовую препаративную HPLC проводили, используя (1) колонку Polaris С-18, 5 мкм (50×21 мм), или (2) препаративную колонку XBridge С-18 OBD (OBD, от англ. optimum bed density - оптимальная плотность набивки (колонки)), 5 мкм (19×150 мм). Сверхкритическую жидкостную хроматографию проводили, используя упакованные колонки Chiralpak AD, Chiralpak AS, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD или Chiralcel OJ от Chiral Technologies с такими размерами, как (1) 4,6 см × 5 см, 3 мкм; (2) 4,6 см × 5 см, 5 мкм; или (3) 15 см × 21,2 мм, 5 мкм.
Измерения с применением масс-спектрометрии (MS) проводили, используя (1) масс-спектрометр Sciex 15 в режиме ES+ или (2) масс-спектрометр LCMS 2020 от Shimadzu в режиме положительной ионизации электрораспылением (ESI+; electrospray ionization). На масс-спектрах обычно приводят только родительские ионы, если не указано иное. Данные MS или масс-спектроскопии высокого разрешения (HRMS; high-resolution mass spectroscopy), где они указаны, приведены для конкретного промежуточного соединения или конкретного соединения.
Измерения с применением спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) осуществляли, используя (1) ЯМР-спектрометр Bruker AV III 300, (2) ЯМР-спектрометр Bruker AV III 400 или (3) ЯМР-спектрометр Bruker AV III 500 и с отнесением к тетраметилсилану в качестве стандарта. Данные ЯМР, где они указаны, приведены для конкретного промежуточного соединения или конкретного соединения.
Все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов проводили в атмосфере инертного газа. Реагенты использовали по получению от коммерческих поставщиков, если не указано иное.
Пример 1. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил пиррол идин-2-карбоновой кислоты
Смесь (S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,1 г; 0,77 ммоль), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (0,16 г; 0,81 ммоль) и 10 н. раствора NaOH (1,5 мл; 15 ммоль) в THF (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (EtOAc), подкисляли 3 н. раствором HCl (рН 2-3) и проводили разделение слоев. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая неочищенную (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь неочищенной (5)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,043 г; 0,15 ммоль), (6-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамина (0,046 мг; 0,18 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) (0,057 мг; 0,3 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt) (0,042 г; 0,3 ммоль) и триэтиламина (Et3N) (0,063 мл; 0,45 ммоль) в диметилформамиде (DMF) (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой HPLC, получая указанное в заголовке соединение (37 мг; 9%, две стадии): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.29 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.78 (dd, J равно 8,2; 1,7 Гц, 1Н), 8.62 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.25 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.09 (d, J равно 8,9 Гц, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.48-7.39 (m, 2Н), 4.61 (dd, J равно 17,4; 6,3 Гц, 1Н), 4.41 (dd, J равно 17,4; 5,4 Гц, 1Н), 3.67-3.58 (m, 1Н), 3.38-3.31 (m, 1Н), 2.22-2.13 (m, 1Н), 2.06-1.95 (m, 1Н), 1.94-1.80 (m, 2Н), 1.50 (s, 3Н).
Пример 2. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)азетидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата
Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилазетидин-2-карбоновой кислоты (0,1 г; 0,51 ммоль), (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамина (0,13 мг; 0,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (/Pr2NEt) (0,17 мл; 0,98 ммоль), 7-азабензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония гексафторфосфата (РуАОР) (0,29 мг; 0,54 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4-DMAP) (0,006 мг; 0,05 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали, пропускали через набивку силикагеля, промывая EtOAc, и концентрировали, получая неочищенный трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилат, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорида
К раствору неочищенного трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата (0,22 г; 0,49 ммоль) в дихлорметане (CH2Cl2) (2 мл) добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (1 мл; 4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорид в виде неочищенной соли, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (5)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)азетидин-2-карбоксамида
Смесь неочищенного 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорида (0,085 г; 0,22 ммоль), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (0,047 мг; 0,24 ммоль) и Et3N (0,15 мл; 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (2×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (SFC; supercritical fluid chromatography), получая указанное в заголовке соединение (22 мг) в виде медленнее элюирующегося изомера: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.32 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J равно 8,2; 1,7 Гц, 1Н), 8.74 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.18 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.11 (d, J равно 8,2 Гц, 1Н), 8.03-7.95 (m, 2Н), 7.54-7.43 (m, 2Н), 4.66 (dd, J равно 17,4; 6,4 Гц, 1Н), 4.49 (dd, J равно 17,4; 5,4 Гц, 1Н), 3.97-3.86 (m, 1Н), 3.82-3.74 (m, 1Н), 2.10-1.98 (m, 1Н), 1.54 (s, 3Н).
