Комбинированные терапевтические средства, содержащие оксазолидинон-хинолоны, предназначенные для лечения бактериальных инфекций

Авторы патента:

ДАЛЬХОФ Аксель (DE)

КАПСНЕР Томас (DE)

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/473 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например акридины, фенантридины

A61K31/4709 - не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

Владельцы патента RU 2675847:

МОРФОХЕМ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ ФЮР КОМБИНАТОРИШЕ ХЕМИ (DE)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций. Предложены комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающая по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат и по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, выбранное из следующих соединений: цефтриаксон, ампициллин, фосфомицин, полипептиды, линезолид и моксифлоксацин; фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций; набор компонентов для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций; способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции или подверженного бактериальной инфекции. Предложенная комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, содержащая гибридное средство оксазолидинон-хинолона с антибактериальным соединением, вследствие синергического воздействия повышает активность и улучшает спектр антибактериального воздействия и/или антибактериальной активности. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 11 табл., 1 пр.

Настоящее изобретение относится к комбинации по меньшей мере одной гибридной молекулы оксазолидинон-хинолон по меньшей мере с одним дополнительным антибактериальным соединением и к ее применению в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения или профилактики бактериальных инфекций.

Комбинации антибактериальных средств давно используют для обеспечения антибактериальной активности по отношению ко множеству активных патогенов при первоначальном эмпирическом лечении тяжелобольных пациентов. Основными причинами объединения двух или большего количества антибактериальных средств являются три:

1. Антибактериальные средства объединяют для дополнения их спектра воздействия или для повышения активности каждого антибактериального средства вследствие обеспечения синергетического воздействия. Синергизм определен, как объединенное воздействие двух или большего количества антибактериальных средств, которое является существенно более сильным, чем суммарное воздействие антибактериальных средств при их введении по отдельности. Однако комбинации антибактериальных средств также могут обеспечить аддитивное, индифферентное или антагонистическое воздействие.

2. Дозы каждого антибактериального средства можно снизить с целью уменьшения их токсичности.

3. Использование двух или большего количества антибактериальных средств может предотвратить или уменьшить вероятность возникновения устойчивости к каждому антибактериальному средству (Dowling H.F., Finland М., Hamburger М., Jawetz Е., Knight V., Lepper МН.Н., Meiklejohn G., Rantz L.A., Rhoads P. S. The clinical use of antibiotics in combination. AMA Arch Intern Med 1957; 99 (4): 536-538; Moellering R.C. Rationale for use of antimicrobial combinations. Ann J Med 1983; 75 (2A): 4-8). В эпоху повышения устойчивости к лекарственным средствам и, в частности, множественной лекарственной устойчивости, развивается использование комбинаций антибактериальных средств. При этих условиях обеспечение синергизма уже не является единственным необходимым результатом комбинированной терапии, поскольку любая клиническая эффективность комбинации антибактериальных средств может быть предпочтительнее, чем неэффективность каждого отдельного лекарственного средства. Таким образом, приемлемым результатом может являться аддитивное или даже индифферентное воздействие комбинации. Приемлемым результатом также может являться улучшение воздействия одного активного антибактериального средства, в особенности в случае, если оно не очень хорошо переносится, с помощью средства, в других случаях неактивного. В этом случае возможно предупреждение устойчивости к активному антибактериальному средству.

Поскольку результаты микробиологического исследования восприимчивости обычно получают только через 24-72 ч, первоначальное лечение инфекции чаще всего является эмпирическим и при этом руководствуются клиническими проявлениями. Установлено, что неэффективное первоначальное лечение инфекций у тяжелобольных госпитализированных пациентов связано с неблагоприятным исходом, включая повышенную заболеваемость и смертность, а также увеличение продолжительности пребывания в больнице. Поэтому обычным подходом для первоначального эмпирического лечения антибактериальными средствами - в частности, для борьбы с патогенами, с трудом поддающимися воздействию - является применение комбинации антибактериальных средств для расширения спектра антибактериального воздействия. Это справедливо для лечения и внебольничных, и внутрибольничных инфекций (Leekha S., Terrell C.L., Edson R.S. General Principles of Antimicrobial Therapy; Mayo Clin Proc. 2011; 86 (2): 156-167).

Гибридные средства оксазолидинон-хинолон представляют собой соединения, в которых фармакофоры, содержащиеся в хинолонах и оксазолидинонах связаны с помощью мостика, который является стабильным при физиологических условиях. Эти соединения применимы в качестве противомикробных средств.

Гибридные антибактериальные средства оксазолидинон-хинолон и способы их получения описаны, например, в WO 02059116, WO 03002560, WO 03031443, WO 03032962, WO 2005058888, WO 2005023801, WO 2004096221, WO 2007017828, WO2008056335, WO 2008062379 и WO 2009136379.

Согласно настоящему изобретению установлено, что комбинация гибридного антибактериального средства оксазолидинон-хинолон по меньшей мере с одним дополнительным антибактериальным соединением обеспечивает неожиданное улучшение спектра антибактериального воздействия и/или антибактериальной активности соответствующих фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение относится к комбинации:

i) по меньшей мере одного (предпочтительно одного) гибридного средства оксазолидинон-хинолон с

ii) по меньшей мере одним (предпочтительно одним) дополнительным антибактериальным соединением, которое отличается от соединения (i).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей:

i) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i).

Кроме того, настоящее изобретение относится к набору компонентов, включающему:

i) по меньшей мере одно (предпочтительно одно) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

Комбинации (например, фармацевтические композиции и/или наборы компонентов), предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

Предпочтительно, если по меньшей мере одно гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа соединений, описанных в WO 02059116, WO 03002560, WO 03031443, WO 03032962, WO 2005058888, WO 2005023801, WO 2004096221, WO 2007017828, WO 2008056335, WO 2008062379 и/или WO 2009136379.

Более предпочтительно, если гибридными средствами оксазолидинон-хинолон являются соединения формулы (I),

в которой

А обозначает алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкиниленовую группу, гетероалкиленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу, алкилциклоалкиленовую группу, гетероалкилциклоалкиленовую группу, ариленовую группу или гетероариленовую группу, все эти группы могут быть замещенными;

X обозначает CR⁷ или N;

Y обозначает CR⁶ или N;

n равно 1, 2 или 3;

m равно 1, 2 или 3;

R¹ обозначает Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, алкильную группу или гетероалкильную групп;

R² обозначает Н, F или Cl;

R³ обозначает Н, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, алкилциклоалкильную группу, гетероалкилциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу; все эти группы могут быть замещены 1, 2 или большим количеством атомов галогенов, таких как F или Cl, или аминогруппами;

R⁴ обозначает атом водорода, группу формулы PO₃R⁹₂ или SO₃R¹⁰, или гетероалкильную группу, содержащую по меньшей мере одну группу ОН, NH₂, SO₃R¹⁰, PO₃R⁹₂ или СООН, или группу эфира природной аминокислоты или ее производного, где группы R⁹ независимо друг от друга обозначают Н, алкил, циклоалкил, арил или арилалкил, и где R¹⁰ обозначает Н, алкил, циклоалкил, арил или арилалкил;

R⁵ выбран из числа следующих групп:

R⁶ обозначает Н, F, Cl или ОМе;

R⁷ обозначает H, F, Cl, OH, NH₂, замещенную или незамещенную алкильную группу, или замещенную или незамещенную гетероалкильную группу, или

R⁶ и R⁷ могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, или являться частью циклоалкиленовой или гетероциклоалкиленовой группы; в случае, если R³ не обозначает Н и R⁷ не обозначает Н, F, ОН, NH₂ или Cl; и

R⁸ обозначает C₁-С₆-алкильную, C₁-С₆-гетероалкильную или

гетероарилалкильную группу;

или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Термин алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью насыщенную углеводородную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, например, означает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, н-гексильную, 2,2-диметилбутильную, н-октильную или н-пентильную группы. Любая алкильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, NH₂, ОН, SH или NO₂.

Термины алкенил и алкинил означают обладающую линейной или разветвленной цепью ненасыщенную углеводородную группу (содержащую 1, 2 или большее количество двойных и/или тройных связей, предпочтительно, если алкенил содержит 1 или 2 двойные связи и предпочтительно, если алкинил содержит 1 или 2 тройные связи), предпочтительно содержащую от 2 до 10, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, например, означает: этенильную (винильную), пропенильную (аллильную), изопропенильную, н-пентенильную, бутенильную, изопренильную или гекса-2-енильную; этинильную, пропинильную или бутинильную группы. Любая алкенильная или алкинильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, NH₂, ОН, SH или NO₂.

Термин гетероалкил означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой один или большее количество атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, фосфора или серы, например, означает алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа или трет-бутоксигруппа, алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил, алкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диметиламиногруппа или диэтиламиногруппа, алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа или изопропилтиогруппа, или цианогруппу. Термин также может означать одну из указанных выше групп, содержащую кетогруппу. Кроме того, термин гетероалкил означает группу, образованную из карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты, такую как ацетил, пропионил, ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, ацетиламиногруппа или пропиониламиногруппа, карбоксиалкильную группу, такую как карбоксиметил, карбоксиэтил или карбоксипропил, группу сложного карбоксиалкилового эфира, алкилтиокарбоксиаминогруппу, алкоксииминогруппу, алкиламинотиокарбоксиаминогруппу или алкоксикарбониламиногруппу. Любая гетероалкильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, NH₂, ОН, SH или NO₂.

Термин циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1, 2 или большее количество двойных и/или тройных связей) циклическую группу, включающую 1, 2 или большее количество колец, содержащую от 3 до 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно содержащую от 5 или 6 до 10 кольцевых атомов углерода, например, означает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, тетралиновую, циклопентенильную или циклогекс-2-енильную группы. Любая циклоалкильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, SH, N₃, NO₂, алкильные группы, такие как метил или этил, гетероалкильные группы, такие как метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа или цианидная группа.

Термин гетероциклоалкил означает циклоалкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой 1, 2 или большее количество кольцевых атомов углерода заменены 1, 2 или большим количеством атомов кислорода, азота, фосфора или серы, или группами S(O)_1-2, например, означает пиперидиновую, морфолиновую или пиперазиновую группы.

Термин алкилциклоалкил означает группы, которые содержат циклоалкильную, а также алкильную, алкенильную или алкинильную группы, обладающие указанными выше определениями, например, означает алкилциклоалкильную, циклоалкилалкильную, алкилциклоалкенильную, алкенилциклоалкильную и алкинилциклоалкильную группы. Предпочтительно, если алкилциклоалкильная группа содержит циклоалкильную группу, которая включает 1 или 2 кольца, содержащих от 3 до 10 (предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) кольцевых атомов углерода, и 1 или 2 алкильные, алкенильные или алкинильные группы (предпочтительно алкильные группы), содержащие от 1 или 2 до 6 атомов углерода.

