Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств



Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств

Владельцы патента RU 2675818:

ГАЛАПАГО НВ (BE)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I, где R1a: H или галоген; R1b: галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный тремя галогенами), C1-4-алкоксигруппа (необязательно замещенная тремя галогенами); X: -S-, -O- или -N=CH-; W: N или CR3, когда W представляет собой N, R2 представляет собой H или -CN, когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой H, -CN, галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или CN), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, и другой представляет собой H или C1-4-алкил; R4: C1-4-алкил; R5: C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из CN, галогена или -C(=O)NH2; один из R6a или R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H; Cy: 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, или 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; R7: OH, оксогруппа, галоген и C1-4-алкил; нижний индекс a означает 0, 1 или 2; R8: -(L1-W1)m-L2-G1, где L1 отсутствует или представляет собой -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-; W1: C1-4-алкилен; нижний индекс m означает 0 или 1; L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O) -, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa-, -NRb-, -C(=O)NRc-, -SO2- или -SO2NRe-; G1: H, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из -CN, OH, галогена или фенила), C3-6-циклоалкил (необязательно замещенный -NH2), 5-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещен одним заместителем, выбранным из групп R9), 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из групп R9), или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S (необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из групп R10), R9: оксогруппа или R10; R10: -OH, галоген, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или фенила), C3-циклоалкила, -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы, -C(=O)C1-4-алкила или -NRgC(=O)C1-4-алкила; и каждый Ra, Rb, Rc, Re, Rg, Rh и Ri независимо выбран из H и C1-4-алкила. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и его применению. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей аутотаксин активностью. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами аутотаксина, также известного как пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 эктонуклеотида (NPP2 или ENPP2), которая вовлечена в фиброзные заболевания, пролиферативные заболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, дерматологические расстройства и/или заболевания, ассоциированные с аномальным ангиогенезом. В настоящем изобретении также предлагаются способы получения соединения согласно изобретению, фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, способы профилактики и/или лечения заболеваний, включая фиброзные заболевания, пролиферативные заболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, дерматологические расстройства и/или заболевания, ассоциированные с аномальным ангиогенезом, посредством введения соединения согласно изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Аутотаксин (ATX; также известный как ENPP2 (пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 эктонуклеотида) или лизофосфолипаза D) представляет собой белок приблизительно 120 кДа, который относится к семейству ферментов ENPP, которое состоит из семи представителей, из которых ENPP1 и ENPP3 являются наиболее близкими к ATX. Тогда как ENPP1 и ENPP3 активны в превращении АТФ в пирофосфат (регулятор процессов минерализации и кальцификации в костях), ATX является единственным ферментом ENPP с активностью лизофосфолипазы D (lysoPLD) и ответственен за гидролиз лизофосфатидилхолина (LPC) с получением биологически активного липида лизофосфатидиловой кислоты (LPA). Было получено несколько доказательств того, что ATX является основным источником LPA в крови. Например, было показано, что уровни LPA и ATX в крови у людей строго коррелировали. Кроме того, уровни LPA были снижены на 50% у мышей, несущих гетерозиготную нуль-мутацию ATX (Tanaka et al., 2006).

[0003] Так как LPA имеет важное значение в качестве биологического медиатора, предполагается, что уровни биологически активной LPA строго контролируются в пространстве и во времени. Относительно короткое время полужизни циркулирующей LPA (приблизительно 3 минуты) у мышей соответствует такому предположению. В циркуляции, где уровни LPC очень высоки (100-200 мкМ, главным образом в связанном с альбумином состоянии), ATX является значительно активным, но вновь продуцируемая LPA быстро распадается под действием связанных с мембранами фосфатаз, и поэтому поддерживаются низкие уровни LPA в плазме (в низком мкМ-диапазоне). Это подтверждается тем фактом, что в не содержащей клеток плазме ex vivo уровни LPA возрастают с равномерной скоростью. Кроме того, LPA в крови связана с сывороточным альбумином, что может дополнительно снижать уровни биологически активной LPA. Кроме такого первого уровня контроля уровней LPA пространственный контроль продукции LPA обеспечивается способностью ATX связываться с молекулами на клеточной поверхности, такими как интегрины и гепарансульфат- протеогликаны (HSP), что способствует высвобождению LPA вблизи соответствующих ей рецепторов. Некоторые доказательства подтверждают такую гипотезу. Во-первых, структурные исследования ATX подтверждают тот факт, что структура ATX совместима с таким процессом (Hausmann et al. 2011). Кроме того, в нескольких сообщениях показано, как ATX вовлечен в хоминг лимфоцитов посредством взаимодействия с интегринами на клеточной поверхности (Kanda et al. 2008). Например, было показано, что ATX может индуцироваться на наружных эндотелиальных венулах (HEV) в местах воспаления. Такой ATX, экспрессированный в HEV, действует на HEV in situ, способствуя связыванию лимфоцитов с эндотелиальными клетками (Nakasaki et al. 2008). Как таковой, ATX не только управляет образованием LPA, но благодаря таким клеточным взаимодействиям также обеспечивает специфичность передачи сигнала LPA.

[0004] ATX широко экспрессируется, при этом наиболее высокие уровни мРНК выявляют в головном мозге, лимфатических узлах, почках и семенниках. Исходно открытый как «аутокринный фактор миграции» в клетках меланомы, ATX оказался ключевым LPA-продуцирующим ферментом в плазме и тканях. К сожалению, эмбриональная гибель препятствовала исследованиям значения ATX в жизни взрослого организма. Такая эмбриональная гибель отражает ключевую роль LPA в различных процессах в ходе развития, в частности, в образовании сосудов. Исследования нокаута рецепторов LPA были более информативными в отношении выяснения физиологической роли LPA. LPA действует по меньшей мере через шесть отдельных сопряженных (с G-белком) рецепторов (LPA1-6), находящихся на поверхности разных типов клеток, три из которых относятся к семейству edg-рецепторов, а три - к семейству не-edg-рецепторов. LPA взаимодействует со специфичными сопряженными с G-белком рецепторами (GPCR), а именно LPA1 (также известный как EDG2), LPA2 (также известный EDG4), LPA3 (также известный как EDG7), LPA4 (также известный как GPR23/p2y9), LPA5 (также известный как GPR92/93), LPA6 (также известный как p2y5). Также было описано, что LPA взаимодействует с тремя другими GPCR (GPR87, p2y10, GPR35). Кроме того, было показано предпочтение LPA-рецепторов конкретным видам LPA (Bandoh et al. 2000). По существу специфичность активностей LPA регулируется картиной экспрессии рецепторов и лежащего ниже пути передачи сигнала.

[0005] Основная часть ответов LPA опосредована тримерными G-белками, и такие ответы включают, но без ограничения, активацию активируемой митогенами протеинкиназы (MAPK), ингибирование/активацию аденилилциклазы (AC), активацию фосфолипазы C (PLC)/мобилизацию Ca2+, высвобождение арахидоновой кислоты, активацию Akt/PKB и активацию небольших ГТФ-аз, Rho, ROCK, Rac и Ras. Другие пути, на которые влияет активация рецепторов LPA, включают белок цикла клеточного деления 42/ГТФ-связывающий белок (Cdc42), сериновую/треониновую протеинкиназу Raf протоонкогена (c-RAF), тирозиновую протеинкиназу протоонкогена Src (c-src), регулируемую внеклеточными сигналами киназу (ERK), киназу фокальной адгезии (FAK), фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), киназу гликогенсинтазы 3b (GSK3b), аминоконцевую киназу c-jun (JNK), MEK, легкую цепь II миозина (MLC II), ядерный фактор kB (NF-kB), активацию рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), протеинкиназу A (PKA), протеинкиназу C (PKC) и ras-родственный субстрат 1 ботулинического токсина C3 (RAC). На фактический путь влияет тип клеток, уровень экспрессии рецептора или сигнального белка, использование рецептора и концентрация LPA (Tania et al. 2010). LPA имеет широкий диапазон физиологических действий и различные клеточные эффекты (например регуляция кровяного давления, активация тромбоцитов, сокращение гладкой мускулатуры, клеточный рост, округление клеток, ретракция нейрита, образование актиновых стресс-волокон и миграция клеток). Кроме того, было показано предпочтение рецепторов LPA по отношению к конкретным видам LPA (Bandoh et al. 2000). Исследования нокаута таких рецепторов выявило их роль в развитии костей (Gennero et al. 2011) и нейрогенезе (Matas-Rico et al. 2008), имплантации эмбрионов (Ye et al. 2005) и образовании кровеносных и лимфатических сосудов (Sumida et al. 2010).

[0006] Что касается патофизиологии, то роль LPA и рецепторов LPA была описана в случае различных патофизиологических состояний, таких как пролиферативные заболевания, нейропатическая боль, воспаление, аутоиммунные заболевания, фиброз, направление лимфоцитов в лимфатические узлы, ожирение, диабет или образование кровеносных сосудов у эмбриона.

[0007] Роль LPA в легочном фиброзе хорошо описана в литературе, а также раскрыто вовлечение в астму. Однако авторы настоящего изобретения впервые сообщают о связи с хроническим обструктивным заболеванием легких COPD.

[0008] Несколько доказательств свидетельствуют о роли ATX в регулировании функции легких при заболевании посредством влияния на эпителиальные клетки легких, фибробласты и гладкомышечные клетки. В общем, воспалительные состояния в легких часто описывают как ассоциированные с повышенными уровнями ATX и LPA. Инстилляция LPC у мышей индуцирует, например, повышенные уровни ATX и LPA в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL) (J. Zhao et al. 2011). Также у человека сегментарное введение LPC приводило к повышенным уровням LPA (Georas et al. 2007). В общем, роль LPA в активации эпителиальных легочных клеток, первой линии защиты от вдыхаемых вредных стимулов, в отношении повышенной продукции цитокинов и хемокинов и миграции всесторонне описана (Y. Zhao and Natarajan 2013). Экзогенная LPA стимулирует воспалительные ответы посредством регуляции экспрессии хемокинов, цитокинов и рецепторов цитокинов в эпителиальных клетках легких. Кроме модулирования воспалительных ответов LPA регулирует перестройку цитоскелета и обеспечивает защиту от повреждения легких за счет усиления целостности барьера в виде эпителиальных клеток легких и ремоделирования.

[0009] У пациента с астмой усилено высвобождение нормальных медиаторов репарации, включая LPA, или действие медиаторов репарации ненадлежащим образом продлено, что приводит к неподходящему ремоделированию дыхательных путей. Главные структурные признаки ремоделированных дыхательных путей, наблюдаемых в случае астмы, включают утолщенную ретикулярную пластинку (структуру, подобную базальной мембране, непосредственно под эпителиальными клетками дыхательных путей), повышенное количество и активацию миофибробластов, утолщение гладкомышечного слоя, увеличенные количества слизистых желез и секреции слизи и изменения в соединительной ткани и капиллярном русле в стенках дыхательных путей. ATX и/или LPA могут вносить вклад в такие структурные изменения дыхательных путей, например, ATX и/или LPA вовлечены в острую гиперчувствительность дыхательных путей при астме. Просвет ремоделированных дыхательных путей при астме уже из-за утолщения стенок дыхательных путей, что уменьшает поток. Кроме того, LPA вносит вклад в долговременное структурное ремоделирование и острую гиперчувствительность дыхательных путей при астме, например, LPA вносит вклад в гиперчувствительность, которая является основным признаком обострения при астме. В сообщениях, описывающих роль LPA при астме, сделаны разные выводы, от защитной роли (Y. Zhao et al. 2009) до отрицательной роли (Emo et al. 2012). Тестирование ингибиторов аутотаксина в моделях заболеваний дыхательных путей, которые описаны в настоящей публикации, позволяет выяснить эффективность такого фермента в качестве мишени лекарственных средств.

[0010] Пролиферация фибробластов и сокращение и секреция внеклеточного матрикса, стимулированные LPA, вносят вклад в фибропролиферативные признаки других заболеваний дыхательных путей, таких как перибронхиолярный фиброз, имеющий место в случае хронического бронхита и интерстициальных заболеваний легких и тяжелой астмы. LPA играет роль в фибротических интерстециальных заболеваниях легких и облитерирующем бронхиолите, когда повышены уровни и коллагена и миофибробластов. Исследования, связанные с IPF (идиопатическим фиброзом легких), показали повышение уровней LPA в BAL-жидкости пациентов (Tager et al. 2008). Дополнительные исследования нокаута LPA1 и ингибиторов выявили ключевую роль LPA в фибротических процессах в легком и были дополнены исследованиями с использованием мышей со специфичным для клеток нокаутом, у которых отсутствует ATX в эпителиальных клетках бронхов и макрофагах. Было показано, что такие мыши менее чувствительны к моделям фиброза легких (Oikonomou et al. 2012). Роль LPA в других фибротических заболеваниях (почек и кожи) основана на сходных типах наблюдений (Pradere et al. 2007), (Castelino et al. 2011). Роль LPA в ремоделировании легких связана с влиянием LPA как на фибробласты легких (через LPA1), так и на эпителиальных клетки легких (через LPA2) (M. Y. Xu et al. 2009), и было показано, что LPA2 играет ключевую роль в активации TGFβ в эпителиальных клетках при фибротических состояниях. Роль LPA в ремоделировании и фиброзе имеет значение при COPD, IPF и астме, заболеваниях, при которых ремоделирование легких в качестве отдаленного результата может ограничивать функцию легких. Наконец, что представляет интерес в случае заболеваний легких, у мышей ATX является одним из трех основных QTL, которые, по-видимому, ассоциированы с различиями в функции легких (Ganguly et al. 2007).

[0011] Одной областей исследований, представляющих значимый интерес, является роль передачи сигнала ATX-LPA в случае злокачественной опухоли (Braddock 2010). Хотя специфичные для злокачественной опухоли мутации ATX до настоящего времени не идентифицированы, сверхэкспрессия ATX или индивидуальных рецепторов LPA у мышей с ксенотрансплантатами и трансгенных мышей стимулирует образование опухолей, ангиогенез и метастазы. Наоборот, нокаут ATX в клетках карциномы молочной железы снижает распространение их метастазов в кости. В нескольких злокачественных опухолях человека выявлены картины повышенной экспрессии ATX и/или аномальной экспрессии рецепторов LPA, которые обнаружены с использованием анализов на микроматрицах. Аутотаксин рассматривают как прометастатический фермент. Изначально он был выделен из кондиционированной среды клеток меланомы человека, которая стимулирует множество биологических активностей, включая ангиогенез и стимуляцию роста, миграции, жизнеспособности и дифференцировки клеток за счет продуцирования LPA (M.-E. Lin, Herr и Chun 2010). LPA вносит вклад в образование опухолей за счет повышения подвижности и инвазивности клеток. В инициацию, прогрессирование и метастазирование злокачественной опухоли вовлечено несколько одновременных и последовательных процессов, включая пролиферацию и рост клеток, жизнеспособность и антиапоптоз, миграцию клеток, проникновение чужеродных клеток в определенные ткани и/или органы и стимуляцию ангиогенеза.

[0012] Таким образом, регулирование каждого из таких процессов посредством передачи сигнала LPA при физиологических и патофизиологических состояниях подчеркивает потенциальную терапевтическую применимость модулирования путей передачи сигнала LPA для лечения злокачественной опухоли. В частности, LPA вовлечена в инициацию или прогрессирование рака яичника, рака простаты, рака молочной железы, меланомы, рака головы и шеи, рака кишечника (рака прямой и ободочной кишки), рака щитовидной железы, глиобластомы, фолликулярной лимфомы и других злокачественных опухолей (Gardell, Dubin and Chun 2006; Murph et al. 2008; Kishi et al. 2006).

[0013] Кроме того, аутотаксин вовлечен в процессы инвазии и метастазирования опухолевых клеток, так как эктопическая сверхэкспрессия аутотаксина часто наблюдается в тканях злокачественных опухолей, таких как злокачественная опухоль яичника (Vidot et al. 2010), рак молочной железы (Panupinthu, Lee and Mills 2010; Zhang et al. 2009), рак простаты (Nouh et al. 2009), рак почек, лимфома Ходжкина (Baumforth et al. 2005), гепатоклеточная карцинома (Wu et al. 2010), рак легкого (X. Xu и Prestwich 2010) и глиобластома (Kishi et al. 2006). Сверхэкспрессия аутотаксина также была обнаружена во множестве опухолей, таких как злокачественная меланома, тератокарцинома, нейробластома, немелкоклеточный рак легкого, почечноклеточная карцинома (Stassar et al. 2001).

[0014] Кроме того, экспрессия аутотаксина злокачественными клетками контролирует образование остеолитических метастазов в костях. В частности, LPA непосредственно стимулирует рост злокачественных опухолей и метастазы и дифференцировку остеокластов. Таким образом, также было обнаружено, что целенаправленное воздействие на путь передачи сигнала аутотаксина/LPA полезно для пациентов с метастазами в костях (David et al. 2010). Наконец, ингибирование аутотаксина, по-видимому, обеспечивает полезное дополнение к химиотерапии для предотвращения роста опухолей и метастазов у пациентов с высокой экспрессией аутотаксина в опухолях (Gaetano et al. 2009).

[0015] Повышающая регуляция пути передачи сигнала аутотаксина-LPA была выявлена при различных воспалительных состояниях. Например, провоспалительные эффекты LPA включают дегрануляцию тучных клеток, сокращение гладкомышечных клеток и высвобождение цитокинов из дендритных клеток. В качестве подтверждения общей роли в воспалении было показано, что активность LPA и аутотаксина индуцируется при инъекции карагинана в мышиной модели воздушного мешка, которую применяют при разработке противовоспалительных лекарственных средств, включая ингибиторы циклооксигеназ в случае артрита. Кроме того, снижение уровня LPA в плазме воздушном мешке наблюдали в такой модели воздушного мешка у крыс при использовании ингибитора аутотаксина, что подтверждает роль аутотаксина во время воспаления в качестве основного источника LPA (Gierse et al. 2010). Было обнаружено, что ингибиторы аутотаксина снижают уровни LPA и PGE2, а также уменьшают боль при воспалении.

[0016] В качестве подтверждения другой общей роли в воспалительных заболеваниях было показано, что LPA индуцирует хемокинез T-клеток. Было показано, что внутривенная инъекция ферментативно неактивного аутотаксина ослабляет хоминг T-клеток в лимфоидные ткани, вероятно за счет конкуренции с эндогенным аутотаксином и проявления доминантно-негативного эффекта. В некоторых случаях аутотаксин способствует входу лимфоцитов с лимфоидные органы (Kanda et al. 2008). Таким образом, ингибитор аутотаксина может блокировать миграцию лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы и может быть полезным при аутоиммунных заболеваниях.

[0017] В частности, при ревматоидном артрите была показана повышенная экспрессия ATX в синовиальных фибробластах от пациентов с РА, и нарушение экспрессии ATX в мезенхимальных клетках (включая синовиальные фибробласты) приводило к ослаблению симптомов в мышиных моделях ревматоидного артрита (Nikitopoulou et al. 2012). По существу, роль аутотаксина при ревматоидном артрите было строго установлена.

[0018] Несколько доказательств свидетельствуют о роли LPA в повреждении сосудов и атеросклерозе. Такие доказательства относятся к роли LPA в модулировании функции эндотелиального барьера и фенотипе гладкомышечных клеток и к действию LPA в качестве слабого агониста тромбоцитов. Тромбоциты были идентифицированы как важные компоненты, в некоторых условиях участвующие в продукции LPA в циркуляции, главным образом, за счет обеспечения достаточных количеств LPC. Аутотаксин в плазме ассоциируется с тромбоцитами во время агрегации и концентрируется и активируется в артериальных тромбах, и активированные, но не находящиеся в состоянии покоя тромбоциты связывают рекомбинантный аутотаксин зависимым от интегринов образом. Экспериментальная индукция тромбоцитопении у крыс с использованием антитела против тромбоцитов снижает продукцию LPA в сыворотке почти на 50%, что свидетельствует о роли LPA во время тромбообразования. В некоторых случаях трансгенная сверхэкспрессия аутотаксина повышает уровни циркулирующей LPA и индуцирует геморрагический диатез и ослабляет тромбоз у мышей. Внутрисосудистое введение экзогенной LPA воспроизводит увеличенное время кровотечения, наблюдаемое у аутотаксин-Tg-мышей. Наконец, мыши, +/- по аутотаксину, которые имеют приблизительно 50% от нормальных уровней LPA в плазме, более склонны к тромбозу.

[0019] В дополнение к роли в свертывании крови LPA оказывает множественное воздействие на увеличение проницаемости эндотелиального монослоя и эндотелиальные клетки, в частности, в важных аспектах ангиогенеза, таких как стимуляция миграции клеток и инвазия. Кроме того, LPA также проявляет эффекты в отношении миграции и сокращения гладкомышечных клеток сосудов: опосредованная аутотаксином продукция LPA и последующая передача сигнала LPA вносят вклад в развитие сосудов за счет стимуляции миграции и инвазии эндотелиальных клеток, а также регуляции адгезионных взаимодействий с внеклеточным матриксом и гладкомышечными клетками. Например, были обнаружены сходные дефекты сосудов у дефицитных по аутотаксину мышей и у мышей, у которых отсутствуют гены, вовлеченные в миграцию и адгезию клеток (van Meeteren et al. 2006). Таким образом, ингибитор аутотаксина может быть полезным при некоторых заболеваниях, в которые вовлечена нарушенная регуляция ангиогенеза.

[0020] LPA индуцирует нейропатическую боль, а также демиелинизацию и связанные с болью изменения экспрессии белков посредством LPA1 (Inoue et al. 2008). У гетерозиготных по ATX нокаутированных мышей обнаружено примерно 50% восстановление после индуцированной поражением нерва нейропатической боли по сравнению с мышами дикого типа. Известно, что лизофосфатидилхолин (LPC), также известный как лизолецитин, индуцирует нейропатическую боль. Обнаружено, что LPC-индуцированная нейропатическая боль частично уменьшается у гетерозиготных по нокауту ATX мышей. Такие результаты подтверждают идею о том, что LPA продуцируется за счет аутотаксина, приводя к нейропатической боли (M.-E. Lin, Herr и Chun 2010).

[0021] Аутотаксин также вовлечен а метаболические заболевания, в частности, в ожирение и диабет (Federico et al. 2012). В некоторых случаях аутотаксин ответственен за активность лизо-PLD, высвобождаемого адипоцитами, и осуществляет паракриннную регуляцию роста преадипоцитов посредством зависимого от LPA механизма. Кроме того, аутотаксин подвергается повышающей регуляции во время дифференцировки адипоцитов и при генетически обусловленном ожирении. В некоторых случаях мРНК аутотаксина подвергается повышающей регуляции в адипоцитах мышей db/db, что свидетельствует о том, что повышающая регуляция аутотаксина связана с тяжелым фенотипом диабета типа 2 и резистентностью адипоцитов к инсулину. В некоторых случаях повышающая регуляция аутотаксина в адипоцитах ассоциирована с диабетом типа 2 у человека (Ferry et al. 2003). Биологическая взаимосвязь между адипоцитами и аутотаксином свидетельствует о применимости ингибитора аутотаксина для лечения метаболических заболеваний.

[0022] Наконец, двумя другими состояниями, явно связанными с биологией аутотаксина, являются холестатический зуд (Kremer et al. 2010) и регуляция глазного давления (Iyer et al. 2012).

[0023] Современные способы терапии не удовлетворительны и поэтому сохраняется необходимость в идентификации других соединений, которые могут быть применимы для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств, и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, способам их производства и фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению вместе с подходящим фармацевтическим носителем. Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0024] Настоящее изобретение основано на идентификации новых соединений и их способности действовать в качестве ингибиторов аутотаксина, и таких соединений, которые могут быть применимы для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам профилактики и/или лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом посредством введения соединений согласно изобретению.

[0025] Соответственно, в первом аспекте изобретения предлагаются соединения согласно изобретению формулы (I):

где

R1a представляет собой H, галоген или C1-4-алкил;

R1b представляет собой:

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена), или

- C1-4-алкоксигруппу (и такая алкоксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена);

X представляет собой -S-, -O-, -N=CH-, -CH=N- или -CH=CH-;

W представляет собой N или CR3,

когда W представляет собой N, R2 представляет собой:

- H,

- -CN,

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или CN),

- -C(=O)CH3,

- -C(=O)CF3,

- -C(=O)OCH3,

- -C(=O)NH2 или

- -NHC(=O)CH3, или

когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой:

- H,

- -CN,

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или CN),

- -C(=O)CH3,

- -C(=O)CF3,

- -C(=O)OCH3,

- -C(=O)NH2,

- -NHC(=O)CH3,

и другой представляет собой H или C1-4-алкил;

R4 представляет собой C1-4-алкил;

R5 представляет собой C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, OH, галогена или -C(=O)NH2;

один из R6a и R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H;

Cy представляет собой:

- C4-10-циклоалкил,

- 4-10-членный моно- или бициклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, или

- 4-7-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;

каждый R7 независимо выбран из:

- OH,

- оксогруппы,

- галогена и

- C1-4-алкила (необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или C1-4-алкоксигруппы);

нижний индекс a означает 0, 1 или 2;

R8 представляет собой -(L1-W1)m-L2-G1,

где

- L1 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-;

- W1 представляет собой C1-4-алкилен;

- нижний индекс m означает 0 или 1;

- L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa,- -NRb-, -C(=O)NRc-, -NRdC(=O)-, -NRjC(=O)O-, -SO2-, -SO2NRe- или -NRfSO2-;

G1 представляет собой

- H,

- -CN,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -CN, OH, галогена или фенила),

- C3-7-циклоалкил (и такой циклоалкил необязательно замещен -NH2),

- 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероциклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9),

- 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9), или

- 5-6-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R10),

каждый R9 представляет собой оксогруппу или R10;

каждый R10 представляет собой:

- -OH,

- галоген,

- -CN,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или фенила),

- C1-4-алкоксигруппу,

- C3-7-циклоалкил,

- фенил,

- -SO2CH3,

- -C(=O)C1-4-алкоксигруппу,

- -C(=O)C1-4-алкил, или

- NRgC(=O)C1-4-алкил, и

каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri и Rj независимо выбран из H и C1-4-алкила.

[0026] В одном аспекте соединения согласно изобретению являются ингибиторами аутотаксина. Кроме того, соединения согласно изобретению могут иметь низкий клиренс, что, вероятно, в результате обеспечивает низкие уровни терапевтических доз.

[0027] В более конкретном аспекте соединения согласно изобретению активны in vivo против IPF и/или COPD.

[0028] В конкретном аспекте предлагаются соединения согласно изобретению для применения с целью профилактики и/или лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0029] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению и фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция может дополнительно содержать другие терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в сочетании с соединениями согласно изобретению. В более конкретном аспекте дополнительным терапевтически активным ингредиентом является средство для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0030] Кроме того, соединения согласно изобретению, применимые в фармацевтических композициях и способах лечения, описанных в настоящей публикации, являются фармацевтически приемлемыми при приготовлении и применении.

[0031] В следующем аспекте изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, в частности, человека, пораженного состоянием, выбранным из состояний, перечисленных в настоящем описании, и в частности, фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом, и такой способ включает в себя введение эффективного количества фармацевтической композиции или соединений согласно изобретению, которые описаны в настоящей публикации.

[0032] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению и подходящий фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения с целью профилактики и/или лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0033] В дополнительных аспектах настоящее изобретение относится к способам синтеза соединений согласно изобретению с использованием соответствующих протоколов и путей синтеза, описанных в настоящем описании далее.

[0034] Другие цели и преимущества будут очевидны специалистам в данной области на основании рассмотрения последующего подробного описания.

[0035] Следует иметь в виду, что соединения согласно изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

[0036] Подразумевается, что нижеследующие термины имеют значения, представленные ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.

[0037] При описании изобретения, которое может включать описание соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способов применения таких соединений и композиций, следующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также понимать, что в случае описания в настоящей публикации любой из компонентов, определенных ниже, может быть замещен различными заместителями, и что соответствующие определения предназначены для включения таких замещенных компонентов в объем изобретения, который указан ниже. Если не указано иное, термин «замещенный» следует определять как указано ниже. Следует также понимать, что термины «группы» и «радикалы» можно считать взаимозаменяемыми при использовании в настоящем описании.

[0038] Формы единственного числа могут быть использованы в настоящем описании по отношению к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) из грамматических объектов в настоящей публикации. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более одного аналога.

[0039] В используемом в настоящем описании смысле термин «LPA» относится к лизофосфатидиловой кислоте, которая является представителем получаемых из мембран биологически активных липидных медиаторов, которые дополнительно включают сфингозин-1-фосфат (SIP), лизофосфатидилхолин (LPC) и сфингозилфосфорилхолин (SPC). LPA взаимодействует со специфичными сопряженными с G-белком рецепторами (GPCR), а именно LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8, аутокринным и паракринным образом, активируя внутриклеточные пути передачи сигналов, и в свою очередь вызывает различные биологические ответы.

[0040] «Алкил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с указанным количеством атомов углерода. Конкретные алкильные группы имеют от 1 до 8 атомов углерода. Более конкретно группа представляет собой низший алкил, который имеет от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительная конкретная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода. Примеры групп с линейной цепью включают метил, этил, н-пропил и н-бутил. «Разветвленный» означает, что ода или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил или бутил, связаны с линейной цепью алкила, примеры групп с разветвленной цепью включают изопропил, изобутил, трет-бутил и изоамил.

[0041] «Алкоксигруппа» относится к группе -OR26, где R26 представляет собой алкил с указанным количеством атомов углерода. Конкретными алкоксигруппами являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, втор-бутокси-, н-пентокси-, н-гексокси- и 1,2-диметилбутоксигруппа. Конкретными алкоксигруппами являются низкие алкоксигруппы, т.е. имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.