Пример 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-трет-бутил-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата
(2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту.
Стадия 2. Получение (2S,4R)-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидиния хлорида
(2S,4R)-4-Фтор-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 3 (29 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 9.11 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J равно 8,3; 1,7 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.08 (d, J равно 8,3 Гц, 1Н), 8.05-7.98 (m, 2Н), 7.47 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.53 (d, J равно 5,9 Гц, 2Н), 4.25 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.79-3.60 (m, 2Н), 2.46-2.37 (m, 1Н), 2.25-2.04 (m, 1Н).
Пример 4. Получение (2S,4S)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту, и в примере 2, стадии 2 и 3 (37 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.28 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.89 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J равно 8,1; 1,8 Гц, 1Н), 8.14-8.01 (m, 4Н), 7.55-7.43 (m, 2Н), 5.26 (dt, J равно 53,3; 3,7 Гц, 1Н), 4.61-4.44 (m, 2Н), 4.39 (d, J равно 9,5 Гц, 1Н), 3.81 (dd, J равно 22,4; 12,2 Гц, 1Н), 3.45 (ddd, J равно 36,0; 12,3; 3,8 Гц, 1Н), 2.37-2.24 (m, 1Н), 2.07-1.85 (m, 1Н).
Пример 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, и в примере 2, стадии 2 и 3 (107 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1Н), 9.11 (t, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.40 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07-7.99 (m, 2Н), 7.88 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 7.47 (t, J равно 8,6 Гц, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.51 (d, J равно 5,8 Гц, 2Н), 4.31-4.22 (m, 1Н), 3.78-3.59 (m, 2Н), 2.48-2.38 (m, 1Н), 2.23-2.05 (m, 1Н).
Пример 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(3-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, в примере 2, стадия 2, и в примере 2, стадия 3, используя 3-фторбензол-1-сульфонилхлорид (108 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J равно 1,1 Гц, 1Н), 9.13 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.40 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 7.88 (d, J равно 8,3 Гц, 2Н), 7.85-7.77 (m, 2Н), 7.73-7.65 (m, 1Н), 7.63-7.56 (m, 1Н), 5.22 (d, J равно 52,3 Гц, 1Н), 4.59-4.45 (m, 2Н), 4.31 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.83-3.58 (m, 2Н), 2.48-2.39 (m, 1Н), 2.23-2.05 (m, 1Н).
Пример 7. Получение (R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (3R,7aS)-3-(трихлорметил)-тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-1(3Н)-она
Раствор (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,8 г; 50,38 ммоль), 2,2,2-трихлорацетальдегида (12,4 г; 84,13 ммоль) в хлороформе (100 мл) перемешивали в течение 18 ч при 75°С в масляной бане. Полученную смесь промывали водой (2×) и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола, получая указанное в заголовке соединение (6,2 г; 50%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (3R,7aR)-7а-(бензилоксиметил)-3-(трихлорметил)-тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-1(3Н)-она
н-BuLi (36 мл; 90 ммоль) по каплям с перемешиванием в атмосфере азота добавляли при -78°С к раствору диизопропиламина (9,1 г; 89,93 ммоль) в THF (60 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при 0°С. Полученный раствор по каплям добавляли к раствору (3R,7aS)-3-(трихлорметил)-гексагидропирроло[1,2-с][1,3]оксазол-1-она (14,6 г; 59,71 ммоль) в THF (100 мл) в течение 30 мин при -78°С и перемешивали в течение еще 30 мин при -78°С. Затем по каплям добавляли [(хлорметокси)метил]бензол (14,1 г; 90,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение еще 2 ч при -40°С, гасили путем добавления воды (150 мл), экстрагировали EtOAc (3×200 мл) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (10 г; 38%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3. Получение (R)-метил-2-(бензилоксиметил)пирролидин-2-карбоксилата
Метилат натрия (890 мг; 16,47 ммоль) добавляли порциями к раствору (3R,7aR)-7а-[(бензилокси)метил]-3-(трихлорметил)-гексагидропирроло[1,2-с][1,3]оксазол-1-она (10 г; 27,42 ммоль) в метаноле (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и по каплям с перемешиванием в течение 1 ч при 0°С добавляли ацетилхлорид (38 мл; 532,50 ммоль). Полученный раствор оставляли для завершения реакции еще на 24 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,85 г; 86%) в виде светло-красного масла.