Термин гетероалкилциклоалкил означает алкилциклоалкильные группы, определенные выше, в которых один или большее количество (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, кремния, селена, фосфора или серы (предпочтительно атомом кислорода, серы или азота). Предпочтительно, если гетероалкилциклоалкильная группа включает 1 или 2 кольца, содержащих от 3 до 10 (предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) кольцевых атомов, и 1 или 2 алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы (предпочтительно алкильные или гетероалкильные группы), содержащие от 1 или 2 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, гетероалкилгетероциклоалкил и гетероалкилгетероциклоалкенил, циклические группы являются насыщенными или моно-, ди- или триненасыщенными.

Термин арил означает ароматическую циклическую группу, включающую 1, 2 или большее количество колец, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно содержащую от 5 или 6 до 10 кольцевых атомов углерода, например, означает фенильную или нафтильную группы. Любая арильная группа, определенная в настоящем изобретении, может содержать 1, 2 или большее количество заместителей, например, F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, SH, N₃, NO₂, алкильные группы, такие как метил или этил, гетероалкильные группы, такие как метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа или цианидная группа.

Термин гетероарил означает арильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой 1, 2 или большее количество кольцевых атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, бора, фосфора или серы, например, означает пиридильную, имидазолильную, пиразолильную, хинолинильную, изохинолинильную, пирролильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-триазолильную, 1,2,4-триазолильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, индолильную, индазолильную, тетразолильную, пиразинильную, пиримидинильную и пиридазинильную группы.

Термин аралкил (или арилалкил, или алкиларил) означает группы, которые содержат арильные, а также алкильные, алкенильные, алкинильные и/или циклоалкильные группы.

Термин гетероаралкил (или гетероарилалкил, или гетероал кил арил, или гетероалкилгетероарил) означает аралкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой 1, 2, 3 или большее количество атомов углерода заменены 1, 2, 3 или большим количеством атомов кислорода, азота, фосфора или серы, или групп S(O)_1-2.

Выражение "необязательно замещенные" предпочтительно означает группы, в которых 1, 2, 3 или большее количество атомов водорода заменены атомами фтора, хлора, брома или йода, или группами ОН, =O, SH, =S, NH₂, =NH, N₃ или NO₂. Кроме того, это выражение означает группы, которые могут быть замещены 1, 2, 3 или большим количеством незамещенных C₁-С₆-алкильных, С₂-С₆-алкенильных, С₂-С₆-алкинильных, C₁-С₆-гетероалкильных, С₃-С₁₀-циклоалкильных, С₂-С₉-гетероциклоалкильных, С₇-С₁₂-алкилциклоалкильных, С₂-С₁₁-гетероалкилциклоалкильных, С₆-С₁₀-арильных, С₁-С₉-гетероарильных, С₇-С₁₂-арилалкильных или С₂-С₁₁-гетероарилалкильных групп.

В предпочтительном варианте осуществления все алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероалкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, алкилциклоалкильные, гетероалкилциклоалкильные, арилалкильные и гетероарилалкильные группы, описанные в настоящем изобретении, могут быть необязательно замещенными.

В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если термины антибактериальный агент (агенты), антибактериальное средство (средства), противомикробный агент (агенты), противомикробное средство (средства) и антибактериальное соединение (соединения) обладают одинаковыми значениями.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R¹обозначает Н.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R² обозначает F или Н; особенно предпочтительно, если R² обозначает F.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R³ обозначает этильную, 2-пропильную, С₃-С₆-циклоалкильную (т.е. циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную), фенильную или пиридильную группу. Все эти группы могут быть замещены 1, 2, 3 или большим количеством атомов фтора или аминогрупп.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R³ обозначает циклопропильную группу.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁷ и R³ вместе образуют мостик формулы -O-CH₂-N(Me)- или -О-СН₂-СН(Ме)- (предпочтительно -О-СН₂-CH(Ме)-). В контексте настоящего изобретения предпочтительной стереохимической конфигурацией хирального центра является такая, которая обеспечивает S-конфигурацию в конечном соединении.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁴ обозначает водород или группу формулы SO₃H, РО₃Н₂, СН₂ОРО₃Н₂ или СОСН₂СН₂СООН.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁴ обозначает группу эфира природной аминокислоты или его производного (например, группу формулы -COCHR'NH₂ или ее производное, такое как ее сложный эфир, амид или алкиламин, где R' обозначает боковую цепь природной аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота, лизин и т.п.; например, диметиламиноглицин OCOCH₂N(CH₃)₂).

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁴ обозначает водород или группу формулы РО₃Н₂.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁵ обладает следующей структурой:

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁵ обладает следующей структурой:

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁸ обозначает С₁-С₆-алкильную или С₁-С₆-гетероалкильную группу.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁸ обозначает группу формулы -CH₂NHCOCH=СН-арил, -CH₂O-гетероарил (предпочтительно -окса-3-оксазол), -CH₂NHSO₂Me, -CH₂NHCOOMe, -CH₂NHCOMe, -СН₂ОН, -CH₂NHCS₂Me, -CH₂NHCSMe -CH₂NHCSNH₂, -CH₂NHCSOMe или -NHCOMe; предпочтительно -CH₂OH или -CH₂NHCOMe.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁵ обладает следующей структурой:

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁷ обозначает Н, F, Cl или метоксигруппу, которая может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R⁷ обозначает Н или метоксигруппу.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой X обозначает N или СН; особенно предпочтительно, если X обозначает СН.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой Y обозначает СН.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой n равно 1 или 2.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой m равно 2.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой n равно 2 и m равно 2.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает С₁-С₆-алкилен, С₂-С₆-алкенилен, С₂-С₆-алкинилен, С₁-С₆-гетероалкилен, циклопропилен, эпоксид, азиридин, тиоэпоксид, лактам или лактон, все эти группы могут быть замещенными.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает группу формулы -О-В-, в которой атом кислорода связан с фенильной или пиридильной группой и в которой В обозначает С₁-С₄-алкиленовую группу, С₂-С₄-алкениленовую группу, С₂-С₄-алкиниленовую группу или С₁-С₄-гетероалкиленовую группу, все эти группы могут быть замещены 1, 2 или большим количеством гидроксигрупп или аминогрупп.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает группу формулы -СН₂СН₂-, -ОСН₂-, -ОСН₂СН₂-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -СН=СН-, -С=С-, -CH(ОН)СН(ОН)- или -CH(NH₂)CH(OH)-.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой В обозначает СН₂ или СН₂СН₂.

Особенно предпочтительно, если гибридными средствами оксазолидинон-хинолон являются соединения формулы (И)

в которой остатки являются такими, как определено выше, или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат. В предпочтительном варианте осуществления В обозначает СН₂ или СН₂СН₂; X обозначает СН, N или С-ОМе и R³ обозначает циклопропил, или X обозначает CR⁷, и R⁷ и R³ вместе образуют мостик формулы -О-СН₂-СН(Ме)-, где предпочтительной стереохимической конфигурацией хирального центра является такая, которая обеспечивает (S)-конфигурацию в конечном соединении, n равно 1, 2 или 3 (предпочтительно 2), m равно 2 и R⁴ обозначает водород или группу формулы РO₃Н₂.

Кроме того, предпочтительными являются моно-, ди- или тринатриевые соли (наиболее предпочтительными являются мононатриевые соли) соединений формулы (I) или (II), или их смеси. Особенно предпочтительными являются моно-, ди- или тринатриевые соли (наиболее предпочтительными являются мононатриевые соли) соединений формулы (I) или (II), в которой R⁴ обозначает РО₃Н₂, или их смеси.

Особенно предпочтительной является мононатриевая соль соединения формулы (II), в которой R³ обозначает циклопропильную группу, X обозначает СН или N, n равно 2, m равно 2, R⁴ обозначает РО₃Н₂ и В обозначает СН₂.

Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) или (И), указанные в настоящем описании, могут существовать в таутомерных формах и только одна из них может быть конкретно указана или изображена в настоящем описании, в виде разных геометрических изомеров (которые обычно обозначены, как цис/транс-изомеры, или чаще, как (Е)- и (2)-изомеры) или в виде разных оптических изомеров вследствие наличия одного или большего количества хиральных атомов углерода (для описания обычно используют номенклатуру Кана-Ингольда-Прелога или R/S). Кроме того, некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Все эти таутомерные формы, геометрические или оптические изомеры (а также рацематы и диастереоизомеры) и полиморфные формы включены в настоящее изобретение.

Конкретными предпочтительными примерами соединений формулы (I) и/или (II) являются:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

- 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(2,6-диаминогексаноилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

- моно-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]овый эфир янтарной кислоты:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 9-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:

- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 9-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

- натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

- 7-(4-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

- 7-(4-{4-[58-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

- 7-[4-(2-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}этил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

1-циклопропил-6-фтор-7-[4-({2-фтор-4-[(511)-5-(гидроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенокси}метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

7-(4-{4-[(5S)-5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и ее соли являются пролекарствами активного лекарственного средства, 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

При внутривенном введении животным нескольких видов, в число которых входят мыши и крысы, натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 1) быстро превращается в активное вещество, 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (соединение 2). Вследствие очень хорошей растворимости соединения 1 в водных средах его легко включить в препарат с помощью лиофилизации. Для улучшения стабильности и для уменьшения времени, необходимого для восстановления лиофилизата, соединение 1 можно, например, включить в препарат с сорбитом и гидроксидом натрия и лиофилизировать в стеклянных сосудах. Лиофилизат можно восстановить путем добавления воды для инъекций и осторожного встряхивания и получить желтый стерильный раствор, готовый для внутривенной инъекции.

Предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений:

- β-лактамы:

- пенемы, включая карба-, тио- и оксапенемы, такие как имипенем, меропенем, эртапенем, биапенем, фаропенем;

- цефалоспорины, такие как цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин;

- монобактамы, такие как азтреонам, BAL30072;

- пенициллины, такие как пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин); ацилминопенициллины, такие как пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин; аминопенициллины, такие как ампициллин, амоксициллин; изоксазолилпенициллины, такие как оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин; метициллин; сультамициллин; тикарциллин, карбенициллин, темоциллин;

- комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота + амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009, азтреонам + авибактам;

- фосфомицин;

- фосмидомицин;

- гликопептиды, такие как тейкопланин, ванкомицин;

- липопептиды, такие как даптомицин;

- липогликопептиды, такие как телаванцин, оритаванцин, далбаванцин;

- другие средства, активные по отношению к грамположительным бактериям, такие как GSK-1322322, AFN-1252, MUT-056399;

- полипептиды, такие как бацитрацин, колистин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин;

- другие мембранотропные средства, такие как брилицидин, POL7080, ACHN-975;

- аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин;

- хлорамфеникол, тиамфеникол;

- фусидовая кислота;

- макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин,

- кетолиды, такие как цетромицин, нарбомицин, телитромицин, солитромицин;

- линкозамиды, такие как клиндамицин, линкомицин;

- стрептограмины, такие как дальфопристин, хинупристин;

- поликетиды;

- оксазолидиноны, такие как линезолид, тедизолид, радезолид;

- тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин, тетрациклин, окситетрациклин;

- глицилциклины, такие как тигециклин, омадациклин;

- ингибиторы топоизомеразы типа II:

- хинолоны (в особенности фторхинолоны), такие как норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин, финафлоксацин, немоноксацин, забофлоксацин, озеноксацин, хинфлоксацин, JNJ-Q2, DS-8587, KPI-10, GSK2140944, АСН-702;

- кумарины, такие как новобиоцин, клоробиоцин, кумермицин А;

- нитроимидазолы, такие как метронидазол, тинидазол, орнидазол, ниморазол;

- агонисты фолиевой кислоты:

- сульфонамиды, такие как сульфадиазин, сульфадоксин, сульфаметоксазол, сульфасалазин;

- диаминопиримидины, такие как пириметамин, триметоприм;

- анзамицины:

- рифамицины, такие как рифампицин, рифабутин, рифапентин, рифамиксин;

- дополнительные классы:

- плевромутилины, такие как ВС-3781, ВС-7013;

- ингибиторы лейцил-тРНК-синтазы, такие как AN3365.

