Фармацевтические композиции монтелукаста и левоцетиризина

Авторы патента:

A61P37/08 - противоаллергические средства (антиастматические средства A61P 11/06; офтальмологические противоаллергические средства A61P 27/14)

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K9/24 - отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

A61K9/2077 - Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами (препараты, содержащие радиоактивные вещества A61K 51/12)

A61K47/38 - целлюлоза; ее производные

A61K47/26 - углеводы

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

A61K31/4704 - 2-хинолиноны, например карбостирил

Владельцы патента RU 2677649:

ГЛЭНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД (IN)

Группа изобретений относится к фармации и медицине. Предложено: таблетка для перорального введения для лечения аллергического или воспалительного состояния, содержащая, в мг на таблетку общей массой 206 мг: Монтелукаст натрия 10,4; Левоцетиризина дигидрохлорид 5,0 и вспомогательные ингредиенты; причём таблетка получена по способу, включающему стадии: a) смешивания монтелукаста натрия, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, безводного двухосновного фосфата кальция и кроскармеллозы натрия; b) растворения гидроксипропилцеллюлозы в растворителе с образованием связующего раствора; c) гранулирования смеси со стадии а) с применением связующего раствора со стадии b); d) смешивания гранул со стадии с) с левоцетиризина дигидрохлоридом, кроскармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой; e) введения смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, в смесь со стадии d); f) прессования продукта со стадии е) с получением таблетки и способ её получения. Технический результат состоит в повышенной стабильности таблетки в течение 12 месяцев хранения при 25° С и влажности 60%. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка на патент относится к фармацевтическим композициям для перорального введения, содержащим монтелукаст или его соль и левоцетиризин или его соль.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Монтелукаст натрия, активный ингредиент препарата SINGULAIR®, представляет собой селективный и активный при пероральном введении антагонист лейкотриеновых рецепторов, который ингибирует цистеиниллейкотриеновый рецептор CysLT₁. Он представляет собой гигроскопичный, оптически активный белый или белый с желтоватым или сероватым оттенком порошок. Монтелукаст натрия доступен в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток Singulair® 10 мг, жевательных таблеток Singulair® 4 мг и 5 мг и пакетов с гранулами для перорального применения SINGULAIR® 4 мг. Он показан для лечения астмы, бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (БВФН), и аллергического ринита. Монтелукаст натрия и родственные соединения описаны в EP 480717. В WO 95/18107 предложен способ получения кристаллического монтелукаста натрия.

Левоцетиризина дигидрохлорид представляет собой активный компонент таблеток и раствора для перорального применения XYZAL®. Он представляет собой белый кристаллический порошок и растворим в воде. Левоцетиризин, активный энантиомер цетиризина, является антигистамином; его основные действия опосредованы через селективное ингибирование H₁-рецепторов. Он показан для лечения сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы.

В WO 2010/107404 описано несколько клинических исследований, которые демонстрируют эффективность левоцетиризина и монтелукаста при лечении аллергий и воспалений.

В WO 2010/107404 обсуждается проблема стабильности левоцетиризина и монтелукаста в комбинированной лекарственной форме. Поскольку монтелукаст гигроскопичен, в WO 2010/107404 предложено применять в таком составе негигроскопичный разбавитель, такой как маннитол. Однако применение маннитола для повышения стабильности монтелукаста приводит к разложению левоцетиризина. Поэтому в указанном документе предложена двухслойная таблетка, в которой монтелукаст и левоцетиризин включены в разные слои.

В WO 2009/122187 и WO 2012/064304 также предложена двухслойная таблетка, в которой монтелукаст и левоцетиризин включены в разные слои.

Для получения стабильной комбинированной лекарственной формы монтелукаста и левоцетиризина в более ранних публикациях (указанных выше) предложено получение лекарственной формы путем включения монтелукаста и левоцетиризина в разные слои. Настоящее изобретение неожиданно обеспечивает фармацевтические композиции с применением монтелукаста натрия и левоцетиризина дигидрохлорида без необходимости получения многослойного состава, путем включения монтелукаста и левоцетиризина в разные слои. Указанные композиции также демонстрируют высокую стабильность. Также в настоящем изобретении предложен простой и экономичный способ, подходящий для крупномасштабного производства комбинации монтелукаста и левоцетиризина. Композиции, предложенные в настоящем изобретении, могут применяться для лечения различных аллергических и воспалительных заболеваний, таких как сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, аллергический синусит, атопический дерматит, крапивница, аллергическая астма, аспириновая астма и астма, вызываемая физическими нагрузками.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального введения, содержащим монтелукаст и левоцетиризин. Авторами изобретения было обнаружено, что левоцетиризин и монтелукаст могут быть приготовлены в виде единичной лекарственной формы, но, тем не менее, быть стабильными.

Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с фиксированной дозой для перорального введения, содержащей: a) монтелукаст или его соль, b) левоцетиризин или его соль и c) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее лактозу, двухосновный фосфат кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу или их смеси. Согласно одному из аспектов монтелукаст присутствует в количестве примерно 10,4 мг, и левоцетиризин присутствует в количестве примерно 5,0 мг. Согласно другому аспекту монтелукаст присутствует в виде монтелукаста натрия, и левоцетиризин присутствует в виде левоцетиризина дигидрохлорида. Согласно одному из аспектов композиция выполнена в форме комбинации фиксированных доз. Согласно другому аспекту композиция выполнена в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Согласно другому аспекту микрокристаллическая целлюлоза и безводный двухосновный фосфат кальция присутствуют в массовом соотношении 1:1.

Согласно следующему варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию с фиксированной дозой, которая остается стабильной после хранения при температуре примерно 25°C и относительной влажности примерно 60% в течение по меньшей мере 12 месяцев. Согласно еще одному аспекту указанная композиция содержит не более 2%, или предпочтительно не более 0,6% примеси сульфоксида (в расчете на суммарное содержание монтелукаста).

Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетированной композиции для перорального введения, содержащей:

a) монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг,

b) левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и

c) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу или их смеси. Согласно дополнительному конкретному аспекту данного варианта реализации таблетированная композиция содержит моногидрат лактозы в количестве 35-45% масс/масс, микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-30% масс/масс, безводный двухосновный фосфат кальция в количестве 15-25% масс/масс, кроскармеллозу натрия в количестве 1-5% масс/масс, и гидроксипропилцеллюлозу в количестве 1-5% масс/масс.Согласно еще одному аспекту указанная таблетированная композиция содержит не более 2% примеси сульфоксида (в расчете на суммарное содержание монтелукаста). Предпочтительно указанная композиция содержит не более 0,6% примеси сульфоксида. Согласно дополнительному аспекту данного варианта реализации настоящее изобретение обеспечивает указанные композиции, которые остаются стабильными после хранения при температуре примерно 25°C и относительной влажности примерно 60% в течение по меньшей мере 12 месяцев.

a) смешивания монтелукаста натрия, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, безводного двухосновного фосфата кальция и кроскармеллозы натрия;

b) растворения гидроксипропилцеллюлозы в растворителе с образованием связующего раствора;

c) гранулирования смеси со стадии a) с применением связующего раствора со стадии b);

d) смешивания гранул со стадии c) с левоцетиризина дигидрохлоридом, кроскармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой;

e) введения смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, в смесь со стадии d);

f) прессования продукта со стадии e) с получением таблеток;

g) необязательно, нанесения покрытия на таблетки со стадии f) или смесь, содержащую смазывающее вещество, со стадии e) и помещения смеси в капсулы.

Согласно другому варианту реализации изобретение относится к применению монтелукаста или его соли в количестве от примерно 0,1 мг до примерно 50 мг и левоцетиризина или его соли в количестве от примерно 0,25 мг до примерно 10 мг для производства фармацевтической композиции для лечения аллергического и/или воспалительного состояния. Согласно одному из аспектов данного варианта реализации аллергическое и/или воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, аллергического синусита, атопического дерматита, крапивницы, аллергической астмы, аспириновой астмы, астмы, вызванной физической нагрузкой, и простуды. Предпочтительно указанное состояние представляет собой сезонный аллергический ринит.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального введения, содержащим монтелукаст или его соль и левоцетиризин или его соль.

Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие определения. В случае если определение, приведенное в настоящей заявке, и определение, приведенное позднее в заявке, не являющейся предварительной, которая испрашивает приоритет на основании настоящей предварительной заявки, противоречат друг другу, значение терминов будет определяться согласно указанной непредварительной заявке.

Термин "монтелукаст" в настоящем описании, если не оговорено иное, означает [R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-[3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-пропил]-тио]-метил]-циклопропануксусную кислоту или ее соль.

Термин "левоцетиризин" в настоящем описании, если не оговорено иное, означает (R)-[2-[4-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-1-пиперазинил]-этокси]-уксусную кислоту или ее соль.