Стадия 4. Получение (R)-метил-2-(бензилоксиметил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксилата
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (6,8 г; 34,94 ммоль) по каплям добавляли к раствору метил-(2R)-2-[(бензилокси)метил]пирролидин-2-карбоксилата (5,8 г; 23,26 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (9 г; 69,64 ммоль), 4-диметиламинопиридина (280 мг; 2,29 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, разбавляли CH2Cl2 (150 мл) и промывали 2 н. раствором HCl (2×) и рассолом. Смесь сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8.3 г; 88%) в виде желтого масла.
Стадия 5. Получение (R)-метил-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2R)-2-[(бензилокси)метил]-1-[(4-фторбензол)-сульфонил]пирролидин-2-карбоксилата (510 мг; 1,3 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (100 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (400 мг) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение (R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-(2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоксилата (40 мг; 0,13 ммоль), LiOH (30 мг; 1,25 ммоль) в метаноле (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Раствор подкисляли (до рН приблизительно 5) 2 н. раствором HCl и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3×10 мл), органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде светло-желтого сиропа, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение (2R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(гидроксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (40 мг; 0,13 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU) (62,7 мг; 0,16 ммоль), DIPEA (57 мг; 0,44 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (32 мг; 0,11 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (70 мг) очищали препаративной HPLC в условиях с высоким рН, получая указанное в заголовке соединение (24,7 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.78 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 8.57-8.56 (m, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.08 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.96-7.92 (m, 2Н), 7.38 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 5.20-5.17 (m, 1Н), 4.59-4.57 (m, 1Н), 4.47-4.46 (m, 1Н), 4.06-4.03 (m, 1Н), 3.87-3.85 (m, 1Н), 3.53-3.52 (m, 1Н), 3.24-3.22 (m, 1Н), 2.34-2.33 (m, 1Н), 2.04-1.90 (m, 3Н).
Пример 8. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-карбальдегида
Смесь 2-бром-5-фторпиридин-4-карбальдегида (300 мг; 1,47 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (420 мг; 2,20 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) (60 мг; 0,07 ммоль), Cs2CO3 (1,44 г; 0,09 ммоль) в воде (2 мл) и 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С в масляной бане в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (12:88), получая указанное в заголовке соединение (110 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбальдегида (363 мг; 1,34 ммоль), NH2OH⋅HCl (187 мг; 2,69 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли концентрированный раствор HCl (0,08 мл; 36%-ный), Pd/C (300 мг; 10%-ный) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли H2O (20 мл), значение рН подводили до приблизительно 7-8, используя 5 н. раствор NaHCO3, и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (129 мг; 0,44 ммоль), HATU (169 мг; 0.44 ммоль), DIPEA (143 мг; 1,11 ммоль), [5-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,37 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (6:4). Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая указанное в заголовке соединение (67 мг) в виде беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.08 (s, 1Н), 8.61 (d, J равно 3 Гц, 1Н), 8.43 (d, J равно 6 Гц, 1Н), 8.02-7.92 (m, 4Н), 7.38-7.32 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.65 (s, 2Н), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H). 2.54-2.52 (m, 1H), 2.32-2.06 (m, 1H).