[0042] «Алкилен» относится к дивалентным группам радикалов алкенов, имеющим указанное количество атомов углерода, в частности, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, которые могут иметь линейную цепь или могут быть разветвленными. Примерами для такого термина являются такие группы, как метилен (-CH2-), этилен (-CH2-CH2-) или -CH(CH3)- и тому подобные.

[0043] «Алкенил» относится к моновалентным олефинно-(ненасыщенным) углеводородным группам с указанным количеством атомов углерода. Конкретный алкенил имеет от 2 до 8 атомов углерода, и более конкретно, от 2 до 6 атомов углерода, и может быть с линейной цепью или разветвленным и имеет, по меньшей мере, 1 и в частности, от 1 до 2 участков олефиновой ненасыщенности. Конкурентные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH2), н-пропенил (-CH2CH=CH2), изопропенил (-C(CH3)=CH2) и тому подобные.

[0044] «Аминогруппа» относится к радикалу -NH2.

[0045] «Арил» относится к моновалентной ароматической углеводородной группе, получаемой посредством удаления одного атома углерода из исходной ароматической циклической системы. В частности, арил относится к ароматической кольцевой структуре, моноциклической или полициклической, с указанным количеством атомов в цикле. В частности, термин включает группы, которые содержат от 6 до 10 членов в цикле. В том случае, когда арильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему, она предпочтительно содержит 6 атомов углерода. В частности, арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.

[0046] «Циклоалкил» относится к неароматической кольцевой структуре углеводородного остатка, моноциклической или полициклической, с указанным количеством атомов в цикле. Циклоалкил может иметь от 3 до 10 атомов углерода, и в частности, от 3 до 7 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера структуры с одним циклом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

[0047] «Цианогруппа» относится к радикалу -CN.

[0048] «Галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). Конкретными галогеновыми группами являются либо фтор, либо хлор.

[0049] «Гетеро» при использовании для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе был заменен гетероатомом азота, кислорода или серы. Термин «гетеро» может быть применен по отношению к любой из углеводородных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклоалкил, арил, например, гетероарил, и тому подобным, имеющим от 1 до 4, и в частности от 1 до 3 гетероатомов, более типично 1 или 2 гетероатома, например один гетероатом.

[0050] «Гетероарил» означает ароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и указанное количество атомов в цикле. В частности, ароматическая кольцевая структура может иметь от 5 до 10 членов в цикле. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленную или шестичленную моноциклическую кольцевую или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных циклов или двух конденсированных шестичленных циклов или, в качестве дополнительного примера, двух конденсированных пятичленных циклов. Каждый цикл может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильный цикл может содержать до 4 гетероатомов, более типично до 3 гетероатомов, обычно до 2, например, единственный гетероатом. В одном варианте гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота в цикле. Атомы азота в гетероарильных циклах могут иметь основные свойства, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основные свойства, как в случае азота индола или пиррола. В общем, количество атомов азота с основными свойствами, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминогруппы в качестве заместителей в цикле, может быть меньше пяти. Примеры пятичленных моноциклических гетероарильных групп включают без ограничения группы пиррола, фурана, тиофена, имидазола, фуразана, оксазола, оксадиазола, оксатриазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тиадиазола, пиразола, триазола и тетразола. Примеры шестичленных моноциклических гетероарильных групп включают без ограничения пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленный цикл, конденсированный с другим пятичленным циклом, включают без ограничения имидазотиазол и имидазоимидазол. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленный цикл, конденсированный с пятичленным циклом, включают без ограничения группы бензофурана, бензотиофена, бензоимидазола, бензоксазола, изобензоксазола, бензизоксазола, бензтиазола, бензизотиазола, изобензофурана, индола, изоиндола, изоиндолона, индолизина, индолина, изоиндолина, пурина (например аденина, гуанина), индазола, имидазопиридинов, имидазопиримидинов, имидазопиразинов, пиразолопиримидина, триазолопиримидина, бензодиоксола и пиразолопиридина. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных цикла, включают без ограничения группы хинолина, изохинолина, хромана, тиохромана, хромена, изохромена, хромана, изохромана, бензодиоксана, хинолизина, бензоксазина, бензодиазина, пиридопиридина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, фталазина, нафтиридина и птеридина. Конкретными гетероарильными группами являются группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, тиазола, оксазола и пиразина.

[0051] Примеры типичных гетероарилов включают следующие гетероарилы:

где каждый Y выбран из >C(=O), NH, O и S.

[0052] В используемом в настоящем описании смысле термин «гетероциклоалкил» означает стабильную неароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и указанное количество атомов в цикле. Неароматическая циклическая структура может иметь от 4 до 10 членов цикла, и в частности от 4 до 7 членов цикла. Конденсированная гетероциклическая кольцевая система может содержать карбоциклические кольца и нуждается в наличии только одного гетероциклического кольца. Примеры гетероциклических колец включают без ограничения морфолин, пиперидин (например 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, пиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Дополнительные примеры включают тиоморфолин и его S-оксид и S,S-диоксид (в частности тиоморфолин). Дополнительные примеры включают азетидин, пиперидон, пиперазон и N-алкилпиперидины, такие как N-метилпиперидин. Конкретные примеры гетероциклоалкильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W выбран из CH2, NH, O и S; и каждый Y выбран из NH, O, C(=O), SO2 и S.

[0053] В используемом в настоящем описании смысле термин «гетероциклоалкенил» означает «гетероциклоалкил», который содержит по меньшей мере одну двойную связь. Конкретные примеры гетероциклоалкенильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W выбран из CH2, NH, O и S; каждый Y выбран из NH, O, C(=O), SO2 и S; и каждый Z выбран из N или CH.

[0054] «Гидроксил» относится к радикалу -OH.

[0055] «Оксогруппа» относится к радикалу =O.

[0056] «Замещенный» относится к группе, в которой один или несколько атомов водорода, каждый независимо, замещены одним и тем же или разными заместителями.

[0057] «Сульфо-» или «сульфоновая кислота» относится к такому радикалу, как -SO3H.

[0058] «Тиол» относится к группе -SH.

[0059] В используемом в настоящем описании смысле термин «замещенный одним или несколькими» относится к одному-четырем заместителям. В одном варианте термин относится к одному-трем заместителям. В следующих вариантах термин относится к одному или двум заместителям. В еще одном варианте термин относится к одному заместителю.

[0060] «Тиоалкоксигруппа» относится к группе -SR26, где R26 представляет собой алкил с указанным количеством атомов углерода. Конкретными тиоалкоксигруппами являются тиометокси-, тиоэтокси-, н-тиопропокси, изотиопропокси-, н-тиобутокси-, трет-тиобутокси-, втор-тиобутокси-, н-тиопентокси-, н-тиогексокси- и 1,2-диметилтиобутоксигруппа. Более конкретные тиоалкоксигруппы включают низшую тиоалкоксигруппу, т.е. группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.

[0061] Специалисту в области органического синтеза будет понятно, что максимальное количество гетероатомов в стабильном химически возможном гетероциклическом кольце, ароматическом или неароматическом, определяется размером цикла, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. В общем, гетероциклическое кольцо может иметь от одного до четырех гетероатомов, при условии, что гетероароматический цикл химически возможен и стабилен.

[0062] «Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или может быть одобрен регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом не в США, а в других странах, или указана в Фармакопее США или других общеизвестных фармакопеях для применения на животных, и более конкретно на человеке.

[0063] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными, могут представлять собой неорганические или органические кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. В частности, такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная, трет-Бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, и тому подобные; или (2) соли, образуемые в том случае, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменяется ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом аммония; либо координирует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобные. Соли дополнительно содержат, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобное; и в том случае, когда соединение содержит основную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобные. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и тому подобные.

[0064] «Фармацевтически приемлемый наполнитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение согласно изобретению.

[0065] Термин «пролекарства» относится к соединениям, включая производные соединений согласно изобретению, которые имеют отщепляемые группы и в результате сольволиза или в физиологических условиях становятся соединениями согласно изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают без ограничения производные в виде сложных холиновых эфиров и тому подобные, сложные эфиры N-алкилморфолина и тому подобные.

[0066] «Сольват» относится к формам соединения, которые ассоциированы с растворителем, обычно в результате реакции сольволиза. Такая физическая ассоциация включает образование водородных связей. Обычные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и тому подобное. Соединения согласно изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают как стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин «сольват» охватывает как сольваты в водной фазе, так и изолируемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.

[0067] Термин «субъект» включает человека. Термины «человек», «пациент» и «субъект» используют в настоящем описании взаимозаменяемо.

[0068] «Эффективное количество» означает количество соединения согласно изобретению, которое при введении субъекту для лечения заболевания достаточно для осуществления лечения заболевания. «Эффективное количество» может варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы и т.д. субъекта, подвергаемого лечению.

[0069] «Предотвращение» относится к снижению риска возникновения или развития заболевания или расстройства (т.е. приведению к такому результату, чтобы по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивался у субъекта, который может быть подвергнут воздействию агента, вызывающего заболевание, или который предрасположен к заболеванию до возникновения заболевания).

[0070] Термин «профилактика» является родственным термину «предотвращение», и относится к определенным мерам или способу, целью которого является предотвращение, а не лечение заболевания или излечение от заболевания. Не ограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин; введение низкомолекулярного гепарина госпитализированным пациентам, подвергаемым риску тромбоза вследствие, например, потери подвижности; и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, перед посещением географической области, в которой малярия является эндемичной или в которой высок риск контакта с малярией.

[0071] «Процесс лечения» или «лечение» любого заболевания или расстройства относится в одном варианте к ослаблению заболевания или расстройства (т.е. задержке заболевания или уменьшению проявления, степени или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте «процесс лечения» или «лечение» относится к ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться субъектом. В следующем варианте «процесс лечения» или «лечение» относится к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например стабилизация ощущаемого симптома), физиологически (например стабилизация физического параметра) или и физически и физиологически. В следующем варианте «процесс лечения» или «лечение» относится к замедлению прогрессирования заболевания.

[0072] В используемом в настоящем описании смысле термин «фибротические заболевания» относится к заболеваниям, характеризуемым избыточным рубцеванием вследствие избыточной продукции, отложения и уплотнения внеклеточного матрикса, которые ассоциированы с аномальным накоплением клеток и/или фибронектина, и/или коллагена, и/или повышенного привлечения фибробластов, и термин охватывает без ограничения фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почка, печень, суставы, легкое, ткань плевры, ткань брюшины, кожа, роговица, сетчатка, мышцы и скелетные кости и пищеварительный тракт. В частности, термин фибротические заболевания относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF); кистозному фиброзу, другим диффузным паренхиматозным заболеваниям легких разной этиологии, включая ятрогенный индуцированный лекарственными средствами фиброз, профессиональный и/или индуцированный факторами окружающей среды фиброз, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз из клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные болезни (синдром Германского-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические расстройства накопления, семейное интерстециальное легочное заболевание); индуцированному излучением фиброзу; хроническому обструктивному легочному заболеванию (COPD); склеродермии; индуцированному блеомицином легочному фиброзу; хронической астме; силикозу; индуцированному асбестозом легочному фиброзу; острому респираторному дистресс-синдрому (ARDS); фиброзу почек; тубулоинтерстициальному фиброзу; гломерулярному нефриту; фокально-сегментарному гломерулосклерозу; IgA-нефропатии; гипертензии; синдрому Альпорта; фиброзу кишки; фиброзу печени; циррозу; индуцированному алкоголем фиброзу печени; токсическому/индуцированному лекарственными средствами фиброзу печени; гемохроматозу; неалкогольному стеатогепатиту (NASH); поражению желчных протоков; первичному биллиарному циррозу; индуцированному инфекцией фиброзу печени; индуцированному вирусами фиброзу печени; и аутоиммунному гепатиту; рубцеванию роговицы; гипертрофическому рубцу; болезни Дюпюитрена, келоидам, кожному фиброзу; кожной склеродермии; системному склерозу, поражению спинного мозга/фиброзу; миелофиброзу; рестенозу сосудов; атеросклерозу; артериосклерозу; гранулематозу Вегенера; болезни Пейрони или хроническому лимфоцитарному заболеванию. Более конкретно термин «фибротические заболевания» относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF).

[0073] В используемом в настоящем описании смысле термин «пролиферативное заболевание(я)» относится к таким состояниям, как злокачественная опухоль (например лейкомиосаркома матки или рак простаты), миелопролиферативные расстройства (например истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз), лейкоз (например острый миелоидный лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермия или фиброз. В частности, термин относится к злокачественной опухоли, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.

[0074] В используемом в настоящем описании смысле термин «злокачественная опухоль» относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток в коже или в органах тела, например, но без ограничения, молочной железе, простате, легком, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Злокачественная опухоль имеет тенденцию к инфильтрации в соседнюю ткань и распространению (метастазированию) в отдаленные органы, например в кость, печень, легкое или головной мозг. В используемом в настоящем описании смысле термин злокачественная опухоль включает как метастазирующие типы опухолевых клеток (такие как, без ограничения, меланома, лимфома, лейкоз, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома), так и типы тканевой карциномы (такие как, без ограничения, рак прямой и ободочной кишки, рак простаты, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, рак желудка, глиобластома, первичный рак печени, рак яичника, рак простаты и лейомиосаркому матки). В частности, термин «злокачественная опухоль» относится к острому лимфобластному лейкозу, острому миелоидному лейкозу, карциноме коры надпочечников, раку анального канала, раку аппендикса, астроцитомам, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, базальноклеточной карциноме, раку желчных протоков, раку мочевого пузыря, раку костей (остеосаркоме и злокачественной фиброзной гистиоцитоме), глиоме створа головного мозга, опухолям головного мозга, опухолям головного и спинного мозга, раку молочной железы, опухолям бронхов, лимфоме Беркитта, раку шейки матки, хроническому лимфоцитарному лейкозу, хроническому миелогенному лейкозу, раку ободочной кишки, раку прямой и ободочной кишки, краниофарингиоме, кожной T-клеточной лимфоме, эмбриональным опухолям, раку эндометрия, эпендимобластоме, эпендимоме, раку пищевода, семейству опухолей саркомы Юинга, раку глаз, ретинобластоме, раку желчного пузыря, раку желудка, карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), опухоли желудочно-кишечного тракта из клеток стромы, опухоли из зародышевых клеток, глиоме, лейкозу ворсистых клеток, раку головы и шеи, гепатоклеточному раку (печени), лимфоме Ходжкина, гипофарингеальному раку, внутриглазной меланоме, карциноме островковых клеток (эндокринная поджелудочная железа), саркоме Капоши, раку почек, лангергансоклеточному гистиоцитозу, раку гортани, лейкозу, острому лимфобластоидному лейкозу, острому миелоидному лейкозу, хроническому лимфоцитарному лейкозу, хроническому миелогенному лейкозу, лейкозу ворсистых клеток, раку печени, немелкоклеточному раку легкого, мелкоклеточному раку легкого, лимфоме Беркитта, кожной T-клеточной лимфоме, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме, лимфоме, макроглобулинемии Вальденстрема, медуллобластоме, медуллоэпителиоме, меланоме, мезотелиоме, раку ротовой полости, хроническому миелогенному лейкозу, миелоидному лейкозу, множественной меланоме, раку носоглотки, нейробластоме, немелкоклеточному раку легкого, раку ротовой полости, раку ротовой полости и глотки, остеосаркоме, злокачественной фиброзной гистиоцитоме кости, раку яичника, эпителиальному раку яичника, герминогенной опухоли яичника, потенциально низкозлокачественной опухоли яичника, раку поджелудочной железы, папилломатозу, раку паращитовидной железы, раку полового члена, раку глотки, паренхиматозным опухолям шишковидной железы промежуточной дифференцировки, пинеобластоме и супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, опухоли гипофиза, неоплазме из плазматических клеток/множественной миеломе, плевролегочной бластоме, первичной лимфоме центральной нервной системы, раку простаты, раку прямой кишки, почечноклеточному раку (почек), ретинобластоме, рабдомиосаркоме, раку слюнных желез, саркоме, семейству опухолей саркомы Юинга, саркоме Капоши, синдрому Сезари, раку кожи, мелкоклеточному раку легкого, раку тонкого кишечника, саркоме мягких тканей, плоскоклеточной карциноме, раку желудка, супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, T-клеточной лимфоме, раку семенников, раку горла, тимоме и карциноме тимуса, раку щитовидной железы, раку мочеиспускательного канала, раку матки, саркоме матки, вагинальному раку, раку вульвы, макроглобулинемии Вальденстрема и опухоли Вильмса.

[0075] В используемом в настоящем описании смысле термин «лейкоз» относится к неопластическим заболеваниям крови и кровеобразующих органов. Такие заболевания могут вызывать нарушение функции костного мозга и иммунной системы, что делает хозяина высоко чувствительным к инфекции и кровотечению. В частности, термин «лейкоз» относится к острому миелоидному лейкозу (AML) и острому лимфобластному лейкозу (ALL) и хроническому лимфобластному лейкозу (CLL).

[0076] В используемом в настоящем описании смысле термин «воспалительные заболевания» относится к группе состояний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, аллергическое заболевание дыхательных путей (например астму, ринит), хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), воспалительные заболевания кишечника (например болезнь Крона, язвенный колит), вызываемые эндотоксинами патологические состояния (например осложнения после шунтирования или хронические вызванные эндотоксинами состояние, которые вносят, например, вклад в хроническую сердечную недостаточность) и родственные заболевания, в которые вовлечены хрящи, такие как хрящи суставов. В частности, термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например астме), хроническому обструктивному легочному заболеванию (COPD) и воспалительным заболеваниям кишечника (например болезни Крона и язвенному колиту). Более конкретно термин относится к ревматоидному артриту и хроническому обструктивному легочному заболеванию (COPD).

[0077] В используемом в настоящем описании смысле термин «аутоиммунное заболевание(я)» относится к группе заболеваний, включающих обструктивное заболевание дыхательных путей, включая такие состояния, как COPD, астма (например эндогенная астма, экзогенная астма, вызываемую пылью астму, астму у детей), в частности, хроническая или трудноизлечимая астма (например поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, включая бронхиальную астму, системную красную волчанку (SLE), кожную красную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, псориаз, болезнь сухих глаз, сахарный диабет типа I и ассоциированные с ним осложнения, атопическую экзему (атопический дерматит), тиреоидит (тиреоидит Хашимото и аутоиммунные тиреоидит), контактный дерматит и экзематозный дерматит, воспалительное заболевание кишечника (например болезнь Крона и язвенный колиту), атеросклероз и боковой амиотрофический склероз. В частности, термин относится к COPD, астме, системной красной волчанке, сахарному диабету типа I и воспалительному заболеванию кишечника.

[0078] В используемом в настоящем описании смысле термин «респираторное заболевание» относится к заболеваниям, влияющим на органы, которые вовлечены в дыхание, такие как нос, горло, гортань, евстахиева труба, трахея, бронхи, легкие, связанные с дыханием мышцы (например диафрагма и межреберные мышцы) и нервы. В частности, примеры респираторных заболеваний включают астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (экзогенную) астму, неаллергическую (эндогенную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, индуцированную аллергенами астму, аспириновую астму, астму физического усилия, изокапническую гипервентиляцию, холодовую астму, астму у взрослых, кашлевую астму, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное легочное заболевание, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз и/или воспаление дыхательных путей, кистозный фиброз и гипоксию.

[0079] В используемом в настоящем описании смысле термин «аллергия» относится к группе состояний, характеризуемых расстройством иммунной системы в виде гиперчувствительности, включая аллергическое заболевание дыхательных путей (например астму, ринит), синусит, экзему и крапивницу, а также пищевые аллергии или аллергии к яду насекомых.

[0080] В используемом в настоящем описании смысле термин «астма» относится к любому расстройству легких, характеризуемому колебаниями потока газа в легких, ассоциированными с сужением дыхательных путей независимо от причины (эндогенной, экзогенной или и того и другого; аллергической или неаллергической). Термин астма можно использовать с одним или несколькими определениями, указывающими причину.

[0081] В используемом в настоящем описании смысле термин «сердечно-сосудистое заболевание» относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды или и то и другое. В частности, сердечно-сосудистое заболевание включает аритмию (предсердную или желудочковую или обе); атеросклероз и его осложнения; стенокардию; нарушения сердечного ритма; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; сердечную или сосудистую аневризму; васкулит, инсульт; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное повреждение после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани; эндотоксический, послеоперационный или травматический шок; гипертензию, порок сердечного клапана, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление, сужение сосудов (включая сужение сосудов, ассоциированное с мигренью); сосудистые нарушения, воспаление, недостаточность, ограниченные одним органом или тканью.

[0082] В используемом в настоящем описании смысле термин «нейродегенеративные заболевания» относится к расстройствам, которые ассоциированы с атрофией пораженных центральных или периферических структур нервной системы. В частности, термин «нейродегенеративные заболевания» относится к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера и другие деменции, дегенеративные заболевания нервов, энцефалит, эпилепсия, генетические расстройства головного мозга, мальформации головы и головного мозга, гидроцефалию, инсульт, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (ALS или болезнь Лу Герига), болезнь Хантингтона и прионные болезни.

[0083] В используемом в настоящем описании смысле термин «дерматологическое расстройство» относится к кожному расстройству. В частности, дерматологические расстройства включают пролиферативные или воспалительные расстройства кожи, такие как атопический дерматит, буллезные расстройства, коллагенозы, псориаз, псориатические поражения, дерматит, контактный дерматит, экзему, зуд, крапивницу, розацею, склеродермию, заживление ран, рубцевание, гипертрофические рубцы, келоиды, болезнь Кавасаки, розацею, синдром Шегрена-Ларссона или крапивницу.

[0084] В используемом в настоящем описании смысле термин «заболевание, ассоциированное с аномальным ангиогенез» относится к заболеваниям, вызываемым нарушением регуляции процессов, опосредующих ангиогенез. В частности, заболевание, ассоциированное с аномальным ангиогенезом, относится к атеросклерозу, гипертензии, росту опухолей, воспалению, ревматоидному артриту, влажной форме макулярной дегенерации, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки и диабетической ретинопатии.

[0085] «Соединение(ия) согласно изобретению» и эквивалентные выражения включают соединения формулы (формул), которые описаны в настоящей публикации, и такое выражение включает фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, и сольваты фармацевтически приемлемых солей, в том случае, если это позволяет контекст. Подобным образом подразумевается, что указание промежуточных соединений, независимо от того, были ли они сами заявлены или нет, охватывает их соли и сольваты, если это позволяет контекст.

[0086] Когда в настоящем описании указаны диапазоны, например, но без ограничения, C1-8-алкил, указание диапазона следует рассматривать как представление каждого члена в указанном диапазоне.

[0087] Другие производные соединений согласно настоящему изобретению обладают активностью как в их кислотной форме, так и в форме производного кислоты, но в чувствительной к кислотам форме часто обладают преимуществами в отношении растворимости, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (Bundgard, H., 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые при взаимодействии исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые в результате взаимодействия исходного соединения кислоты с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или сложные ароматические эфиры, амиды и ангидриды, получаемые благодаря кислотным группам, висящим на соединениях согласно настоящему изобретению, являются особенно применимыми пролекарствами. В некоторых случаях требуется получение пролекарств типа двойных сложных эфиров, таких как сложные (ацилокси)алкиловые эфиры или сложные ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. В частности, такими пролекарствами являются сложные C1-8-алкиловые, C2-8-алкениловые, необязательно замещенные C6-10-ариловые и (C6-10-арил)-(C1-4-алкиловые) эфиры соединений согласно изобретению.

[0088] В используемом в настоящем описании смысле термин «изотопный вариант» относится к соединению, которое содержит неприродные соотношения изотопов одного или нескольких атомов, которые составляют такое соединение. Например, «изотопный вариант» соединения может содержать один или несколько радиоактивных изотопов, таких как, например, дейтерий (2H или D), углерод-13 (13C), азот-15 (15N) или тому подобные. Будет понятно, что в соединении, в котором осуществлена такая изотопная замена, следующие атомы, если они присутствуют, могут варьировать, так что, например, любой атом водорода может быть 2H/D, любой атом углерода может быть 13C или любой атом азота может быть 15N, и что присутствие и замена таких атомов могут быть определены специалистом в данной области. Подобным образом, изобретение может охватывать получение изотопных вариантов с радиоактивными изотопами в том случае, например, когда получаемые в результате соединения могут быть использованы для исследования распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3H, и углерода-14, т.е. 14C, особенно применимы для такой цели с точки зрения простоты их включения и простых способов регистрации. Кроме того, могут быть получены соединения, которые замещены позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, и могут быть применимы в исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецептора субстратом.

[0089] Подразумевается, что все изотопные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, либо радиоактивные, либо нерадиоактивные, включены в объем изобретения.

[0090] Также следует понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности связывания своих атомов или распределению своих атомов в пространстве, называют «изомерами». Изомеры, которые отличаются по распределению своих атомов в пространстве, называют «стереоизомерами».

[0091] Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называют «диастереомерами», а те, которые являются не налагающимися зеркальными изображениями друг друга, называют «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, имеется связь с четырьмя разными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описан согласно правилам последовательности конфигураций R и S Кана и Прелога или в зависимости от того, каким образом молекула вращает плоскость поляризации света, и может быть назван правовращающим или левовращающим (т.е. (+) или (-)-изомером, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащую равные доли энантиомеров, называют «рацемической смесью».

[0092] Термин «таутомеры» относится к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения, и которые изменяются за счет перемещения атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут быть в равновесии благодаря движению π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они легко превращаются друг в друга при обработке либо кислотой, либо основанием. Другим примером таутомерии являются аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием.

[0093] Таутомерные формы могут иметь отношению к достижению оптимальной химической реакционной способности и биологической активности представляющего интерес соединения.

[0094] Соединения согласно изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; поэтому такие соединения могут быть получены в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей.

[0095] Если не указано иное, подразумевается, что описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает оба индивидуальных энантиомера и их смеси, рацемические или иные. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.

[0096] Будет понятно, что соединения согласно изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.

ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0097] Настоящее изобретение основано на идентификации новых соединений и их способности действовать в качестве ингибиторов аутотаксина, и они могут быть применимы для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0098] Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способам лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом посредством введения соединений согласно изобретению.

[0099] Соответственно, в первом аспекте изобретения предлагаются соединения согласно изобретению формулы (I):

где

R1a представляет собой H, галоген или C1-4-алкил;

R1b представляет собой:

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена), или

- C1-4-алкоксигруппу (и такая алкоксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена);

X представляет собой -S-, -O-, -N=CH-, -CH=N- или -CH=CH-;

W представляет собой N или CR3,

когда W представляет собой N, R2 представляет собой:

- H,

- CN,

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или CN),

- -C(=O)CH3,

- -C(=O)CF3,

- -C(=O)OCH3,

- -C(=O)NH2 или

- -NHC(=O)CH3, или

когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой:

- H,

- -CN,

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или CN),

- -C(=O)CH3,

- -C(=O)CF3,

- -C(=O)OCH3,

- -C(=O)NH2 или

- -NHC(=O)CH3,

и другой представляет собой H или C1-4-алкил;

R4 представляет собой C1-4 алкил;

R5 представляет собой C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, OH, галогена или -C(=O)NH2;

один из R6a или R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H;

Cy представляет собой:

- C4-10 циклоалкил,

- 4-10-членный моно- или бициклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, или

- 4-7-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;

каждый R7 независимо выбран из:

- OH,

- оксогруппы,

- галогена и

- C1-4-алкила (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или C1-4-алкоксигруппы);

нижний индекс a означает 0, 1 или 2;

R8 представляет собой -(L1-W1)m-L2-G1,

где

- L1 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-;

- W1 представляет собой C1-4-алкилен;

- нижний индекс m означает 0 или 1;

- L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O) -, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa-, -NRb-, -C(=O)NRc-, -NRdC(=O)-, -NRjC(=O)O-, -SO2-, -SO2NRe- или -NRfSO2-;

- G1 представляет собой

- H,

- -CN,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -CN, OH, галогена или фенила),

- C3-7-циклоалкил (и такой циклоалкил необязательно замещен -NH2),

- 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероциклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9),

- 4-10-членный моно, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9), или

- 5-6-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R10),

каждый R9 представляет собой оксогруппу или R10;

каждый R10 представляет собой:

- -OH,

- галоген,

- -CN,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или фенила),

- C1-4-алкоксигруппу,

- C3-7-циклоалкил,

- фенил,

- -SO2CH3,

- -C(=O)C1-4-алкоксигруппу,

- -C(=O)C1-4-алкил, или

- -NRgC(=O)C1-4-алкил; и

каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, и Rj независимо выбран из H и C1-4-алкила.

[0100] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1a представляет собой H.

[0101] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1a представляет собой галоген. В конкретном варианте R1a представляет собой F, Cl или Br. В более конкретном варианте R1a представляет собой F или Cl. В наиболее конкретном варианте R1a представляет собой F.

[0102] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1a представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте R1a представляет собой -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2. В более конкретном варианте R1a представляет собой -CH3 или -CH2-CH3.

[0103] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1b представляет собой галоген. В конкретном варианте R1b представляет собой F, Cl или Br. В более конкретном варианте R1b представляет собой F или Cl. В наиболее конкретном варианте R1b представляет собой F.

[0104] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1b представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте R1b представляет собой -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2. В более конкретном варианте R1b представляет собой -CH3 или -CH2-CH3.

[0105] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1b представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена. В конкретном варианте R1b представляет собой -CF3 или -CH2-CF3. В более конкретном варианте R1b представляет собой -CF3.

[0106] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1b представляет собой C1-4-алкоксигруппу. В конкретном варианте R1b представляет собой -OCH3, -OCH2-CH3, -OCH2-CH2-CH3, -OCH(CH3)2. В более конкретном варианте R1b представляет собой -OCH3 или -OCH2-CH3. В наиболее конкретном варианте R1b представляет собой -OCH3.