Более предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений:колистин, фосфомицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин, имипенем, пиперациллин-тазобактам, цефтазидим, ампициллин, цефтриаксон, ванкомицин, даптомицин, моксифлоксацин и линезолид.

Особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:

i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i),

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

или их соль, сольват или гидрат (такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты); и

где дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.

В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: колистин и другие поликатионы (или поликатионные антибактериальные средства), такие как бацитрацин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин, и аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин).

Особенно предпочтительно, если дополнительным антибактериальным соединением (ii) является колистин.

Если колистин или другие поликатионы (или поликатионные антибактериальные средства), такие как бацитрацин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин, и аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин) (предпочтительно колистин) используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят местно, например, в глаза, в уши, в дыхательные пути, на кожу и мягкие ткани, в уретру и мочевой пузырь, в полость рта, в брюшную полость или плевральную полость, или на любой операционный участок. В частности, их можно применять для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии включая, но не ограничиваясь только ими, изоляты, продуцирующие ESBL и/или AmpC, а также грамположительными бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA или MRSE), обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки (например, VRE).

Кроме того, если колистин или другие поликатионы (или поликатионные антибактериальные средства), такие как бацитрацин, грамицидин, полимиксин В, тиротрицин, и аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин) (предпочтительно колистин) используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят парентерально. В частности, их можно применять для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии включая, но не ограничиваясь только ими, изоляты, продуцирующие ESBL и/или AmpC, а также грамположительными бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA или MRSE), обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки (например, VRE). Такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: фторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин, немоноксацин, забофлоксацин, озеноксацин, хинфлоксацин, JNJ-Q2, DS-8587, KPI-10, GSK2140944, АСН-702 и финафлоксацин, а также оксазолидиноны, такие как линезолид, тедизолид и радезолид.

Кроме того, особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: линезолид и моксифлоксацин.

Если фторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин, немоноксацин, забофлоксацин, озеноксацин, хинфлоксацин, JNJ-Q2, DS-8587, KPI-10, GSK2140944, АСН-702 и финафлоксацин, а также оксазолидиноны, такие как линезолид, тедизолид и радезолид (предпочтительно линезолид или моксифлоксацин), используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций, в особенности тех, которые вызваны бактериями, обладающими устойчивостью к В-лактаму, хинолону (включая фторхинолон), оксазолидинону и/или множественной лекарственной устойчивостью. Такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: β-лактамы, такие как амоксициллин, ампициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам и BAL30072, а также комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота + амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам + авибактам.

Кроме того, особенно предпочтительно, если по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: ампициллин и цефтриаксон.

Если β-лактамы, такие как амоксициллин, ампициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам и BAL30072, или комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота+амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин+авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам+авибактам (предпочтительно ампициллин или цефтриаксон), используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций, в особенности тех, которые вызваны грамположительными бактериями, обладающими устойчивостью к β-лактаму и/или множественной лекарственной устойчивостью, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA, MRSE) и/или обладающие устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и/или обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки. Такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: ванкомицин, даптомицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин, имипенем, пиперациллин-тазобактам, телаванцин, далбаванцин, оритаванцин и цефтазидим.

Если ванкомицин, даптомицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин, имипенем, пиперациллин-тазобактам, телаванцин, далбаванцин, оритаванцин или цефтазидим используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций. В частности, такие инфекции включают инфекции сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, кровеносной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, внутрибрюшинные инфекции, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, скелетные инфекции (костей и суставов) и инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из числа следующих соединений: фосфомицин и другие ингибиторы синтеза стенок клеток, такие как β-лактамы, например, амоксициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам, BAL30072, а также комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота+амоксициллин, сульбактам+ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам + авибактам.

Кроме того, особенно предпочтительно, если дополнительным антибактериальным соединением (ii) является фосфомицин.

Если фосфомицин или другие ингибиторы синтеза стенок клеток, такие как β-лактамы, например, амоксициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сультамициллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, биапенем, цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефокситин, цефтаролин, цефтазидим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим и цефалексин, азтреонам, BAL30072, или комбинации β-лактамов с ингибитором β-лактамазы, такие как клавулановая кислота + амоксициллин, сульбактам + ампициллин, тазобактам + пиперациллин, тикарциллин + клавуланат, цефтазидим + авибактам, цефтаролин + авибактам, имипенем + МХ-7655, биапенем + RPX7009 и азтреонам + авибактам (предпочтительно фосфомицин), используют в качестве дополнительного антибактериального соединения (ii), то предпочтительно, если соответствующие фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, в частности, применяют для лечения или профилактики бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии включая, но не ограничиваясь только ими, изоляты, продуцирующие ESBL и/или AmpC, а также грамположительными бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к метициллину стафилококки (например, MRSA или MRSE), обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к пенициллину стрептококки (например, PRSP), и обладающие множественной лекарственной устойчивостью и/или устойчивостью к ванкомицину энтерококки (например, VRE).

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации и/или фармацевтической композиции, и/или набору компонентов, включающему:

i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) колистин,

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) линезолид,

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) моксифлоксацин,

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) ампициллин,

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

ii) цефтриаксон,

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

i) гибридное средство оксазолидинон-хинолон и

ii) фосфомицин,

где гибридное средство оксазолидинон-хинолон выбрано из числа следующих соединений:

7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота или их соль, такая как, например: натриевая соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и

ii) колистин.

ii) линезолид.

ii) моксифлоксацин.

ii) ампициллин.

ii) цефтриаксон.

i) 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; и

ii) фосфомицин.

i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохино лин-3-карбоновой кислоты; и

ii) колистин.

ii) линезолид.

ii) моксифлоксацин.

ii) ампициллин.

ii) цефтриаксон.

i) натриевую соль 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил} -4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; и

ii) фосфомицин.

В объем настоящего изобретения также входят фармакологически приемлемые соли или сольваты и гидраты соединений (i) и (ii) соответственно.

Примерами фармакологически приемлемых солей в достаточной степени основных соединений (i) или (ii) являются соли, образованные с физиологически приемлемыми неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислота; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, молочная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, янтарная, фумаровая, малеиновая и салициловая кислота. Кроме того, в достаточной степени кислое соединение (i) или (ii) может образовывать соли с щелочными или щелочноземельными металлами, например, соли с натрием, калием, литием, кальцием или магнием; соли с аммиаком; или соли с неорганическими основаниями, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином, эти лен диамином, этаноламином, гидроксидом холина, меглумином, пиперидином, морфолином, трис-(2-гидроксиэтил)амином, лизином или аргинином. Соединения (i) или (ii) могут быть сольватированными, предпочтительно гидратированными. Гидратация может произойти во время процедуры получения или являться следствием гигроскопичности изначально не содержащих воду соединений (i) или (ii).

Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере два активных соединения, которые можно вводить одновременно, раздельно или с распределением по времени. Они могут быть приготовлены, например, в виде набора (например, набора компонентов), который обеспечивает раздельное введение гибридного средства оксазолидинон-хинолон (соединение i) и дополнительного антибактериального соединения (соединение ii) по отдельности.

Отношение массы гибридного средства оксазолидинон-хинолон (соединение i) к массе дополнительного антибактериального соединения (соединение ii) может находиться в диапазоне от 999:1 до 1:999.

Предпочтительно, если отношение массы гибридного средства оксазолидинон-хинолон (соединение i) к массе дополнительного антибактериального соединения (соединение ii) составляет от 99:1 до 1:99.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат гибридное средство оксазолидинон-хинолон (например, соединение формулы (I) или (II)) и дополнительное антибактериальное соединение. Фармацевтические композиции необязательно дополнительно содержат носители и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также необязательно могут содержать другие дополнительные антибактериальные соединения.

Комбинации (например, фармацевтические композиции), предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с использованием общепринятых и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с любым другим терапевтическим средством. Их можно вводить, например, по одному из следующих путей: перорально, например, в виде таблеток, драже, таблеток с покрытием, пилюль, полужидких веществ, мягких и твердых капсул, например, капсул из мягкого и твердого желатина, водных или масляных растворов, эмульсий, суспензий или сиропов; парентерально, включая внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию, например, в виде растворов или суспензий для инъекций; ректально, в виде суппозиториев, путем ингаляции или вдувания, например, в виде порошкообразного препарата, в виде микрокристаллов или в виде спрея (например, жидкого аэрозоля); чрескожно, например, с помощью системы чрескожной доставки (СЧД), такой как пластырь, содержащий активный ингредиент; или внутриназально, или местно путем местного нанесения, например, в виде мази, пасты, капель, лосьона, раствора, например, на кожу, слизистую оболочку, в глаза или уши, или в полость рта, брюшную полость или плевральную полость. Для приготовления таких таблеток, пилюль, полужидких веществ, таблеток с покрытием, драже и твердых капсул, например капсул из твердого желатина, фармацевтически применимый продукт можно смешать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими инертными наполнителями, такими как, например, лактоза, сахароза, глюкоза, желатин, солод, силикагель, крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли, сухое обезжиренное молоко, и т.п.Для приготовления мягких капсул можно использовать инертные наполнители, такие как, например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, воск, жир, полиолы. Для приготовления жидких растворов (например, капель), эмульсий или суспензий, или сиропов в качестве инертных наполнителей можно использовать, например, воду, спирты, водный раствор соли, водный раствор декстрозы, полиолы, глицерин, липиды, фосфолипиды, циклодекстрины, растительные, минеральные, животные или синтетические масла. Особенно предпочтительными являются липиды и более предпочтительными являются фосфолипиды (предпочтительно природного происхождения; особенно предпочтительно обладающие размером частиц, равным от 300 до 350 нм), предпочтительно в забуференном фосфатом физиологическом растворе (рН = от 7 до 8, предпочтительно 7,4). Для приготовления суппозиториев можно использовать инертные наполнители, такие как, например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, воск, жир и полиолы. Для приготовления аэрозолей можно использовать сжатые газы, подходящие для этой цели, такие как, например, кислород, азот и диоксид углерода. Фармацевтически применимые средства также могут содержать добавки, предназначенные для консервирования, стабилизации, например, УФ-стабилизаторы, эмульгаторы, подсластитель, ароматизаторы, соли, предназначенные для изменения осмотического давления, буферы, добавки для нанесения покрытия и антиоксиданты.

