Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе новой гибридной молекулы варфарина с остолевой кислотой

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антикоагулянтное средство непрямого действия, включающее 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)-ацетат в качестве активного вещества. Лекарственное средство по настоящему изобретению обладает выраженным влиянием на систему свертывания крови и имеет более низкую токсичность, чем препараты, применяющиеся в медицинской практике. 7 ил., 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, и касается нового непрямого антикоагулянта на основе одной гибридной молекулы варфарина, а именно 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)ацетат, формулы 1,

которое обладает выраженным влиянием на систему свертывания крови и может найти применение в медицинской практике при лечении сердечнососудистых заболеваний.

Тромботические окклюзии артерий и вен являются основной причиной смерти и инвалидизации большинства больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Инфаркт миокарда, различные виды ишемического инсульта, тромбоз левого желудочка, искусственные клапаны сердца, венозные тромбо-эмболические осложнения (ВТЭО) - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) - вот далеко не полный перечень заболеваний требующих, с позиции медицины доказательств, длительной антитромботической терапии [Кропачева, Е.С. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической -терапии: пособие для врачей. - ООО М., "Издательская группа "Дуэт", 2015. 76 с.].

Антикоагулянты непрямого действия являются краеугольным камнем современной антитромботической терапии. Известно, что варфарин является одним из важных препаратов из производных кумарина (2Н-хромен-2-она, 2Н-1-бензопиран-2-она) и наиболее часто применяемым антикоагулянтом данной группы лекарственных препаратов. Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии. [Eikelboom J.W., Hirsh J, Spence F.A.r, et. al. Antiplatelet Drugs. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012. 141(2) (Suppl). e89S-e119S; Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Ред. Руда М.Я. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6(8). Приложение 1. С. 415-500].

Однако использование варфарина в медицинской практике ограничено ввиду его тяжелых побочных эффектов. Среди них нужно выделить возможность возникновения серьезных кровотечений [Ageno W., et. al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 141(2). e44s-e88s; Ansell J., Hirsh J., Hylek E., et. al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists, 8th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 133(6) (Suppl). 160s-198s].

С другой стороны, одной из актуальных задач современной фармацевтической науки является поиск высокоэффективных лекарственных средств, имеющих как природное, так и синтетическое происхождение.

Остол, 7-метокси-8-(3-метил-2-бутенил)-2Н-хромен-2-он, является природным кумарином, полученным из плодов растений Prangos ferulacea, Cnidium monnieri, и многих растений из семейства Apicaceae [Kuznetsova G.A., Abyshev A.Z. Natural (-)-7-methoxy-8-(β,γ-dihydroxyisopentyl)-coumarin // Chemistry of Natural Compounds. 1965. Vol. 1. №. 4. P. 220-223; Zhou Z. - W., Liu P. - X. Progress in study of chemical constituents and anti-tumor activities of Cnidium monnieri II Zhongguo Zhongyao Zazhi. 2005. Vol. 30, №. 17. P. 1309-1313; Jelodarian Z., Shokoohinia Y., Rashidi M., Ghiasvand, N., Hosseinzadeh L., Iranshahi M. New polyacetylenes from Echinophora cinerea (Boiss.) Hedge et Lamond // Nat. Prod. Res. 2017. №. 31. P. 2256-2263].

Следует подчеркнуть, что остол является перспективной кумариновой платформой промышленного масштаба в поиске новых лекарств, полученных путем химической модификации или гибридизации. Остол и его синтетические аналоги проявляют широкий спектр биологического действия. Они обладают противораковой, противовосполительной, противовирусной, гипогликемической, иммуномодулирующей и антикоагулятной активностью. [Zhang Z. R., el. al. Osthole: a review on its bioactivities, pharmacological properties, and potential as alternative medicine // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2015; Rosselli S. et. al. Antibacterial and anticoagulant activities of coumarins isolated from the flowers of Magydaris tomentosa II Planta medica, Vol. 73. №. 02. P. 116-120; Liang Y.C. et al. Hypoglycemic activity of osthole // Патент США. 2012. №8198320].

Кроме того, за последние несколько лет с развитием фармацевтической химии, гибридный подход при создании новых высокоактивных гибридных лекарственных средств, получил значительное внимание, поскольку он позволил синтезировать целый ряд гибридных субстанций с улучшенной биологической активностью по отношению к исходным соединениям. [Calderone V. An update on hybrid drugs in cardiovascular drug research // Expert. Opin. Drug Discov. 2008. Vol. 3. №. 12. P. 1397-1408; Mishra S., Singh P. Hybrid molecules: The privileged scaffolds for various pharmaceuticals. European journal of medicinal chemistry. 2016. Vol. 124. P. 500-536].