Термин "фармацевтическая композиция" в настоящем описании означает формы, такие как гранулы, таблетка, капсула, порошки и тому подобное. Термин "фармацевтическая композиция" синонимичен терминам "состав" и "лекарственная форма".

Термин "активный ингредиент" (используемый взаимозаменяемо с терминами "активное вещество" или "действующее вещество" или "лекарственное средство") в настоящем описании включает монтелукаст, левоцетиризин или их соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" в настоящем описании означает любые компоненты фармацевтической композиции, отличные от активных ингредиентов и одобренные регулирующими органами или обычно считаются безопасными для человека или животных.

Термин "соль" или "фармацевтически приемлемая соль" в настоящем описании означает те соли, которые на основании взвешенного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не проявляя чрезмерной токсичности, не вызывая раздражения и аллергической реакции, характеризуются разумным соотношением между пользой и риском от их применения и эффективны при предполагаемом применении. Примеры солей присоединения кислот включают гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, мезилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, аскорбат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфат. Примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, кальция, калия и магния.

Термин "%" в настоящем описании, если не оговорено иное, означает % по массе фармацевтической композиции.

Термин "лечение" в настоящем описании означает профилактику, смягчение, предупреждение, облегчение или подавление нарушения.

Термин "субъект" включает млекопитающих, таких как человек и другие животные, такие как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и дикие животные (такие как дикая фауна). Предпочтительно субъект представляет собой человека.

Термин "стабильная композиция" или "стабильный состав" или "стабильная фармацевтическая композиция" в настоящем описании означает фармацевтическую композицию, характеризующуюся значительно низким уровнем содержания любого из следующего: примесь сульфоксида, примесь цис-изомера, примесь C или примесь G.

Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" в настоящем описании означает количество активного ингредиента, которое при введении субъекту для лечения аллергического и/или воспалительного состояния оказывает желаемое благоприятное терапевтическое воздействие на субъект. Терапевтически эффективное количество монтелукаста, которое необходимо вводить в сутки, находится в пределах от примерно 0,1 мг до примерно 50 мг. Предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 30 мг. Терапевтически эффективное количество левоцетиризина или его соли, которое необходимо вводить в сутки, находится в пределах от примерно 0,25 мг до примерно 10 мг. Предпочтительно от примерно 0,25 мг до примерно 5 мг.

Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с фиксированной дозой для перорального введения, содержащей монтелукаст или его соль и левоцетиризин или его соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Подходящая фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме гранул, таблеток, капсул, порошков и тому подобного. Согласно другому аспекту данного варианта реализации фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу.

Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть любыми компонентами фармацевтической композиции, отличными от активных ингредиентов и которые одобрены регулирующими органами или обычно считаются безопасными для человека или животных.

Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетированной композиции с фиксированной дозой для перорального введения, содержащей:

- монтелукаст или его соль;

- левоцетиризин или его соль;

- по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от примерно 0,5% до примерно 20%;

- по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от примерно 0,5% до примерно 20%; и

- по меньшей мере один разбавитель в количестве от примерно 0,1% до примерно 75%.

Подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются перечисленными, кроскармеллозу натрия, микрокристаллический натрий, крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, поливинилпирролидон, кросповидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, глины, ионообменные смолы и системы, бурно выделяющие газ (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат кальция). Разрыхлитель может присутствовать в количестве от примерно 0,5% до примерно 20%. Более предпочтительно в количестве от примерно 0,5 до примерно 7%.

Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются перечисленными, крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу, мальтодекстрин, природные и синтетические камеди, желатин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли и воски. Связующее вещество может присутствовать в количестве от примерно 0,5% до примерно 20%. Связующие вещества могут применяться непосредственно или в составе водного или неводного раствора, полученного с применением подходящих растворителей.

Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются перечисленными, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный крахмал, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат I кальция, сульфат кальция, карбонат кальция, каолин, порошковую целлюлозу, декстрозу, декстраты, декстрин, сахарозу, мальтозу, фруктозу, маннит, сорбит и ксилит.

Кроме вышеперечисленного, фармацевтические композиции также могут содержать разбавители, такие как смазывающие вещества, антиадгезивы или скользящие вещества. Подходящие смазывающие вещества, антиадгезивы или скользящие вещества включают, но не ограничиваются перечисленными, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, жирные спирты, глицерил бегенат, минеральное масло, парафины, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и тальк, микрокристаллические воски, глицериды, легкое минеральное масло, силикаты, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, алюмосиликат магния и алюмометасиликат магния.