[0107] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где R1b представляет собой C1-4-алкоксигруппу, замещенную одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена. В более конкретном варианте R1b представляет собой -OCF3, -OCH2-CHF2 или -OCH2-CF3. В наиболее конкретном варианте R1b представляет собой -OCF3.

[0108] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где X представляет собой -S-, -O-, -N=CH-, -CH=N- или -CH=CH-. В конкретном варианте X представляет собой -S- или -O-. В другом конкретном варианте X представляет собой -N=CH-.

[0109] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой N, и R2 имеет значение, которое определено ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой H, -CN, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 или -NHC(=O)CH3. В более конкретном варианте R2 представляет собой -CN.

[0110] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой N, и R2 имеет значение, которое определено ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой галоген. В более конкретном варианте R2 представляет собой F, Cl или Br. В наиболее конкретном варианте R2 представляет собой F или Cl.

[0111] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой N, и R2 имеет значение, которое определено ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой C1-4-алкил. В другом конкретном варианте R2 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и CN. В еще одном конкретном варианте R2 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним из OH или CN. В более конкретном варианте R2 представляет собой -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH или -CH2-CN. В наиболее конкретном варианте R2 представляет собой -CH2-OH или -CH2-CN.

[0112] В другом варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой CR3, и R2 и R3 имеют значения, которые определены ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой H, -CN, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 или -NHC(=O)CH3, и R3 представляет собой H или C1-4-алкил. В другом конкретном варианте R2 представляет собой H или C1-4-алкил, и R3 представляет собой H, -CN, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 или -NHC(=O)CH3. В более конкретном варианте R2 представляет собой H, -CN, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 или -NHC(=O)CH3, и R3 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3. В другом более конкретном варианте R2 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой H, -CN, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 или -NHC(=O)CH3. В наиболее конкретном варианте R2 представляет собой -CN, и R3 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3. В другом наиболее конкретном варианте R2 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой -CN.

[0113] В другом варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой CR3, и R2 и R3 имеют значения, которые определены ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой галоген, и R3 представляет собой H или C1-4-алкил. В другом конкретном варианте R2 представляет собой H или C1-4-алкил, и R3 представляет собой галоген. В более конкретном варианте R2 представляет собой F, Cl, или Br, и R3 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3. В другом более конкретном варианте R2 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой F, Cl или Br. В наиболее конкретном варианте R2 представляет собой F или Cl, и R3 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3. В другом наиболее конкретном варианте R2 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой F или Cl.

[0114] В другом варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой CR3, и R2 и R3 имеют значения, которые определены ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой C1-4 алкил, и R3 представляет собой H, или C1-4 алкил. В другом конкретном варианте R2 представляет собой H или C1-4 алкил, и R3 представляет собой C1-4 алкил. В более конкретном варианте R2 представляет собой -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3. В другом более конкретном варианте R2 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой -CH3 или -CH2-CH3.

[0115] В другом варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, где W представляет собой CR3, и R2 и R3 имеют значения, которые определены ранее. В конкретном варианте R2 представляет собой C1-4-алкил, замещенный OH или CN, и R3 представляет собой H или C1-4-алкил. В другом конкретном варианте R2 представляет собой H или C1-4-алкил, и R3 представляет собой C1-4-алкил, замещенный OH или CN. В более конкретном варианте R2 представляет собой -CH2-OH или -CH2-CN, и R3 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3. В другом более конкретном варианте R2 представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3, и R3 представляет собой -CH2-OH или -CH2-CN.

[0116] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы II:

где нижний индекс a, R4, R5, R6a, R6b, R7 и R8 имеют значения, которые описаны выше.

[0117] В другом варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы III:

где нижний индекс a, R4, R5, R6a, R6b, R7 и R8 имеют значения, которые описаны выше.

[0118] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, где R4 представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте R4 представляет собой -CH3 или -CH2-CH3. В более конкретном варианте R4 представляет собой -CH3.

[0119] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, где R5 представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте R5 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH2-CH2-CH3. В более конкретном варианте R5 представляет собой -CH3 или -CH2-CH3. В наиболее конкретном варианте R5 представляет собой -CH2-CH3.

[0120] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, где R5 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, OH, галогена и -C(=O)NH2. В конкретном варианте R5 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним CN, OH, галогеном или -C(=O)NH2. В более конкретном варианте R5 представляет собой -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 или -CH2-CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним CN, OH, галогеном или -C(=O)NH2. В другом более конкретном варианте R5 представляет собой -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-CH3 или -CH2-CH(CH3)2, каждый из которых означает замещен одним -CN, OH, F или -C(=O)NH2. В наиболее конкретном варианте R5 представляет собой -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-OH, -CH2-CF3 или -CH2-CH2-C(=O)NH2.

[0121] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, где Cy представляет собой C3-10-циклоалкил. В конкретном варианте Cy представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил. В более конкретном варианте Cy представляет собой циклогексил.

[0122] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, где Cy представляет собой 4-10-членный моно- или бициклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В конкретном варианте, Cy представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил. В более конкретном варианте Cy представляет собой пиперидинил. В другом более конкретном варианте Cy представляет собой пиперазинил.

[0123] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, где Cy представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В конкретном варианте, Cy представляет собой дигидрофуранил, дигидротиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиранил, тетрагидропиридинил или дигидротиопиранил. В более конкретном варианте Cy представляет собой дигидрооксазолил.

[0124] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, в которой нижний индекс a означает 1 или 2, и R7 представляет собой OH, оксогруппу или галоген. В конкретном варианте R7 представляет собой OH, оксогруппу, F или Cl.

[0125] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, в которой нижний индекс a означает 1 или 2, и R7 представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте R7 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2. В более конкретном варианте R7 представляет собой -CH3.

[0126] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, в которой нижний индекс a означает 1 или 2, и R7 представляет собой C1-4-алкил, замещенный OH или C1-4-алкоксигруппу. В конкретном варианте R7 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2, каждый из которых замещен OH или C1-4-алкоксигруппой. В более конкретном варианте R7 представляет собой -CH2-OH или -CH2-OCH3.

[0127] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I, II или III, в которой нижний индекс a означает 0.

[0128] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы IVa, IVb, IVc или IVd:

, , или ,

где R6a, R6b, L1, W1, L2, G1 и нижний индекс m имеют значения, описанные ранее.

[0129] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой нижний индекс m означает 1, и L1 отсутствует.

[0130] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой нижний индекс m означает 1, L1 представляет собой -NRi-, и Ri имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Ri представляет собой H. В другом конкретном варианте Ri представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0131] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой нижний индекс m означает 1, L1 представляет собой -NRhC(=O)-, и Rh имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Rh представляет собой H. В другом конкретном варианте Rh представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0132] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой нижний индекс m означает 1, и L1 представляет собой -C(=O)- или -SO2-.

[0133] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой нижний индекс m означает 1, и W1 представляет собой C1-4-алкилен. В конкретном варианте W1 представляет собой -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CH3)H-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)H-. В более конкретном варианте W1 представляет собой -CH2- или -C(CH3)H-.

[0134] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой нижний индекс m означает 0.

[0135] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 отсутствует.

[0136] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -O-.

[0137] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O) -, -C(=O)-C(=O)- или -SO2-.

[0138] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -C(=O)-C(=O)NRa-, и Ra имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Ra представляет собой H. В другом конкретном варианте Ra представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0139] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -NRb-, и Rb имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Rb представляет собой H. В другом конкретном варианте Rb представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0140] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -C(=O)NRc-, и Rc имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Rc представляет собой H. В другом конкретном варианте Rc представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0141] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -NRdC(=O)-, и Rd имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Rd представляет собой H. В другом конкретном варианте Rd представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0142] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -NRjC(=O)O-, и Rj имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Rj представляет собой H. В другом конкретном варианте Rj представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0143] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой -SO2NRe-, и Re имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Re представляет собой H. В другом конкретном варианте Re представляет собой -CH3, -CH2-CH3, или -CH(CH3)2.

[0144] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой L2 представляет собой-NRfSO2-, и Rf имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте Rf представляет собой H. В другом конкретном варианте Rf представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2.

[0145] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой H или CN.

[0146] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте, G1 представляет собой -CH3 или -CH2-CH3.

[0147] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой C1-4-алкил, замещенный -CN, OH, галогеном или фенилом. В конкретном варианте G1 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2, каждый из которых замещен -CN, OH, галогеном или фенилом. В более конкретном варианте G1 представляет собой -CF3, -CH2-Cl, -CH2-CN, -CH2-OH или -CH2-Ph.

[0148] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой C3-7 циклоалкил. В конкретном варианте G1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил или циклогексил.

[0149] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный -NH2. В конкретном варианте G1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил или циклогексил, каждый из которых представляет собой замещенный -NH2.

[0150] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В конкретном варианте G1 представляет собой дигидрофуранил, дигидротиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиранил или дигидротиопиранил.

[0151] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными R9, и R9 имеет значение, которое определено ранее. В другом варианте G1 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, замещенный одним или двумя независимо выбранными R9, и R9 имеет значение, которое определено ранее. В конкретном варианте G1 представляет собой дигидрофуранил, дигидротиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиранил или дигидротиопиранил, каждый из которых замещен одним или двумя независимо выбранными R9, и R9 имеет значение, которое определено ранее.

[0152] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В конкретном варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

[0153] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R9, и R9 имеет значение, которое определено ранее. В другом варианте G1 представляет собой 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, замещенный одним или двумя независимо выбранными R9, и R9 имеет значение, которое определено ранее. В конкретном варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептаны, каждый из которых замещен одним или двумя независимо выбранными R9, и R9 имеет значение, которое определено ранее.

[0154] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R9 представляет собой оксогруппу.

[0155] В другом варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R9 представляет собой R10.

[0156] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R10 выбран из OH, F, Cl и -CN.

[0157] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R10 представляет собой C1-4-алкил. В конкретном варианте R10 выбран из -CH3, -CH2-CH3 и -CH(CH3)2. В более конкретном варианте R10 выбран из -CH3 и -CH2-CH3.

[0158] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R10 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, галогена, фенила. В следующем варианте R10 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из OH, галогена и фенила. В более конкретном варианте R10 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 и -CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из OH, галогена и фенила. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -CF3, -CH2-CH2-OH и -CH2-фенил.

[0159] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R10 представляет собой C1-4-алкоксигруппу. В конкретном варианте R10 выбран из -OCH3, -OCH2-CH3 и -OC(CH3)3. В конкретном варианте R10 представляет собой -OCH3.

[0160] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы и -C(=O)C1-4-алкила. В конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3 и -C(=O)OCH(CH3)2. В наиболее конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3 и -C(=O)CH3.

[0161] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, где R10 представляет собой -NRgC(=O)C1-4-алкил, и Rg имеет значение, которое описано ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3, и Rg имеет значение, которое описано ранее. В более конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3, и Rg представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -NHC(=O)CH3 или -NHC(=O)CH2CH3.

[0162] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, и R9 представляет собой оксогруппу. В следующем конкретном варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, и R9 представляет собой оксогруппу.

[0163] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 выбран из OH, F, Cl и -CN.

[0164] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой выбранный C1-4-алкил. В более конкретном варианте R10 выбран из -CH3, -CH2-CH3 и -CH(CH3)2. В наиболее конкретном варианте R10 выбран из -CH3 и -CH2-CH3.

[0165] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или фенила. В следующем варианте R10 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или фенила. В более конкретном варианте R10 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 или -CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или фенила. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -CF3, -CH2-CH2-OH или -CH2-фенил.

[0166] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой C1-4-алкоксигруппу. В более конкретном варианте R10 выбран из -OCH3, -OCH2-CH3 и -OC(CH3)3. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -OCH3.

[0167] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте, G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте, R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы и -C(=O)C1-4-алкила. В более конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3 и -C(=O)OCH(CH3)2. В наиболее конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3 и -C(=O)CH3.

[0168] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-IVd, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одним или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте, R10 представляет собой -NRgC(=O)C1-4-алкил, и Rg имеет значение, которое описано ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3, и Rg имеет значение, которое описано ранее. В более конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3, и Rg представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -NHC(=O)CH3 или -NHC(=O)CH2CH3.

[0169] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va, Vb, Vc или Vd:

, , или ,

где R6a, R6b, W1 и G1 имеют значения, которые описаны выше.

[0170] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-Vd, где W1 представляет собой C1-4-алкилен. В конкретном варианте W1 представляет собой -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CH3)H-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)H-. В более конкретном варианте W1 представляет собой -CH2- или -C(CH3)H-. В наиболее конкретном варианте W1 представляет собой -CH2-.

[0171] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы VIa, VIb, VIc или VId:

, , или ,

где R6a, R6b и G1 имеют значения, которые описаны выше.

[0172] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В конкретном варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил. В более конкретном варианте G1 представляет собой азетидинил.

[0173] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и такой гетероцикл замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9. В следующем варианте G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и такой гетероцикл замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9. В конкретном варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9. В более конкретном варианте G1 представляет собой азетидинил, замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R9.

[0174] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, и R9 представляет собой оксогруппу. В следующем конкретном варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, и R9 представляет собой оксогруппу.

[0175] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 выбран из OH, F, Cl и -CN. В более конкретном варианте G1 представляет собой азетидинил, замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В наиболее конкретном варианте R10 выбран из OH, F, Cl и -CN.

[0176] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой выбранный C1-4-алкил. В более конкретном варианте R10 выбран из -CH3, -CH2-CH3 и -CH(CH3)2. В наиболее конкретном варианте R10 выбран из -CH3 и -CH2-CH3.

[0177] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, галогена, фенила. В следующем варианте R10 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из OH, галогена и фенила. В более конкретном варианте R10 представляет собой -CH3, -CH2-CH3 и -CH(CH3)2, каждый из которых замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из OH, галогена и фенила. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -CF3, -CH2-CH2-OH и -CH2-фенил.

[0178] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой C1-4-алкоксигруппу. В более конкретном варианте R10 выбран из -OCH3, -OCH2-CH3 и -OC(CH3)3. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -OCH3.

[0179] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы и -C(=O)C1-4-алкила. В более конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3 и -C(=O)OCH(CH3)2. В наиболее конкретном варианте R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3 и -C(=O)CH3.

[0180] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы Va-VId, в которой G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В следующем варианте G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9, R9 представляет собой R10, и R10 имеет значение, описанное ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)C1-4-алкил и Rg имеет значение, которое описано ранее. В конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3, и Rg имеет значение, которое описано ранее. В более конкретном варианте R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3, и Rg представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3. В наиболее конкретном варианте R10 представляет собой -NHC(=O)CH3 или -NHC(=O)CH2CH3.

[0181] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-VId, где R6a представляет собой H, -CH3 или галоген, и R6b представляет собой H. В конкретном варианте R6a представляет собой H, -CH3, F или Cl, и R6b представляет собой H. В более конкретном варианте R6a представляет собой H, -CH3 или F, и R6b представляет собой H.

[0182] В одном варианте соединение согласно изобретению является соединением формулы I-VId, где R6a представляет собой H, и R6b представляет собой H, -CH3 или галоген. В конкретном варианте R6a представляет собой H, и R6b представляет собой H, -CH3, F или Cl. В более конкретном варианте R6a представляет собой H, и R6b представляет собой H, -CH3 или F.

[0183] В другом варианте оба R6a и R6b представляют собой H.

[0184] В одном варианте соединение согласно изобретению согласно формуле I выбрано из:

2-((2-этил-8-метил-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

(R)-2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

(S)-2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

(R)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

(S)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-(этил(2-этил-8-метил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-8-фтор-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-(4-(3-((5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этил-8-фторимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида,

2-(4-(2-этил-8-фтор-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

(S)-2-(4-(2-этил-8-фтор-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

(R)-2-(4-(2-этил-8-фтор-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

2-[(2-этил-7-фтор-6-{4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-[4-(2-этил-7-фтор-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

(S)-2-[4-(2-этил-7-фтор-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

(R)-2-[4-(2-этил-7-фтор-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

2-(4-(3-((5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида,

трет-Бутил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

(S)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

(R)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

N-(1-(2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)ацетоил)пирролидин-3-ил)ацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-фторазетидин-1-ил)этанона,

1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)этанона,

1-(азетидин-1-ил)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-морфолиноэтанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)ацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)ацетата,

этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрила,

N-(6-(4-((1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(4-(оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(4-((1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,

2-гидроксиэтил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата,

трет-Бутил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата,

трет-Бутил-3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата,

(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)(пирролидин-2-ил)метанона,

(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)(пирролидин-3-ил)метанона,

1-(3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-ил)этанона,

(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метанона,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-4-гидроксибутан-1-она,

4-(диметиламино)-1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-она,

N-(2-этил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(4-(3-хлорпропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(4-(3-(диметиламино)пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-илсульфонил)пропан-1-ола,

метил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-илсульфонил)ацетата,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-илсульфонил)уксусной кислоты,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-илсульфонил)ацетамида,

трет-Бутил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата,

трет-Бутил-4-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата,

этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-ил)ацетата,

1-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-она,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(1-(хлорметилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(4-хлорфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(4-хлорфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(4-трет-Бутилфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-метоксифенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-амина,

4-(3,4-дифторфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-илсульфонил)пропилацетата,

3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-илсульфонил)пропан-1-ола,

4-(2-этил-3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фтор-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

трет-Бутил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата,

4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ола,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(4-трет-Бутилфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-метоксифенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(3,4-дифторфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-амина,

N-(6-(1-(3-хлорпропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(1-(3-(диметиламино)пропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(3-морфолинопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(1-(3-аминопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(2-морфолиноэтилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-сульфонамида,

3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-илсульфонил)пропилацетата,

3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-илсульфонил)пропан-1-ола,

3-(4-(2-этил-3-((5-фтор-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-илсульфонил)пропан-1-ола,

2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-5-метилтиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(2-хлор-4-фторфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(2,4-дифторфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N,5-диметилтиазол-2-амина,

4-(4-фторфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(d3-метил)тиазол-2-амина,

4-(4-фторфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(d3-метил)-(d-тиазол-2)-амина,

метил-2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбоксилата,

1-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)этанона,

N-(2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторфенил)ацетамида,

(2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторфенил)метанола,

этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетата,

этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)ацетата,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

(R)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

(S)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона,

(S)-1-(2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)ацетоил)пирролидин-3-карбонитрила,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этанона,

4-((4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1,3-диоксолан-2-она,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N-метокси-N-метилацетамида,

N-(цианометил)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N-метилацетамида,

5-((4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-она,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N-(3-гидроксипропил)ацетамида,

1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)ацетамида,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-2-(пирролидин-1-ил)этанона,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанона,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

2-(диметиламино)-1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона,

3-(диметиламино)-1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она,

2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-3-(метиламино)пропан-1-она,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фторазетидин-1-ил)этанона,

1-(3-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)этанона,

5-бром-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбоксамида,

2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-6-(4-(2-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-(4-(3-((5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

(R)-2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

(S)-2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-((2-этил-6-(1-(2-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила,

2-(4-(3-((5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)этанона,

(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)метанола,

(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-5-ил)метанола,

(2-((6-(1-(3-(диметиламино)пропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил),

(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-5-ил)метанола,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)этанона,

2-(диметиламино)-1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторацетоил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

1-(2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)-2,2,2-трифторэтанона,

1-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)-2,2,2-трифторэтанона,

2-(2-((2-этил-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-5-метилтиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-5-метилтиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(4-(3-((4-(2-циано-4-фторфенил)-5-метилтиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида,

2-(2-((2-этил-6-(4-(2-(3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(2-((6-(4-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(2-((6-(4-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(4-(3-((4-(2-циано-4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(4-(3-((4-(2-циано-4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамида,

2-(2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(4-(3-((4-(2-циано-4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-5-метилтиазол-4-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(5-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-5-фторбензонитрила,

2-(4-(2-(2-цианоэтил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

3-(3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропаннитрила,

3-(6-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропанамида,

N-(6-(3-аминоазетидин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

2-(1-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)азетидин-3-иламино)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона,

N-(1-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)азетидин-3-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)этанола,

N-(2-этил-6-морфолиноимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиоморфолин-1,1-диоксида,

1-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)имидазолидин-2-она,

Этил-2-(3-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)ацетата,

4-(4-хлорфенил)-N-метил-N-(6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)тиазол-2-амина,

2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)ацетонитрила,

2-этил-N-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-N-метил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-амина,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-этил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-1,2,4-тиадиазол-5-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(4-фторфенил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-5-амина,

2-(4-(2-этил-3-((3-(4-фторфенил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-N,N-диметилацетамида,

2-(4-(2-этил-3-((3-(4-фторфенил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамида,

N-(6-(4-((1H-имидазол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метил-4-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-амина,

N-циклопропил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)ацетамида,

5-((4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-метилоксазолидин-2-она,

(R)-5-((4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-она,

(S)-5-((4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-она,

4-((4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-она,

N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(4-фторфенил)-N-метил-1,2,4-тиадиазол-5-амина,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1,2-диона,

5-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-она,

(1-аминоциклопропил)(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)метанона,

(S)-1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоацетамида,

1-бензил-4-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-она,

3-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазолидин-2-она,

2-(2-этил-3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-l-[1,2]тиазинан-1,1-диоксида,

4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(тиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида,

4-(4-хлорфенил)-N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(4-хлорфенил)-N-(2-этил-6-(1-(трифторметилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

1-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-4-ола,

2-(4-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)этанола,

4-(2-этил-3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-тиоморфолин-1,1-диоксида,

трет-Бутил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата,

1-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она,

N-(2-этил-6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(1-изопропилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

трет-Бутил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата,

N-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

4-(4-хлорфенил)-N-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

(2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанола,

2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона,

2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторфенола,

трет-Бутил-4-(3-((3-(4-хлорфенил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата,

N-(6-(4-((1H-имидазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

циклопропил(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)метанона,

этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоацетата,

[6-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-этил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина,

трет-Бутил-4-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата,

4-(4-хлорфенил)-N-(6-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(6-(1-(3-хлорпропилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

трет-Бутил-4-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата,

N-(6-(1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

N-(2-этил-6-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина,

2-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола и

4-(4-хлорфенил)-N-(6-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилтиазол-2-амина.

[0185] В одном варианте соединением, формулы I предлагаемым в изобретении, является 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.

[0186] В другом варианте соединением формулы I, предлагаемым в изобретении, не является 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.

[0187] В одном варианте соединение согласно изобретению не является изотопным вариантом.

[0188] В одном аспекте соединение, предлагаемое в изобретении, согласно любому из описанных в настоящей публикации вариантов присутствует в виде свободного основания.

[0189] В одном аспекте соединение, предлагаемое в изобретении, согласно любому из описанных в настоящей публикации вариантов является фармацевтически приемлемой солью.

[0190] В одном аспекте соединение, предлагаемое в изобретении, согласно любому из описанных в настоящей публикации вариантов является сольватом соединения.

[0191] В одном аспекте соединение, предлагаемое в изобретении, согласно любому из вариантов, описанных в настоящей публикации, является сольватом фармацевтически приемлемой соли соединения.

[0192] Хотя конкретные группы, в общем, были перечислены для каждого варианта отдельно, соединение согласно изобретению включает соединение, в котором несколько или каждый вариант в приведенной выше формуле, а также других формулах, приведенных в настоящем описании, выбран из одного или нескольких конкретных представителей или групп для каждой переменной, обозначенных соответствующим образом. Таким образом, подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены все сочетания таких вариантов осуществления изобретения.

[0193] Хотя конкретные группы, в общем, были перечислены для каждого варианта отдельно, соединение согласно изобретению может представлять собой соединение, в случае которого одна или несколько переменных (например R-групп) выбраны из одного или нескольких вариантов согласно любой из формул, перечисленных выше. Таким образом, подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены все сочетания переменных из любого из раскрытых вариантов осуществления изобретения.

[0194] Альтернативно исключение одной или нескольких конкретных переменных из группы или варианта или их сочетания также входит в объем настоящего изобретения.

[0195] В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагаются пролекарства и производные соединений согласно приведенным выше формулам. Пролекарства представляют собой производные соединений согласно изобретению, которые имеют метаболически отщепляемые группы и в результате сольволиза или в физиологических условиях становятся соединениями согласно изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но без ограничения, производные в виде сложных холиновых эфиров и тому подобные, сложные эфиры N-алкилморфолина и тому подобные.

[0196] Другие производные соединений согласно настоящему изобретению обладают активностью как в их кислотной форме, так и в форме производного кислоты, но чувствительная к кислотам форма часто обладает преимуществами в отношении растворимости, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (Bundgard, H., 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые при взаимодействии исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые в результате взаимодействия исходного соединения в виде кислоты с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или сложные ароматические эфиры, амиды и ангидриды, получаемые благодаря кислотным группам, висящим на соединениях согласно настоящему изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях требуется получение пролекарств типа двойных сложных эфиров, таких как сложные (ацилокси)алкиловые эфиры или сложные ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. В частности, применимы сложные C1-8-алкиловые, C2-8-алкениловые, ариловые, замещенные C7-C12-ариловые и C7-C12-арилалкиловые эфиры соединений согласно изобретению.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1) Соединение формулы I:

где

R1a представляет собой H, галоген или C1-4-алкил;

R1b представляет собой:

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена), или

- C1-4-алкоксигруппу (и такая алкоксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена);

X представляет собой -S-, -O-, -N=CH-, -CH=N- или -CH=CH-;

W представляет собой N или CR3

когда W представляет собой N, R2 представляет собой:

- H,

- -CN,

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или CN),

- -C(=O)CH3,

- -C(=O)CF3,

- -C(=O)OCH3,

- -C(=O)NH2,

- -NHC(=O)CH3, или

когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой:

- H,

- -CN,

- галоген,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или CN),

- -C(=O)CH3,

- -C(=O)CF3,

- -C(=O)OCH3,

- -C(=O)NH2,

- -NHC(=O)CH3,

и другой представляет собой H или C1-4-алкил;

R4 представляет собой C1-4-алкил;

R5 представляет собой C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, OH, галогена или -C(=O)NH2;

один из R6a или R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H;

Cy представляет собой:

- C4-10-циклоалкил,

- 4-10-членный моно- или бициклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, или

- 4-7-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;

каждый R7 независимо выбран из:

- OH,

- оксогруппы,

- галогена и

- C1-4-алкила (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH или C1-4-алкоксигруппы);

нижний индекс a означает 0, 1 или 2;

R8 представляет собой -(L1-W1)m-L2-G1,

где

- L1 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-;

- W1 представляет собой C1-4-алкилен;

- нижний индекс m означает 0 или 1;

- L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa-, -NRb-, -C(=O)NRc-, -NRdC(=O)-, -NRjC(=O)O-, -SO2-, -SO2NRe- или -NRfSO2-;

- G1 представляет собой

- H,

- -CN,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -CN, OH, галогена или фенила),

- C3-7-циклоалкил (и такой циклоалкил необязательно замещен -NH2),

- 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероциклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9),

- 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R9), или

- 5-6-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (и такой гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из групп R10),

каждый R9 представляет собой оксогруппу или R10;

каждый R10 представляет собой:

- -OH,

- галоген,

- -CN,

- C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или фенила),

- C1-4-алкоксигруппу,

- C3-7-циклоалкил,

- фенил,

- -SO2CH3,

- -C(=O)C1-4-алкоксигруппу,

- -C(=O)C1-4-алкил или

- -NRgC(=O)C1-4-алкил; и

каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, и Rj независимо выбран из H и C1-4-алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или фармацевтически приемлемая соль сольвата; или его биологически активный метаболит.

2) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.1, в котором R1a представляет собой F, Cl, -CH3 или -C2H5.

3) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.1, в котором R1a представляет собой H.

4) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-3, в котором R1b представляет собой F, Cl, -CH3, -C2H5, -CF3, -OCH3 или -OCF3.

5) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-3, в котором R1b представляет собой F.

6) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-5, в котором X представляет собой -S- или -O-.

7) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-5, в котором X представляет собой -S-.

8) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-5, в котором W представляет собой N.

9) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-5, в котором W представляет собой CR3.

10) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.9, в котором R3 представляет собой H, CN, F или Cl.

11) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.1, в котором соединение соответствует формуле II:

где R4, R5, R6a, R6b, R7, R8 и нижний индекс a имеют значения согласно п.1.

12) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.1, в котором соединение соответствует формуле III:

где R4, R5, R6a, R6b, R7, R8 и нижний индекс a имеют значения согласно п.1.

13) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-12, в котором R4 представляет собой -CH3 или -C2H5.

14) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-12, в котором R4 представляет собой -CH3.

15) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-14, в котором R5 представляет собой C1-4-алкил.

16) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-14, в котором R5 представляет собой -CH3 или -C2H5.

17) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-14, в котором R5 представляет собой C1-4-алкил, замещенный одним из CN, OH, галогена или -C(=O)NH2.

18) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.17, в котором R5 представляет собой -CH3, -C2H5 или -C3H7, замещенный одним из CN, OH, галогена или -C(=O)NH2.

19) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.17, в котором R5 представляет собой -CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-OH, -CH2-CF3 или -CH2-CH2-C(=O)NH2.

20) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-19, в котором Cy представляет собой C4-10-циклоалкил.

21) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.20, в котором Cy представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил.

22) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-19, в котором Cy представляет собой 4-10-членный моно- или бициклический гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

23) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.22, в котором Cy представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил.

24) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-19, в котором Cy представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

25) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.24, в котором Cy представляет собой дигидрофуранил, дигидротиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиранил, тетрагидропиридинил или дигидротиопиранил.

26) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-25, в котором нижний индекс a означает 1 или 2, и R7 представляет собой OH, оксогруппу, F, Cl или -CH3.

27) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-25, в котором нижний индекс a означает 0.

28) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-27, в котором R8 представляет собой -(L1-W1)m-L2-G1.

29) Соединение формулы I, II или III, при этом соединение соответствует формуле IVa, IVb, IVc или IVd:

, , или ,

где R6a, R6b, L1, W1, L2, G1 и нижний индекс m имеют значения согласно п.1.

30) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.28 или 29, в котором нижний индекс m означает 1, L1 отсутствует.

31) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.28 или 29, в котором нижний индекс m означает 1, L1 представляет собой -C(=O)- или -SO2-.

32) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-31, в котором нижний индекс m означает 1, и W1 представляет собой C1-4-алкилен.

33) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.32, в котором нижний индекс m означает 1, L1 имеет значение, которое определено выше, и W1 представляет собой -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CH3)H-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)H-.

34) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.28 или 29, в котором нижний индекс m означает 0.

35) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 отсутствует.

36) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -O-.

37) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -C(=O)-.

38) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -C(=O)O- или -OC(=O)-.

39) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -C(=O)-C(=O)NRa-.

40) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.39, в котором Ra представляет собой H.

41) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -NRb-.

42) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.41, в котором Rb представляет собой H.

43) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -C(=O)NRc-.

44) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.41, в котором Rc представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3.

45) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -NRdC(=O)-.

46) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.45, в котором Rd представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3.

47) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -SO2-.

48) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -SO2NRe-.

49) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.48, в котором Re представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3.

50) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-34, в котором L2 представляет собой -NRfSO2-.

51) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.50, в котором Rf представляет собой H, -CH3 или -CH2-CH3.

52) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой H или CN.

53) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой C1-4-алкил.

54) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.53, в котором G1 представляет собой -CH3 или -CH2-CH3.

55) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой C1-4-алкил, замещенный -CN, OH, галогеном или фенилом.

56) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.55, в котором G1 представляет собой -CF3, -CH2-Cl, -CH2-CN, -CH2-OH или -CH2-Ph.

57) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой C3-7-циклоалкил.

58) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.57, в котором G1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил или циклогексил.

59) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой C3-7-циклоалкил, замещенный -NH2.

60) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.59, в котором G1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил или циклогексил, каждый из которых замещен -NH2.

61) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

62) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.61, в котором G1 представляет собой дигидрофуранил, дигидротиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиранил или дигидротиопиранил.

63) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

64) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.63, в котором G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

65) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой 4-10-членный моно-, би- или спироциклический гетероциклоалкил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, замещенный одним или двумя независимо выбранными R9.

66) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65, в котором G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, каждый из которых замещен одним или двумя независимо выбранными R9.

67) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65 или 66, в котором R9 представляет собой оксогруппу.

68) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65 или 66, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из OH, F, Cl и -CN.

69) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65 или 66, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из -CH3, -CH2-CH3, -CF3, -CH2-CH2-OH, -CH2-фенила,

70) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65 или 66, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из -OCH3, -OCH2-CH3 и -OC(CH3)3.

71) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65 или 66, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3 и -C(=O)CH3.

72) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.65 или 66, в котором каждый R9 представляет собой R10, и R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3.

73) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.72, в котором каждый Rg представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3.

74) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

75) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.74, в котором G1 представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил или пиримидинил.

76) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.28-51, в котором G1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, замещенный одним или двумя независимо выбранными R10.

77) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.76, в котором G1 представляет собой фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых замещен одним или двумя независимо выбранными R10.

78) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.77, в котором R10 выбран из OH, F, Cl и -CN.

79) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.77, в котором R10 выбран из -CH3, -CH2-CH3, -CF3, -CH2-CH2-OH и -CH2-фенила.

80) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.77, в котором R10 выбран из -OCH3, -OCH2-CH3 и -OC(CH3)3.

81) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.77, в котором R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3 и -C(=O)CH3.

82) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.77, в котором каждый R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3.

83) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.82, в котором каждый Rg представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3.

84) Соединение по п.1, в котором соединение соответствует формуле Va, Vb, Vc или Vd:

, , или ,

где R6a, R6b, W1 и G1 имеют значения согласно п.1.

85) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.84, в котором W1 представляет собой C1-4-алкилен.

86) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.85, в котором W1 представляет собой -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CH3)H-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)H-.

87) Соединение по п.1, в котором соединение соответствует формуле VIa, VIb, VIc или VId:

, , или ,

где R6a, R6b и G1 имеют значения согласно п.1.

88) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.84-87, в котором G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

89) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.88, в котором G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил.

90) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.84-87, в котором G1 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и такой гетероциклоалкил замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9.

91) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90, в котором G1 представляет собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пиролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен одной или двумя независимо выбранными группами R9.

92) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором R9 представляет собой оксогруппу.

93) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из OH, F, Cl и -CN.

94) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из -CH3, -CH2-CH3, -CF3, -CH2-CH2-OH и -CH2-фенила.

95) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из -OCH3, -OCH2-CH3 и -OC(CH3)3.

96) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором R9 представляет собой R10, и R10 выбран из -SO2CH3, -C(=O)OCH3 и -C(=O)CH3.

97) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором R9 представляет собой R10, и R10 представляет собой -NRgC(=O)CH3 или -NRgC(=O)CH2CH3.

98) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п.90 или 91, в котором каждый Rg представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3.

99) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-98, в котором R6a представляет собой H, -CH3 или F, и R6b представляет собой H.

100) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-98, в котором R6a представляет собой CH3, и R6b представляет собой H.

101) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-98, в котором R6a представляет собой H, и R6b представляет собой H, -CH3 или F.

102) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-98, в котором R6a и R6b представляют собой H.

103) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение выбрано из соединений, указанных в таблице III.

104) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединением является 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.

105) Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-104.

106) Фармацевтическая композиция по п.105, содержащая дополнительное терапевтическое средство.

107) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-104 или фармацевтическая композиция по п.105 или 106 для применения в медицине.

108) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-104 или фармацевтическая композиция по п.105 или 106 для применения при лечении фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

109) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп.1-104 или фармацевтическая композиция по п.105 или 106 для применения при лечении идиопатического легочного фиброза.

110) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.108 или 109, при этом указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством.

111) Способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, выбранных из фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом, включающий в себя введение определенного количества соединения по любому из пп.1-104 или фармацевтической композиции по любому из пп.105 или 106, достаточного для осуществления указанного лечения или профилактики.

112) Способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, выбранных их идиопатического легочного фиброза, включающий в себя введение определенного количества соединения по любому из пп.1-104 или фармацевтической композиции по любому из пп.105 или 106, достаточного для осуществления указанного лечения или профилактики.

113) Способ по п.111 или 112, в котором соединение или фармацевтическую композицию вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством.

114) Фармацевтическая композиция по п.106 или применение по п.110, или способ по п.113, в котором дополнительное терапевтическое средство предназначено для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

115) Фармацевтическая композиция по п.106 или применение по п.110, или способ по п.113, в котором дополнительное терапевтическое средство предназначено для лечения идиопатического легочного фиброза.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

[0197] В случае применения в качестве фармацевтического средства соединение согласно изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и содержат по меньшей мере одно активное соединение формулы I, предлагаемое в изобретении. В общем, соединение согласно изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения согласно изобретению обычно определяет лечащий врач в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение согласно изобретению, возраст, массу и ответ у отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.

[0198] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить различными путями, включая пероральное, ректальное, трансдермальное, подкожное, внутрисуставное, внутривенное, внутримышечное и интраназальное. В зависимости от предполагаемого пути доставки соединение согласно изобретению предпочтительно готовят либо в виде инъекционных, либо в виде пероральных композиций, либо в виде мазей, примочек или пластырей для трансдермального введения.

[0199] Композиции для перорального введения могут иметь форму нефасованных жидких растворов или суспензий или нефасованных порошков. Однако обычно композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения требуемого терапевтического действия, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, наполнителем или носителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполняемые, предварительно измеряемые ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, обычно является минорным компонентом (составляет от примерно 0,1 до примерно 50% масс. или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40% масс.), при этом остальную часть составляют различные наполнители или носители и технологические добавки, полезные для получения требуемой дозированной формы.

[0200] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут содержать подходящие водные или неводные наполнители с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, корригентами и тому подобным. Твердые формы могут содержать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений согласно изобретению сходной природы: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или корригент, такой как мятный или апельсиновый корригент.

[0201] Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном физиологическом растворе или фосфатно-солевом буфере или других инъекционных носителях, известных в данной области. Как указано выше, активное соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, в таких композициях обычно является минорным компонентом, часто в пределах от 0,05 до 10% масс., при этом остальная часть представлена инъекционным носителем и тому подобным.

[0202] Трансдермальные композиции обычно готовят в виде местной мази или крема, содержащих активный ингредиент(ты), обычно в количестве в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 20% масс., предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20% масс., предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10% масс. и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15% масс. В случае приготовления мази активные ингредиенты обычно могут быть объединены либо с парафиновой, либо смешиваемой с водой основой для мазей. Альтернативно активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема, например, с использованием основы для крема типа «масло в воде». Такие трансдермальные препараты хорошо известны в данной области и обычно содержат дополнительные ингредиенты для усиления проникновения через кожу, стабильности активных ингредиентов или препарата. Все такие известные трансдермальные препараты и ингредиенты входят в объем настоящего изобретения.

[0203] Соединение согласно изобретению также можно вводить с использованием трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение можно осуществлять, используя пластырь резервуарного типа или типа пористой мембраны или разнообразные твердые матриксы.

[0204] Описанные выше компоненты для перорально вводимых, инъекционных или местно вводимых композиций являются только иллюстративными. Другие материалы, а также технологические способы и тому подобное указаны в части 8 в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.

[0205] Соединение согласно изобретению также можно вводить в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением. Описание типичных материалов для замедленного высвобождения можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0206] Следующие примеры препаратов иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, которые могут быть приготовлены согласно настоящему изобретению. Однако настоящее изобретение не ограничено следующими фармацевтическими композициями.

ПРЕПАРАТ 1 - ТАБЛЕТКИ

[0207] Соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связывающего средства в соотношении по массе приблизительно 1:2. Может быть добавлено небольшое количество стеарата магния в качестве скользящего вещества. Из смеси могут быть сформированы таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг активного соединения формулы I, предлагаемого в изобретении, на таблетку) в прессе для изготовления таблеток.

ПРЕПАРАТ 2 - КАПСУЛЫ

[0208] Соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, можно смешивать в виде сухого порошка с крахмалом в качестве разбавителя в соотношении по массе приблизительно 1:1. Смесью можно заполнять капсулы массой 250 мг (125 мг активного соединения формулы I, предлагаемого в изобретении, на капсулу).

ПРЕПАРАТ 3 - ЖИДКОСТЬ

[0209] Соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, (125 мг) может быть смешано с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и полученная в результате смесь может быть перемешена, пропущена через сито № 10 меш США и затем смешана с ранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), корригент и краситель могут быть разбавлены водой и добавлены при перемешивании. Затем при перемешивании может быть добавлено достаточное количество воды. Затем может быть добавлено дополнительно достаточное количество воды для получения общего объема 5 мл.

ПРЕПАРАТ 4 - ТАБЛЕТКИ

[0210] Соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связывающего средства в соотношении по массе приблизительно 1:2. Может быть добавлено небольшое количество стеарата магния в качестве скользящего вещества. Из смеси могут быть сформированы таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг активного соединения формулы I, предлагаемого в изобретении) в прессе для изготовления таблеток.

ПРЕПАРАТ 5 - ИНЪЕКЦИОННЫЙ

[0211] Соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, может быть растворено или суспендировано в водной среде, состоящей из забуференного стерильного физиологического раствора, до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

ПРЕПАРАТ 6 - МЕСТНЫЙ

[0212] Стеариловый спирт (250 г) и медицинский вазелин (250 г) могут быть расплавлены примерно при 75°C и затем может быть добавлена смесь соединения формулы I, предлагаемого в изобретении, (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенных в воде (примерно 370 г), и полученная смесь может быть перемешена вплоть до загустения.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

[0213] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению для применения в медицине. В конкретном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения с целью профилактики и/или лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0214] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению для применения в производстве лекарственного средства для применения с целью профилактики и/или лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0215] В одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте другим терапевтическим средством является средство для лечения фибротических заболеваний, пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, дерматологических расстройств и/или заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

[0216] В дополнительных аспектах, относящихся к способам лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного фибротическими заболеваниями, пролиферативными заболеваниями, воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, респираторными заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями, дерматологическими расстройствами и/или заболеваниями, ассоциированными с аномальным ангиогенезом, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния.

[0217] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения с целью профилактики и/или лечения фибротических заболеваний. В конкретном варианте фибротическое заболевание выбрано из идиопатического легочного фиброза (IPF); кистозного фиброза, других диффузных паренхиматозных заболеваний легких разной этиологии, включая ятрогенный индуцированный лекарственными средствами фиброз, профессиональный и/или индуцированный факторами окружающей среды фиброз, гранулематозных заболеваний (саркоидоза, аллергического альвеолита), коллагеноза сосудов, альвеолярного протеиноза, гранулематоза из клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоза, наследственных болезней (синдрома Германского-Пудлака, туберозного склероза, нейрофиброматоза, метаболических расстройств накопления, семейного интерстециального легочного заболевания); индуцированного излучением фиброза; хронического обструктивного легочного заболевания (COPD); склеродермии; индуцированного блеомицином легочного фиброза; хронической астмы; силикоза; индуцированного асбестозом легочного фиброза; острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS); фиброза почек; тубулоинтерстициального фиброза; гломерулярного нефрита; фокально-сегментарного гломерулосклероза; IgA-нефропатии; гипертензии; синдрома Альпорта; фиброза кишки; фиброза печени; цирроза; индуцированного алкоголем фиброза печени; токсического/индуцированного лекарственными средствами фиброза печени; гемохроматоза; неалкогольного стеатогепатита (NASH); поражения желчных протоков; первичного биллиарного цирроза; индуцированного инфекцией фиброза печени; индуцированного вирусами фиброза печени; и аутоиммунного гепатита; рубцевания роговицы; гипертрофического рубца; болезни Дюпюитрена, келоидов, кожного фиброза; кожной склеродермии; системного склероза, поражения спинного мозга/фиброза; миелофиброза; рестеноза сосудов; атеросклероза; артериосклероза; гранулематоза Вегенера; болезни Пейрони или хронического лимфоцитарного заболевания. Более конкретно фибротическим заболеванием является идиопатический легочный фиброз (IPF).

[0218] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении фибротических заболеваний. В конкретном варианте фибротическое заболевание выбрано из идиопатического легочного фиброза (IPF); кистозного фиброза, других диффузных паренхиматозных заболеваний легких разной этиологии, включая ятрогенный индуцированный лекарственными средствами фиброз, профессиональный и/или индуцированный факторами окружающей среды фиброз, гранулематозных заболеваний (саркоидоза, аллергического альвеолита), коллагеноза сосудов, альвеолярного протеиноза, гранулематоза из клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоза, наследственных болезней (синдрома Германского-Пудлака, туберозного склероза, нейрофиброматоза, метаболических расстройств накопления, семейного интерстециального легочного заболевания); индуцированного излучением фиброза; хронического обструктивного легочного заболевания (COPD); склеродермии; индуцированного блеомицином легочного фиброза; хронической астмы; силикоза; индуцированного асбестозом легочного фиброза; острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS); фиброза почек; тубулоинтерстициального фиброза; гломерулярного нефрита; фокально-сегментарного гломерулосклероза; IgA-нефропатии; гипертензии; синдрома Альпорта; фиброза кишки; фиброза печени; цирроза; индуцированного алкоголем фиброза печени; токсического/индуцированного лекарственными средствами фиброза печени; гемохроматоза; неалкогольного стеатогепатита (NASH); поражения желчных протоков; первичного биллиарного цирроза; индуцированного инфекцией фиброза печени; индуцированного вирусами фиброза печени; и аутоиммунного гепатита; рубцевания роговицы; гипертрофического рубца; болезни Дюпюитрена, келоидов, кожного фиброза; кожной склеродермии; системного склероза, поражения спинного мозга/фиброза; миелофиброза; рестеноза сосудов; атеросклероза; артериосклероза; гранулематоза Вегенера; болезни Пейрони или хронического лимфоцитарного заболевания. Более конкретно фибротическим заболеванием является идиопатический легочный фиброз (IPF).

[0219] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного фибротическими заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте фибротическое заболевание выбрано из идиопатического легочного фиброза (IPF); кистозного фиброза, других диффузных паренхиматозных заболеваний легких разной этиологии, включая ятрогенный индуцированный лекарственными средствами фиброз, профессиональный и/или индуцированный факторами окружающей среды фиброз, гранулематозных заболеваний (саркоидоза, аллергического альвеолита), коллагеноза сосудов, альвеолярного протеиноза, гранулематоза из клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоза, наследственных болезней (синдрома Германского-Пудлака, туберозного склероза, нейрофиброматоза, метаболических расстройств накопления, семейного интерстециального легочного заболевания); индуцированного излучением фиброза; хронического обструктивного легочного заболевания (COPD); склеродермии; индуцированного блеомицином легочного фиброза; хронической астмы; силикоза; индуцированного асбестозом легочного фиброза; острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS); фиброза почек; тубулоинтерстициального фиброза; гломерулярного нефрита; фокально-сегментарного гломерулосклероза; IgA-нефропатии; гипертензии; синдрома Альпорта; фиброза кишки; фиброза печени; цирроза; индуцированного алкоголем фиброза печени; токсического/индуцированного лекарственными средствами фиброза печени; гемохроматоза; неалкогольного стеатогепатита (NASH); поражения желчных протоков; первичного биллиарного цирроза; индуцированного инфекцией фиброза печени; индуцированного вирусами фиброза печени; и аутоиммунного гепатита; рубцевания роговицы; гипертрофического рубца; болезни Дюпюитрена, келоидов, кожного фиброза; кожной склеродермии; системного склероза, поражения спинного мозга/фиброза; миелофиброза; рестеноза сосудов; атеросклероза; артериосклероза; гранулематоза Вегенера; болезни Пейрони или хронического лимфоцитарного заболевания. Более конкретно фибротическим заболеванием является идиопатический легочный фиброз (IPF).

[0220] Конкретная схема в указанном способе включает в себя введение субъекту, страдающему от фибротического заболевания, эффективного количества соединения формулы I, предлагаемого в изобретении, в течение периода времени, достаточного для снижения уровня фиброза у субъекта, и предпочтительно остановки процессов, ответственных за указанный фиброз. Конкретный вариант осуществления способа включает в себя введение эффективного количества соединения формулы I, предлагаемого в изобретении, пациенту, страдающему из-за развития идиопатического легочного фиброза, в течение периода времени, достаточного для снижения или предотвращения идиопатического легочного фиброза у указанного пациента и предпочтительно для прекращения процессов, ответственных за указанный идиопатический легочный фиброз.

[0221] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте пролиферативное заболевание выбрано из злокачественной опухоли, лейкоза, множественной миеломы и псориаза.

[0222] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В конкретном варианте пролиферативное заболевание выбрано из злокачественной опухоли, лейкоза, множественной миеломы и псориаза.

[0223] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного пролиферативными заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте пролиферативное заболевание выбрано из злокачественной опухоли, лейкоза, множественной миеломы и псориаза.

[0224] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеартрита, аллергического заболевания дыхательных путей (например астмы), хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) и воспалительных заболеваний кишечника (например болезни Крона и язвенного колита). Более конкретно воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).

[0225] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеартрита, аллергического заболевания дыхательных путей (например, астмы), хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона и язвенного колита). Более конкретно воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).

[0226] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного воспалительными заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеартрита, аллергического заболевания дыхательных путей (например астмы), хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) и воспалительных заболеваний кишечника (например болезни Крона и язвенного колита). Более конкретно воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).

[0227] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте аутоиммунное заболевание выбрано из COPD, астмы (например эндогенной астмы, экзогенной астмы, вызываемой пылью астмы, астмы у детей), в частности хронической или трудноизлечимой астмы (например поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, включая бронхиальную астму, системной красной волчанки (SLE), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, псориаза, болезни сухих глаз, сахарного диабета типа I и ассоциированных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и экзематозного дерматита, воспалительного заболевания кишечника (например болезни Крона и язвенного колита), атеросклероза и бокового амиотрофического склероза. В частности, аутоиммунное заболевание выбрано из COPD, астмы, системной красной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.

[0228] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В конкретном варианте аутоиммунное заболевание выбрано из COPD, астмы (например эндогенной астмы, экзогенной астмы, вызываемой пылью астмы, астмы у детей), в частности, хронической или трудноизлечимой астмы (например поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, включая бронхиальную астму, системной красной волчанки (SLE), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, псориаза, болезни сухих глаз, сахарного диабета типа I и ассоциированных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и экзематозного дерматита, воспалительного заболевания кишечника (например болезни Крона и язвенного колита), атеросклероза и бокового амиотрофического склероза. В частности, аутоиммунное заболевание выбрано из COPD, астмы, системной красной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.

[0229] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного аутоиммунными заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте аутоиммунное заболевание выбрано из COPD, астмы (например эндогенной астмы, экзогенной астмы, вызываемой пылью астмы, астмы у детей), в частности, хронической или трудноизлечимой астмы (например поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, включая бронхиальную астму, системной красной волчанки (SLE), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, псориаза, болезни сухих глаз, сахарного диабета типа I и ассоциированных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и экзематозного дерматита, воспалительного заболевания кишечника (например болезни Крона и язвенного колита), атеросклероза и бокового амиотрофического склероза. В частности, аутоиммунное заболевание выбрано из COPD, астмы, системной красной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.

[0230] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении респираторных заболеваний. В конкретном варианте респираторное заболевание выбрано из астмы, респираторного дистресс-синдрома взрослых и аллергической (экзогенной) астмы, неаллергической (эндогенной) астмы, острой тяжелой астмы, хронической астмы, клинической астм, ночной астмы, индуцированной аллергенами астмы, аспириновой астмы, астмы физического усилия, изокапнической гипервентиляции, холодовой астмы, астмы у взрослых, кашлевой астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы, сезонной астмы, сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, хронического обструктивного легочного заболевания, включая хронический бронхит или эмфизему, легочной гипертензии, интерстициального легочного фиброза и/или воспаления дыхательных путей и кистозного фиброза и гипоксии.

[0231] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении респираторных заболеваний. В конкретном варианте респираторное заболевание выбрано из астмы, респираторного дистресс-синдрома взрослых и аллергической (экзогенной) астмы, неаллергической (эндогенной) астмы, острой тяжелой астмы, хронической астмы, клинической астм, ночной астмы, индуцированной аллергенами астмы, аспириновой астмы, астмы физического усилия, изокапнической гипервентиляции, холодовой астмы, астмы у взрослых, кашлевой астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы, сезонной астмы, сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, хронического обструктивного легочного заболевания, включая хронический бронхит или эмфизему, легочной гипертензии, интерстициального легочного фиброза и/или воспаления дыхательных путей и кистозного фиброза и гипоксии.

[0232] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного респираторными заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте респираторное заболевание выбрано из астмы, респираторного дистресс-синдрома взрослых и аллергической (экзогенной) астмы, неаллергической (эндогенной) астмы, острой тяжелой астмы, хронической астмы, клинической астм, ночной астмы, индуцированной аллергенами астмы, аспириновой астмы, астмы физического усилия, изокапнической гипервентиляции, холодовой астмы, астмы у взрослых, кашлевой астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы, сезонной астмы, сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, хронического обструктивного легочного заболевания, включая хронический бронхит или эмфизему, легочной гипертензии, интерстициального легочного фиброза и/или воспаления дыхательных путей и кистозного фиброза и гипоксии.

[0233] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В конкретном варианте сердечно-сосудистое заболевание выбрано из аритмии (предсердной или желудочковой или обеих), атеросклероза и его осложнения, стенокардии, нарушения сердечного ритма, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, сердечной или сосудистой аневризмы, васкулита, инсульта, периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани, реперфузионного повреждения после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани, эндотоксического, послеоперационного или травматического шока, гипертензии, порока сердечного клапана, сердечной недостаточности, аномального кровяного давления, шока, сужения сосудов (включая сужение сосудов, ассоциированное с мигренью), сосудистого нарушения, воспаления, недостаточности, ограниченных одним органом или тканью.

[0234] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В конкретном варианте сердечно-сосудистое заболевание выбрано из аритмии (предсердной или желудочковой или обеих), атеросклероза и его осложнения, стенокардии, нарушения сердечного ритма, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, сердечной или сосудистой аневризмы, васкулита, инсульта, периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани, реперфузионного повреждения после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани, эндотоксического, послеоперационного или травматического шока, гипертензии, порока сердечного клапана, сердечной недостаточности, аномального кровяного давления, шока, сужения сосудов (включая сужение сосудов, ассоциированное с мигренью), сосудистого нарушения, воспаления, недостаточности, ограниченных одним органом или тканью.

[0235] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте сердечно-сосудистое заболевание выбрано из аритмии (предсердной или желудочковой или обеих), атеросклероза и его осложнения, стенокардии, нарушения сердечного ритма, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, сердечной или сосудистой аневризмы, васкулита, инсульта, периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани, реперфузионного повреждения после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани, эндотоксического, послеоперационного или травматического шока, гипертензии, порока сердечного клапана, сердечной недостаточности, аномального кровяного давления, шока, сужения сосудов (включая сужение сосудов, ассоциированное с мигренью), сосудистого нарушения, воспаления, недостаточности, ограниченных одним органом или тканью.

[0236] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении нейродегенеративных заболеваний. В конкретном варианте нейродегенеративное заболевание выбрано из болезни Альцгеймера и других деменций, злокачественной опухоли головного мозга, дегенеративных заболеваний нервов, энцефалита, эпилепсии, генетических расстройств головного мозга, мальформаций головы и головного мозга, гидроцефалии, инсульта, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS или болезни Лу Герига), болезни Хантингтона и прионных болезней.

[0237] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении нейродегенеративных заболеваний. В конкретном варианте нейродегенеративное заболевание выбрано из болезни Альцгеймера и других деменций, злокачественной опухоли головного мозга, дегенеративных заболеваний нервов, энцефалита, эпилепсии, генетических расстройств головного мозга, мальформаций головы и головного мозга, гидроцефалии, инсульта, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS или болезни Лу Герига), болезни Хантингтона и прионных болезней.

[0238] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного нейродегенеративными заболеваниями, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте нейродегенеративное заболевание выбрано из болезни Альцгеймера и других деменций, злокачественной опухоли головного мозга, дегенеративных заболеваний нервов, энцефалита, эпилепсии, генетических расстройств головного мозга, мальформаций головы и головного мозга, гидроцефалии, инсульта, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS или болезни Лу Герига), болезни Хантингтона и прионных болезней.

[0239] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении дерматологических расстройств. В конкретном варианте дерматологическое заболевание выбрано из атопического дерматита, буллезных расстройств, коллагенозов, псориаза, псориатических поражений, дерматита, контактного дерматита, экземы, зуда, крапивницы, розацеи, склеродермии, заживления ран, рубцевания, гипертрофических рубцов, келоидов, болезни Кавасаки, розацеи или синдрома Шегрена-Ларссона.

[0240] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении дерматологических расстройств. В конкретном варианте дерматологическое заболевание выбрано из атопического дерматита, буллезных расстройств, коллагенозов, псориаза, псориатических поражений, дерматита, контактного дерматита, экземы, зуда, крапивницы, розацеи, склеродермии, заживления ран, рубцевания, гипертрофических рубцов, келоидов, болезни Кавасаки, розацеи или синдрома Шегрена-Ларссона.

[0241] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного дерматологическими расстройствами, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте дерматологическое заболевание выбрано из атопического дерматита, буллезных расстройств, коллагенозов, псориаза, псориатических поражений, дерматита, контактного дерматита, экземы, зуда, крапивницы, розацеи, склеродермии, заживления ран, рубцевания, гипертрофических рубцов, келоидов, болезни Кавасаки, розацеи или синдрома Шегрена-Ларссона.

[0242] В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом. В конкретном варианте заболевание, ассоциированное с аномальным ангиогенезом, выбрано из атеросклероза, гипертензии, роста опухолей, воспаления, ревматоидного артрита, влажной формы макулярной дегенерации, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки, диабетической ретинопатии и мультиформной глиобластомы.

[0243] В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям согласно изобретению или фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению, для применения в производстве лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, ассоциированных с аномальным ангиогенезом. В конкретном варианте заболевание, ассоциированное с аномальным ангиогенезом, выбрано из атеросклероза, гипертензии, роста опухолей, воспаления, ревматоидного артрита, влажной формы макулярной дегенерации, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки, диабетической ретинопатии и мультиформной глиобластомы.

[0244] В дополнительных аспектах, имеющих отношение к способу лечения, в настоящем изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, пораженного заболеваниями, ассоциированным с аномальным ангиогенезом, и такие способы включают в себя введение эффективного количества соединения согласно изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей публикации, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте заболевание, ассоциированное с аномальным ангиогенезом, выбрано из атеросклероза, гипертензии, роста опухолей, воспаления, ревматоидного артрита, влажной формы макулярной дегенерации, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки, диабетической ретинопатии и мультиформной глиобластомы.

[0245] Уровни инъекционных доз находятся в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все дозы от примерно 1 до примерно 120 часов и в частности от 24 до 96 часов. Также можно вводить предварительный нагрузочный болюс от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или больше, чтобы достичь адекватных стационарных уровней. Предполагается, что максимальная общая доза не превышает примерно 1 г/сутки для пациентов (людей) массой от 40 до 80 кг.