Суточная доза для одного пациента, равная от примерно 1 мг до примерно 10 г комбинации (например, композиции), предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно равная от примерно 50 мг до 3 г, является обычной, при этом специалисты с общей подготовкой в данной области техники должны понимать, что доза также будет зависеть от возраста, состояния подвергающегося лечению субъекта и типа заболеваний, которые лечат или предупреждают. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или ее можно разделить на несколько доз. Можно рассматривать среднюю разовую дозу, равную примерно 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 г. Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве дезинфицирующих веществ для хирургических инструментов.

Примеры

1. Материалы и методики

1.1. Определение МИК и исследование зависимости количества уничтоженных бактерий от времени

Исследования для определения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) соединения 1 для воздействия на исследуемые штаммы и штаммы, предназначенные для контроля качества (см. раздел 1.3), проводили дважды в отдельных экспериментах по методике микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); M07-A8 Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteria that grow aerobically: approved standard; 8th edition 2009; Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.) с использованием бульона Мюллера-Хинтона, сбалансированного по катионному составу (САМНВ). Двукратные серийные разведения (от 256 до 0,03 мг/л) в САМНВ с помощью пластмассовых трубок объемом 10 мл помещали в пустые круглодонные 96-луночные планшеты.

Определение МИК проводили сразу после приготовления разведений. Все исследования проводили дважды и повторяли один раз в отдельном эксперименте. Результаты, приведенные в разделе, посвященном результатам (см. раздел 2), указывают на более высокие значения МИК в случае отличающихся данных, которые получали в редких случаях.

Необработанные исследуемые штаммы использовали в качестве контрольных для определения роста бактерий. Моксифлоксацин использовали в качестве лекарственного средства, предназначенного для контроля качества. S. aureus АТСС 29213, Е. faecalis АТСС 29212, S. pneumoniae АТСС 49619 и 33400, Е. coli АТСС 25922 и P. aeruginosa АТСС 10145 использовали в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества, в соответствии с рекомендациями CLSI. Обычно в каждом эксперименте результаты для всех образцов, предназначенных для контроля качества, находились в диапазоне приемлемых значений не только в случае контрольного лекарственного средства - моксифлоксацина, но также и в случае всех других исследуемых антибактериальных средств (см. раздел 1.2).

Кинетические исследования для получения зависимостей для количества уничтоженных бактерий проводили дважды в соответствии с рекомендациями CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); M07-A8 Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteria that grow aerobically: approved standard; 8th edition 2009; Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.). Образцы для определения количества жизнеспособных микроорганизмов отбирали через 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч.

Скорости уничтожения (k) рассчитывали по методике одной точки так, как описано ранее (Schaper K.J., Schubert S., Dalhoff A. Kinetics and quantification of antimicrobial effects of beta-lactams, macrolides, and quinolones against Gram-positive and Gram-negative RTI-pathogens. Infection 2005; 33 (Suppl 2):3-14), с использованием приведенного ниже уравнения (где N_o и N_t=количества жизнеспособных микроорганизмов в моменты времени 0 и t):

k^(h-1)=(ln (N_t/N₀))/t

1.2. Гибридное средство оксазолидинон-хинолон (соединение 1) и средства, включенные в комбинацию

Соединение 1:

Это соединение получали в соответствии с методикой, описанной в WO 2005/058888. Для проведения приведенных ниже исследований соединение 1 растворяли и разводили в ДМСО (диметилсульфоксид).

Приведенные ниже антибактериальные средства были выбраны в качестве средств, включенных в комбинацию (т.е. антибактериальное соединение ii; ниже в настоящем изобретении также называющееся "средством (средствами), включенным в комбинацию"), на основании спектра их антибактериального воздействия и применения для лечения с трудом поддающихся лечению бактериальных инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными патогенами:

Колистин CF, 80 мг порошка = 33,3 мг чистого колистина, Gruenenthal GmbH, & Со KG, 52078 Aachen, Germany (Batch No. 111C06)

Фосфомицин, фосфоцин, раствор для вливания, 4 г, Laboratorios ERN, S.A., Е-8020 Barcelona, Spain (Batch No. E014)

Ципрофлоксацин Каби, раствор для вливания, 400 мг/200 мг, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, D-61352 Bad Homburg, Germany, (Batch No. 15FC145F2) Моксифлоксацин, Bayer Vital GmbH, D-51368 Leverkusen, Germany (Batch No. BXGON82)

Ампициллин, 1,06 г порошка=1,0 г чистого вещества, Ratiopharm, D-89079 Ulm, Germany, (Batch No. L46849)

Цефтазидим, фортум, 2,0 г, 2,606 г порошка=2,328 г чистого вещества, MIP Pharma, D-66440 Blieskastel (Batch No. 1012)

Цефтриаксон, цефтриаксон-саар, 1,193 г порошка=1,0 г чистого вещества, MIP Pharma, D-66440 Blieskastel (Batch No. 2355000)

Имипенем, зиенам 500 мг/500 мг (имипенем+циластатин), MSD Sharp & Dohme GmbH, D-85540 Haar, Germany (Batch No. 2050470)

Пиперациллин/тазобактам, тазобак EF, 4 г/0,5 г, Pfizer Pharma GmbH, D-10785 Berlin (Batch No. AH2R/21)

Даптомицин, кубицин, 500 мг, раствор для вливания, Novartis Europharm Ltd., RH12 5АВ Horsham, UK (Batch No. CDC153D)

Линезолид, зивоксид, 2 мг/мл, раствор для вливания, Pfizer Pharma GmbH, D-10785 Berlin (Batch No. 12B08U10)

Тобрамицин, гернебцин, 80 мг/2 мл, раствор для вливания, Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH, D-64630 Heppenheim (Batch No. W081102.1) Ванкомицин, ванкомицин CP, 500 мг, 512 мг порошка = 500 мг чистого вещества, Hikma Pharma GmbH, D-82166 Grafelfing (Batch No. 111204.1) Тигециклин, тигацил, 50 мг, раствор для вливания, Wyeth Europe Ltd. Berks SL6 0РН, UK (Batch No. F75592).

1.3. Исследуемые штаммы и штаммы, предназначенные для контроля качества

Исследуемые штаммы бактерий выбирали на основании их профилей чувствительности к антибактериальным средствам, выражающихся в особенном, с трудом поддающимся воздействию механизме устойчивости; они не являются штаммами, в настоящими время клинически и эпидемиологически значимыми, вызывающими инфекции дыхательных путей или кожи и мягких тканей, или других инфекционных заболеваний.

Обычно в каждой группе исследуемых штаммов в каждый образец включали один обладающий чувствительностью штамм дикого типа. Этот обладающий чувствительностью штамм чаще всего являлся таким же, как штаммы АТСС, предназначенные для контроля качества, указанные в разделе 1.1; дополнительные обладающие чувствительностью штаммы АТСС дикого типа приведены ниже:

Грамотрицательные бактерии:

Е. coli АТСС 25922 (предназначен для контроля качества при определении МИК)

Е. coli NRZ-00401 (металло-β-лактамаза VIM-1)

Е. coli NRZ-00302 (металло-β-лактамаза NDM-1)

Е. coli GNS-2601 (ESBL СТХ-М-15)

K. pneumoniae АТСС 13883 (предназначен для контроля качества при определении МИК)

K. pneumoniae NRZ-00002 (ОКСА-48)

K. pneumoniae NRZ-00535 (VIM-1)

K. pneumoniae NRZ-00103 (KPC-2)

P. mirabilis АТСС 9240 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)

P. mirabilis NRZ-00185 (AmpC, тип CMY-2)

P. aeruginosa АТСС 10145 (предназначен для контроля качества при определении МИК)

P. aeruginosa NRZ-00425 (VIM-1)

Е. cloacae АТСС 13047 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)

Е. cloacae NRZ-00239 (VIM-1)

Грамположительные бактерии:

S. aureus АТСС 29213 (предназначен для контроля качества при получениях зависимостей для количества уничтоженных бактерий)

S. aureus RNG1GH 001 (предназначен для контроля качества при получениях зависимостей для количества уничтоженных бактерий)

S. aureus DSM 11823, клон 16 (MSSA, обладающий устойчивостью к хинолону) S. aureus АТСС 33593 (MRSA)

S. aureus NRS-119 (MRSA, обладающий устойчивостью к линезолиду и хинолону)

S. aureus Visa Mu 50 (MRSA, обладающий средней чувствительностью к ванкомицину)

Е. faecalis АТСС 29212 (предназначен для контроля качества)

E. faecalis V583 (VanB)

Е. faecium DSMZ 2146 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)

Е. faecium UW 3695 (обладающий устойчивостью к линезолиду и хинолону)

S. pneumoniae АТСС 49619 (предназначен для контроля качества при определении МИК)

S. pneumoniae АТСС 33400 (обладающий чувствительностью штамм дикого типа)

S. pneumoniae BAY 19397 (обладающий устойчивостью к пенициллину, макролиду, хинолону)

1.4. Среда

Использовали бульон Мюллера-Хинтона, сбалансированный по катионному составу (САМНВ) (Becton-Dickinson-Diagnostics, D-69126 Heidelberg, Germany).

1.5. Получение инокулята

Исследуемые штаммы пересевали в колумбийский агар и инкубировали при 36+/-1°С в течение ночи.

Помещенный в пробирку 3-5 мл стерильный 0,85% раствор NaCl инокулировали пятью или большим количеством колоний, полученных в планшетах с агаром, и мутность регулировали таким образом, что она соответствовала стандарту МакФарланда №0,5 (1×10⁸ КОЕ/мл (КОЕ - колониеобразующая единица)).

1 мл Суспензии бактерий переносили в пробирку, содержащую 10 мл САМНВ, и тщательно встряхивали (1 мл S. pneumoniae в 10 мл САМНВ +5% лизированной крови лошади). Образцы в столбцах лунок 1-15 96-луночного планшета инокулировали с помощью 5 мкл этой суспензии (1-15 = раствор антибактериального средства, 16 = стерильная среда, не содержащая исследуемого вещества).

Планшеты осторожно встряхивали примерно в течение 5 мин и затем инкубировали при 36°С в течение 18-24 ч.