В связи с изложенным, разработка новых непрямых антикоагулянтов из других групп гетероциклических или гибридных соединений на основе варфарина, лишенных вышеперечисленных побочных действий, обладающих выраженной антикоагулятной активностью, является актуальной для практической медицины.

Задача изобретения - расширение арсенала антикоагулянтов непрямого действия, поиск нового средства на основе химической структуры варфарина, имеющего более низкую токсичность, чем препарат, применяющиеся в медицинской практике, а именно варфарин и обладающего выраженным влиянием на систему свертывания крови.

Сущность получения гибридного соединения из остолевой килоты и варфарина - (2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)ацетат (1) заключается в двухстадийном синтезе:

а) Окисление остола с получением остолевой кислоты

Получение остолевой кислоты (3) при окислении остола (2) с помощью хромового ангидрида в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 48 часов по следующей схеме:

Чистое вещество получают после обработки и перекристаллизации из этанола.

б) Ацилирование варфарина хлорангидридам остолевой кислоты

Суспензию из остолевой кислоты и тионилхлорида нагревают до кипения (при 75°С) и выдерживают при слабом кипении в течение 4-5 ч до завершения реакции. Избыток тионилхлорида упаривают при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительной очистки в следующем синтезе. Заявляемое соединение (1) синтезируют взаимодействием полученного хлорангидрида остолевой кислоты (4) с варфарином (5) в безводном хлористом метилене с пиридином в качестве акцептора хлороводорода при комнатной температуре (20-25°С) по следующей схеме:

Чистое вещество получают после обработки и перекристаллизации из метанола.

Изобретение иллюстрируется примерами синтеза, исследования острой токсичности и антикоагулянтной активности.

Пример 1. Методика синтеза остолевой кислоты (3)

1,0 г природного остола в 25 мл ледяной уксусной кислоте помещают в колбу емкостью 100 мл, прибавляют 1,0 г хромового ангидрида в 20 мл 50% ледяной уксусной кислоте, содержимое колбы перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 10 мл водой и экстракгируют хлороформом. Разделяют органический слой, а водную фазу экстракгируют 2 раза по 20 мл хлороформом (или метилен хлоридом). Объединенный экстракт промывают водой до рН=5 (~4 раза), подсушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя и перекристаллизации из этанола получают 0,4 г (64,6%) белого порошка остолевой кислоты с т. пл. 251-252°С.

Структура полученной остолевой кислоты установлена современными методами: ТСХ, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии (рис. 1-3).

ТСХ-система: метилен хлористый - этанол (20:1). ТСХ-пластинка: Сорбфил ПТСХ-П-А-УФ (силикагель СТХ-1А, УФ-254 нм). Детекция пятен осуществлялась с помощью УФ лампы при длине волны 254 нм или 365 нм. Заявляемое соединение имеет Rf 0,17.

ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3072 (С-Н), 2949 (СН3), 2852 (СН2), 1707-1737 (С=O), 1606 (СН=СН α-пирона), 1165-1288 (С(=O)-O), 1041-1120 (С-О).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 3.68 (с, 2 Н, -СН2-), 3.89 (с, 3Н, -ОСН3), 6.29 (д, J=9.29 Hz, 1 Н, Н-3), 7.09 (д, J=8.53 Hz, 1 Н, Н-6), 7.64 (д, J=8.53 Hz, 1 Н, Н-5), 8.00 (д, J=9.54 Hz, 1 Н, Н-4), 12.42 (уш. с, 1 Н, -СООН).

Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 28,51 (С-11), 56,87 (С-13), 108,38 (С-6), 111,08 (С-3), 112,76 (С-10), 112,96 (С-8), 128,68 (С-6), 145,15 (С-4), 153,16 (С-9), 160,51 (С-7), 160,56 (С=O α-пирона), 171,91 (С=O).

ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 235,062 [М+Н]+. С12Н10О5. Вычислено, m/z: 235,061.

Приведенные спектральные данные согласуются с таковыми, которые известны в литературе [Kuznetsova G.A., Abyshev A.Z. Natural (-)-7-methoxy-8-(β,γ-dihydroxyisopentyl)-coumarin // Chemistry of Natural Compounds. 1965. Vol. 1. №. 4. P. 220-223; Abyshev A.Z. et al. Synthesis and pharmacology of monomeric coumarins and their copolymers // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1977. T. 11. №. 3. C. 331-337].