[0246] Для профилактики и/или лечения долговременных состояний, таких как дегенеративные состояния, схема лечения обычно растягивается на многие месяцы или годы, так что пероральное введение доз является предпочтительным с точки зрения удобства для пациента и переносимости. В случае введения пероральных доз типичными схемами являются: от одной до четырех (1-4) регулярных доз ежедневно, в частности от одной до трех (1-3) регулярных доз ежедневно, обычно от одной до двух (1-2) регулярных доз ежедневно и наиболее типично одна (1) регулярная доза ежедневно. Альтернативно в случае лекарственных средств длительного действия при пероральном введении доз типичными схемами являются: один раз в две недели, один раз в неделю и один раз в день. В частности, схема дозирования может представлять собой введение каждые 1-14 дней, более конкретно 1-10 дней, еще более конкретно 1-7 дней и наиболее конкретно 1-3 дня.

[0247] В случае применения таких схем введения доз каждая доза обеспечивает от примерно 1 до примерно 1000 мг соединения согласно изобретению, при этом каждая конкретная доза обеспечивает от примерно 10 до примерно 500 мг и, в частности, от примерно 30 до примерно 250 мг.

[0248] Трансдермальные дозы обычно выбирают так, чтобы обеспечить сходные или более низкие уровни в крови, чем уровни, достигаемые при использовании инъекционных доз.

[0249] В случае применения для предотвращения появления состояния соединение согласно изобретению можно вводить пациенту, подвергаемому риску развития такого состояния, как правило, по рекомендации и под наблюдением врача, при уровнях доз, описанных выше. Пациенты, подвергаемые риску развития конкретного состояния, обычно включают пациентов, которые имеют такое состояние в семейном анамнезе, или пациентов, которые в результате генетического тестирования или скрининга были идентифицированы как особенно чувствительные к развитию такого состояния.

[0250] Соединение согласно изобретению можно вводить в качестве единственного активного средства или его можно вводить в сочетании с другими терапевтическими средствами, включая другие соединения согласно изобретению, которые проявляют такую же или сходную терапевтическую активность, и которые определены как безопасные и эффективные в случае такого комбинированного введения. В конкретном варианте совместно введение двух (или более) средств позволяет вводить значительно более низкие дозы каждого из используемых средств, снижая тем самым наблюдаемые побочные эффекты.

[0251] В одном варианте соединение согласно изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно изобретению, вводят в качестве лекарственного средства. В конкретном варианте указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный активный ингредиент.

[0252] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечено воспаление, конкретные средства включают, но без ограничения, иммунорегуляторные средства, например, азатиоприн, кортикостероиды (например преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин A, такролимус, микофенолят мофетил, муромонаб-CD3 (OKT3, например, ортоколон®), ATG, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.

[0253] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например ревматоидного артрита), конкретные средства включают, но без ограничения, анальгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), стероиды, синтетические DMARD (например, но без ограничения, метотрексат, лефлюномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, тофацитиниб, барицитиниб, фостаматиниб и циклоспорин) и биологические DMARDS (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).

[0254] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики пролиферативных расстройств, конкретные средства включают, но без ограничения: метотрексат, лейковорин, адриамицин, преднизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, тамоксифен, торемифен, ацетат мегестрола, анастрозол, гозерелин, моноклональное анти-HER2-антитело (например герцептин™), капецитабин, гидрохлорид ралоксифена, ингибиторы EGFR (например иресса®, тарцева™, эрбитукс™), ингибиторы VEGF (например авастин™), ингибиторы протеасом (например велкад™), гливек® и ингибиторы hsp90 (например 17-AAG). Кроме того, соединение формулы I, предлагаемое в изобретении, можно вводить в сочетании с другими терапевтическими средствами, включая, но без ограничения, лучевую терапию или хирургическую операцию. В конкретном варианте пролиферативное расстройство выбрана из злокачественной опухоли, миелопролиферативного заболевания или лейкоза.

[0255] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, конкретные средства включают, но без ограничения: глюкокортикоиды, цитостатические средства (например аналоги пуринов), алкилирующие средства (например азотистый иприт (циклофосфамид), нитрозомочевины, соединение платины согласно изобретению и другие), антиметаболиты (например метотрексат, азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например дактиномицин, антрациклины, митомицин C, блеомицин и митрамицин), антитела (например моноклональные анти-CD20-, анти-CD25- или анти-CD3 (OTK3)-антитела, атгам® и тимоглобулин®), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, IFN-β), TNF-связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), микофенолят, финголимод и мириоцин.

[0256] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, конкретные средства включают, но без ограничения: ингибиторы кальцинеурина (например циклоспорин или такролимус (FK506)), ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус), антипролиферативные средства (например азатиоприн, микофеноловую кислоту) кортикостероиды (например преднизолон, гидрокортизон), антитела (например моноклональные антитела против рецептора IL-2Rα, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные антитела против T-клеток (например антитимоцитарный глобулин (ATG), антилимфоцитарный глобулин (ALG)).

[0257] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики астмы и/или ринита, и/или COPD, конкретные средства включают, но без ограничения: агонисты бета2-адренорецепторов (например салбутамол, левабутерол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (ингаляционный или в таблетках), антихолинергетики (например бромид ипратропия), глюкокортикоиды (пероральные или ингаляционные). β2-агонисты длительного действия (например салметерол, формотерол, бамбутерол и пероральный албутерол длительного высвобождения), сочетания ингаляционных стероидов и бронхорасширяющих средств длительного действия (например флутиказон/салметерол, будесонид/формотерол), антагонисты лейкотриена и ингибиторы синтеза (например монтелукаст, зафирлукаст и зилейтон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например кромогликат и кетотифен), биологические регуляторы IgE-ответа (например омализумаб), антигистамины (например цетеризин, циннаризин, фексофенадин) и сосудосуживающие средства (например оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин).

[0258] Кроме того, соединение согласно изобретению можно вводить в сочетании со средствами экстренной терапией астмы и/или COPD, такие средства терапии включают введение кислорода или гелиево-кислородной смеси, аэрозольный салбутамол или тербуталин (необязательно в сочетании с антихолинергетиками (например ипратропием), системные стероиды (пероральные или внутривенные, например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон или гидрокортизон), внутривенный салбутамол, неспецифичные бета-агонисты, инъекционные или ингаляционные (например эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол), антихолинергентики (внутривенные или аэрозольные, например гликопирролат, атропин, ипратропий), метилксантины (теофиллин, аминофиллин, бамифиллин), ингаляционные анестетики, которые оказывают бронхорасширяющее действие (например изофлуран, галотан, энфлуран), кетамин и внутривенный сульфат магния.

[0259] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания кишечника (IBD), конкретные средства включают, но без ограничения: глюкокортикоиды (например преднизон, будезонид), синтетические модифицирующие заболевание иммуномодулирующие средства (например метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, месалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические модифицирующие заболевание иммуномодулирующие средства (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).

[0260] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики SLE, конкретные средства включают, но без ограничения: моноклональные человеческие антитела (белимумаб (бенлиста)), модифицирующие заболевание противоревматические средства (DMARD), такие как противомалярийные средства (например плаквенил, гидроксихлорохин), иммунодепрессанты (например метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и мекофеноловую кислоту, иммуносупрессорные лекарственные средства и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например декстропропоксифен и ко-кодамол), опиоиды (например гидрокодон, оксикодон, MS-контин или метадон) и трансдермальный пластырь дюрогезис в фентанилом.

[0261] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, конкретные средства включают, но без ограничения: местные средства лечения, такие как омывающие жидкости, увлажняющие средства, лечебные кремы и мази, содержащие деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, подобные дезоксиметазону (топикорт™), флуоцинонид, аналоги витамина D3 (например кальципотриол), аргановое масло и ретиноиды (этретинат, ацитретин, тазаротен), системные средства лечения, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, микофенолят мофетил, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты, или биологические средства, такие как амевив™, энбрел™, хумира™, ремикад™, раптива™ и устекинумаб (блокатор IL-12 и IL-23). Кроме того, соединение согласно изобретению можно вводить в сочетании с другими терапевтическими средствами, включая, но без ограничения, фототерапию или фотохимиотерапию (например, псорален и фототерапию ультрафиолетом A (PUVA)).

[0262] В одном варианте соединение согласно изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аллергической реакции, конкретные средства включают, но без ограничения: антигистамины (например, цетиризин, дифенгидрамин, фексофенадин, левоцетиризин), глюкокортикоиды (например преднизон, бетаметазон, беклометазон, дексаметазон), эпинефрин, теофиллин или антилейкотриены (например монтелукаст или зафирлукаст), антихолинергетики и противозастойные средства.

[0263] Совместное введение включает любые средства доставки двух или более терапевтических средств пациенту в виде части одной и той же схемы лечения, как будет понятно специалисту. Хотя два или более средств можно вводить одновременно в одном препарате, т.е. в виде одной фармацевтической композиции, это не является обязательным. Средства могут быть введены в разных препаратах и в разное время.

СПОСОБЫ ХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

ОБЩАЯ ЧАСТЬ

[0264] Соединение согласно изобретению может быть получено из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и процедур. Будет понятно, что, когда приведены типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакции, время, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также могут быть использованы другие условия осуществления процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с использованием обычных способов оптимизации.

[0265] Кроме того, как будет понятно специалистам в данной области, могут быть необходимы обычные защитные группы для того, чтобы предотвратить нежелательные взаимодействия некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для защиты и удаления защиты хорошо известны в данной области (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.; 1991).

[0266] Следующие способы представлены подробно как для получения соединения согласно изобретению, которое определено в настоящем описании выше, так и для сравнительных примеров. Соединение согласно изобретению может быть получено из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов специалистом в области органического синтеза.

[0267] Все реагенты были коммерческого качества, и их использовали в том виде, в котором они были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Использовали коммерчески доступные безводные растворители для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Во всех других случаях использовали химически чистые растворители, если не указано иное. Хроматографию на колонках осуществляли, используя силикагель 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию осуществляли, используя предварительно покрытые силикагелем F-254 пластинки (толщина 0,25 мм). Спектры 1H-ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker DPX 400 NMR (400 МГц) или спектрометре Bruker Advance 300 NMR (300 МГц). Химические сдвиги (δ) для спектров 1H-ЯМР представлены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, т.е. CHCl3 (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетность приведена с использованием обозначений синглета (с), дублета (д), триплета (т), квартета (кв), квинтета (квин), мультиплета (м) и уширенного (ушир.). МС-спектры с использованием электроспрея получали на ЖХ/МС-спектрометре Waters platform или с использованием UPLC Waters Acquity с детектором с фотодиодной матрицей Waters Acquity и масс-спектрометра SQD. Использовали следующие колонки: предварительную колонку UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1×5 мм VanGuard с колонкой Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1×30 мм или колонкой Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1×50 мм. Все способы осуществляли с использованием градиентов MeCN/H2O. MeCN и H2O содержали либо 0,1% муравьиную кислоту, либо NH3 (10 мМ). Использовали следующие ЖХ-МС-колонки: Waters XBridge Prep OBD C18 5 мкм 30 мм (внутренний диаметр) × 100 мм (длина) (препаративная колонка) и Waters XBridge BEH C18 5 мкм 4,6 мм (внутренний диаметр) × 100 мм (длина) (аналитическая колонка). Все способы осуществляли, используя градиенты либо MeOH/H2O, либо MeCN/H2O. MeOH, MeCN и H2O содержали либо 0,1% муравьиную кислоту, либо 0,1% диэтиламин. Микроволновое нагревание осуществляли с использованием Biotage Initiator. Celpure® P65 вспомогательное средство для фильтрования, коммерческий продукт (номер cas 61790-53-2).

[0268] Список сокращений, используемых в разделе экспериментальных данных:

мкл микролитр
APMA ацетат 4-аминофенилртути
каж. т кажущийся триплет
AUC площадь под кривой
БАЛ бронхоальвеолярный лаваж
ЖБАЛ жидкость бронхоальвеолярного лаважа
ушир. д уширенный дублет
Boc трет-бутилоксикарбонил
ушир. с уширенный синглет
БСА бычий сывороточный альбумин
ушир. т уширенный триплет
кат. каталитическое количество
кДНК комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота
д дублет
DavePhos 2-дициклогексилфосфино-2’-(N,N-диметиламино)бифенил
ДХМ дихлорметан
DDQ 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
DEAD диэтилазодикарбоксилат
подр. опис. подробно описанный
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DIPE диизопропиловый эфир
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMA диметилацетамид
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид)
EDC.HCl гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида
экв. эквивалент
Et2O диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
FBS фетальная сыворотка теленка
ФИТЦ изоцианат флуоресцеина
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
г грамм
ч час
HOBt гидроксибензотриазол
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
HRP пероксидаза хрена
пром. соединение промежуточное соединение
JohnPhos (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин
кг килограмм
л литр
ЖХ-МС жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
LPC лизофосфатидилхолин
м мультиплет
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
мг миллиграмм
мин минута
мл миллилитр
ммоль миллимоль
MMP матриксная металлопротеиназа
МС-измер. масса, измеренная с использованием ЖХ-МС
М.м. молекулярная масса
Н.Д. нет данных
NBS N-бромсукцинимид
nBuOH н-бутанол
ЯМР ядерный магнитный резонанс
PBF забуференный фосфатом формалин
PBS фосфатно-солевой буфер
ПЦР полимеразная цепная реакция
Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Pd/C палладий на угле 10%
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
PdCl2dppf [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
ПЭГ полиэтиленгликоль
м.д. миллионные доли
кв Квартет
кРТ-ПЦР Количественная ПЦР в реальном времени
ЛКП локусы количественных признаков
КТ комнатная температура
РНК рибонуклеиновая кислота
Rt время удерживания
с синглет
септ септет
т триплет
TEA триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
TOOS (N-этил-N-(2-гидрокси-3-сульфопропил)-3-метиланилин, дигидрат натриевой соли
ТД табачный дым
XantPhos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1. Общие способы синтеза

1.1. Общая схема способов синтеза

где Ry представляет собой галоген, NO2 или -C(=O)O-алкил, RZ представляет собой R5 или алкильную, алкенильную или карбонильную группу, необязательно замещенную.

Стадия i: способ A

Стадия ii: заключается в одном из следующих способов

B1 (2 стадии): Путь с использованием реагента изонитрила, затем взаимодействие с HCOOH

B2 (2 стадии): Путь с использованием KCN, затем взаимодействие с HCOOH

Стадия iii: заключается в одном из следующих способов

C1: Алкилирование с использованием NaH в качестве основания в ДМФА

C2: Алкилирование с использованием K2CO3 в качестве основания в ацетоне

Стадия iv: заключается в одном из следующих способов

D1: Деформилирование в кислых условиях

D2: Деформилирование в щелочных условиях

Стадия v: заключается в одном из следующих способов

E1 (2 стадии): образование тиомочевины, затем циклизация с получением производного тиазола

E2: Ароматическое или гетероароматическое нуклеофильное замещение

E3 (3 стадии): образование тиомочевины, метилирование, затем циклизация с получением производного оксадиазола

C1: NaH, ДМФА

Стадия vi: заключается в одной или нескольких из следующих способов

F1: сочетание Бухвальда

F2: сочетание Сузуки

F3: сочетание Негиши

F4: опосредованная медью реакция сочетания

F5: удаление Boc-защиты

F6: Восстановление (H2) в присутствии катализатора на основе переходного металла

F7: Boc-защита

F8: алкилирование

F9a и F9b: реакция образования амидной связи

F10: восстановительное аминирование

F11: сульфонилирование

F12a и F12b: нуклеофильное замещение

F13: омыление

F14: введение гидроксиметильной группы

F15: введение трифторацетильной группы

F16a и F16b: галогенирование

F17: опосредованное медью цианирование

F18: восстановление с использованием борогидрида лития

F19: синтез оксазолина

Стадия vii: заключается в одном из способов D

Стадия viii: заключается в одном из способов E или способе H

Стадия ix: заключается в одном из способов C

Стадия x: заключается в одном или нескольких способах F

Стадия xi: заключается в одном из способов D

Стадия xii: заключается в одном или нескольких способах E и F

E1 (2 стадии): образование тиомочевины, затем циклизация с получение производного тиазола

E4: сочетание Бухвальда

E5 (2 стадии): SNAr, затем сочетание Сузуки

Стадия xiii: состоит из одного или нескольких способов F

1.2. Общие способы

1.2.1. Общий способ A: Синтез промежуточного соединения Gen-1

[0269] К раствору производного аминопиридина (1 экв.) в MeCN в атмосфере аргона при 0°C добавляли NBS (0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°C перед введением дополнительного NBS (0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли в ДХМ, промывали 1 М раствором NaOH. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-1.

1.2.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-1-a: 2-амино-5-бром-3-фторпиридина

[0270] К раствору 2-амино-3-фтор-пиридина (9,4 г, 83,1 ммоль, 1 экв.) в MeCN (470 мл) в атмосфере аргона при 0°C добавляли NBS (7,4 г, 41,5 ммоль, 0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа затем охлаждали до 0°C перед введением дополнительного NBS (7,39 г, 41,5 ммоль, 0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли в ДХМ, промывали 1 н. раствором NaOH. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-1-a (2-амино-5-бром-3-фторпиридин).

[0271] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 190 (79Br), 192 (81Br); m/z М.м. (найдено): 191 (79Br M+1), 193 (81Br M+1)

1.2.3. Общие способы B1 и B2: Синтез промежуточного соединения Gen-2

1.2.3.1. Общий способ B1

Стадия i)

[0272] К раствору производного аминопиридина Gen-1 (1 экв.) в nBuOH в атмосфере аргона последовательно добавляли альдегид RzCHO (2,5 экв.), MgCl2 (0,04 экв.) и 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианид (1,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 3,5 часа, и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между гептаном и водой, перемешивали в течение 15 минут и фильтровали, используя Celpure® P65. Затем полученный раствор разбавляли ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ожидаемый амин.

Стадия ii)

[0273] Раствор полученного, как описано выше, соединения (1 экв.) в муравьиной кислоте нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Затем остаток растирали в Et2O. Образованный преципитат отфильтровывали, промывали и сушили, получая промежуточное соединение Gen-2.

1.2.3.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-2-a: N-(6-бром-2-этил-8-фтор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамида GH413-051-A01/041-A01

Стадия i)

[0274] К раствору 2-амино-3-фтор-4-бромпиридина (Gen-1-a) (2 г, 10,5 ммоль, 1 экв.) в nBuOH (12 мл) в атмосфере аргона последовательно добавляли пропиональдегид (1,9 мл, 26,2 ммоль, 2,5 экв.), MgCl2 (40 мг, 0,42 ммоль, 0,04 экв.) и изоцианид 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианид (2,1 мл, 12 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 3,5 часа, затем концентрировали в вакууме.

[0275] Остаток распределяли между гептаном (10 мл) и водой (20 мл), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали на Celpure® P65. Затем полученное твердое вещество растворяли в ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая соответствующий амин. Затем фильтрат экстрагировали, используя ДХМ, объединенные органические слои промывали водой, 1 М раствором NaOH и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая вторую партию ожидаемого амина.

[0276] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,11 (1H, с), 6,90 (1H, д), 2,85-2,80 (1H, м), 2,76 (2H, кв), 1,67 (2H, с), 1,37 (3H, т), 1,16 (6H, с), 1,11 (9H, с).

[0277] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 369 (79Br), 371 (81Br); m/z М.м. (найдено): 370 (79Br M+1), 372 (81Br M+1)

Стадия ii)

[0278] Раствор амина (2,9 г, 7,83 ммоль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (23 мл) нагревали при 80°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в толуоле и дважды выпаривали. Полученное твердое вещество собирали в Et2O, перемешивали в течение 45 минут, затем фильтровали, промывали и сушили, получая промежуточное соединение Gen-2-a.

[0279] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 2 ротамера 8,55 (1H, с), 8,15 (1H, д), 7,95 (1H, с), 7,76 (1H, с), 7,54-7,44 (1H, м), 7,13-6,96 (3H, м), 2,80 (2H, кв), 2,74 (2H, кв), 1,33 (3H, т), 1,31 (3H, т).

[0280] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 285 (79Br), 287 (81Br); m/z М.м. (найдено): 286 (79Br M+1), 288 (81Br M+1)

1.2.3.3. Общий способ B2

Стадия i)

[0282] К суспензии производного аминопиридина Gen-1 (1 экв.) в толуоле добавляли альдегид RzCHO (1 экв.) и бензотриазол (1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительно количество альдегидного реагента (0,06 экв.) и бензотриазола (0,06 экв.). После перемешивания в течение 4 часов, добавляли цианид калия (1,2 экв.), затем EtOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Затем смесь неочищенного продукта гасили 3 М раствором NaOH. Растворители осторожно выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Смесь неочищенного продукта растворяли в EtOH и осторожно добавляли к раствору ацетилхлорида (2,1 экв.) в EtOH при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха, получая соответствующий имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламин в виде гидрохлоридной соли.

Стадия ii)

[0282] Раствор полученной, как описано выше, гидрохлоридной соли имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в муравьиной кислоте нагревали при 90°C в течение 2 часов. Растворители выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде. Смесь осторожно подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 до достижения pH 8-9. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и DIPE и сушили, получая промежуточное соединение Gen-2.

1.2.3.4. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-2-d: N-(6-Бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамида

Стадия i)

[0283] К суспензии 2-амино-5-бром-3-метилпиридина (420 г, 2,24 моль, 1 экв.), предварительно промытого насыщенным раствором NaHCO3 перед использованием, в 1,5 л толуола в атмосфере азота добавляли пропиональдегид (248 мл, 3,36 моль, 1,5 экв.) и 1H-бензотриазол (281 г, 2,36 моль, 1,05 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре перед добавлением 3,5 л EtOH и цианида калия (175 г, 2,70 моль, 1,2 экв.). Реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и 2 часа при 78°C. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасили добавлением 2,5 М раствора NaOH (3 л).

[0284] В данном эксперименте получали четыре партии с использованием одинаковых количеств реагентов, затем неочищенные смеси объединяли вместе и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло разбавляли EtOAc (15 л) и промывали 2 М раствором NaOH (2×2 л). Водный слой экстрагировали два раза EtOAc (2×1 л). Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в EtOH (2 L) и осторожно добавляли к раствору ацетилхлорида (1 л, 14,0 моль, 1,6 экв.) в EtOH (6 л). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха. Остаток растирали в ДХМ (7 л) в течение 3 суток, образовавшийся преципитат собирали, промывали ДХМ (2×500 мл) и сушили, получая 6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-иламин в виде гидрохлоридной соли.

[0285] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): 8,70 (1H, с), 7,75 (1H, с), 4,86 (3H, ушир. с), 2,81 (2H, кв), 2,56 (3H, с), 1,56 (3H, с).

[0286] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 253 (79Br), 255 (81Br); m/z М.м. (найдено): 254 (79Br M+1), 256 (81Br M+1)

Стадия ii)

[0287] Суспензию полученного, как описано выше, гидрохлорида 6-бром-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (785 г, 2,70 моль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (713 мл, 18,9 моль, 7 экв.) нагревали до 80°C в течение 2 часов. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме до небольшого объема (примерно 400 мл). Объем остатка увеличивали, добавляя воду (1 л) и 3 М раствор NaOH (2 л), и затем подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 вплоть до прекращения образования пены и достижения 8-9. После гомогенизации в течение 1 часа, преципитат отфильтровывали и промывали водой (2×300 мл). Очистку осуществляли растворением в смеси толуола и MeOH 3:1 (4 л) с последующим концентрированием в вакууме. Растирание остатка в смеси 200 мл MeOH и 5 л DIPE, декантация и фильтрование полученной в результате суспензии давали N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид (промежуточное соединение Gen-2-d).

[0288] Ротамер A: 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): 10,2 (1H, ушир. с), 8,36 (1H, с), 8,11 (1H, с), 7,21 (1H, с), 2,63-2,60 (2H, м), 2,56 (3H, с), 1,24-1,17 (3H, м).

[0289] Ротамер B: 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): 8,51 (1H, с), 8,23 (1H, с), 8,11 (1H, с), 7,23 (1H, с), 2,63-2,60 (2H, м), 2,58 (3H, с), 1,24-1,17 (3H, м).

[0290] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 281 (79Br), 283 (81Br); m/z М.м. (найдено): 282 (79Br M+1), 284 (81Br M+1)

1.2.4. Общие способы C1 и C2: Синтез промежуточного соединения Gen-3

1.2.4.1. Общий способ C1

[0291] К раствору производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в ДМФА порциями добавляли NaH (1,5 экв.), затем добавляли алкилйодид (1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем гасили водой и разбавляли EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в DIPE. Твердое вещество отфильтровывали, промывали DIPE и сушили, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.4.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen3-b: N-(6-бром-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилформамид G422636 WIHE17-201

[0292] NaH (60% суспензию в масле, 151 г, 3,76 моль, 1,5 экв.) порциями добавляли при комнатной температуре в течение периода времени, составляющего 30 минут, к раствору промежуточного соединения Gen-2-b (673 г, 2,51 моль, 1 экв.) в ДМФА (6 л). Во время добавления внутренняя температура повышалась до 35°C, и реакционную смесь сразу охлаждали до 15°C. По каплям добавляли метилйодид (502 г, 3,53 моль, 1,4 экв.) в течение периода времени, составляющего 1 час. Реакционную смесь выдерживали при температуре ниже 20°C, перемешивали в течение 1 часа, затем гасили водой (220 мл). Растворители выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой (3 л) и EtOAc (4 л). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×1 л). Объединенные органические слои промывали водой (2×3 л) и насыщенным раствором соли (1,5 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в DIPE (2 л). Твердые вещества отфильтровывали, промывали DIPE (2×1 л) и сушили, получая промежуточное соединение Gen-3-b.

[0293] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 7,92 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,33 (1H, д), 7,30 (1H, д), 3,25 (3H, с), 2,72 (2H, кв), 1,35 (3H, т).

[0294] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 281 (79Br), 283 (81Br); m/z М.м. (найдено): 284 (81Br M+1)

1.2.4.3. Общий способ C2

[0295] К суспензии производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в ацетоне добавляли карбонат калия (3 экв.) и алкилйодид (от 1,5 экв. до 1,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре, составляющей от комнатной температуры до температуры образования флегмы. Если после перемешивания в течение ночи реакция не завершалась, вводили дополнительное количество алкилйодида (0,07 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном и ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в Et2O при комнатной температуре в течение 1 часа, отфильтровывали и сушили, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.4.4. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-3-e: N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилформамида

[0296] К суспензии формамида Gen-2-d (720 г, 2,55 моль, 1 экв.) в 5 л ацетона добавляли карбонат калия (1 кг, 7,66 моль, 3 экв.) и метилйодид (700 г, 4,93 моль, 1,9 экв.). Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение ночи. Затем вводили дополнительное количество метилйодида (25 г, 0,18 моль, 0,07 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа при 40°C. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном (2×300 мл) и ДХМ (2×300 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ (3 л) и водой (1 л). Затем водный слой экстрагировали ДХМ. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в Et2O (1 л) при комнатной температуре в течение 1 часа, отфильтровывали и сушили, получая промежуточное соединение Gen-3-e.

[0297] Ротамер A (основной): 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,19 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,15 (1H, с), 3,24 (3H, с), 2,72 (2H, кв), 2,59 (3H, с), 1,31 (3H, т).

[0298] Ротамер B (минорный): 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,49 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,08 (1H, с), 3,36 (3H, с), 2,72 (2H, кв), 2,59 (3H, с), 1,31 (3H, т).

[0299] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 295 (79Br), 297 (81Br); m/z М.м. (найдено): 296 (79Br M+1), 298 (81Br M+1).

1.2.5. Общие способы D1 и D2: Синтез промежуточного соединения Gen-4

1.2.5.1. Общий способ D1

[0300] 4 М раствор HCl в диоксане или 1,25 М раствор HCl в MeOH (9 экв.) добавляли к раствору производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-илформамида (1 экв.) в MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре или кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество 4 М раствора HCl (1,5 экв.) и перемешивание продолжали вплоть до завершения реакции. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.5.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-4-d: (6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламина

[0301] Промежуточное соединение Gen-3-e (80 г, 270 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1,25 М растворе HCl в MeOH (540 мл, 2,5 экв.) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли 270 мл 1,25 М раствора HCl в MeOH и нагревание продолжали в течение ночи. После 48 часов в реакционную смесь вводили дополнительно 70 мл 1,25 М раствора HCl в MeOH. Нагревание поддерживали в течение ночи вплоть до завершения превращения. Затем неочищенную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (700 мл). Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 вплоть до достижения pH 8-9. Водный слой экстрагировали два раза EtOAc (2×300 мл). затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-4-d (6-бром-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламин) в виде свободного основания.

[0302] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,05 (1H, с), 7,04 (1H, с), 2,84-2,78 (5 H, м), 2,60 (3H, с), 1,35 (3H, т).

[0303] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 267 (79Br), 269 (81Br); m/z М.м. (найдено): 268 (79Br M+1), 270 (81Br M+1)

1.2.5.3. Общий способ D2

[0304] 10 М водный раствор KOH раствор (15 экв.) добавляли к раствору производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-илформамида (1 экв.) в MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем гасили насыщенным раствором соли и MeOH удаляли в вакууме. Оставшуюся водную фазу три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ожидаемое промежуточное соединение в виде свободного основания.

1.2.5.4. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-4-a: (6-бром-2-этил-8-фтор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламина

[0305] 10 М водный раствор KOH (25 мл, 250 ммоль, 15 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения имидазопиридина Gen-3-a (5 г, 16,67 ммоль, 1 экв.) в 25 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем гасили насыщенным раствором соли, и MeOH удаляли в вакууме. Оставшуюся водную фазу три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-4-a в виде свободного основания.