Мутность определяли визуально с использованием зеркала. Конечный объем: 105 мкл (100 мкл раствора антибактериального средства, 5 мкл суспензии бактерий)

Конечная концентрация бактерий: 5×10⁵ КОЕ/мл

Конечные концентраций антибактериальных средств: 0,06-16 мг/л

1.6. Исследования синергизма и определение индекса ФИК (фракционная ингибирующая концентрация)

Исследования синергизма проводили по трем методикам (Neu Н.С., Fu K.Р. Synergy of azlocillin and mezlocillin combined with aminoglycoside antibiotics and cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13 (5): 813-819):

1. Одно средство, включенное в комбинацию, при концентрации, эквивалентной половине (0,5) его минимальной ингибирующей концентрации (МИК), добавляли к образцам соединения 1 увеличивающихся концентраций.

2. Для исследования комбинации одного средства, включенного в комбинацию, и соединения 1 при концентрациях, эквивалентных 1+1, 1+2, 2+1 и 2+2 × МИК, использовали методики с получением зависимостей для количества уничтоженных бактерий. Исследование зависимости количества уничтоженных бактерий от времени проводили путем добавления объединенных антибактериальных средств к культурам Е. coli в фазе логарифмического роста (10 мл), разведенных до 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и выращивания в колбах объемом 50 мл при 37°С.

3. Использовали методику "шахматной доски" с двукратным разведением с использованием в каждом исследовании одного средства, включенного в комбинацию, и соединения 1 (Pillai, S., Moellering R., Eliopoulos G. Antimicrobial combinations, In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD., 2005, pp. 365-440).

Методика "шахматной доски", фракционная ингибирующая концентрация (ФИК) и индекс ФИК:

Методику "шахматной доски" для определения бактерицидной активности с использованием микроразведений в бульоне использовали так, как описано ранее (Pillai, S., Moellering R., Eliopoulos G. Antimicrobial combinations, In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD., 2005, pp. 365-440). Исследовали серийные разведения двух антибактериальных средств А и В (т.е. одно средство, включенное в комбинацию, и соединение 1). "Шахматная доска" состоит из столбцов, в которых каждая лунка содержит одинаковое количество антибактериального средства А и вдоль оси × проводит i разведений, и из рядов, в которых каждая лунка содержит одинаковое количество антибактериального средства В и вдоль оси у проводят j разведений, т.е. серийные разведения антибактериальных средств А и В соответственно титруют в прямоугольной системе координат. Результатом является то, что все лунки содержат разные комбинации двух антибактериальных средств так, что антибактериальное средство А в каждой концентрации объединено с антибактериальным средством В в каждой концентрации. Во все планшеты также включены контрольные образцы для роста и стерильности. Использовали бактериальный инокулят, обладающий концентрацией, равной 5×10⁵ КОЕ/мл (готовили, как описано выше). Планшеты для микротитрования инкубировали при 37°С в течение 18 ч.

Фракционная ингибирующая концентрация (ФИК) является математическим выражением для описания воздействия комбинации двух антибактериальных средств А и В. ФИК рассчитывали, как МИК антибактериального средства А и антибактериального средства В, использующихся в комбинации, деленную на МИК только антибактериального средства А или только антибактериального средства В. Индекс ФИК используют для определения того, какое воздействие оказывает комбинация: синергетическое, аддитивное, индифферентное или антагонистическое (Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. European Committee for Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) of the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). EUCAST definitive document E.Def 1.2; Clin Microbiol Infect Dis 2000; 6:503-508):

- Воздействие определяли, как синергетическое, если индекс ФИК составлял менее 0,5.

- Воздействие определяли, как аддитивное или индифферентное, если индекс ФИК составлял 0,5-4 (аддитивное воздействие>0,5 - 1; индифферентное воздействие >1-4).

- Воздействие определяли, как антагонистическое, если индекс ФИК составлял более 4.

ФИК и индекс ФИК соответственно рассчитывали в соответствии с приведенными ниже уравнениями:

ФИК_(А)=МИК_{(А в присутствии В)}/МИК_{(только А)}

ФИК_(В)=МИК_{(B в присутствии А)}/МИК_{(Только в)}

Индекс ФИК=ФИК_(А)+ФИК_(В)

2. Результаты

2.1. Контроли качества

В исследованиях чувствительности в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества, использовали международно принятые штаммы Е. coli АТСС 25922, K. pneumoniae АТСС 13883 и P. aeruginosa АТСС 10145. МИК различных исследуемых средств для воздействия на эти штаммы, предназначенные для контроля качества, находились в диапазоне приемлемых значений, определенных CLSI.

В дополнение к эталонным штаммам АТСС, использующимся в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества при определении МИК, в исследованиях зависимости количества уничтоженных бактерий от времени в качестве штаммов, предназначенных для контроля качества, использовали S. aureus АТСС 29213 и S. aureus RNG1GH 001. В этом исследовании S. aureus АТСС 29213 обрабатывали моксифлоксацином в 7 разных экспериментах; моксифлоксацин был выбран в качестве эталонного лекарственного средства. Кроме того, обладающий чувствительностью по отношению к соединению 1 штамм S. aureus RN1GH 001 обрабатывали соединением 1 при различных концентрациях в разных экспериментах, чтобы можно было оценить воспроизводимость антибактериального воздействия соединения 1.

2.2. Определение МИК соединения 1 в присутствии средств, включенных в комбинацию

Значения, приведенные ниже в таблицах 1А-1С и 2А-2С, представляют собой или МИК соответствующих веществ, использующихся по отдельности, или, в случае исследования комбинаций, МИК только соединения 1, поскольку исследования комбинаций проводили при использовании разных средств, включенных в комбинацию, при субингибирующих концентрациях, соответствующих 0,5× их соответствующие МИК (см. раздел 1.6), таким образом, не получали МИК отдельных средств, включенных в комбинацию.

Эксперименты, результаты которых приведены в таблице 1А, повторяли трижды; все другие исследования, результаты которых приведены в таблицах 1В и 1С, и таблицах 2А, 2В и 2С, проводили один раз.

Активность по отношению к грамотрицательным бактериям (см. таблицы 1А, В и С):

Колистин, фосфомицин: соединение 1 обладало низкой активностью по отношению к Enterobacteriaceae или неферментирующим бактериям. Колистин обладал активностью по отношению к Enterobacteriaceae, но не обладал активностью по отношению к исследуемым штаммам P. aeruginosa. Исследовали активность фосфомицина по отношению к Е. coli и только по отношению к этому штамму он обладал неравномерной активностью.

В случае комбинации соединения 1 с колистином МИК соединения 1 для воздействия на Enterobacteriaceae уменьшалась на 6 или даже 9 шагов титрования (таблица 1А).

В случае комбинации соединения 1 с фосфомицином МИК соединения 1 уменьшались на 2-3 шага титрования для воздействия на 2 штамма Е. coli и на >9 шагов титрования для воздействия на остальные исследуемые штаммы Е. coli (таблица 1А).

Тобрамицин, ципрофлоксацин, тигециклин: тобрамицин обладал активностью только по отношению к обладающим чувствительностью штаммам дикого типа, а также по отношению к штамму P. mirabilis, продуцирующему CMY-2; МИК тобрамицина для воздействия на остальные исследуемые штаммы превышали 4 мг/л. Ципрофлоксацин обладал активностью по отношению к штаммам дикого типа и по отношению к двум штаммам, продуцирующим β-лактамазу (Е. coli NRZ-00401 и P. mirabilis NRZ-00103). МИК ципрофлоксацина для воздействия на остальные штаммы превышали 16 мг/л. В случае комбинации соединения 1 с ципрофлоксацином МИК соединения 1 для воздействия на все исследуемые штаммы уменьшались. МИК соединения 1 для воздействия на штаммы дикого типа существенно уменьшались, тогда как МИК соединения 1 для воздействия на отдельные обладающие устойчивостью штаммы не изменялись (таблица 1В). Тигециклин при концентрации, равной 0,5 мг/л, подавлял рост бактерий штамма Е. coli АТСС 25922; тигециклин при концентрациях, равных >2 мг/л, подавлял рост бактерий всех других исследуемых штаммов. В случае комбинации соединения 1 с тигециклином активность соединения 1 по отношению к исследуемым штаммам грамположительных бактерий не изменялась (таблица 1В).

Имипенем, смесь пиперациллин/тазобактам, цефтазидим: из всех исследуемых β-лактамов имипенем обладал самой высокой активностью; при концентрациях, равных <8 мг/л, он подавлял рост бактерий всех исследуемых штаммов, за исключением P. aeruginosa NRZ-00185 и K. pneumoniae NRZ-00103 (таблица 1С). В случае комбинации соединения 1 с имипенемом значения МИК соединения 1 не изменялись. Смесь пиперациллин/тазобактам обладала активностью по отношению к штаммам дикого типа Е. coli, K. pneumoniae и Р. mirabilis; МИК для воздействия на остальные штаммы составляли >4 мг/л. В случае комбинации соединения 1 со смесью пиперациллин/тазобактам МИК соединения 1 для воздействия на три исследуемых штамма (Е. coli АТСС 25922, Е. coli GNS2601; P. aeruginosa АТСС 10145) уменьшались на 2-3 шага разведения, но активность соединения 1 по отношению к другим исследуемым штаммам не изменялась. Цефтазидим при низких концентрациях, равных <0,5 мг/л, подавлял рост бактерий штаммов дикого типа Е. coli, K. pneumoniae и Р. mirabilis; МИК для воздействия на остальные штаммы превышала 2 мг/л. Комбинация соединения 1 с цефтазидимом обладала выраженной активностью по отношению к двум штаммам P. aeruginosa, но по отношению к другим исследуемым штаммам активность соединения 1 не изменялась (таблица 1С).

Активность по отношению к грамположительным бактериям (см. таблицы 2А, В и С):

Соединение 1 обладало активностью по отношению ко всем исследуемым штаммам грамположительных бактерий независимо от их профиля чувствительности; соединение 1 при концентрациях, равных <0,25 мг/л, подавляло рост штаммов бактерий дикого типа так же, как и рост штаммов бактерий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (таблицы 2А-2С).

Ампициллин, цефтриаксон: β-лактамы - ампициллин и цефтриаксон обладали активностью только по отношению к штаммам дикого типа или штаммам MSSA (таблица 2А). Активность соединения 1 при его использовании в комбинации с обеими β-лактамами являлась такой же, как активность использующегося отдельно соединения 1, в пределах допустимого диапазона отклонений (+/- 1 или 2 шага титрования), по отношению к большинству исследуемых штаммов, за исключением того, что в случае комбинации с ампициллином МИК соединения 1 для воздействия на штаммы MRS A NRS-119 и Visa Mu 50 уменьшались от 1 до 0,25 мг/л и от 0,06 до <0,00003 мг/л соответственно; МИК соединения 1 для воздействия на Е. faecium DSMZ 2146 также уменьшалась от 0,06 до <0,00003 мг/л. В случае комбинации с цефтриаксоном МИК соединения 1 для воздействия на S. pneumoniae 19397 уменьшалась от 0,004 до <0,00003 мг/л (таблица 2А).