Пример 2. Методика синтеза 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)ацетата (1)

В колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и холодильником, помещают 0,50 г остолевой кислоты (2,10 ммоль) и 2 мл тионилхлорида (2,20 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения (при 75°С) и выдерживают при слабом кипении в течение 4-5 ч до завершения реакции. Избыток тионилхлорида упаривают при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительной очистки в следующем синтезе. К смеси 0.65 г (2.10 ммоль) варфарина, 0.50 мл (6.2 ммоль) сухого пиридина в 20 мл сухого CH2Cl2, медленно прибавляют 0,50 г (2,0 ммоль) хлорангидрида остолевой кислоты (3). Смесь перемешивают при комнатной температуре (20-25°С) в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 5% NaOH (~3 раза), затем подкисляют 3% раствором HCl. Разделяют органический слой, а водную фазу экстрагируют 2 раза по 20 мл метиленом хлористым. Объединенный экстракт промывают водой (~3 раза) и подсушивают над Na2SO4 безводным.

После отгонки растворителя и перекристаллизации из метанола получают 0,75 г (71,5%) заявляемое вещество (1) брутто-формулы С31Н24О8 с т. пл. 190-192°С.

Структура полученного соединения установлена современными методами: ТСХ, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии (рис. 4-6).

ТСХ-система: бензол - этилацетат (3:1). ТСХ-пластинка: Сорбфил ПТСХ-П-А-УФ (силикагель СТХ-1А, УФ-254 нм). Детекция пятен осуществлялась с помощью УФ лампы при длине волны 254 нм или 365 нм. Заявляемое соединение имеет Rf 0,46.

ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3045 (С-Н), 2945 (СН3), 2843 (СН2) 1770 (С=O сложного эфира), 1703-1728 (С=O α-пирона), 1606 (СН=СН α-пирона), 1136-1286 (С(=O)-O), 1016-1116 (С-О).

ИК спектр (вазелиновое масло, ν, см-1): 2953 (СН3), 2852-2924 (СН2) 1768 (С=O сложного эфира), 1701-1724 (С=O α-пирона), 1606 (СН=СН α-пирона), 1132-1284 (С(=O)-O), 1018-1116(C-O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 2.18 (с, 3Н, Н-14) 3.39 (дд, J=18.07, 6.53 Hz, 1 Н, Н-12) 3.58 (дд, J=18.07, 7.28 Hz, 1 Н, Н-12) 3.98 (с, 3 Н, -ОСН3) 4.37 (с, 2 Н, Н-11'') 4.81 (т, J=7.28 Hz, 1 Н, Н-11) 6.29 (д, J=9.54 Hz, 1 Н, Н-3'') 6.95 (д, J=8.78 Hz, 1 Н, Н-6'') 7.19 (J=7.28 Hz, 1 Н, Н-4') 7.22-7.37 (м-комплекс, 6 Н, Н-6,8, Н-2'-3', Н - 5'-6') 7.46-7.54 (м-комплекс, 2 Н, Н-5'', Н-7) 7.61 (д, J=8.03 Hz, 1 Н, Н-4'') 7.68 (д, J=9.54 Hz, 1 Н, Н-5).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 28,2 (С-11), 30,21 (С-14), 36,56 (С-12), 44,99 (С-13''), 56,46 (С-11''), 107,46 (С-3), 109,25 (С-6''), 113,02 (С-3''), 113,33 (С-10''), 115,86 (С-10), 116,45 (С-8), 121,38 (С-8''), 123,68 (С-5), 124,66 (С-6), 126,86 (С-4'), 127,85 (С-2', 6'), 128,43 (С-31, 5'), 128,62 (С-7), 131,97 (С-5''), 140,27 (С-1'), 143,74 (С-4''), 152,27 (С-4), 153,34 (С-9), 155,56 (С-9''), 160,49 (С-7''), 160,54 (С-2''), 161,23 (С-2), 167,17 (С-12'').

ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 525,152 [М+Н]+. С31Н25О8. Вычислено, m/z: 525,155.

Таким образом, приведенные хроматографические и спектральные данные полностью согласуются со структурой заявляемого соединения.

Пример 3. Определение острой токсичности заявляемого соединения.