[0306] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 271 (79Br), 273 (81Br); m/z (найдено): 272 (79Br M+1), 274 (81Br M+1)

1.2.6. Общие способы E1, E2, E3 и C: Синтез промежуточного соединения Gen-5

1.2.6.1. Общий способ E1

Стадия i)

[0307] К суспензии производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в ДХМ добавляли TEA (4,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли Fmoc-изотиоцианат (1,3 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем в реакционную смесь вводили пиперидин (3,2 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ/MeOH. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Ожидаемый продукт получали либо в результате хроматографии на силикагеле, либо кристаллизации, получая соответствующую тиомочевину.

Стадия ii)

[0308] Полученную, как описано выше, тиомочевину (1 экв.) добавляли к раствору соответствующего бромацетофенона Gen-11 или коммерческого продукта (1,3 экв.) в EtOH. Реакционную смесь перемешивали при температуре образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в горячем EtOAc и перемешивали в течение 30 минут, давали возможность остыть до комнатной температуры, отфильтровывали и промывали EtOAc, получая ожидаемое промежуточное соединение Gen-5.

1.2.6.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-5-b: (6-бром-2-этил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина

Стадия i)

[0309] К суспензии промежуточного соединения Gen-4-b (170 г, 520 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 л) добавляли триэтиламин (325 мл, 2,34 моль, 4,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли Fmoc-изотиоцианат (190 г, 676 ммоль, 1,3 экв.). Образованный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К раствору добавляли пиперидин (164 мл, 1,66 моль, 3,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляли воду (1,5 л) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ/MeOH. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в MeCN, фильтровали и промывали MeCN и Et2O, получая соответствующую тиомочевину.

[0310] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 7,88 (1H, с), 7,32 (1H, д), 7,30 (1H, д), 3,67 (3H, с), 2,75 (2H, кв), 1,33 (3H, т).

[0311] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 312 (79Br), 314 (81Br); m/z М.м. (найдено): 313 (79Br M+1), 315 (81Br M+1)

Стадия ii)

[0312] Полученную, как описано выше, тиомочевину (62,5 г, 180 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору 2-бром-4'-фторацетофенона (50,7 г, 233 ммоль, 1,3 экв.) в EtOH (1,5 л). Реакционную смесь перемешивали при температуре образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в горячем EtOAc и перемешивали в течение 30 минут, давали возможность остыть до комнатной температуры, отфильтровывали и промывали EtOAc, получая промежуточное соединение Gen-5-b.

[0313] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, MeOD): 8,75 (1H, с), 7,98 (2H, дд), 7,83-7,75 (3H, м), 7,14-7,03 (3H, м), 3,63 (3H, с), 2,86 (2H, кв), 1,36 (3H, т).

[0314] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 430 (79Br), 432 (81Br); m/z М.м. (найдено): 431 (79Br M+1), 433 (81Br M+1)

1.2.6.3. Общий способ E2

[0315] К раствору производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) и производного галогенгетероарила (1,2 экв.) в ТГФ в атмосфере аргона добавляли NaH (3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь медленно гасили добавлением воды и затем разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали либо хроматографией на силикагеле, либо кристаллизацией, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.6.4. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-5-t: 2-[(6-Бром-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила

[0316] К раствору амина Gen-4-d (4,4 г, 16,6 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (44 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли NaH (60% суспензия в масле, 2,0 г, 50,0 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 30 минут, затем охлаждали до 40°C перед добавлением хлортиазола Gen-12-a (4,74 г, 19,9 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь медленно гасили добавлением воды и затем разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в Et2O, фильтровали и промывали Et2O и MeCN. Перекристаллизацию осуществляли в MeCN (180 мл), получая промежуточное соединение Gen-5-t (2-[(6-бром-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил).

[0317] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,15 (2H, дд), 7,80 (1H, с), 7,22-7,14 (3H, м), 3,62 (3H, с), 2,77 (2H, кв), 2,64 (3H, с), 1,35 (3H, т).

[0318] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 469 (79Br), 471 (81Br); m/z М.м. (найдено): 470 (79Br M+1), 472 (81Br M+1)

1.2.6.5. Общий способ E3

Стадия i)

[0319] К суспензии производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в ДХМ добавляли TEA (4,5 экв.). Смесь перемешивали вплоть до растворения при комнатной температуре, затем добавляли Fmoc-изотиоцианат (2,2 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем вводили пиперидин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К раствору добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая ожидаемую тиомочевину.

Стадия ii)

[0320] Полученную, как описано выше, тиомочевину (1 экв.) растворяли в ацетоне и MeOH, добавляли NaHCO3 (1 экв.) и MeI (6 экв.), реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в смеси ДХМ и MeOH. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH: от 100/0 до 90/10), получая ожидаемую метилтиомочевину.

Стадия iii)

[0321] TEA (3 экв.) добавляли к раствору полученной, как описано выше, метилтиомочевины (1 экв.) в EtOH, затем добавляли производное ариламидооксима (2 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и три раза экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.6.6. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-5-ae: (6-бром-2-этил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]метиламина

Стадия i)

[0322] К суспензии гидрохлоридной соли Gen-4-b (11,6 г, 35,5 ммоль, 1 экв.) в 250 мл ДХМ добавляли TEA (20,49 мл, 147,1 ммоль, 4,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до полного растворения, затем добавляли Fmoc-изотиоцианат (21,95 г, 74,5 ммоль, 2,2 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем вводили пиперидин (17,52 мл, 177,0 ммоль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К раствору добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая ожидаемую тиомочевину.

Стадия ii)

[0323] Полученную, как описано выше, тиомочевину (500 мг, 1,59 ммоль, 1 экв.) растворяли в 150 мл ацетона и 30 мл MeOH, добавляли NaHCO3 (134 мг, 1,59 ммоль, 1 экв.) и MeI (1,36 г, 9,58 ммоль, 6 экв.), реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в смеси ДХМ и MeOH (9/1). Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH: от 100/0 до 90/10), получая ожидаемую метилтиомочевину.

[0324] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 326 (79Br), 328 (81Br); m/z (найдено): 327 (79Br M+1), 329 (81Br M+1)

Стадия iii)

[0325] TEA (0,383 мл, 2,75 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору полученной, как описано выше, метилтиомочевины (300 мг, 0,917 ммоль, 1 экв.) в 10 мл EtOH, с последующим добавлением 4-фторбензамидоксима (283 мг, 1,833 ммоль, 2 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали 20 мл ДХМ три раза. Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH: от 100/0 до 95/5), получая промежуточное соединение Gen-5-ae.

[0326] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 415 (79Br), 417 (81Br); m/z (найдено): 416 (79Br M+1), 418 (81Br M+1)

1.2.6.7. Общий способ C1

[0327] Промежуточные соединения Gen-5 получали из промежуточных соединений Gen-7 согласно общему способу C1, описанному ранее.

1.2.7. Общие способы F, E1, E4 и E5: Синтез промежуточного соединения Gen-10

1.2.7.1. Общие способы F1

1.2.7.1.1. Общий способ F1a

[0328] К раствору производного 6-галогенимидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в толуоле в атмосфере аргона последовательно добавляли соответствующий амин (5 экв.), трет-бутоксид натрия (2 экв.) и затем лиганд (0,13 экв. и палладиевый катализатор (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°C вплоть до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65, остаток промывали EtOAc и затем фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.1.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-10-i: 2-((2-этил-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила

[0329] К раствору бромида Gen-5-e (300 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) в толуоле (6 мл) в атмосфере аргона последовательно добавляли пиперазин (283 мг, 3,28 ммоль, 5 экв.) трет-бутоксид натрия (126 мг, 1,31 ммоль, 2 экв.) и затем JohnPhos (26 мг, 0,085 ммоль, 0,13 экв.) и Pd2(dba)3 (60 мг, 0,065 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65, остаток промывали EtOAc и затем фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH/7 н. NH3 в MeOH: от 100/0/0 до 100/8/1), получая промежуточное соединение Gen-10-i.

[0330] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,08 (1H, дд), 7,50 (1H, д), 7,46-7,31 (2H, м), 7,21-7,11 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,06 (8H, ушир. с), 2,73 (2H, кв), 1,33 (3H, т).

[0331] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 461; m/z М.м. (найдено): 462 (M+1)

1.2.7.1.3. Общий способ F1b

[0332] К раствору производного 6-галогенимидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в толуоле в атмосфере аргона последовательно добавляли соответствующий амин (от 1,1 до 1,5 экв.), трет-бутоксид натрия (от 1,18 до 2 экв.) и затем JohnPhos, XantPhos или DavePhos (от 0,06 до 0,1 экв.) и Pd2(dba)3 (от 0,02 до 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°C вплоть до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65, остаток промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.1.4. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(3-{[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0333] К раствору промежуточного соединения Gen-5-t (24,2 г, 51,5 ммоль, 1 экв.) в толуоле в атмосфере аргона последовательно добавляли N-Boc пиперазин (14,4 г, 77,3 ммоль, 1,5 экв.), трет-бутоксид натрия (9,9 г, 103 ммоль, 2 экв.), JohnPhos (1,54 г, 5,15 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3 (2,36 г, 2,58 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65 и остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc: от 90/10 до 20/80), получая ожидаемый продукт.

[0334] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,16 (2H, дд), 7,17 (2H, каж. т), 6,99 (2H, ушир. с), 3,62-3,53 (4H, м), 3,60 (3H, с), 3,04-2,93 (4H, м), 2,74 (2H, кв), 2,62 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,33 (3H, т).

[0335] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 575; m/z М.м. (найдено): 576 (M+1)

1.2.7.2. Общий способ F2

[0336] К раствору бромида Gen-5-b (21,6 г, 45,1 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан/вода (300 мл/75 мл) в атмосфере аргона последовательно добавляли карбонат натрия (14,3 г, 135 ммоль, 3 экв.), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (18,1 г, 58,6 ммоль, 1,3 экв.) и затем Pd(PPh3)4 (3,91 г, 3,38 ммоль, 0,075 экв.). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Clarcel и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.3. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

[0337] К раствору бромида Gen-5-b (21,6 г, 45,1 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан/вода (300 мл/75 мл) в атмосфере аргона последовательно добавляли карбонат натрия (14,3 г, 135 ммоль, 3 экв.), соответствующий сложный бороновый эфир (18,1 г, 58,6 ммоль, 1,3 экв.) и затем Pd(PPh3)4 (3,91 г, 3,38 ммоль, 0,075 экв.). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 часов вплоть до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали два раза EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH от 100/0 до 97/3), получая ожидаемое соединение.

[0338] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 533; m/z М.м. (найдено): 534 (M+1)

1.2.7.4. Общий способ F3

[0339] К раствору производного 6-галогенимидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в DMA в атмосфере аргона последовательно добавляли йодид меди (0,25 экв.), PdCl2dppf (0,1 экв.) и раствор соответствующего цинкорганического соединения (1,3 экв.) в DMA. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, затем добавляли дополнительно раствор соответствующего цинкорганического соединения (0,6 экв.) в DMA. Перемешивание при 80°C продолжали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65, остаток промывали EtOAc и фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.5. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(3-{[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

[0340] К раствору бромида Gen-5-t (600 мг, 1,28 ммоль, 1 экв.) в DMA (4,4 мл) в атмосфере аргона последовательно добавляли йодид меди (61 мг, 0,32 ммоль, 0,25 экв.), PdCl2dppf (93 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.) и раствор соответствующего цинкорганического соединения (полученного из 4-йод-Boc-пиперидина (Corley et al., 2004)) в DMA (1 М в DMA, 1,66 мл, 1,66 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, затем добавляли дополнительно раствор соответствующего цинкорганического соединения (0,5 мл, 0,5 ммоль, 0,6 экв.) в DMA. Перемешивание при 80°C продолжали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65, остаток промывали EtOAc и фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование гептаны/EtOAc от 100/0 до 50/50), получая ожидаемое соединение.

[0341] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 574; m/z М.м. (найдено): 575 (M+1)

1.2.7.6. Общий способ F4

[0342] К суспензии производного 6-галоген-имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.), карбоната калия (от 2 до 3 экв.), соответствующего амина (от 1,2 до 2 экв.) и CuI (от 0,1 до 0,2 экв.) в ДМФА в атмосфере аргона добавляли транс-1,2-диаминоциклогексан (от 0,2 до 0,4 экв.) и затем реакционную смесь нагревали до температуры от 85°C до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали через целит и остаток промывали EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3, две фазы разделяли и водную фазу два раза промывали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.7. Иллюстративный синтез соединения 62: трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты

[0343] К суспензии Gen-5-b (600 мг, 1,391 ммоль, 1 экв.), карбоната калия (577 мг, 4,173 ммоль, 3 экв.), трет-бутилового эфира 3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты (557 мг, 2,78 ммоль, 2 экв.) и CuI (53 мг, 0,278 ммоль, 0,2 экв.) в ДМФА (4 мл) в атмосфере аргона добавляли 1,2-диаминоциклогексан (67 мкл, 0,56 ммоль, 0,4 экв.) и затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали через целит и остаток промывали EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3, две фазы разделяли и водную фазу два раза промывали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

[0344] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 550; m/z М.м. (найдено): 551 (M+1)

1.2.7.8. Общий способ F5 (удаление Boc)

1.2.7.8.1. Общий способ F5a

[0345] К раствору boc-защищенного амина (1 экв.) в ДХМ добавляли ТФУ (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции. Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Водный слой два раза промывали ДХМ. К водному слою добавляли насыщенный раствор Na2CO3 вплоть до достижения pH 8-9 и дважды экстрагировали ДХМ. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.8.2. Иллюстративный синтез соединения 177: [6-(3-аминоазетидин-1-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина

[0346] трет-Бутиловый эфир [1-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты получали из промежуточного соединения Gen-5-b и 3-N-Boc-аминоазетидина, используя способ F1b. К раствору указанного соединения (200 мг, 0,383 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (291 мкл, 3,827 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток, затем реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Водный слой дважды промывали ДХМ. К водному слою добавляли насыщенный раствор Na2CO3 вплоть до достижения pH 8-9 и дважды экстрагировали ДХМ. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ожидаемое соединение.

[0347] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 422; m/z М.м. (найдено): 423 (M+1)

1.2.7.8.3. Общий способ F5b

[0348] К раствору boc-защищенного амина (1 экв.) в MeOH добавляли 2 н. раствор HCl в Et2O или 4 М раствор HCl в диоксане или 1,25 М раствор HCl в MeOH (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. К водному слою добавляли 2 н. раствор NaOH вплоть до достижения pH 8-9 и осуществляли дополнительную экстракцию EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-10.

1.2.7.8.4. Иллюстративный синтез соединения 1: 2-[(2-этил-8-метил-6-пиперазин-1-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила

[0349] трет-Бутиловый эфир 4-(3-{[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты получали из промежуточного соединения Gen-5-t, используя Boc-пиперазин и способ F1b.

[0350] К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-{[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (24,4 г, 42 ммоль, 1 экв.) в MeOH (100 мл) добавляли 2 М раствор HCl в Et2O (127 мл, 254 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часа, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. К водному слою добавляли 2 М раствор NaOH вплоть до достижения pH 8-9 и осуществляли дополнительную экстракцию EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в гептане (100 мл) при комнатной температуре в течение ночи, отфильтровывали, промывали гептаном и Et2O и сушили, получая ожидаемое соединение.

[0351] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,17 (2H, дд), 7,18 (2H, каж. т), 6,99 (2H, ушир. с), 3,61 (3H, с), 3,09-2,98 (8H, м), 2,75 (2H, кв), 2,61 (3H, с), 1,34 (3H, т).

[0352] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 475; m/z М.м. (найдено): 476 (M+1)

1.2.7.9. Общий способ F6

и

[0353] К раствору производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в смеси ТГФ/MeOH с AcOH (от 0 до 0,05 экв.) добавляли PtO2 (15%) или Pd/C (10%). Из колбы откачивали воздух и снова заполняли аргоном. Затем из реакционной смеси откачивали газ и снова заполняли H2 и перемешивали при комнатной температуре при атмосферном давлении вплоть до завершения реакции. Неочищенный продукт фильтровали через подушку Clarcel и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.10. Иллюстративный синтез трет-Бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

[0354] трет-Бутиловый эфир 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты получали из промежуточного соединения Gen-5-b и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, используя способ F2.

[0355] К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (60,0 г, 97 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ (750 мл) и MeOH (750 мл) с AcOH (0,279 мл, 4,83 ммоль, 0,05 экв.) добавляли Pd/C (10,3 г, 9,67 ммоль, 0,1 экв.). Из колбы откачивали воздух и снова заполняли аргоном. Затем из реакционной смеси откачивали газ и снова заполняли H2 и перемешивали при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение ночи. Неочищенный продукт фильтровали через подушку Clarcel и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

[0356] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 535; m/z М.м. (найдено): 536 (M+1)

1.2.7.11. Общий способ F7

[0357] К раствору производного амина в ДХМ добавляли TEA (5 экв.), затем Boc2O (0,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, затем разбавляли ДХМ. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая соответствующее промежуточное соединение.

1.2.7.12. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-метиламино-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

[0358] 2-Этил-6-пиперидин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-метиламин получали из промежуточного соединения Gen-3-b, последовательно применяя способы F2 (с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата), F6 и D1.

[0359] К раствору (2-этил-6-пиперидин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламина (1,67 г, 4,15 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (35 мл) добавляли TEA (2,9 мл, 20,7 ммоль, 5 экв.), затем Boc2O (815 мг, 3,74 ммоль, 0,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, затем разбавляли ДХМ. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ожидаемое соединение.

[0360] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 358; m/z М.м. (найдено): 359 (M+1)

1.2.7.13. Общий способ F8

[0361] К раствору производного амина (1 экв.) в MeCN добавляли карбонат калия (2 экв.) или TEA (5 экв.) и галогенированное производное Gen-13 (или коммерчески доступный продукт) (1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры от 70°C и до температуры кипения флегмы в течение от 1,5 часа до 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение. Если продукт преципитировал в реакционной смеси, использовали следующую обработку: после охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество промывали MeCN, водой и сушили в вакууме, получая ожидаемый продукт.

1.2.7.14. Иллюстративный синтез соединения 2: 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила

[0362] К раствору соединения амина 1 (12,6 г, 27 ммоль, 1 экв.) в 100 мл MeCN добавляли карбонат калия (7,3 г, 53 ммоль, 2 экв.) и Gen-13-a (5,2 г, 34 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 часов. Неочищенный продукт фильтровали и промывали MeCN. Затем собранный преципитат суспендировали в 300 мл воды, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали и, наконец, промывали водой и MeCN. Полученное твердое вещество сушили в вакууме в течение 48 часов, получая соединение 2.

[0363] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,20-8,12 (2H, м), 7,22-7,13 (2H, м), 6,99 (2H, с), 4,68 (1H, м), 4,43 (1H, дд), 4,26 (1H, дд), 4,14-4,05 (1H, м), 3,88 (1H, дд), 3,61 (3H, с), 3,58-3,52 (1H, м), 3,14-3,02 (6H, м), 2,74 (2H, кв), 2,70-2,62 (4H, м), 2,59 (3H, с), 1,33 (3H, т).

[0364] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 588; m/z М.м. (найдено): 589 (M+1)

1.2.7.15. Общие способы F9

1.2.7.15.1. Общий способ F9a

[0365] К раствору кислоты (1,1 экв.) в ДХМ добавляли HOBT (1,2 экв.) и EDC.HCl (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, затем добавляли приготовленный раствор амина (1 экв.) в ДХМ с TEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции, затем добавляли воду и раствор HCl 1 М, водный слой экстрагировали ДХМ, органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3 и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.15.2. Иллюстративный синтез соединения 205: 1-бензил-4-[4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-2-она

[0366] К раствору 1-бензил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,173 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (3 мл) добавляли HOBT (25 мг, 0,188 ммоль, 1,2 экв.) и EDC.HCl (36 мг, 0,188 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут затем добавляли Gen-10-e (80 мг, 0,157 ммоль, 1 экв.), растворенный в ДХМ (1 мл) с TEA (65 мкл, 0,471 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли воду и 1 М раствор HCl, водный слой экстрагировали ДХМ, органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3 и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 205.

[0367] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 637; m/z М.м. (найдено): 638 (M+1)

1.2.1.15.3. Общий способ F9b

[0368] К раствору амина (1 экв.) в ДХМ добавляли TEA (от 4 до 5 экв.), затем производное ацилхлорида (от 1,2 до 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции, затем гасили водой и водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.15.4. Иллюстративный синтез соединения 48: 1-{3-[4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбонил]пирролидин-1-ил}этанона

[0369] К раствору соединения 47 (30 мг, 0,049 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (2 мл) добавляли TEA (34 мкл, 0,247 ммоль, 5 экв.), затем ацетилхлорид (7 мкл, 0,099 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем гасили водой, водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 48.

[0370] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 575; m/z М.м. (найдено): 576 (M+1)

1.2.7.16. Общий способ F10

[0371] К раствору соответствующего амина (1,0 экв.) в MeOH добавляли TEA (от 0 до 3 экв.), при необходимости уксусную кислоту (от 0 до 3 экв.) и альдегид или кетон (от 1,5 до 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли NaBH3CN (от 1,5 до 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ДХМ и воды, две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2CO3 и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.17. Иллюстративный синтез соединения 217: [6-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина

[0372] К раствору амина Gen-10-c (40 мг, 0,085 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (2 мл) добавляли TEA (35 мкл, 0,254 ммоль, 3 экв.) и бензальдегид (17 мкл, 0,169 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли NaBH3CN (158 мг, 0,254 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ДХМ и воды, две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2CO3 и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 217.

[0373] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 525; m/z М.м. (найдено): 526 (M+1)

1.2.7.18. Общий способ F11

[0374] К раствору соответствующего амина (1 экв.) в ДХМ при 0°C добавляли TEA (3 экв.) и сульфонилхлорид (от 1,3 до 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции. Неочищенный продукт гасили водой и разбавляли ДХМ, водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.19. Иллюстративный синтез соединения 80: N-(2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина

[0375] К раствору ранее полученного амина Gen-10-c (2,9 г, 6,7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ при 0°C добавляли TEA (2,8 мл, 20,1 ммоль, 3 экв.) и мезилхлорид (1,03 мл, 13,3 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенный продукт гасили водой и разбавляли ДХМ, водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH, 90/10), получая соединение 80.

[0376] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 513; m/z М.м. (найдено): 514 (M+1)

1.2.7.20. Общие способы F12

1.2.7.20.1. Общие способы F12a

[0377] К раствору соответствующего нуклеофила (от 2 до 6 экв.) в ТГФ или ДМФА добавляли NaI или KI (каталитическое количество) и содержащие группу галогеналкила производное имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина Gen-10 (1 экв.). Когда соответствующий нуклеофильный амин находится в форме гидрохлорида, амин предварительно смешивают с K2CO3 (от 5 до 6 экв.) в растворителе в течение 10 минут перед добавлением катализатора и содержащего группу галогеналкила производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина. Реакционную смесь нагревали при температуре от 80°C до 150°C, используя микроволновое излучение или в термических условиях в течение от 1,5 до 3 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.20.2. Иллюстративный синтез соединения 89: {2-этил-6-[1-(3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина

[0378] К раствору пирролидина (36 мкл, 0,434 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляли NaI (2 мг, каталитическое количество) и соединение 86 (50 мг, 0,087 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°C, используя микроволновое излучение, в течение 2 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 89.

[0379] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 610; m/z М.м. (найдено): 611 (M+1).

1.2.7.20.3. Иллюстративный синтез соединения 131: {2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-[4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил]этанона

[0380] К раствору гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (40 мг, 0,31 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (1,5 мл) добавляли K2CO3 (111 мг, 0,80 ммоль, 5 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли KI (4 мг, каталитическое количество) и 2-хлор-1-[4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил]этанон (1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C в термических условиях в течение 2 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 131.

[0381] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 568; m/z М.м. (найдено): 569 (M+1)

1.2.7.20.4. Общие способы F12b

[0382] К раствору содержащего группу галогеналкила производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) в ДМФА добавляли ацетат калия (3 экв.), реакционную смесь нагревали при 90°C в течение от 4 часов до периода в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.20.5. Иллюстративный синтез соединения 74: 3-[4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-сульфонил]пропилового эфира уксусной кислоты

[0383] К раствору {6-[1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина (105 мг, 0,183 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (3 мл) добавляли ацетат калия (54 мг, 0,549 ммоль, 3 экв.), реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 4 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 74.

[0384] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 597; m/z М.м. (найдено): 598 (M+1)

1.2.7.21. Общий способ F13

[0385] К раствору соответствующего сложного эфира (1 экв.) в EtOH или смеси ТГФ/вода добавляли избыточное количество 1 н. раствора NaOH или LiOH (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси ДХМ и воды. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.22. Иллюстративный синтез соединения 94: 3-[4-(2-эЭтил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-пиперидин-1-сульфонил]пропан-1-ола

[0386] К раствору соединения 93 (1,14 г, 1,901 ммоль, 1 экв.) в EtOH (15 мл) добавляли избыточное количество 1 н. раствора NaOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси ДХМ и воды. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 94.

[0387] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 557; m/z М.м. (найдено): 558 (M+1).

1.2.7.23. Общий способ F14

[0388] К раствору производного тиазола (1 экв.) в ТГФ добавляли формальдегид (48 экв.), TEA (5,9 экв.) и воду. Реакционную смесь нагревали до 140°C, используя микроволновое излучение, в течение 2,5 часа. Смесь неочищенного продукта гасили водой и водным раствором NH3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.24. Иллюстративный синтез соединения 147: (2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)метанола

[0389] К раствору соединения 80 (500 мг, 0,97 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3,5 мл) добавляли формальдегид (37% в воде, 3,5 мл, 47 ммоль, 48 экв.), TEA (800 мкл, 5,75 ммоль, 5,9 экв.) и воду (3,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 140°C, используя микроволновое излучение, в течение 2,5 часа. Неочищенную смесь гасили водой и водным раствором NH3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 97/3), получая соединение 147.

[0390] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 543; m/z М.м. (найдено): 544 (M+1)

1.2.7.25. Общий способ F15

[0391] К раствору производного тиазола (1 экв.) в пиридине при 0°C медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.26. Иллюстративный синтез соединения 160: 1-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)-2,2,2-трифторэтанона

[0392] К раствору соединения 80 (80 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в пиридине (5 мл) при 0°C медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (150 мкл, 0,93 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 95/5), получая соединение 160.

[0393] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 609; m/z М.м. (найдено): 610 (M+1)

1.1.7.27. Общие способы F16

1.2.7.27.1. Общий способ F16a

[0394] К раствору производного тиазола (1 экв.) в ДХМ добавляли бромид на полимерной подложке (1,1 экв.). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Неочищенную смесь фильтровали, остаток промывали ДХМ и MeOH. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.27.2. Иллюстративный синтез 2-[4-(3-{[5-бром-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3-гидроксиметилциклобутил)этанона

[0395] К раствору соединения 34 (200 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (7,5 мл), добавляли бромид на полимерной подложке (1,2-1,8 ммоль/г, 244 мг, 0,39 ммоль, 1,1 экв.). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Неочищенную смесь фильтровали; остаток промывали ДХМ и MeOH. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая ожидаемое соединение.

[0396] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 641 (79Br), 643 (81Br); m/z М.М. (найдено): 642(79Br M+1), 644(81Br M+1)

1.2.7.27.3. Общий способ F16b

[0397] К раствору производного тиазола (1 экв.) в MeCN порциями добавляли реагент Selectfluor (1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение от 20 часов до 2 суток. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в смеси EtOAc и воды. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.27.4. Иллюстративный синтез соединения 95: 3-[4-(2-этил-3-{[5-фтор-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-сульфонил]пропан-1-ола

[0398] К раствору соединения 94 (90 мг, 0,161 ммоль, 1 экв.) в MeCN (5 мл) порциями добавляли реагент Selectfluor (69 мг, 0,194 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в смеси EtOAc и воды. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 95.

[0399] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 575; m/z М.м. (найдено): 576 (M+1)

1.2.7.28. Общий способ F17

[0400] К раствору полученного, как описано выше, бромида (1 экв.) в пиридине добавляли цианид меди (5 экв.). Смесь нагревали до 160°C, используя микроволновое излучение, в течение 2 часов. Неочищенную смесь гасили водой и водным раствором NH3 и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХ-МС, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.29. Иллюстративный синтез соединения 139: 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила

[0401] Бром-производное (128 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.), полученное бромированием соединения 34 с использованием общего способа F16a, растворяли в пиридине (3 мл), затем добавляли цианид меди (89 мг, 1 ммоль, 5 экв.). Смесь нагревали до 160°C, используя микроволновое излучение, в течение 2 часов. Неочищенную смесь гасили водой и водным раствором NH3 и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли; водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ЖХ-МС, получая соединение 139.

[0402] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 588; m/z М.м. (найдено): 589 (M+1)

1.2.7.30. Общий способ F18

[0403] К раствору сложноэфирного производного (1 экв.) в безводном ТГФ при 0°C добавляли LiBH4 (2 М в ТГФ, 5 экв.). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи при 80°C. Добавляли твердый гидрат сульфата натрия и смесь оставляли перемешиваться на 10 минут. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали, получая гидроксиметильное производное, которое можно использовать как таковое на следующей стадии или очистить хроматографией.

1.2.7.31. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)-5-гидроксиметил-тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0404] К раствору промежуточного соединения Gen-10-ag (723 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (12 мл) при 0°C добавляли LiBH4 (2 М в ТГФ, 3 мл, 6,1 ммоль, 5 экв.). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи при 80°C. Добавляли твердый гидрат сульфата натрия и смесь оставляли перемешиваться в течение 10 минут. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали, получая ожидаемое соединение, используемое как таковое на следующей стадии.

ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 566; m/z (найдено): 567 (M+1)

1.2.7.32. Общий способ F19: Общий синтез производного оксазолина

[0405] Производное (2-гидроксиэтил)амида 3-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты получали из промежуточного соединения Gen-5 (с Ry=CO2R) и производного 2-этаноламина, последовательно используя общие способы синтеза F13 и F9a. К производному (2-гидроксиэтил)амида 3-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты, полученному из промежуточного соединения Gen-5-aa с использованием требуемого амина при последовательном применении способов синтеза F13 и F9a (1 экв.), в безводном ДХМ добавляли трифенилфосфин (1,5 экв.) и DDQ (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией, получая ожидаемое соединение.

1.2.7.33. Иллюстративный синтез соединения 240: [6-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламина

[0406] К раствору 3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этил-N-(2-гидроксиэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль, 1 экв.), полученного из промежуточного соединения Gen-5-aa и этаноламина в результате последовательного применения общих способов синтеза F13 и F9a, в ДХМ (1,5 мл) добавляли трифенилфосфин (35 мг, 0,13 ммоль, 1,5 экв.) и DDQ (30 мг, 0,13 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и затем концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент ДХМ/MeOH от 100/0 до 97/3), получая соединение 240.

[0407] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 437; m/z (найдено): 438(M+1)

1.2.7.34. Общий способ E1

[0408] Промежуточные соединения Gen-10 получали из промежуточных соединений Gen-9 согласно общему способу E1, описанному ранее.

1.2.7.35. Общий способ E4

[0409] К предварительно дегазированному раствору производного галогенгетероарила (1 экв.), производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1,2 экв.), карбоната цезия (3 экв.) и Xantphos (0,15 экв.) в диоксане в атмосфере аргона добавляли Pd(OAc)2 (0,2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником вплоть до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.36. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

[0410] К предварительно дегазированному раствору 5-хлор-3-(4-фторфенил)-1,2,4-тиадиазола (800 мг, 3,73 ммоль, 1 экв.), амина Gen-9-c (1,57 г, 4,41 ммоль, 1,2 экв.), карбоната цезия (3,64 г, 11,2 ммоль, 3 экв.) и Xantphos (323 мг, 0,56 ммоль, 0,15 экв.) в диоксане (20 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(OAc)2 (167 мг, 0,74 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc: от 80/20 до 40/60), получая ожидаемое соединение.

[0411] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 534; m/z М.м. (найдено): 535 (M+1)

1.2.7.37. Общий способ E5

Стадия i

[0412] Раствор производного имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламина (1 экв.) и 3-бром-5-хлор-1,2,4-тиадиазола (3,3 экв.) в MeCN (2,5 мл) в атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле.

Стадия ii

[0413] К раствору полученного, как описано выше, бром-производного (1 экв.) в смеси диоксан/вода в атмосфере аргона добавляли фторид цезия (2,1 экв.), соответствующее производное арилбороновой кислоты (1,2 экв.) и затем PdCl2(P-tBu2(p-NMe2Ph))2 (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая ожидаемое промежуточное соединение.

1.2.7.38. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира 4-(3-{[3-(2-циано-4-фторфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]метиламино}-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Стадия i

[0414] Раствор промежуточного соединения Gen-9-d (500 мг, 1,40 ммоль, 1 экв.) и 3-бром-5-хлор-1,2,4-тиадиазола (917 мг, 4,61 ммоль, 3,3 экв.) в MeCN (2,5 мл) в атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 96/4), получая ожидаемое соединение.

[0415] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 520 (79Br), 522 (81Br); m/z М.м. (найдено): 521 (79Br M+1), 523 (81Br M+1)

Стадия ii

[0416] К раствору бромида, полученного ранее на стадии i) (120 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан/вода (1,1/0,68 мл) в атмосфере аргона добавляли фторид цезия (73 мг, 0,48 ммоль, 2,1 экв.), пинаколиновый эфир 2-циано-4-фторбензолбороновой кислоты (69 мг, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и затем Pd(P-tBu2(p-NMe2Ph))2 (16 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 96/4), получая ожидаемое соединение.

[0417] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 561; m/z М.М. (найдено): 562 (M+1)

1.2.8. Общий способ D1: Синтез промежуточного соединения Gen-6

[0418] Промежуточное соединение Gen-6 получали из промежуточных соединений Gen-2 согласно общему способу D1, описанному ранее.

1.2.9. Общие способы E1 или H1: Синтез промежуточного соединения Gen-7

1.2.9.1. Общий способ E1

[0419] Промежуточные соединения Gen-7 получали из промежуточных соединений Gen-6 согласно общему способу E1, описанному ранее.

1.2.9.2. Общий способ H1

Стадия i

[0420] К раствору соответствующего промежуточного соединения (1 экв.) в ДХМ при 0°C добавляли карбонат кальция (3 экв.) и спустя несколько минут тиофосген (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3,5 часа, затем гасили водой. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая ожидаемый изотиоцианат.

Стадия ii

[0421] К раствору полученного, как описано выше, изотиоцианата (1 экв.) в ДМФА добавляли DIPEA (1,1 экв.) и затем соответствующий гидрохлорид бензамидина (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли DIAD (1,1 экв.) и полученную в результате смесь нагревали при 80°C в течение 45 минут. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляли воду и EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и получали промежуточное соединение Gen-7.

1.2.9.3. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-7-a: (6-бром-2-этил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]амина

Стадия i

[0422] К суспензии гидрохлоридной соли промежуточного соединения Gen-6-a (530 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (7 мл) при 0°C добавляли карбонат кальция (799 мг, 5,75 ммоль, 3 экв.) и спустя несколько минут тиофосген (176 мкл, 2,30 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3,5 часа, затем гасили водой. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая изотиоцианат 6-бром-2-этил-3-изотиоцианатимидазо[1,2-a]пиридина.

[0423] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 281 (79Br), 283 (81Br); m/z М.м. (найдено): 282 (79Br M+1), 284 (81Br M+1).

Стадия ii

[0424] К раствору полученного, как описано выше, изотиоцианата (305 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляли DIPEA (207 мкл, 1,19 ммоль, 1,1 экв.) и затем гидрохлорид 4-хлорбензамидина (207 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли DIAD (236 мкл, 1,19 ммоль, 1,1 экв.) и полученную в результате смесь нагревали при 80°C в течение 45 минут. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляли воду и EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc: от 100/0 до 50/50. затем смесью ДХМ/MeOH 98/2), получая промежуточное соединение Gen-7-a.

[0425] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 433 (79Br), 435 (81Br); m/z М.м. (найдено): 434 (79Br), 436 (81Br M+1)

1.2.10. Общие способы F: Синтез промежуточного соединения Gen-8

[0426] Промежуточные соединения Gen-8 получали из промежуточных соединений Gen-3 согласно одному или нескольким общим способам F, описанным ранее.

1.2.11. Общие способы D и F: Синтез промежуточного соединения Gen-9

1.2.11.1. Общий способ D и F

[0427] Промежуточные соединения Gen-9 получали из промежуточных соединений Gen-8 согласно общему способу D1 и одному или нескольким общим способам F, описанным ранее.

1.2.11.2. Общий способ F

[0428] Промежуточные соединения Gen-9 получали из промежуточного соединения Gen-4 согласно одному или нескольким общим способам F, описанным ранее.

1.2.12. Общий способ G1: Общий синтез α-галогенкетонов Gen-11

[0429] К раствору кетона (1 экв.) в MeCN добавляли трибромид фенилтриметиламмония (1 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме. Органический остаток растворяли в EtOAc и органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-11. Неочищенный продукт непосредственно использовали для следующей стадии без очистки.

1.2.13. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-11-a: 2-(2-бромацетил)-5-фторбензонитрила

Стадия i

[0430] К раствору 1-(2-бром-4-фторфенил)этанона (3,0 г, 13,82 ммоль, 1 экв.) в DMA (150 мл) в атмосфере аргона добавляли Zn(CN)2 (1,6 г, 13,82 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (1,26 г, 1,38 ммоль, 0,1 экв.), dppf (1,53 г, 2,76 ммоль, 0,2 экв.) и Zn-порошок (107,8 мг, 1,65 ммоль, 0,12 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1,4 часа, после охлаждения до комнатной температуры смесь медленно гасили добавлением воды и затем разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая промежуточное соединение 2-ацетил-5-фторбензонитрил

[0431] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 163; m/z М.М. (найдено): 164 (M+1)

Стадия ii

[0432] К раствору 2-ацетил-5-фторбензонитрила (1,52 г, 9,33 ммоль, 1 экв.) в MeCN (40 мл) добавляли трибромид фенилтриметиламмония (3,51 г, 1 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме. Органический остаток растворяли в EtOAc и органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-11-a. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.

[0433] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 241 (79Br), 243 (81Br); m/z М.м. (найдено): 242 (79Br M+1), 244 (81Br M+1)

1.2.14. Общий способ G2: Общий синтез хлортиазолов Gen-12:

Стадия i

[0434] К раствору производного бензоилацетонитрила (1 экв.) в EtOH добавляли пиридин (1 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 70°C в течение 15 минут, затем охлаждали при комнатной температуре. Затем медленно добавляли предварительно перемешанную суспензию тиомочевины (2 экв.) и йода (1 экв.) в EtOH. После 1 часа выдерживания при комнатной температуре при перемешивании добавляли холодный 1 М раствор Na2S2O3. Полученный преципитат фильтровали, промывали водой и, наконец, сушили в вакууме, получая производное амино-4-фенилтиазол-5-карбонитрила.

Стадия ii

[0435] К раствору хлорида меди(II) (1,2 экв.) в MeCN по каплям добавляли трет-бутилнитрит (1,5 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут порциями вводили амино-4-фенилтиазол-5-карбонитрил (1 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь осторожно гасили добавлением 1 н. раствора HCl. После перемешивания в течение 15 минут органическую фазу отделяли; водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт фильтровали через подушку диоксида кремния и элюируют ДХМ. Растворители выпаривали и, наконец, остаток растирали в гептане, фильтровали и сушили, получая промежуточное соединение Gen-12.

1.2.15. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-12-a: 2-Хлор-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрила:

Стадия i

[0436] К раствору 4-фторбензоилацетонитрила (50 г, 306 ммоль, 1 экв.) в EtOH (600 мл) добавляли пиридин (24,7 мл, 306 ммоль, 1 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 70°C в течение 15 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Затем медленно добавляли предварительно перемешанную суспензию тиомочевины (46,7 г, 613 ммоль, 2 экв.) и йода (77,8 г, 306 ммоль, 1 экв.) в EtOH (300 мл). После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре при перемешивании добавляли холодный 1 М раствор Na2S2O3 (360 мл). Полученный преципитат фильтровали, промывали водой и наконец сушили в вакууме, получая 2-амино-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.

[0437] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): 8,26 (2H, с), 7,97 (2H, дд), 7,36 (2H, т).

Стадия ii

[0438] К раствору хлорида меди(II) (36,8 г, 273 ммоль, 1,2 экв.) в MeCN (500 мл) по каплям добавляли трет-бутилнитрит (40,7 мл, 342 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, порциями вводили амин, ранее полученный на стадии i (50 г, 228 ммоль, 1 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь осторожно гасили добавлением 1 н. раствора HCl (750 мл). После перемешивания в течение 15 минут, органическую фазу отделяли; водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт фильтровали через подушку диоксида кремния (250 г) и элюировали ДХМ. Растворители выпаривали и, наконец, остаток растирали в гептане, фильтровали и сушили, получая 2-хлор-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил (промежуточное соединение Gen-12-a).

[0439] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): 8,06 (2H, дд), 7,46 (2H, дд).

1.2.16. Общий способ G3: Общий синтез промежуточного соединения Gen-13

1.2.16.1. Общий способ G3a

[0440] К суспензии карбоната калия (2,2 экв.) в воде добавляли производное амина (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до полного растворения, затем разбавляли ДХМ и охлаждали до 0°C перед введением по каплям хлорацетилхлорида (1,2 экв.) в течение 30 минут. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали, органический слой и водную фазу разделяли, и водную фазу экстрагировали либо ДХМ, либо смесью EtOAc/nBuOH 1:1. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендируют в ацетоне и энергично перемешивали в течение 20 минут, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-13.

1.2.16.2. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-13-a: 2-хлор-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона

[0441] К суспензии карбоната калия (13,9 г, 100 ммоль, 2,2 экв.) в воде (33,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиазетидина (5 г, 45,6 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до полного растворения, затем разбавляли, используя 33,5 мл ДХМ, и охлаждали до 0°C перед введением по каплям хлорацетилхлорида (4,4 мл, 54,8 ммоль, 1,2 экв.) в течение 30 минут. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали смесью EtOAc/nBuOH 1:1 (6×16 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ацетоне (48 мл) и энергично перемешивали в течение 20 минут, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-13-a.

[0442] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 4,77-4,68 (1H, м), 4,50 (1H, дд), 4,50 (1H, дд), 4,32 (1H, дд), 4,16 (1H, дд), 3,89 (2H, с), 2,55 (1H, д).

1.2.17. Общий способ G3b

[0443] К раствору хлорацетилхлорида (1 экв.) и TEA (1,5 экв.) в ДХМ при 0°C добавляли производное амина (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендируют в ацетоне и энергично перемешивали в течение 20 минут, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-13, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.

1.2.17.1. Иллюстративный синтез промежуточного соединения Gen-13-o: 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамида

[0444] К раствору хлорацетилхлорида (0,195 мл, 1,21 ммоль, 1 экв.) и TEA (0,253 мл, 1,81 ммоль, 1,5 экв.) в 3 мл ДХМ при 0°C добавляли N,O-диметилгидроксиламин (0,081 г, 1,33 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ацетоне и энергично перемешивали в течение 20 минут, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение Gen-13-o, которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.

[0445] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 137 (35Cl) 139 (37Cl); m/z М.м. (найдено): 138 (35Cl M+1), 140 (37Cl M+1).

Пример 2. Получение соединений согласно изобретению

2.1. Соединение 1: 2-((2-этил-8-метил-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

Стадия i: 6-Бром-2-этил-8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-иламин

[0446] К суспензии 2-амино-5-бром-3-метилпиридина (420 г, 2,24 моль, 1 экв.), перед использованием предварительно промытого насыщенным раствором NaHCO3, в 1,5 л толуола в атмосфере азота добавляли пропиональдегид (248 мл, 3,36 моль, 1,5 экв.) и 1H-бензотриазол (281 г, 2,36 моль, 1,05 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре перед добавлением 3,5 л EtOH и цианида калия (175 г, 2,70 моль, 1,2 экв.). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и 2 часа при 78°C. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасили добавлением 2,5 М раствора NaOH (3 л).

[0447] Указанный эксперимент осуществляли, получая четыре партии с использованием одних и тех же количеств реагентов, затем неочищенную смесь объединяли вместе и концентрировали в вакууме до небольшого объема. Оставшееся масло разбавляли EtOAc (15 л) и промывали 2 М раствором NaOH (2×2 л). Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (2×1 л). Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в EtOH (2 л) и осторожно добавляли к раствору ацетилхлорида (1 л, 14,0 моль, 1,6 экв.) в EtOH (6 л). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха. Остаток растирали в ДХМ (7 л) в течение 3 суток, образовавшийся преципитат собирали, промывали ДХМ (2×500 мл) и сушили, получая 6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-амин в виде гидрохлоридной соли.

[0448] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): 8,70 (1H, с), 7,75 (1H, с), 4,86 (3H, ушир. с), 2,81 (2H, кв), 2,56 (3H, с), 1,56 (3H, т).

[0449] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 253 (79Br) и 255 (81Br); m/z (найдено): 254 (79Br M+1) и 256 (81Br M+1)

Стадия ii: N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид (Gen-2-d)

[0450] Суспензию последнего соединения (785 г, 2,70 моль, 1 экв.) в муравьиной кислоте (713 мл, 18,9 моль, 7 экв.) нагревали до 80°C в течение 2 часов. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме до небольшого объема (примерно 400 мл). Остаток собирали в воде (1 л) и 3 М растворе NaOH (2 л) и затем подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 вплоть до прекращения образования пены и достижения pH 8-9. После гомогенизации в течение 1 часа преципитат отфильтровывали и промывали водой (2×300 мл). Очистку осуществляли растворением в смеси толуола и MeOH 3:1 (4 л) с последующим концентрированием в вакууме. Растирание остатка в смеси 200 мл MeOH и 5 л DIPE, декантация и фильтрование полученной в результате суспензии давали промежуточное соединение Gen-2-d N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид.

[0451] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, ДМСО): присутствие 2 ротамеров 10,2 (1H, ушир. с, один ротамер), 8,51 (1H, с, один ротамер), 8,36 (1H, с, один ротамер), 8,23 (1H, с, один ротамер), 8,11 (1H, с, оба ротамера), 7,23 (1H, с, один ротамер), 7,21 (1H, с, один ротамер), 2,63-2,60 (2H, м, оба ротамера), 2,58 (3H, с, один ротамер), 2,56 (3H, с, один ротамер), 1,24-1,17 (3H, м, оба ротамера).

[0452] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 281 (79Br) и 283 (81Br); m/z (найдено): 282 (79Br M+1) и 284 (81Br M+1).

Стадия iii: N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилформамид (Gen-3-e)

[0453] К суспензии формамида Gen-2-d (720 г, 2,55 моль, 1 экв.) в 5 л ацетона добавляли карбонат калия (1 кг, 7,66 моль, 3 экв.) и метилйодид (700 г, 4,93 моль, 1,9 экв.). Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение ночи. Затем вводили дополнительное количество метилйодида (25 г, 0,18 моль, 0,07 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа при 40°C. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном (2×300 мл) и ДХМ (2×300 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ (3 л) и водой (1 л). Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в Et2O (1 л) при комнатной температуре в течение 1 часа, отфильтровывали и сушили, получая промежуточное соединение Gen-3-e.

[0454] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3), присутствие 2 ротамеров, основной ротамер: 8,19 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,15 (1H, с), 3,24 (3H, с), 2,72 (2H, кв), 2,59 (3H, с), 1,31 (3H, т).

[0455] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3), минорный ротамер: 8,49 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,08 (1H, с), 3,36 (3H, с), 2,72 (2H, кв), 2,59 (3H, с), 1,31 (3H, т).

[0456] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 295 (79Br) и 297 (81Br); m/z (найдено): 296 (79Br M+1) и 298 (81Br M+1).

Стадия iv: (6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламин

[0457] Полученный, как описано выше, формамид Gen-3-e (80 г, 270 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1,25 М растворе HCl в MeOH (540 мл, 2,5 экв.) и полученную в результате смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Добавляли 270 мл 1,25 М раствора HCl в MeOH и нагревание продолжали в течение ночи. Через 48 часов в реакционную смесь вводили дополнительно 70 мл 1,25 М раствора HCl. Нагревание поддерживали в течение ночи вплоть до завершения превращения. Неочищенную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (700 мл). Насыщенный раствор NaHCO3 добавляли вплоть до достижения pH 8-9. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламин Gen-4-d в виде свободного основания.

[0458] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,05 (1H, с), 7,04 (1H, с), 2,84-2,78 (5H, м), 2,60 (3H, с), 1,35 (3H, т).

[0459] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 267 (79Br) и 269 (81Br); m/z (найдено): 268 (79Br M+1) и 270 (81Br M+1).

Стадия v: 2-[(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0460] К раствору амина Gen-4-d (4,4 г, 16,6 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (44 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли NaH (60% суспензия в масле, 2,0 г, 50,0 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 30 минут, затем охлаждали до 40°C перед добавлением хлортиазола Gen-12-a (4,74 г, 19,9 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь медленно гасили добавлением воды и затем разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в Et2O, фильтровали и промывали Et2O и MeCN. Перекристаллизацию осуществляли в MeCN (180 мл), получая 2-[(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил (промежуточное соединение Gen-5-t).

[0461] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,15 (2H, дд), 7,80 (1H, с), 7,22-7,14 (3H, м), 3,62 (3H, с), 2,77 (2H, кв), 2,64 (3H, с), 1,35 (3H, т).

[0462] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 469 (79Br), 471 (81Br); m/z (найдено): 470 (79Br M+1), 472 (81Br M+1).

Стадия vi: трет-Бутиловый эфир 4-(3-{[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0463] К раствору полученного, как описано выше, бромида Gen-5-t (24,2 г, 51,5 ммоль, 1 экв.) в толуоле (345 мл) в атмосфере аргона последовательно добавляли N-Boc-пиперазин (14,4 г, 77,3 ммоль, 1,5 экв.), трет-бутоксид натрия (9,9 г, 103 ммоль, 2 экв.) и затем JohnPhos (1,54 г, 5,15 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3 (2,36 г, 2,58 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенный продукт фильтровали на Celpure® P65 и остаток промывали водой и EtOAc. Органический слой фильтрата промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc: от 90/10 до 20/80), получая ожидаемое соединение.

[0464] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,16 (2H, дд), 7,17 (2H, каж. т), 6,99 (2H, ушир. с), 3,62-3,53 (4H, м) 3,60 (3H, с), 3,04-2,93 (4H, м), 2,74 (2H, кв), 2,62 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,33 (3H, т).

[0465] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 575; m/z (найдено): 576 (M+1).

Стадия vii: 2-[(2-этил-8-метил-6-пиперазин-1-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0466] К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-{[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (24,4 г, 42 ммоль, 1 экв.) в MeOH (100 мл) добавляли 2 М раствор HCl в Et2O (127 мл, 254 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часа, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. К водному слою добавляли 2 М раствор NaOH вплоть до достижения pH 8-9 и затем осуществляли экстракцию EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в гептане (100 мл) при комнатной температуре в течение ночи, отфильтровывали, промывали гептаном и Et2O и сушили, получая соединение 1.

[0467] 1H-ЯМР δ (м.д.) (400 МГц, CDCl3): 8,17 (2H, дд), 7,18 (2H, каж. т), 6,99 (2H, ушир. с), 3,61 (3H, с), 3,09-2,98 (8H, м), 2,75 (2H, кв), 2,61 (3H, с), 1,34 (3H, т).

[0468] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 475; m/z (найдено): 476 (M+1).

2.2. Соединение 2: 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0469] К раствору соединения амина 1 (12,6 г, 27 ммоль, 1 экв.) в 100 мл MeCN добавляли карбонат калия (7,3 г, 53 ммоль, 2 экв.) и Gen13-a (5,2 г, 34 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 часов. Неочищенный продукт фильтровали и промывали MeCN. Затем собранный преципитат суспендировали в 300 мл воды, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали и, наконец, промывали водой и MeCN. Полученное твердое вещество сушили в вакууме в течение 48 часов, получая соединение 2.

[0470] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,20-8,12 (2H, м), 7,22-7,13 (2H, м), 6,99 (2H, с), 4,68 (1H, м), 4,43 (1H, дд), 4,26 (1H, дд), 4,14-4,05 (1H, м), 3,88 (1H, дд), 3,61 (3H, с), 3,58-3,52 (1H, м), 3,14-3,02 (6H, м), 2,74 (2H, кв), 2,70-2,62 (4H, м), 2,59 (3H, с), 1,33 (3H, т).

[0471] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 588; m/z (найдено): 589 (M+1).

2.3. Соединения 3-5

[0472] Соединения 3-5, перечисленные в таблице соединений, получали подобно соединению 2, следуя общему способу синтеза F8, используя соединение 1 и промежуточные соединения Gen-13-b, Gen-13-g, Gen-13-h, перечисленные в таблице синтетических промежуточных соединений. Подробности анализа таких соединений и следующих соединений приведены в таблице подробных аналитических данных. Подробные аналитические данные для синтетических промежуточных соединений приведены в таблице синтетических промежуточных соединений.

2.4. Соединение 6: 2-((2-этил-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

Стадия i: 2-{[6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метиламино}-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0473] Промежуточное соединение Gen-10-x 2-{[6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]метиламино}-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил получали из промежуточного соединения Gen-5-t и 2,2-диметилпиперазина, следуя общему способу синтеза F1a.

Стадия ii: 2-[(2-этил-6-{4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3,3-диметилпиперазин-1-ил}-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0474] Соединение 6 получали из промежуточного соединения Gen-10-x алкилированием с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8.

2.5. Соединение 7: 2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

Стадия i: (6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин

[0475] Промежуточное соединение Gen-5-d (6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин получали из промежуточного соединения Gen-4-d и 2-бром-4’-фторацетофенона, следуя общему способу синтеза E1.

Стадия ii: (2-этил-8-метил-6-пиперазин-1-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин

[0476] Промежуточное соединение Gen-10-n (2-этил-8-метил-6-пиперазин-1-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин получали из промежуточного соединения Gen-5-d и пиперазина, следуя общему способу синтеза F1a.

Стадия iii: 2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

[0477] Соединение 7 получали алкилированием промежуточного соединения Gen-10-n с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8.

2.6. Соединения 8 и 9

[0478] Соединения 8-9, перечисленные в таблице соединений, получали подобно соединению 7, следуя общему способу синтеза F8, с использованием промежуточных соединений Gen-10-n, Gen-13-g, Gen-13-h, перечисленных в таблице синтетических промежуточных соединений.

2.7. Соединение 10: 2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

Стадия i) 2-[(2-этил-8-метил-6-пиперидин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0479] Синтетическое промежуточное соединение Gen-10-o 2-[(2-этил-8-метил-6-пиперидин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил получали из промежуточного соединения Gen-5-t, используя общие способы синтеза F3, затем F5b.

Стадия ii) 2-((2-этил-6-(1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

[0480] Затем получали соединение 10 алкилированием промежуточного соединения Gen-10-o с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, применяя общий способ синтеза F8.

2.8. Соединение 11: 2-(этил(2-этил-8-метил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

Стадия i) N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-этилформамид

[0481] Промежуточное соединение Gen-3-h N-(6-бром-2-этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-этилформамид получали из промежуточного соединения Gen-2-d с использованием йодэтана согласно общему способу синтеза C2.

Стадия ii)

[0482] Взаимодействие с использованием промежуточного соединения Gen-3-h, следуя общему способу синтеза D1, давало промежуточное соединение Gen-4-h.

Стадия iii)

[0483] Взаимодействие промежуточного соединения Gen-4-h с промежуточным соединением Gen-12-a, следуя общему способу синтеза E2, давало промежуточное соединение Gen-5-h.

Стадия iv)

[0484] Сочетание Сузуки промежуточного соединения Gen-5-h с 1-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридином, следуя общему способу синтеза F2, давало соединение 11.

2.9. Соединение 12: 2-((2-этил-8-фтор-6-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

Стадия i)

[0485] Промежуточное соединение Gen-1-a 2-амино-5-бром-3-фторпиридин получали из 2-амино-3-фторпиридина, используя общий способ синтеза A.

Стадия ii)

[0486] Промежуточное соединение Gen-2-a N-(6-бром-2-этил-8-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид получали из промежуточного соединения Gen-1-a и пропиональдегида, используя общий способ синтеза B1.

Стадия iii)

[0487] Промежуточное соединение Gen-2-a метилируют йодметаном, следуя общему способу C2, получая промежуточное соединение Gen-3-a N-(6-бром-2-этил-8-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилформамид.

Стадия iv)

[0488] Формильную группу промежуточного соединения Gen-3-a удаляли в условиях общего способа синтеза D1, получая промежуточное соединение Gen-4-a (6-бром-2-этил-8-фтор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламин.

Стадия v)

[0489] Осуществление взаимодействия промежуточного соединения Gen-4-a с промежуточным соединением Gen-12-a, следуя общему способу синтеза E2, давало промежуточное соединение Gen-5-r 2-[(6-бром-2-этил-8-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.

Стадия vi)

[0490] Осуществление взаимодействия промежуточного соединения Gen-5-r с пиперазином, следуя общему способу синтеза F1a, давало промежуточное соединение Gen-10-m 2-[(2-этил-8-фтор-6-пиперазин-1-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.

Стадия vii)

[0491] Алкилирование промежуточного соединения Gen-10-m с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8, давало соединение 12.

2.10. Соединение 13: 2-(4-(3-((5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этил-8-фторимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамид

[0492] Соединения 13, перечисленные в таблице соединений, получали подобно соединению 12, следуя общему способу синтеза F8, с использованием промежуточных соединений Gen-10-m и 2-хлор-N-метилацетамида.

2.11. Соединение 14: 2-(4-(2-этил-8-фтор-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

Стадия i)

[0493] Промежуточное соединение Gen-5-a (6-бром-2-этил-8-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин получали из промежуточного соединения Gen-4-a и 2-бром-4’-фторацетофенона, следуя общему способу синтеза E1.

Стадия ii)

[0494] Промежуточное соединение Gen-10-l (2-этил-8-фтор-6-пиперазин-1-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метил-амин получали из промежуточного соединения Gen-5-a и пиперазина, следуя общему способу синтеза F1a.

Стадия iii)

[0495] Соединение 14 получали алкилированием промежуточного соединения Gen-10-1 с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8.

2.12. Соединения 15-16

[0496] Соединения 15-16, перечисленные в таблице соединений, получали подобно соединению 7, следуя общему способу синтеза F8, используя промежуточные соединения Gen-10-l, Gen-13-g, Gen-13-h, перечисленные в таблице синтетических промежуточных соединений.

2.13. Соединение 17: 2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

Стадия i) N-(6-бром-2-этил-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид

[0497] Промежуточное соединение Gen-2-h N-(6-бром-2-этил-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид получали из 2-амино-4-бром-5-метилпиридина и пропиональдегида, следуя общему способу синтеза B1.

Стадия ii) N-(6-бром-2-этил-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилформамид

[0498] Промежуточное соединение Gen-2-h метилируют йодметаном, следуя общему способу C2, получая промежуточное соединение Gen-3-i.