Ванкомицин, даптомицин: ванкомицин и даптомицин обладали активностью по отношению ко всем штаммам грамположительных бактерий, за исключением обладающего устойчивостью к ванкомицину штамма Е. faecalis V583, для воздействия на который МИК ванкомицина равнялась 32 мг/л и МИК даптомицина равнялась 4 мг/л. Активность соединения 1 при его использовании в комбинации с ванкомицином или даптомицином по отношению к этим исследуемым штаммам являлась такой же, как активность использующегося отдельно соединения 1, в пределах допустимого диапазона отклонений (таблица 2В).

Моксифлоксацин, линезолид, тигециклин: моксифлоксацин обладал высокой активностью по отношению к большинству штаммов грамположительных бактерий, за исключением S. aureus NRS-119 и Visa Mu 50, обладающего устойчивостью к линезолиду и хинолону Е. faecium UW 3695 и обладающего множественной лекарственной устойчивостью S. pneumoniae 19397. Линезолид при концентрациях, равных<4 мг/л, подавлял рост бактерий всех исследуемых штаммов, за исключением S. aureus NRS-119 и Е. faecium UW 3695. Тигециклин обладал высокой активностью по отношению ко всем исследуемым штаммам при концентрациях, равных <0,5 мг/л (таблица 2С). Соединение 1 при его использовании в комбинации с моксифлоксацином обладало такой же активностью, как и при его использовании отдельно, по отношению к стафилококкам АТСС 29213, клона 16 и АТСС 33593; однако активность соединения 1 по отношению ко всем другим исследуемым штаммам увеличилась и МИК уменьшились до равных <0,000025 мг/л. Аналогичным образом, соединение 1 при его использовании в комбинации с линезолидом обладало такой же активностью, как и использующееся отдельно соединение 1, по отношению к стафилококкам АТСС 29213, клона 16 и АТСС 33593; однако активность соединения 1 при его использовании в комбинации с линезолидом по отношению ко всем другим исследуемым штаммам увеличилась и МИК уменьшились до равных <0,000001 мг/л (за исключением обладающего устойчивостью к хинолону и линезолиду штамма Е. faecalis UW 3695, для воздействия на который МИК комбинации равнялась 2 мг/л, а МИК использующегося отдельно соединения 1 равнялась 0,06 мг/л) (таблица 2С).

2.3. Зависимости количества уничтоженных бактерий от времени при воздействии соединения 1 в присутствии колистина и фосфомицина

Исследовали зависимость количества жизнеспособных микроорганизмов от времени при воздействии соединения 1 при его использовании в комбинации с колистином и фосфомицином. Количества жизнеспособных микроорганизмов, определенные через 8 ч, приведены в таблицах 3А и 3В. Рассчитанные скорости уничтожения приведены в таблицах 4А и 4В.

Штаммы Е. coli АТСС 25922, NRZ-00401, NRZ-00302 и GNS-2601 обрабатывали комбинациями соединения 1 с колистином и фосфомицином соответственно при концентрациях, равных 1×МИК и 2×МИК. Исследовали следующие средства, включенные в комбинацию:

- 1×МИК соединения 1+1×МИК колистина или фосфомицина (1+1)

- 1×МИК соединения 1+2×МИК колистина или фосфомицина (1+2)

- 2×МИК соединения 1+1×МИК колистина или фосфомицина (2+1)

- 2×МИК соединения 1+2×МИК колистина или фосфомицина (2+2)

Соединение 1 при концентрации, равной 1×МИК или 2×МИК, обладало бактериостатической активностью в течение первых 4-6 часов по отношению к этим исследуемым штаммам грамотрицательных бактерий; затем происходило возобновление роста бактерий. Аналогичным образом, фосфомицин обладал бактериостатической активностью по отношению к штаммам АТСС 25922, NRZ- 00401 и обладал бактерицидной активностью по отношению к штаммам NRZ-00302 и GNS-2601, однако не обеспечивал удаление последних двух штаммов из исследуемой системы (таблица 3А). Колистин обладал бактерицидной активностью по отношению к 4 исследуемым штаммам Е. coli и обеспечивал уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов до находящегося ниже предела обнаружения в течение 6-8 ч (за исключением штамма NRZ-00302, количество жизнеспособных микроорганизмов которого значительно уменьшалось в течение 8 ч и происходило их полное удаление в течение 24 ч) (таблица 3В).

Соединение 1 при его использовании в комбинациях с фосфомицином состава 1+1 и 2+1, обладало бактериостатической активностью по отношению к штаммам АТСС 25922 и NRZ-00401, но в отличие от обработки только соединением 1, происходило предотвращение возобновления их роста. При обработке комбинацией состава 1+2 количество жизнеспособных микроорганизмов штамма АТСС 25922 уменьшалось до 0,7 logio КОЕ/мл в течение 8 ч, но затем наблюдалось возобновление их роста с увеличением количества до 3,9 log]о КОЕ/мл (таблица 3А). При обработке комбинацией состава 2+2 в течение 24 ч происходило удаление исследуемого штамма Е. coli АТСС 25922 из системы. Комбинации составов 1+1 и 1+2 оказывали бактериостатическое воздействие на штамм NRZ-00401, при обработке комбинацией состава 1+2 количество жизнеспособных микроорганизмов уменьшалось до 2,9 logio КОЕ/мл в течение 8 ч, затем происходило возобновление роста. При обработке комбинациями соединение 1+ фосфомицин всех составов в течение 24 ч происходило удаление штаммов NRZ-00302 и GNS-2601 из исследуемой системы.

При обработке любой из комбинаций соединения 1 с колистином, а также при обработке только колистином, в течение 24 ч происходило удаление штаммов из исследуемой системы (таблица 3В).

Усиливающееся уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов исследуемых штаммов Е. coli, в частности, повышенная активность комбинации соединения 1 с фосфомицином, также выражается в повышении скорости уменьшения количества жизнеспособных микроорганизмов. Результаты, обобщенные в таблицах 4А и 4В, представляют собой скорости уничтожения, рассчитанные для первых 4 часов обработки веществами, использующимися по отдельности, или их комбинациями. Результаты, обобщенные в таблице 4А, показывают, что использующиеся по отдельности соединение 1 и фосфомицин обеспечивают уменьшение скорости роста двух из четырех исследуемых штаммов. Комбинации двух средств обеспечивают уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов при скоростях уничтожения, находящихся в диапазоне от 1,01 до 2,38 ч^-1.

Выраженная бактерицидная активность колистина по отношению к исследуемым штаммам Е. coli не повышалась (за исключением Е. coli АТСС 25922) при использовании комбинации колистина с соединением 1 (таблица 4 В).

Таблица 4 В. Воздействие соединения 1 (МСВ), колистина или комбинаций этих двух средств при концентрациях, равных 1×МИК или 2×МИК, на скорости роста и уничтожения четырех исследуемых штаммов Е. coli соответственно. Положительные значения (отмеченные знаком "+") указывают на рост, все остальные значения являются отрицательными и означают скорости уменьшения количества жизнеспособных микроорганизмов, т.е. скорости уничтожения, k(ч^-1)

2.4 Титрование по методике "шахматной доски" соединения 1 и колистина

Титрование по методике "шахматной доски" проводили трижды. Соединение 1 в каждой концентрации, находящейся в диапазоне от <0,015 до 256 мг/л, объединяли с колистином в каждой концентрации, находящейся в диапазоне от <0,015 до 256 мг/л.

Исследуемые штаммы Е. coli АТСС 25922 (обладающий чувствительностью эталонный штамм), Е. coli NRZ-00302 (β-лактамаза NDM-1), K. pneumoniae NRZ-00535 (β-лактамаза VIM-1), P. aeruginosa NRZ-00425 (β-лактамаза VIM-2), Е. cloacae АТСС 13047 (обладающий чувствительностью эталонный штамм) и Е. cloacae NRZ-00239 (В-лактамаза VIM-1) обрабатывали соединением 1 и колистином при каждой концентрации.

Обычно при его использовании в комбинации с колистином при концентрациях, равных 2,0хМИК или по меньшей мере 4,0хМИК, МИК соединения 1 уменьшались до равных менее 0,015 мг/л, тогда как при его использовании в комбинации с колистином при концентрациях, равных менее 0,25хМИК, МИК соединения 1 для воздействия на большинство штаммов, за исключением Е. cloacae АТСС 13047, не изменялись. Е. cloacae АТСС 13047 обладал устойчивостью по отношению к колистину при МИК, равной 256 мг/л; в случае комбинаций соединения 1 с колистином при концентрации, равной 128 мг/л, МИК соединения 1 уменьшались от равных >256 до 1- 0,5 мг/л; даже при такой низкой концентрации колистина, как равная 2 мг/л, МИК соединения 1 уменьшалась до 1-4 мг/л.

Результаты, обобщенные в таблице 5, представляют собой воздействие комбинации на МИК соединения 1 при использованием колистина при одной субингибирующей (т.е. 0,5×МИК), одной ингибирующей (т.е. 1,0×МИК) и двух сверхингибирующих концентрациях (т.е. 2,0хМИК и 4,0×МИК).

Результаты, обобщенные в таблице 5, показывают, что при использовании колистина при ингибирующей и сверхингибирующей концентрациях происходит уменьшение МИК соединения 1 от равного >256 до равного <0,015 мг/л. Индексы ФИК для комбинаций соединения 1 с колистином находятся в диапазоне от 0,5 до 1,8 в присутствии колистина при субингибирующей концентрации, в диапазоне от 1,0 до 2,0 в присутствии колистина при ингибирующей концентрации и в диапазоне от 2,0 до 4,0 в присутствии колистина при сверхингибирующей концентрации.

Таблица 5. Титрование по методике "шахматной доски" соединения 1 в комбинации с колистином по отношению к 6 выбранным индикаторным штаммам. Исследовали следующие штаммы: Е. coli АТСС 25922 (Ее АТСС); Е. coli NRZ-00302 (Ее NRZ), K. pneumoniae NRZ-00535 (kpn NRZ), P. aeruginosa NRZ-00425 (Pa NRZ), E. cloacae ATCC 13047 (Eel АТСС) и E. cloacae NRZ-00239 (Eel NRZ). (Параметры: МИК указаны в мг/л; МИК МСВ = МИК соединения 1; МИК МСВ,+0,5×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 0,5×МИК; МИК МСВ,+1,0×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 1,0×МИК; МИК МСВ,+2,0×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 2,0×МИК; МИК МСВ,+4,0×МИК колистина = МИК соединения 1 в присутствии колистина при концентрации, равной 4,0хМИК; индекс ФИК, 0,5хМИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 0,5×МИК; индекс ФИК, 1,0×МИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 1,0×МИК; индекс ФИК, 2,0×МИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 2,0×МИК; индекс ФИК, 4,0хМИК колистина = индекс ФИК в присутствии колистина при концентрации, равной 4,0×МИК; индексы ФИК представляют собой средние

3. Обсуждение

3.1. Комбинация соединения 1 с колистином и фосфомицином

Исследовали воздействие колистина и фосфомицина в комбинации с соединением 1 на выбранные грамотрицательные бактерии, продуцирующие β-лактамазы разных типов; продуцирование обладающих широким спектром активности β-лактамаз (ESBL) часто сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Усиливающееся распространение обладающих множественной лекарственной устойчивостью бактерий приводит к уменьшению количества возможностей лечения, поэтому разработка новых средств и/или применение комбинаций антибактериальных средства может обеспечить решение этой задачи. Выбранные грамотрицательные бактерии, продуцирующие значения, полученные в 2 или 3 экспериментах, или являются результатом одного эксперимента) ESBL (например, CTX-M-15, VIM, NDM-1), обрабатывали соединением 1 в комбинации с колистином и в некоторых экспериментах соединением 1 в комбинации с фосфомицином.