Другие подходящие наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества и дополнительные вспомогательные вещества, которые могут быть использованы, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2^nd Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2^nd Edition, Lieberman, Hebert A. et al., 1989; Modem Pharmaceutics, Banker, Gilbert и Rhodes, Christopher T, 1979; и Remington's Pharmaceutical Sciences, 15^th Edition, 1975, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетированной композиции для перорального введения, содержащей монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг и левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Согласно другому аспекту данного варианта реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетированной композиции для перорального введения, содержащей монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг и левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу или их смеси. Согласно дополнительному конкретному аспекту данного варианта реализации указанная фармацевтическая таблетированная композиция, кроме монтелукаста натрия и левоцетиризина дигидрохлорида, содержит моногидрат лактозы в количестве 35- 45 масс.%, микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-30 масс.%, безводный двухосновный фосфат кальция в количестве 15-25 масс.%, кроскармеллозу натрия в количестве 1-5 масс.% и гидроксипропилцеллюлозу в количестве 1-5 масс.%.

В составах согласно настоящему изобретению наблюдали известные примеси монтелукаста и левоцетиризина. Тем не менее, уровень содержания примесей был значительно ниже предельных значений, установленных для условий испытаний на стабильность. Указанные примеси представляли собой -

Примеси, связанные с монтелукастом

1. Примесь сульфоксида, т.е. [1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфинил]метил]циклопропил]уксусная кислота, 2. Примесь цис-изомера, т.е. ([1-[[[(1R)-1-[3-[(Z)-2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанил]метил]циклопропил]уксусная кислота),

Примеси, связанные с левоцетиризином

1. Примесь C, т.е. ((RS)-2-[2-[4-[(2-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]этокси]уксусная кислота) и

2. Примесь G, т.е. (2-[4-[(RS)-(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]).

Было обнаружено, что содержание указанных примесей было значительно ниже предельных значений после хранения таблеток монтелукаста натрия и левоцетиризина дигидрохлорида при 30°C и относительной влажности 75% и при 25°C и относительной влажности 60% в течение 12 месяцев. Было установлено, что указанные таблетки стабильны даже в том случае, когда монтелукаст натрия и левоцетиризина дигидрохлорид были диспергированы друг в друге.

Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции с фиксированной дозой для перорального введения, содержащие: a) монтелукаст или его соль, b) левоцетиризин или его соль и c) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу или их смеси, которые остаются стабильными после хранения при температуре примерно 25°C и относительной влажности примерно 60% в течение по меньшей мере 12 месяцев. Согласно еще одному аспекту указанные композиции содержат не более 2% примеси сульфоксида. Предпочтительно указанные композиции содержат не более 0,6% примеси сульфоксида.

Другой вариант реализации относится к фармацевтической таблетированной композиции для перорального введения, содержащей: a) монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг, b) левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и c) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу или их смеси, которые остаются стабильными после хранения при температуре примерно 25°C и относительной влажности примерно 60% в течение по меньшей мере 12 месяцев. Согласно еще одному аспекту указанные композиции содержат не более 2% примеси сульфоксида. Предпочтительно указанные композиции содержат не более 0,6% примеси сульфоксида.

Другой вариант реализации относится к фармацевтической таблетированной композиции по любому из вышеописанных вариантов реализации для перорального введения, содержащей монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг и левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем указанная композиция содержит не более 0,5% примеси цис-изомера. Предпочтительно указанная композиция содержит не более 0,06% примеси цис-изомера.

Другой вариант реализации относится к фармацевтической таблетированной композиции по любому из вышеописанных вариантов реализации для перорального введения, содержащей монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг и левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем указанная композиция содержит не более 1% примеси C.Предпочтительно указанная композиция содержит не более 0,25% примеси C.

Другой вариант реализации относится к фармацевтической таблетированной композиции по любому из вышеописанных вариантов реализации для перорального введения, содержащей монтелукаст натрия в количестве примерно 10,4 мг и левоцетиризина дигидрохлорид в количестве примерно 5,0 мг и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем указанная композиция содержит не более 1% примеси G. Предпочтительно указанная композиция содержит не более 0,5% примеси G.

Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции монтелукаста или его соли и левоцетиризина или его соли, включающему стадии: a) смешивания монтелукаста натрия, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, безводного двухосновного фосфата кальция и кроскармеллозы натрия; b) растворения гидроксипропилцеллюлозы в растворителе с образованием связующего раствора; c) гранулирования смеси со стадии a) с применением связующего раствора со стадии b); d) смешивания гранул со стадии c) с левоцетиризина дигидрохлоридом, кроскармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой; e) введения смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, в смесь со стадии d); f) прессования продукта со стадии e) с получением таблеток; g) необязательно нанесения покрытия на таблетки со стадии f) или смесь, содержащую смазывающее вещество, со стадии e) и помещения смеси в капсулы.