Пример 9. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2'-хлор-5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (2,57 г; 9,98 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (2,00 г; 10,48 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (407,63 мг; 0,50 ммоль), карбоната натрия (2,12 г; 20,00 ммоль) в воде (10 мл) и толуоле (25 мл) перемешивали в течение в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (2,31 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-карбонитрила
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (1 г; 3,62 ммоль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (Pd2(dba)3⋅CHCl3) (187 мг; 0,18 ммоль), Zn(CN)2 (254 мг; 2,16 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (DPPF) (200 мг; 0,36 ммоль) и Zn (24 мг; 0,37 ммоль) в диметилацетамиде (DMA) (10 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (860 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (250 мг; 0,94 ммоль), Ni Ренея (100 мг; 1,17 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (250 мг) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (141 мг; 0,52 ммоль), HATU (231 мг; 0,61 ммоль), DIPEA (157 мг; 1,21 ммоль), (3R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (110 мг; 0,38 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (32,4 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.41 (s, 1Н), 8.72 (d, J равно 9,9 Гц, 2Н), 8.58 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.28 (d, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.04-7.99 (m, 2Н), 7.86 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.74-4.56 (m, 2Н), 4.33-4.27 (m, 1Н), 3.86-3.67 (m, 2Н), 2.54-2.52 (m, 1Н), 2.30-2.12 (m, 1Н).
Пример 10. Получение (2S,4R)-N-((6-(4-циклопропилфенил)пиримидин-4-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (155,2 мг; 0,53 ммоль), HATU (253,3 мг; 0,67 ммоль), DIPEA (172 мг; 1,33 ммоль), [6-(4-циклопропилфенил)пиримидин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,44 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (36,4 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.94 (s, 1Н), 8.04 (d, J равно 8 Гц, 3Н), 7.94-7.90 (m, 2Н), 7.26-7.21 (m, 2Н), 7.05 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 5.06 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.48 (dd, J равно 17,6; 8,8 Гц, 2Н), 4.23-4.18 (m, 1Н), 3.76-3.63 (m, 2Н), 2.43-2.39 (m, 1Н), 2.17-2.04 (m, 1Н), 1.86-1.81 (m, 1Н), 0.92-0.90 (m, 2Н), 0.65-0.63 (m, 2Н).
Пример 11. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидина
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (2 г; 13,42 ммоль), DIPEA (0,65 мл; 3,93 ммоль), 4-(трифторметил)пиперидина (9,74 г; 63,60 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Затем реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×) и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (3:7), получая указанное в заголовке соединение (3,4 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидина (2,6 г; 9,79 ммоль), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (506 мг; 0,49 ммоль), Zn(CN)2 (686 мг; 5,84 ммоль), DPPF (540 мг; 0,97 ммоль) и Zn (64 мг; 0,98 ммоль) в DMA (26 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×) и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси EtOAc/петролейный эфир (35:65), получая указанное в заголовке соединение (3,4 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метанамина
Смесь 6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-карбонитрила (500 мг; 1,95 ммоль), 10%-ного Ра/С (500 мг), конц. HCl (0,2 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 20 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (500 мг) в виде пурпурного масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение_(2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (178,7 мг; 0,69 ммоль), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,69 ммоль), N-гидроксибензотриазола (НОВТ) (102 мг; 0,75 ммоль), EDC⋅HCl (213 мг; 1,11 ммоль) и DIPEA (117,2 мг; 0,91 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (85:15), получая неочищенный продукт (101 мг), который затем очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (45,5 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (s, 1Н), 8.04-8.01 (m, 2Н), 7.39-7.35 (m, 2Н), 7.05 (s, 1Н), 5.15 (d, J равно 39 Гц, 1Н), 4.74 (m, 2Н), 4.44-4.27 (m, 3Н), 3.84-3.73 (m, 2Н), 3.00-2.94 (m, 2Н), 2.56-2.51 (m, 2Н), 2.40-2.11 (m, 1Н), 1.88-1.82 (m, 2Н), 1.50-1.43 (m, 2Н).
Пример 12. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанола
NaBH4 (76 мг; 2,01 ммоль) добавляли порциями с перемешиванием к раствору этил-6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-карбоксилата (300 мг; 1,00 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С и концентрировали при пон