Из результатов, приведенных в разделе 2.2, очевидно, что использование и колистина, и фосфомицина при субингибирующих концентрациях не повышает чувствительность исследуемых штаммов к соединению 1, поскольку МИК соединения 1 для воздействия на исследуемые штаммы не уменьшались (таблица 1А).

Поскольку в этой первой серии экспериментов колистин или фосфомицин только при одной субингибирующей концентрации объединяли с соединением 1 при разных концентрациях, для исследования комбинаций соединения 1 и колистина использовали методику "шахматной доски" (см. раздел 2.4). В соответствии с этой методикой каждый исследуемый штамм обрабатывают каждым из двух средств, включенных в комбинацию, при каждой концентрации, т.е. соединением 1 и колистином. Индекс ФИК является параметром, который обычно используют в качестве показателя синергетического, аддитивного, индифферентного и антагонистического воздействия. Воздействие определяют, как синергетическое, если индекс ФИК составляет менее 0,5. Воздействие определяют, как аддитивное или индифферентное, если индекс ФИК составляет 0,5-4 (аддитивное воздействие >0,5-1; индифферентное воздействие >1-4). Воздействие определяют, как антагонистическое, если индекс ФИК составляет более 4 (Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. European Committee for Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) of the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). EUCAST definitive document E.Def 1.2; Clin Microbiol Infect Dis 2000; 6:503-508). Результаты, обобщенные в таблице 5, показывают, что для всех штаммов, обработанных соединением 1 с добавлением колистина при концентрации, равной 0,5×МИК или 2×МИК, индексы ФИК находятся в диапазоне от 0,5 до 2,5, что указывает на индифферентное воздействие.

Однако значения индексов ФИК следует интерпретировать с осторожностью: Например, среднее значение индекса ФИК, равное 2,0 и 2,3, рассчитано для Е. cloacae NRZ-00239 при использовании комбинации соединения 1 с колистином при концентрации, равной 1×МИК и 2×МИК, соответственно. Это произошло вследствие того, что, например, в одном из экспериментов МИК колистина равнялась 1 мг/л и МИК соединения 1 равнялась 256 мг/л, поэтому индекс ФИК для комбинации 1 мг/л колистина+256 мг/л соединения 1 равнялся 2,0(=(1/1)+(256/256)), что указывает на индифферентное воздействие. Однако в другом эксперименте обработка этого исследуемого штамма колистином при концентрации, равной 2×МИК, и соединением 1 привела к существенному повышению его чувствительности к соединению 1, на что указывало значение МИК соединения 1, равное <0,015 мг/л. Индекс ФИК для этой комбинации 2 мг/л колистина +0,015 мг/л соединения 1 равнялся 2,00006 (=(2/1)+(0,015/256)), т.е. не отличался от полученного выше и также указывает на индифферентное воздействие. Индекс ФИК для комбинации 4 мг/л колистина +0,015 мг/л соединения 1 равнялся ровно 4. Этот пример показывает, что расчет индексов ФИК не находится в соответствии с определением синергетического, аддитивного, индифферентного или антагонистического воздействия. Хотя методику "шахматной доски" и расчет индексов ФИК принято использовать для оценки результатов исследования комбинации, эта методика обладает существенными ограничениями: Она дает только результаты, количественно характеризующие ингибирующую, но не бактерицидную активность, и дает только категорический результат (т.е. наличие или отсутствие роста), но не дает поэтапный результат, количественно характеризующий уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов. Наиболее важным является то, что при расчете индексов ФИК неверно предполагают, что все компоненты комбинации обладают линейной зависимостью концентрация-ответ (Pillai S К, Moellering RC, Eliopoulos GM. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Laboratory Medicine. Lorian V (Ed.), chapter 9, 5^th edition, 2005, Lippincrott Raven). Линейная зависимость концентрация-ответ получена для колистина, фторхинолонов и аминогликозидов, но не для β-лактамов или соединения 1. Поэтому индексы ФИК обладают лишь ограниченной прогностической ценностью для характеризации воздействия комбинаций соединения 1 с другими средствами. Существенное уменьшение МИК соединения 1 от 256 до <0,015 мг/л для воздействия на 5 исследуемых штаммов и от 8-16 до <0,015 мг/л для воздействия на штамм Е. coli АТСС 25922 при его использовании в комбинации колистином при концентрации, равной от 2×МИК до 4×МИК, и одновременное обеспечение индексов ФИК, равных от 0,6 до 4,0, показывает, что расчет индексов ФИК не является методикой, подходящей для описания воздействия комбинации.

Этот факт подтвержден теми данными, что, хотя индексы ФИК указывают на индифферентное воздействие, эксперименты с получением зависимостей для количества уничтоженных бактерий показали, что соединение 1, обладающее низкой активностью по отношению к грамотрицательным бактериям при его использовании отдельно, обладает бактерицидной активностью по отношению к исследуемым штаммам грамотрицательным бактерий в присутствии колистина или фосфомицина при концентрациях, равных 1×МИК и 2×МИК (см. раздел 5.3). Комбинация соединения 1 с колистином или фосфомицином обеспечивает уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов и удаление исследуемых штаммов из системы происходит намного быстрее, чем при использовании каждого средства по отдельности (таблицы 3А, 3В и 4А, 4В). Данные о том, что использование колистина или фосфомицина при ингибирующих или сверхингибирующих концентрациях повышает активность соединения 1 по отношению к индикаторным штаммам грамотрицательных бактерий также дублируются тем фактом, что по данным титрования по методике "шахматной доски" МИК соединения 1 уменьшаются, например, от 256 мг/л до таких низких значений, как равные <0,015 мг/л. Таким образом, использование колистина при ингибирующих или сверхингибирующих концентрациях уменьшает МИК соединения 1. Этот результат можно объяснить тем фактом, что, как известно, полимиксины увеличивают проницаемость наружной мембраны грамотрицательных бактерий (Vaara М. Agents that increase the permeability of the outer membrane. Microbiol Rev 1992; 56 (3): 395-411), что приводит к уменьшению МИК средств, в других случаях обладающих более низкой активностью. Однако результат этого исследования, показывающий, что использование соединения 1 при концентрациях, соответствующих 1×МИК, повышает бактерицидную активность колистина, является неожиданным.

Таким образом, комбинация соединения 1 и колистина обеспечивает повышение бактерицидной активности, что делает антибактериальную терапию более эффективной. Кроме того, важно отметить, что не наблюдали антагонистическое воздействие и, таким образом, комбинация соединения 1 с колистином существенно расширяет спектр антибактериальной активности соединения 1 по отношению к грамположительным бактериям и распространяет его на грамотрицательные патогены, включая штаммы, с трудом поддающиеся воздействию и обладающие множественной лекарственной устойчивостью.

3.2. Комбинация соединения 1 со средствами, включенными в комбинацию

Воздействие на грамотрицательные бактерии:

Комбинации соединения 1 с антибактериальными средствами, отличающимися от колистина или фосфомицина, которые использовали в клинических условиях для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами, оказывали индифферентное воздействие (см. раздел 2.2, таблицы 1В и 1С), что указывает на то, что соединение 1, вероятно, можно объединить с β-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами или тигециклином для эмпирического лечения пациентов.

Воздействие на грамположительные бактерии:

В случае комбинации соединения 1 с ампициллином или цефтриаксоном при концентрации, равной 0,5хМИК, с одной стороны, происходило уменьшение МИК соединения 1 для воздействия на 3 индикаторных штамма MRSA, но, с другой стороны, не происходило такое уменьшение для воздействия на исследуемые штаммы MSSA (раздел 2.2, таблица 2А). Этот результат является неожиданным, поскольку в мишени воздействия β-лактама в штаммах MRSA, в связывающем пенициллин белке 2, произошла мутация с обеспечением очень низкого сродства к β-лактаму. То же самое справедливо для воздействия комбинации соединения 1 с цефтриаксоном на S. pneumoniae BAY 19397. И в этом случае эта комбинация не оказывает воздействие на обладающий чувствительностью эталонный штамм. Представляется маловероятным, что обработка соединением 1 восстановит сродство мишени к β-лактамам. Поэтому полученный в этом исследовании результат, указывающий на то, что использование ампициллина или цефтриаксона при сверхингибирующих концентрациях в комбинации с соединением 1 обеспечивает синергетическое воздействие на MRSA и обладающие устойчивостью к β-лактаму стрептококки и энтерококки, являлся неожиданным. В комбинации соединения 1 с β-лактамами восстанавливается эффективность β-лактамов при борьбе с обладающими устойчивостью к метициллину или пенициллину стафилококками, стрептококками и энтерококками.

Комбинации соединения 1 с ванкомицином или даптомициномом (раздел 2.2, таблица 2В), или тигециклином (таблица 2С) оказывали индифферентное воздействие.

Комбинации соединения 1 с моксифлоксацином или линезолидом обеспечивали сильное синергетическое воздействие, при этом происходило уменьшение МИК соединения 1 до равного <0,000025 мг/л для воздействия на большинство штаммов (раздел 2.2, таблица 2С). Таким образом, в комбинации соединения 1 с моксифлоксацином или линезолидом, видимо, происходит восстановление их активности по отношению к обладающим устойчивостью к хинолону или оксазолидинону бактерий и повышает активность обоих компонентов комбинации по отношению к этим с трудом поддающимся воздействию обладающим МЛУ (множественная лекарственная устойчивость) грамположительным изолятам.

На основании приведенных выше результатов можно заключить, что:

1. Колистин существенно повышает активность гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) по отношению к грамположительным бактериям, что расширяет спектр антибактериальной активности гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) и распространяет его на грамотрицательные бактерии, включая штаммы, с трудом поддающиеся воздействию и обладающие МЛУ.

2. Вследствие индифферентного или синергетического воздействия комбинаций гибридные средства оксазолидинон-хинолон (такие как соединение 1) можно объединить с другими имеющимися в продаже антибактериальными средствами, использующимися для борьбы с грамотрицательными патогенами, и дополнить ограничивающийся преимущественно грамположительными бактериями спектр активности гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) для первоначального эмпирического лечения бактериальных инфекций.