Стадия iii) трет-Бутиловый эфир 4-[2-этил-3-(формилметиламино)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[0499] Сочетание Негиши Gen-3-i с N-boc-4-йодпиперидином, производным цинкорганическим реагентом, следуя общему способу синтеза F3, давало промежуточное соединение Gen-8-f.

Стадия iv) трет-Бутиловый эфир 4-(2-этил-7-метил-3-метиламиноимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

[0500] Удаление формильной и boc-группы промежуточного соединения Gen-8-f и защиту пиперидина Boc-группой достигают в условиях общих способов синтеза D1 и F7, получая промежуточное соединение Gen-9-g.

Стадия v) (2-этил-7-метил-6-пиперидин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин

[0501] Промежуточное соединение Gen-10-s получали из промежуточного соединения Gen-9-g и 2-бром-4’-фторацетофенона в условиях общего способа синтеза E1 с последующим удалением boc с использованием общего способа синтеза F5b.

Стадия vi) 2-[4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

[0502] Алкилирование промежуточного соединения Gen-10-s с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8, давало соединение 17.

2.14. Соединение 18: 2-[(2-этил-7-фтор-6-{4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламино]-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил

Стадия i)

[0503] Промежуточное соединение Gen-1-b получали из 2-амино-4-фторпиридина, следуя общему способу синтеза A.

Стадия ii)

[0504] Промежуточное соединение Gen-2-i получали из промежуточного соединения Gen-1-b и пропиональдегида, следуя общему способу синтеза B1.

Стадия iii)

[0505] Промежуточное соединение Gen-2-i метилируют йодметаном, следуя общему способу C1, получая промежуточное соединение Gen-3-j.

Стадия iv)

[0506] Формильную группу промежуточного соединения Gen-3-j удаляли в условиях общего способа синтеза D2, получая промежуточное соединение Gen-4-g.

Стадия v)

[0507] Осуществление взаимодействия промежуточного соединения Gen-4-g с промежуточным соединением Gen-12-a, следуя общему способу синтеза E2, давало промежуточное соединение Gen-5-u.

Стадия vi)

[0508] Осуществление взаимодействия промежуточного соединения Gen-5-u с пиперазином, следуя общему способу синтеза F1a, давало промежуточное соединение Gen-10-r.

Стадия vii)

[0509] Алкилирование промежуточного соединения Gen-10-r с использованием Промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8, давало соединение 18.

2.15. Соединение 24: 2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

Стадия i)

[0510] Промежуточное соединение Gen-5-b (6-бром-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин получали из Gen-4-b (6-бром-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метиламина и 2-бром-4'-фторафетофенона, следуя общему способу синтеза E1.

Стадия ii)

[0511] Осуществление взаимодействия промежуточного соединения Gen-5-b с пиперазином, следуя общему способу синтеза F1a, давало промежуточное соединение Gen-10-e 2-этил-6-пиперазин-1-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин.

Стадия iii)

[0512] Алкилирование промежуточного соединения Gen-10-e с использованием промежуточного соединения Gen-13-a, следуя общему способу синтеза F8, давало соединение 24.

2.16. Соединения 25-41

[0513] Указанные соединения, перечисленные в таблице II, получали подобно соединению 24, следуя общему способу синтеза F8, используя промежуточные соединения Gen-10-e и соответственно промежуточные соединения Gen-13-g, Gen-13-h, Gen-13-j, Gen-13-d, Gen-13-e, Gen-13-f, 1-(хлорацетил)пирролидин, Gen-13-l, 2-хлорацетамид, Gen-13-c, 2-хлор-N,N-диметилацетамид, этил-2-хлорацетат, этил-2-хлорпропионат, хлорацетонитрил, 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1H-тетразол, 2-хлорметилоксазол, 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол.

2.17. Соединение 43: 2-гидроксиэтил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат

[0514] Соединение 43 получали подобно соединению 24 до промежуточного соединения Gen-10-e

[0515] TEA (89 мкл, 0,64 ммоль, 3 экв.) и карбонат калия (88 мг, 0,64 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору гидрохлоридной соли Gen-10-e (100 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл), затем добавляли карбонат этилена (28 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли ДМФА (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Реакцию гасили добавлением воды. Смесь экстрагировали ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH от 100/0 до 98/2), получая соединение 43.

[0516] 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.д. 7,89 (2H, дд), 7,50-7,34 (3H, м), 7,16-7,05 (2H, м), 6,94 (1H, с), 4,17-4,10 (2H, м), 3,74-3,67 (2H, м), 3,68-3,57 (7H, м), 3,14-2,98 (4H, м), 2,69 (2H, кв), 1,30 (3H, т).

[0517] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 524; m/z М.м. (найдено): 525 (M+1).

2.18. Соединение 61: 2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-илсульфонил)ацетамид

Стадия i)

[0518] К раствору хлорсульфонилацетилхлорида (419 мкл, 3,955 ммоль, 1 экв.) в Et2O (4 мл) при 0°C добавляли MeOH (160 мкл, 3,955 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем концентрировали в вакууме, получая метиловый эфир хлорсульфонилуксусной кислоты.

Стадия ii)

[0519] Соединение 60 получали в результате взаимодействия промежуточного соединения Gen-10-e с метиловым эфиром хлорсульфонилуксусной кислоты, следуя общим способам синтеза F11 и F13.

Стадия iii)

[0520] К раствору соединения 60 (38 мг, 0,068 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли HOBT (11 мг, 0,082 ммоль, 1,2 экв.) и EDC.HCl (14 мг, 0,075 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 часа, затем добавляли 7 М раствор аммиака в MeOH (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 61.

[0521] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,88-7,85 (2H, м), 7,62 (1H, д), 7,23 (1H, д), 7,17-7,07 (3H, м), 6,70 (1H, с), 6,51 (1H, ушир. с) NH, 5,68 (1H, ушир. с) NH, 3,90 (2H, с), 3,61 (3H, с), 3,56-3,51 (4H, м), 3,18-3,06 (4H, м), 2,75 (2H, кв), 1,34 (3H, т).

[0522] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 557; m/z М.м. (найдено): 558 (M+1).

2.19. Соединение 64: этил-2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-оксопиперазин-1-ил)ацетат

[0523] Соединение 64 получали из промежуточного соединения Gen-5-b и трет-бутилового эфира 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты, используя способ F4, затем способ F5b, получая 1-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-2-он (Gen-10-d).

[0524] К раствору Gen-10-d (60 мг, 0,133 ммоль, 1 экв.) в 4 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 60% NaH в масле (8 мг, 0,199 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем добавляли этилбромацетат (0,018 мл, 0,159 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 64.

[0525] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 536; m/z М.м. (найдено): 537 (M+1).

2.20. Соединение 76: 4-(2-этил-3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид

[0526] Соединение 76 получали из промежуточного соединения Gen-5-i и 2-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана, используя способ F2, получая 4-(2-этил-3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-тиопиран (Gen-10-g).

[0527] Тетрабутиламмонийную соль оксона (489 мг, 0,3 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 4-(2-этил-3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-тиопирана Gen-10-g (93,5 мг, 0,2 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем добавляли насыщенный раствор соли и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH от 100/0 до 98/2), получая соединение 76.

[0528] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,81 (2H, д), 7,77 (1H, ушир. с), 7,61 (1H, д), 7,37 (2H, д), 7,29 (1H, д), 6,76 (1H, с), 5,90 (1H, т), 3,79 (2H, ушир. с), 3,63 (3H, с), 3,26-3,20 (2H, м), 3,15-3,07 (2H, м), 2,77 (2H, кв), 1,35 (3H, т).

[0529] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 498 (35Cl), 500 (37Cl); m/z М.м. (найдено): 499 (35Cl M+1), 501 (37Cl M+1).

2.21. Соединение 78: трет-Бутил-4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

[0530] Соединение 78 получали из промежуточного соединения Gen-5-c и трет-Бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты с использованием способа F2, получая трет-бутиловый эфир 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.

[0531] К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,28 ммоль, 1 экв.) в 6 мл ТГФ при 0°C в атмосфере азота добавляли 1 М BH3.ТГФ в ТГФ (2,81 мл, 2,81 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов, затем при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли 2 М NaOH (6 мл) и 30% водный раствор H2O2 (6 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и ТГФ удаляли в вакууме. Оставшуюся водную фазу три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc: от 100/0 до 40/60), получая соединение 78.

[0532] 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.д. 8,04 (1H, д), 7,96-7,92 (2H, м), 7,65-7,61 (1H, м), 7,57-7,54 (1H, м), 7,10 (2H, т), 7,03 (1H, с), 4,37-4,33 (1H, м), 4,19-4,16 (1H, м), 3,75-3,61 (4H, м), 2,91-2,78 (3H, м), 2,73-2,60 (2H, м), 1,91-1,66 (2H, м), 1,52 (9H, д), 1,39 (3H, т).

[0533] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 551; m/z М.м. (найдено): 552 (M+1).

2.22. Соединение 90: N-(6-(1-(3-аминопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амин

Стадия i)

[0534] Осуществление взаимодействия промежуточного соединения Gen-10-c и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида, следуя способу F11, затем общему способу синтеза F12a с использованием фталимида, давало промежуточное соединение Gen-10-p.

Стадия ii) {6-[1-(3-аминопропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин

[0535] К раствору промежуточного соединения Gen-10-p (0,053 г, 0,077 ммоль, 1 экв.) в 4 мл EtOH при комнатной температуре добавляли гидрат гидразина (0,013 мл, 0,270 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 90°C и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток собирали, используя ДХМ и насыщенный раствор Na2CO3. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH), получая соединение 90.

[0536] 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,85 (2H, дд), 7,61 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,19-7,02 (3H, м), 6,67 (1H, с), 3,92 (2H, ушир. д), 3,61 (3H, с), 3,16-3,02 (1H, м), 3,01-2,69 (7H, м), 2,68-2,51 (1H, м), 2,11-1,97 (2H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,86-1,66 (2H, м), 1,34 (3H, т).

[0537] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 556; m/z М.м. (найдено): 557 (M+1).

2.23. Соединение 91: N-(2-этил-6-(1-(2-морфолиноэтилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амин

[0538] К раствору Gen-10-y (0,026 г, 0,049 ммоль, 1 экв.) в 2 мл MeCN при комнатной температуре добавляли морфолин (0,013 мл, 0,148 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре, затем добавляли этилбромацетат (0,009 мл, 0,079 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4,5 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 98/2), получая соединение 91.

[0539] 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.д. 7,99-7,81 (3H, м), 7,51 (2H, дд), 7,10 (2H, т), 6,96 (1H, с), 3,84 (2H, д), 3,75-3,58 (7H, м), 3,24 (2H, т), 2,95 (2H, т), 2,89-2,66 (5H, м), 2,55 (4H, ушир. с), 1,92 (2H, д), 1,85-1,67 (2H, м), 1,32 (3H, т).

[0540] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 612; m/z М.м. (найдено): 613 (M+1).

2.24. Соединение 92: 4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-сульфонамид

[0541] К раствору Gen-10-c (0,05 г, 0,115 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли сульфамид (0,039 г, 0,402 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°C, используя микроволновое излучение, в течение 45 минут. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и EtOAc, водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая соединение 92.

[0542] 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.д. 7,93-7,84 (3H, м), 7,53 (1H, дд), 7,40 (1H, дд), 7,11 (2H, т), 6,94 (1H, с), 3,75 (2H, д), 3,62 (3H, с), 2,76-2,66 (5H, м), 1,90 (2H, ушир. д), 1,83 (2H, кв.д), 1,32 (3H, т).

[0543] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 514; m/z М.м. (найдено): 515 (M+1).

2.25. Соединение 105: 1-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)этанон

[0544] К раствору соединения 104 (0,06 г, 0,11 ммоль, 1 экв.) в 2 мл ТГФ при -78°C в атмосфере аргона по каплям добавляли 1,6 М MeLi в Et2O (0,1 мл, 0,16 ммоль, 1,45 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 суток. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 105.

[0545] 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ м.д. 7,96 (1H, с), 7,69-7,60 (2H, м), 7,55 (1H, д), 7,44 (1H, дд), 7,23 (2H, т), 3,85 (2H, д), 3,59 (3H, с), 2,91-2,81 (5H, м), 2,80-2,68 (3H, м), 2,00 (3H, с), 1,99-1,92 (2H, м), 1,91-1,77 (2H, м), 1,33 (3H, т).

[0546] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 555; m/z М.м. (найдено): 556 (M+1).

2.26. Соединение 106: N-(2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторфенил)ацетамид

[0547] К промежуточному соединению Gen-10-al (0,07 г, 0,118 ммоль, 1 экв.), ацетамиду (0,009 г, 0,141 ммоль, 1,2 экв.), карбонату цезия (0,054 г, 0,165 ммоль, 1,4 экв.), Xantphos (0,010 г, 0,017 ммоль, 0,15 экв.) и Pd2(dba)3 (0,006 г, 0,006 ммоль, 0,05 экв.) в герметично закрытой пробирке в атмосфере аргона добавляли дегазированный диоксан. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали на Celpure® P65 и остаток промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH), получая соединение 106.

[0548] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 11,56 (1H, ушир. с), 8,43 (1H, д), 7,66 (1H, д), 7,61 (1H, с), 7,55 (1H, дд), 7,22 (1H, д), 6,84-6,73 (2H, м), 3,96 (2H, д), 3,63 (3H, с), 2,87-2,71 (7H, м), 2,71-2,54 (1H, м), 2,09 (3H, с), 2,02-1,92 (2H, м), 1,91-1,77 (2H, м), 1,37 (3H, т).

[0549] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 570; m/z М.м. (найдено): 571 (M+1)

2.27. Соединение 107: (2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)тиазол-4-ил)-5-фторфенил)метанол

[0550] К раствору промежуточного соединения Gen-10-al (0,050 г, 0,084 ммоль, 1 экв.) в 0,84 мл ТГФ при -78°C в атмосфере аргона по каплям добавляли 1,3 М iPrMgCl.LiCl в ТГФ (0,32 мл, 0,421 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали от -78°C до 0°C в течение 1 часа, затем добавляли 1,3 М iPrMgCl.LiCl в ТГФ (0,32 мл, 0,421 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. В указанной точке добавляли параформальдегид (0,025 г, 0,843 ммоль, 10 экв.) и реакционную смесь оставляли при перемешивании на ночь. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и затем фильтровали через целит. Две фазы фильтрата разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 107.

[0551] 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,61 (2H, дд), 7,53 (1H, дд), 7,17 (2H, тд), 7,05 (1H, тд), 6,64 (1H, с), 4,60 (2H, д), 3,97 (2H, д), 3,58 (3H, с), 2,87-2,59 (8H, м), 2,05-1,76 (4H, м), 1,36 (3H, т).

[0552] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 543; m/z М.м. (найдено): 544 (M+1).

2.28. Соединение 137: 2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбоксамид

[0553] Раствор соединения 136 (0,050 г, 0,093 ммоль, 1 экв.) в H2SO4 (208 мкл, 3,90 ммоль, 42 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем в реакционную смесь добавляли воду и реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Неочищенный продукт фильтровали и дважды промывали водой. Полученное твердое вещество сушили в вакууме в течение 48 часов, получая соединение 137.

[0554] 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,10 (1H, с), 7,75 (2H, т), 7,54 (1H, д), 7,36 (1H, д), 7,25 (2H, т), 3,68 (2H, д), 3,50 (3H, с), 3,30 (2H, с) NH2, 2,89 (3H, с), 2,82-2,71 (3H, м), 2,63 (2H, кв), 1,92-1,83 (2H, м), 1,81-1,71 (2H, м), 1,25 (3H, т).

ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 556; m/z М.м. (найдено): 557 (M+1).

2.29. Соединение 174: 2-(4-(2-(2-цианоэтил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид

Стадия i)

[0555] Взаимодействие 2-амино-5-бромпиридина с Z-циннамальдегидом согласно общему способу B1 давало промежуточное соединение Gen-2-g (E)-N-(6-бром-2-стирилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)формамид.

Стадия ii)

[0556] Метилирование промежуточного соединения Gen-2-g, следуя общему способу C1, приводило к промежуточному соединению Gen-3-g (E)-N-(6-бром-2-стирилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-метилформамиду.

[0557] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 355 (79Br), 357 (81Br); m/z (найдено): 356 (79Br M+1), 358 (81Br M+1).

Стадия iii)

[0558] Деформилирование промежуточного соединения Gen-3-g осуществляли согласно способу D1, получая промежуточное соединение Gen-4-f (E)-6-бром-N-метил-2-стирилимидазо[1,2-a]пиридин-3-амин.

[0559] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 327 (79Br), 329 (81Br); m/z (найдено): 328 (79Br M+1), 330 (81Br M+1)

Стадия iv)

[0560] Промежуточное соединение Gen-4-f подвергали взаимодействию с 2-бром-1-(4-фторфенил)этаноном согласно общему способу E1, что приводило к получению промежуточного соединения Gen-5-p (E)-N-(6-бром-2-стирилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4-(4-фторфенил)-N-метилтиазол-2-амина.

[0561] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 504 (79Br), 506 (81Br); m/z (найдено): 505 (79Br M+1), 507 (81Br M+1).

Стадия v)

Стадия i)

[0562] К раствору промежуточного соединения Gen-5-p (16,2 г, 32,1 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (500 мл), охлажденному при 3°C, добавляли тетроксид осьмия (в t-BuOH, 14,6 г, 1,44 ммоль, 0,045 экв.). Добавляли N-метилморфолин-4-оксид (8,6 г, 63,6 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь оставляли перемешиваться. Через 20 минут добавляли дополнительную порцию N-метилморфолин-4-оксида (4,3 г, 31,8 ммоль, 1 экв.), такую процедуру осуществляли 7 раз (до тех пор, когда наблюдали полное превращение исходного вещества). Реакцию гасили добавлением воды (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование ДХМ/MeOH от 99,5/0,5 до 95/5), получая промежуточное соединение Gen-5-q (6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбальдегид) и Gen-5-ab 1-(6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фенилэтан-1,2-диол.

[0563] Gen-5-q ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 430 (79Br), 432 (81Br); m/z (найдено): 431 (79Br M+1), 433 (81Br M+1).

[0564] Gen-5-ab ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 538 (79Br), 540 (81Br); m/z (найдено): 539 (79Br M+1), 541 (81Br M+1).

Стадия ii)

[0565] Раствор 1-(6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фенилэтан-1,2-диола (Gen-5-ab) (10,8 г, 20 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (500 мл) охлаждали до -4°C. Добавляли тетраацетат свинца (высушенный перед использованием, 13,3 г, 30 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при -4°C в течение 0,5 часа. Реакцию гасили добавлением воды (500 мл). Смесь фильтровали и слои фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 50/50), получая дополнительное количество промежуточного соединения Gen-5-q 6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбальдегида.

[0566] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 430 (79Br), 432 (81Br); m/z (найдено): 431 (79Br M+1), 433 (81Br M+1).

Стадия iii)

[0567] Гидрид натрия (60% суспензия в масле, 55,2 мг, 1,38 ммоль, 1,15 экв.) добавляли к раствору диэтилцианометилфосфоната (234 мг, 1,32 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ТГФ (5 мл). Полученную в результате белую суспензию перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем охлаждали до -78°C. Добавляли промежуточное соединение Gen-5-q (518 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.), растворенное в безводном ТГФ (10 мл), используя шприцевой насос, со скоростью 60 мл/час. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при -78°C, затем давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 20 минут. Реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептаны/EtOAc от 70/30 до 65/35), получая 3-(6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)акрилонитрил (Gen-5-ac).

[0568] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 453 (79Br), 455 (81Br); m/z (найдено): 454 (79Br M+1), 456 (81Br M+1).

Стадия vii)

[0569] Сочетание Сузуки 3-(6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)акрилонитрила (Gen-5-ac) с трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилатом согласно общему способу F2 давало трет-Бутил-4-(2-(2-циановинил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)карбоксилат.

[0570] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 556; М.м. (найдено): 557 (M+1).

Стадия viii)

[0571] Восстановление последнего соединения осуществляли согласно общему способу F6 в присутствии каталитического количества уксусной кислоты, получая трет-бутил-4-(2-(2-цианоэтил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

[0572] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 560; m/z (найдено): 561 (M+1).

Стадия ix)

[0573] Удаление Boc-защиты последнего соединения осуществляли согласно общему способу F5b, получая промежуточное соединение Gen-10-aa.

[0574] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 460; m/z (найдено): 461 (M+1).

Стадия x)

[0575] Промежуточное соединение Gen-10-aa алкилировали 2-хлор-N,N-диметилацетамидом, используя общий способ F8, получая ожидаемое соединение 174.

2.30. Соединение 175: 3-(3-((4-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропаннитрил

Стадия i)

[0576] Промежуточное соединение Gen-10-aa сульфонилировали метансульфонилхлоридом, используя общий способ F11, получая 3-(3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропаннитрил.

[0577] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 538; m/z (найдено): 539 (M+1).

Стадия ii:

[0578] Последнее соединение подвергали взаимодействию в условиях общего способа F14, получая ожидаемое соединение 175.

2.31. Соединение 176: 3-(6-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропанамид

Стадия i)

[0579] Гидрид натрия (60% суспензия в масле, 92 мг, 2,3 ммоль, 1,15 экв.) добавляли к раствору метил-2-(диметоксифосфорил)ацетата (401 мг, 2,2 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ТГФ (20 мл). Полученную в результате белую суспензию перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре и затем охлаждали до -78°C. Добавляли промежуточное соединение Gen-5-q (863 мг, 2,0 ммоль, 1 экв.), растворенное в безводном ТГФ (15 мл), используя шприцевой насос, со скоростью 45 мл/час. Смесь перемешивали в течение 50 минут при -78°C, затем давали возможность нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали еще в течение 40 минут. Реакционную смесь упаривали. К неочищенному продукту добавляли насыщенный раствор соли (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептаны/EtOAc от 100/0 до 50/50), получая промежуточное соединение Gen-5-ad.

[0580] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 486 (79Br), 488 (81Br); m/z (найдено): 487 (79Br M+1), 489 (81Br M+1).

Стадия ii)

[0581] Сочетание Сузуки метил-3-(6-бром-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)акрилата с трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилатом согласно общему способу F2 давало трет-бутил-4-(3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-(3-метокси-3-оксопроп-1-енил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат.

[0582] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 589; М.м. (найдено): 590 (M+1).

Стадия iii)

[0583] Восстановление последнего соединения осуществляли согласно общему способу F6 в присутствии каталитического количества уксусной кислоты, получая трет-бутил-4-(3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-(3-метокси-3-оксопропил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

[0584] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 593; m/z (найдено): 594 (M+1).

Стадия iv)

[0585] Последнее соединение подвергали омылению согласно общему способу F13, получая 3-(6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропановую кислоту.

[0586] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 579; m/z (найдено): 580 (M+1).

Стадия v)

[0587] Раствор 3-(6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропановой кислоты (220 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.) и TEA (211 мкл, 1,52 ммоль, 4 экв.) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли ангидрид пропанфосфоновой кислоты (226 мкл, 0,76 ммоль, 2 экв.) с последующим добавление хлорида аммония (40,7 мг, 0,76 ммоль, 2 экв.) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Добавляли TEA (211 мкл, 1,52 ммоль, 4 экв.), ангидрид пропанфосфоновой кислоты (226 мкл, 0,76 ммоль, 2 экв.) и хлорид аммония (40,7 мг, 0,76 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Добавляли насыщенный раствор соли (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH от 100/0 до 80/20), получая трет-бутил-4-(2-(3-амино-3-оксопропил)-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Gen-10-am).

[0588] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 578; m/z (найдено): 579 (M+1).

Стадия vi)

[0589] Удаление Boc-защиты последнего соединения осуществляли согласно общему способу F5b, получая 3-(3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропанамид.

[0590] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 478; m/z (найдено): 479 (M+1).

Стадия vii)

[0591] Последнее соединение алкилировали 2-хлор-N,N-диметилацетамидом, используя общий способ F8, получая ожидаемое соединение 176.

2.32. Соединение 184: этил-2-(3-(3-((4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)ацетат

[0592] К раствору Gen-10-a (0,30 г, 0,066 ммоль, 1 экв.) в 3 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 60% NaH в масле (0,004 г, 0,099 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали 45 минут при комнатной температуре, затем добавляли этилбромацетат (0,009 мл, 0,079 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/AcOEt: от 100/0 до 50/50), получая соединение 184.

[0593] 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,39-8,28 (1H, м), 7,84 (2H, д), 7,71 (1H, дд), 7,57 (1H, дд), 7,40-7,33 (2H, м), 7,00 (1H, с), 4,18 (2H, кв), 4,01 (2H, с), 3,93-3,86 (2H, м), 3,67-3,57 (5H, м), 2,72 (2H, кв), 1,31 (3H, т), 1,25 (3H, т).

[0594] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 538 (35Cl), 540 (37Cl); m/z М.м. (найдено): 539 (35Cl M+1), 541 (37Cl M+1).

2.33. Соединение 186: 2-(2-((2-этил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)(метил)амино)-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)ацетонитрил

[0595] К раствору соединения 147 (50 мг, 0,092 ммоль, 1 экв.) с трифенилфосфином (60 мг, 0,23 ммоль, 2,5 экв.) в ТГФ (1,5 мл) при 0°C добавляли ацетонцианогидрин (23 мг, 0,27 ммоль, 3 экв.) и DEAD (40 мг, 0,23 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 186.

[0596] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,64-7,57 (4H, м), 7,22-7,14 (3H, м), 3,97 (2H, д), 3,72 (2H, д), 3,56 (3H, с), 2,85-2,72 (7H, м), 2,71-2,60 (1H, м), 2,06-1,95 (2H, м), 1,86 (2H, кв.д), 1,37 (3H, т).

[0597] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 552; m/z (найдено): 553 (M+1).

2.34. Соединение 187: 2-этил-N-(4-(4-фторфенил)пиримидин-2-ил)-N-метил-6-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-амин

[0598] К промежуточному соединению Gen-9-a (90 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-4-(4-фторфенил)пиримидина (63 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв.), карбоната цезия (0,177 г, 0,54 ммоль, 2 экв.), Xantphos (0,008 г, 0,014 ммоль, 0,05 экв.) и ацетата палладия (0,003 г, 0,009 ммоль, 0,03 экв.) в герметично закрытой пробирке в атмосфере азота добавляли дегазированный диоксан. Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь гасили водой. Водную фазу три раза экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 95/5), получая соединение 187.

[0599] 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,41 (1H, д), 8,05-7,90 (2H, м), 7,65-7,42 (2H, м), 7,28 (1H, дд), 7,13 (3H, д), 6,03 (1H, т), 4,00-3,87 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,47 (2H, т), 2,82 (3H, с), 2,73 (2H, кв), 2,64-2,43 (2H, м), 1,28 (3H, т).

[0600] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 506; m/z М.м. (найдено): 507 (M+1).

2.35. Соединение 202: (1-аминоциклопропил)(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)метанон

Стадия i)

[0601] Промежуточное соединение Gen-10-e подвергали взаимодействию с Fmoc-1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислотой согласно общему способу синтеза F9a, получая Fmoc-защищенное производное.

Стадия ii)

[0602] К раствору Fmoc-защищенного производного, полученного на стадии i), описанной выше (66 мг, 0,089 ммоль, 1 экв.), в смеси ДХМ/ДМФА (2/4 мл) добавляли пиридин (100 мкл, избыток), затем морфолин (78 мкл, 0,89 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc, затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ/MeOH: от 100/0 до 98/2), получая соединение 202.

[0603] 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,86 (2H, дд), 7,54 (1H, д), 7,24-7,04 (4H, м), 6,68 (1H, с), 3,84 (4H, ушир. т), 3,61 (3H, с), 3,04 (4H, ушир. т), 2,73 (2H, кв), 1,33 (3H, т), 1,07-0,99 (2H, м), 0,86-0,77 (2H, м).

[0604] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 519; m/z (найдено): 520 (M+1).

2.36. Соединение 204: 2-(4-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоацетамид

Стадия i)

[0605] Промежуточное соединение Gen-10-e подвергали взаимодействию с этиловым эфиром хлороксоуксусной кислоты, последовательно используя общие способы синтеза F9b и F13, получая [4-(2-этил-3-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламино}имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]оксоуксусную кислоту (промежуточное соединение Gen-10-an).

[0606] К раствору промежуточного соединения Gen-10-an (24 мг, 0,047 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли HOBT (8 мг, 0,057 ммоль, 1,2 экв.) и EDC.HCl (10 мг, 0,075 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли 7 н. раствор аммиака в MeOH (3 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 204.

[0607] 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,87-7,81 (2H, м), 7,53 (1H, дд), 7,20 (1H, д), 7,14-7,05 (3H, м), 7,04 (1H, ушир. с) NH, 6,66 (1H, с), 5,59 (1H, ушир. с) NH, 4,24 (2H, т), 3,80 (2H, т), 3,59 (3H, с), 2,72 (2H, кв), 3,11-3,05 (4H, м), 1,33 (3H, т).

[0608] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 507; m/z М.м. (найдено): 508 (M+1).

2.37. Соединение 211: 1-(2-этил-3-((4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)(метил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-4-ол

Стадия i)

[0609] Промежуточное соединение Gen-5-c подвергали взаимодействию в условиях общего способа F1b с 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана, получая [6-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]метиламин (промежуточное соединение Gen-10-ap).

Стадия ii)

[0610] К раствору промежуточного соединения Gen-10-ap (162 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ/вода (1/1) (1 мл) добавляли HCl (6 н. в воде, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Растворители выпаривали, затем добавляли водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гептан/EtOAc: от 100/0 до 0/100), получая промежуточное соединение Gen-10-aq.

[0611] ЖХ-МС: М.м. (вычислено): 449; m/z (найдено): 450 (M+1).

Стадия iii)