Определение острой токсичности (ЛД50) проводят на белых беспородных мышах массой 18-20 г, разделенных на 4 группы по 3 животных в каждой, по экспресс-методу Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. №4. С. 497]. Исследуемые вещества вводят перорально в виде суспензий в смеси ДМСО - вода (1:5) с использованием стабилизатора - твин - 80 в интервале доз от 300 до 2500 мг/кг и по таблице определяют острую токсичность.

Результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что заявляемое средство по классификации Hodge и Sterner [Hodge, Н.С. Sterner J.H. Tabulation of toxicity classes // American Industrial Hygiene Association Journal. 1949. Vol. 10. P. 93-96] относится к 5-му классу токсичности и являются практически нетоксичным соединением.

Пример 4. Испытание антикоагулянтной активности заявляемого соединения на тесте определения протромбинового времени у мышей.

Антикоагулянтную активность заявляемого соединения изучает на белых нелинейных половозрелых мышах-самцах массой 18-20 г. Животные получают из питомника «Рапполово» (Ленинградская область), прошли необходимый карантин и содержались в стандартных условиях сертифицированного вивария на обычном пищевых рационе, со свободным доступом к воде.

Исследование выполнили в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г. и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г.) а также с Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», приказом Минздрава России от 01.04.2016 г.. №199н «Об утверждении Правил лабораторной практики», согласно утвержденному письменному протоколу.

Животные разделяют на группы по 6 особей в каждой: 1 - контрольная-интактные животные, получавшие очищенную воду с добавлением диметилсульфоксида (ДМСО), 2 - мышей, получавшие препарат сравнения варфарин в дозе 5 мг/кг, остальные-мыши, получавшие заявляемое соединение, соответственно. Расчет доз заявляемого соединения осуществлялют путем пересчета по молярной эквивалентности дозе субстанции варфарина. Животные получают соответствующие вещества в течение 7 дней, после чего проводят забор крови из глаз мышей с определением тромбоцитов и дальнейшим двукратным центрифугированием (1000 и 3000 об/мин) с целью получения плазмы и отделения форменных элементов. Состояние животных оценивают визуально, отслеживают летальность в ходе эксперимента. Для оценки антикоагулянтной активности исследуемых соединений используют готовые тест-системы к гемокоагулометру марки "Humaclot Duo Plus" (Human GmbH, Германия). Статистическую обработку проводят с использованием t-критерия Сьюдента, результаты считают достоверными при p<0,05.

На основании данных, приведенных в таблице 2 видно, что протромбиновое время заявляемого соединения оказывается выше протромбинового времени препарата сравнения - варфарина. Это свидетельствует о том, что заявляемое соединение обладает антикоагулянтной активностью. Проведено вычисление MHO (международное нормализованное отношение) или INR (табл. 2).

Необходимо отметить тот факт, что применение испытуемой субстанции было более безопасным, нежели варфарин. В группе животных, получавших варфарин в течении недели погибло 40% мышей, у остальных отмечалась повышенная кровоточивость десен, кровь шла из носа, прямой кишки, гистологическое исследование выявило массовые кровоизлияния в легких, печени, почках, сердце и желудке "варфариновых" мышей. В опытной группе кровоизлияний и кровотечений не выявлено.

На рисунке 7 представлен гистологические срезы внутренних органов мышей. При этом изучаемые органы фиксируются в 10% нейтральном забуференном формалине в течение недели. После фиксации объекты заливают парафином. Полученные парафиновые блоки нарезают на ротационном микротоме толщиной 10 мкм. Срезы окрашивают гематоксилин-эозином. Исследование проводят при увеличении в 200-400 раз на 5 областях. При этом в контрольных органах не наблюдаются отеки тканей, а при использовании варфарина наблюдаются многочисленные кровоизлияния на всех пяти областях.

При использовании заявленного вещества выраженных отеков паренхимы тканей и кровоизлияний не наблюдается.

На срезах внутренних органов мышей, получавших заявленное вещество, наблюдаются следующие данные:

Дыхательная система. Бронхи со слабо выраженной реактивной пролиферацией респираторного цилиндрического эпителия, в просвете - редко содержится небольшое количество слизи. Альвеолы с тонкими стенками, в просвете - немногочисленные альвеолярные макрофаги. Лимфоидный аппарат с признаками слабо выраженной гиперплазии или без нее. Плевра обычного строения.

Сердечно-сосудистая система. Миокард левого и правого желудочков с явлениями слабо выраженного интерстициального отека, значимой воспалительной инфильтрации нет. Эндокард с явлениями слабо выраженного отека. Сосуды без патологии.