3. При использовании комбинаций гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) с β-лактамами или моксифлоксацином и линезолидом, наблюдается сильное синергетическое воздействие на MRSA и обладающие МЛУ пневмококки или обладающие МЛУ энтерококки, при этом повышается активность гибридных средств оксазолидинон-хинолон (таких как соединение 1) и, вероятно, восстанавливается активность β-лактамов или моксифлоксацина и линезолида.

1. Комбинация для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающая:

i) по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона, которое выбрано из следующих соединений:

- 7-(4-{4-[5S-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенилэтинил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

1-циклопропил-6-фтор-7-[4-({2-фтор-4-[(5R)-5-(гидроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенокси}метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

или их фармакологически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и

ii) по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i) и выбрано из следующих соединений:

цефтриаксон, ампициллин, фосфомицин, полипептиды, линезолид и моксифлоксацин.

2. Комбинация по п. 1, в которой по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона выбрано из следующих соединений:

или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.

3. Комбинация по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.

4. Комбинация по п. 1, в которой по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона выбрано из следующих соединений:

или их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат; и

в которой по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение (ii) выбрано из следующих соединений: колистин, фосфомицин, ампициллин, цефтриаксон, моксифлоксацин и линезолид.

5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, содержащая комбинацию по любому из предыдущих пунктов и необязательно носители, и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества.

6. Набор компонентов для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций, включающий:

i) по меньшей мере одно гибридное соединение оксазолидинон-хинолона по любому из пп. 1, 2 или 4; и

ii) по меньшей мере одно дополнительное антибактериальное соединение, которое отличается от соединения (i), по любому из пп. 1, 3 или 4.

7. Комбинация по любому из пп. 1-4, или фармацевтическая композиция по п. 5, или набор компонентов по п. 6 для применения для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

8. Способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции или подверженного бактериальной инфекции, включающий введение субъекту комбинации по любому из пп. 1-4, фармацевтической композиции по п. 5 или набора компонентов по п. 6.

Изобретение относится к соединению формулы (I) , где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R(FA) имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли.

Композиция, содержащая протеинат серебра, и способ ее производства // 2675628

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, в частности к антибактериальной композиции. Композиция в форме таблетки для подавления роста патогенной микрофлоры включает протеинат серебра и поливинил-N-пирролидон и дополнительно содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту или динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или кальциевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и содержит компоненты в следующих соотношениях: 70-95 мас.% протеината серебра, 1-10 мас.% поливинил-N-пирролидона, 0,2-25 мас.% этилендиаминтетрауксусной кислоты или динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или кальциевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Способы лечения местных микробных инфекций // 2675360

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для предотвращения или лечения местной микробной инфекции у субъекта. Используют терапевтически эффективное количество композиции, содержащей полиэфирный ионофор, выбранный из наразина, салиномицина, лазалоцида, моненсина, семдурамицина, мадурамицина и лаидломицина, или его терапевтически приемлемую соль, и хелатирующий агент.

Тиазол-оксазол-модифицированные пептиды, обладающие способностью ингибировать бактериальную рибосому // 2674581

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, конкретно к новым тиазол-оксазол модифицированным пептидам, обладающим способностью ингибировать бактериальную рибосому Е.

Средство, обладающее антимикробным и антимикотическим действием // 2674334

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему противомикробным и антимикотическим действием. Средство, обладающее противомикробным и антимикотическим действием, содержащее извлеченные перколяцией из воздушно-высушенных плодов шиповника и рябины обыкновенной 1:1 компоненты - органические кислоты, дубильные вещества, кислота аскорбиновая, 40-70% раствор этанола, при определенном их соотношении.

Способ получения фурацилина // 2673491

Изобретение относится к области органической химии и раскрывает способ получения фурацилина. Способ включает конденсацию 5-нитрофурфурола с семикарбазидом основанием, полученным конденсацией гидразин-гидрата и мочевины.

Антибактериальное средство на основе бактериофага // 2672869

Изобретение относится медицине и касается антибактериального средства на основе суспензии частиц бактериофага. Средство характеризуется тем, что оно содержит кластерное серебро и поливинилпирролидон при следующем количественном содержании компонентов: кластерное серебро 0,25-15,0 мкг/мл, поливинилпирролидон в конечной концентрации 0,4-0,8 мг/мл, суспензия частиц бактериофага в концентрации 105-107 бое/мл.

Замещенные аминобензопентатиепины в качестве антимикробных средств // 2672472

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначено для лечения бактериальных и грибковых инфекций. В качестве антибактериальных и фунгицидных средств применяют замещенные аминобензопентатиепины общей формулы 1 ,где R=СН3 (Ia), R=CF3 (Ib).

Композиция, содержащая противомикробные ионы металла и четвертичное катионное поверхностно-активное вещество // 2672107

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противомикробную композицию, подходящую для применения на коже и ранах, содержащую источник ионов серебра, EDTA, присутствующую в виде двух-, трех- или четырехосновных солей EDTA в количестве от 0,2 % до 1% масс.

Специально разработанные липосомы для лечения бактериальных инфекций // 2672106

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой смесь пустых липосом для лечения или предотвращения бактериальной инфекции, содержащих холестерин (≥30 мас.%) и сфингомиелин в соотношении 5:1-1:2 (масс./масс.), с другими пустыми липосомами, содержащими липиды или фосфолипиды, выбранные из группы, состоящей из холестерина, сфингомиелинов, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов и фосфатидилсеринов, а также к способам лечения и профилактики бактериальных инфекций с использованием таких смесей, в том числе при совместном, параллельном и опосредованном их использовании со стандартными антибиотиками против бактериальной инфекции.

Средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении ингибитора активатора плазминогена 1-го типа // 2653493

Изобретения относятся к области органической химии, а именно к 6-(2,6-дихлорфенил)-2-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидро-7,10-метанофенантридин-4-карбоновой кислоте формулы (1). Также изобретение относится к способу его получения и фармацевтической композиции на его основе.

Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридин-1 (3н)-она гидрохлорида моногидрата // 2650643

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой твердую лекарственную форму, обладающую холинопозитивным и липидрегулирующим действием, содержащая в качестве активного вещества 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридин-1(3H)-он гидрохлорид моногидрат 11,5 масс.%.

Фармацевтическая антиретровирусная композиция // 2648457

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющую собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Способ лечения кандидоза полости рта препаратами лизобакт и циклоферон при использовании съемных ортопедических конструкций // 2642053

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии. В способе лечения кандидоза полости рта у пациентов со съемными ортопедическими конструкциями, включающем коррекцию базиса протеза, а также обработку воспаленных участков мягких тканей протезного ложа 3%-ным раствором перекиси водорода с последующим нанесением на обработанные участки 10%-ной метилурациловой эмульсии, согласно изобретению дополнительно назначают лизобакт местно по 1 таблетке 3 раза в сутки, медленно рассасывая препарат, в момент использования препарата ортопедические конструкции снимают; циклоферон принимают внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки за 30 мин до еды; длительность курса терапии две недели.

Комбинированный состав веществ, обладающий комплексной фармакологической активностью // 2622991

Изобретение относится к комбинированному составу, обладающему радиопротекторной и противорадиационной активностью. Указанный состав содержит (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил]-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[de]изохинолин.

Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина // 2616247

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана твердая лекарственная форма, включающая 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридин, кальций стеариновокислый, дикальция фосфат дигидрат, поливинилпирролидон, натрия додецилсульфат, тальк, сахар молочный в определенном массовом соотношении.

Способ повышения эффективности лечения больных туберкулезом // 2611398

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения больных туберкулезом. Способ включает определение степени приверженности больного лечению, путем его анкетирования, которое проводят в начале основного курса лечения.

Способ лечения детей с острыми респираторными инфекциями на фоне вторичной иммунной недостаточности // 2609865

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической иммунологии – аллергологии, и может быть использовано для лечения детей, страдающих частыми эпизодами острых респираторных инфекций на фоне вторичной иммунной недостаточности.

Новые соединения // 2598840

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой кольцо А и кольцо В представляют собой конденсированную бициклическую группу, R1 обозначает заместитель, выбранный из водорода, галогена или ORf7; каждый R2a, R2b, R2c, R3 независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -ORf7 или C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного одним или более заместителями, выбранными из =O и Е1; X обозначает прямую связь; Y обозначает -арилен-, -гетероарилен-, причем -арилен- и -гетероарилен- могут быть замещены Е3, причем Е3 обозначает галоген, или -гетероциклоалкилен-, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е4, RN обозначает водород или C1-6 алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е5; Z обозначает -С(О)-[Т1] - или -С(О)N(Rx3)-[Т1]-, в которых Т1 обозначает -(СН2)0-4-Т2- и Т2 обозначает прямую связь или -С(O)-N(Н)-СН2-; или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, причем эти соединения являются пригодными для использования в лечении заболеваний, в которых желательно и/или требуется ингибирование протеин- или липид-киназы (например, PI3-K, особенно класса I PI3K, семейства киназ PIM и/или mTOR), и особенно в лечении рака.

Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу // 2575174

Изобретение относится к новому способу синтеза производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу. Способ заключается в том, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин, или кротоновый альдегид, или коричный альдегид, или акрилонитрил и перемешивают при температуре +70°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в смеси эфира с гексаном.

Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина // 2671496

Изобретение относится к области органической химии, а именно к селективно замещенным соединениям хинолина формулы (I), в которой R8 представляет собой -Н или метил; R9 представляет собой -Н, метил или гидроксил; R10 представляет собой метил, гидроксил или NR11R12; и где R11 и R12 независимо выбирают, и где R11 представляет собой -H, метил или -СН2-С(O)CH2CH3; и R12 представляет собой -H, оксопирролидинил, диоксидотиопиранил, изопропилсульфонил, тетрагидропиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диметиламинэтансульфонил, аминоэтансульфонил, диметиламинопропансульфонил, С1-С6-алкил, который является линейным, разветвленным или циклическим, необязательно замещен метокси, -F, ≡N, метил оксетанилом, оксо-, метил имидазолилом, оксазолилом, необязательно замещенным метилом, пиразолилом, необязательно замещенным метилом или циано, C(O)R13, где R13 представляет собой C1-C7-алкил, который является циклическим, разветвленным или линейным, необязательно замещен NR13R14, где R13 и R14 независимо выбирают из метила и -Н; метокси, гидроксилом, метилтио, этилтио, метилсульфонилом, оксо-, тиазолидинилом, пиридинилом, пиразолопиридинилом, метил амино, тиазолилом, -F, морфолинилом, метилизоксазолилом, метил оксетанилом, аминооксетанилом, фенилом, необязательно замещенным гидроксилом, -C(O)NH2; пятичленным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, в котором 1 или 2 атома углерода заменены атомами азота, где циклоамин или циклодиамин необязательно замещен гидроксилом или метилом; или его фармацевтичеки приемлемой соли.