Пищеварительная система. Слизистая желудка с рассеянной слабо выраженной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. Лимфоидные фолликулы в части случаев с признаками слабо выраженной гиперплазии. Подслизистый, мышечный слои и адвентиция без особенностей. Печень с сохраненным дольковым и балочным строением, портальные тракты со скудной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией или без нее, гепатоциты с зернистой или очаговой слабо выраженной вакуольной дистрофией.

Мочевыделителъная система. Почки обычного строения. Клубочки с умеренно полнокровными капиллярами, без патологии. Эпителий канальцев коркового и мозгового вещества с мелкоочаговой вакуольной дистрофией. Интерстиций с крайне скудной инфильтрацией лимфоцитами или без нее. Слизистая чашечек и лоханок без патологии.

Таким образом, заявляемое вещество - 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)ацетат (1) является практически нетоксичным соединением и обладает более высокой антикоагулянтной активностью, чем препарат сравнения варфарин. Безопасность применения заявляемого соединения подтверждена гистологическими исследованиями. Поэтому, выявленные свойства позволяют рекомендовать заявляемого вещества для проведения клинических испытаний как нового относительно безопасного антикоагулянта непрямого действия с целью дальнейшего внедрения его в медицинскую практику.

Антикоагулянтное средство непрямого действия, включающее 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)-ацетат в качестве активного вещества.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гибридным кумаринам формулы 1-3, обладающим антикоагулянтной активностью непрямого действия. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойством ингибирования натрий-кальциевого обмена (NCX).

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы (I) .Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в лечении аутоиммунных заболеваний.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к N,N’-(Алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамидам] формулы (Iа,б), где n=2 (Iа); n=6 (Iб), обладающим противоопухолевой активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к способу визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) LRRK2 в ткани объекта, согласно которому: вводят соединение формулы I где m - это 0 или 1; X - это -NH; R1 - это С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил; R2 - это гало-С1-6 алкил; R3 - это -OR4; R4 - это С1-6 алкил; гало-С1-6 алкил; n - это 0 или 1; R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и R7 представляет собой гало; или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну С11 или F18 метку; позволяют соединению проникнуть в ткань объекта и собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Изобретение относится к цинхонидиновой соли формулы (XXa), к способу ее получения, применению в качестве промежуточного соединения при получении соединения (VIII) и к способу получения соединения (VIII) из соединения формулы (XXa).

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I ,в которой каждый из R1, R 2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или С 1-С4алкил, каждый из А и Е независимо друг от друга обозначает С1-С 2алкилен, который может быть замещен один раз или до четырех раз С1-С4алкильной группой, и М+ обозначает ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или аммониевый ион.

Изобретение относится к новым трициклическим гетеросоединениям формулы I где X, Y, Z, R1-R 4, n, m имеют значения, указанные в описании,в качестве селективных модуляторов рецептора эстрогенов.

Изобретение относится к новым химическим соединениям гетероциклического ряда, обладающих выраженной антикальциевой активностью, которые могут найти применение в медицинской практике при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и представляют собой производные 2-Н-1-бензопиран-2-она общей формулы I где R и R1 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным кумарина формулы I, где R1 = NH2 или -NHCH= (CO2C2H5)2, R2 = R3 = R4 = Н, R5 = F; R1 = R3 = -NHCH= C(CO2C2H5)2, R2 = R5 = R4 = H, R1 = H, ОН, R2 = R3 = R4 = H, R5 = -NHCH= С(CO2C2H5)2 , R1 = R3 = R5 = H, R2= СН3 или СF3, R4 = -NHСH=С(CO2C2H5)2, которые могут использоваться для синтеза новых производных кумаринов с потенциальным биологическим действием, таким, как противомикробное, противоопухолевое и противовирусное.

Изобретение относится к соединению общей формулы ,где R представляет собой насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь атомов. Технический результат: получено новое соединение, которое характеризуется повышенной устойчивостью и может найти применение в медицине для угнетения агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антикоагулянтное средство непрямого действия, включающее 2-оксо-3--2Н-хромен-4-ил 2--ацетат в качестве активного вещества. Лекарственное средство по настоящему изобретению обладает выраженным влиянием на систему свертывания крови и имеет более низкую токсичность, чем препараты, применяющиеся в медицинской практике. 7 ил., 2 табл., 4 пр.

Наверх