Смешивание и гранулирование можно осуществлять в подходящем оборудовании, таком как высокоскоростной смеситель-гранулятор и сушилка с псевдоожиженным слоем. Таблетки могут быть спрессованы в подходящей одно- или многопозиционной таблеточной машине с применением подходящих пуансонов. Для получения композиций по настоящему изобретению можно применять различные другие варианты способов таблетирования или изготовления капсул, известные специалисту в данной области техники.

Таблетки или гранулы, как указано выше, могут необязательно быть покрыты водорастворимыми оболочками на основе водорастворимых полимеров, выбранных из сложных эфиров целлюлозы, таких как сорта с низкой вязкостью гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливиниловый спирт, натрия карбоксиметилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля. Такая оболочка может необязательно дополнительно включать такие ингредиенты, как стабилизаторы, вещества, препятствующие слипанию, пластификаторы, пигменты и красители. Оболочка может улучшить внешний вид, а именно цвет и гладкость поверхности. Нанесение оболочки можно осуществлять с помощью такого оборудования, как перфорированные и неперфорированные барабаны для нанесения оболочки и устройства для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.

Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического и/или воспалительного состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанной фармацевтической композиции для перорального введения по любому из вышеописанных вариантов реализации, содержащую эффективное количество монтелукаста или его соли и эффективное количество левоцетиризина или его соли. Терапевтически эффективное количество монтелукаста или его соли, которое необходимо вводить в сутки, находится в пределах от примерно 0,1 мг до примерно 50 мг и предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 30 мг. Терапевтически эффективное количество левоцетиризина или его соли, которое необходимо вводить в сутки, находится в пределах от примерно 0,25 мг до примерно 10 мг и предпочтительно от примерно 0,25 мг до примерно 5 мг. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем изобретении, можно применять для лечения аллергических и/или воспалительных состояний, включающих, но не ограничивающихся перечисленными, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, аллергический синусит, атопический дерматит, крапивницу, аллергическую астму, аспириновую астму, астму, вызванную физической нагрузкой, и простуду.

Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к применению монтелукаста или его соли в количестве от примерно 0,1 мг до примерно 50 мг и левоцетиризина или его соли в количестве от примерно 0,25 мг до примерно 10 мг для получения фармацевтической композиции для лечения аллергического и/или воспалительного состояния. Согласно одному из аспектов данного варианта реализации аллергическое и/или воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, аллергического синусита, атопического дерматита, крапивницы, аллергической астмы, аспириновой астмы, астмы, вызванной физической нагрузкой, и простуды. Предпочтительно указанное состояние представляет собой сезонный аллергический ринит.

Следующие примеры представлены для того, чтобы обеспечить специалисту в данной области техники возможность применять изобретение на практике, и лишь иллюстрируют настоящее изобретение. Представленные примеры не следует понимать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Композиция, содержащая монтелукаст илевоцетиризин.

Таблица 1
Порядк. №	Ингредиенты	мг/таб.
1.	Монтелукаст натрия	10,4
2.	Моногидрат лактозы	83,6
3.	Микрокристаллическая целлюлоза	42,0
4.	Безводный двухосновный фосфат кальция	42,0
5.	Кроскармеллоза натрия	3,0
6.	Гидроксипропилцеллюлоза	4,0
7.	Очищенная вода	необх. кол-во
8.	Левоцетиризина дигидрохлорид	5,0
9.	Микрокристаллическая целлюлоза	5,0
10.	Кроскармеллоза натрия	3,0
11.	Стеарат магния	2,0
12.	Opadry Yellow 13B52204	6,0
	Общая масса таблетки	206,0

Способ получения:

a) Монтелукаст натрия, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция и кроскармеллозу натрия просеивали и затем смешивали в высокоскоростном смесителе-грануляторе.

b) Гидроксипропилцеллюлозу растворяли в воде с образованием связующего раствора.

c) Смесь со стадии a) гранулировали с применением связующего раствора со стадии b).

d) Гранулы со стадии c) сушили и распределяли по размеру.

e) Левоцетиризина дигидрохлорид, кроскармеллозу натрия и микрокристаллическую целлюлозу просеивали.

f) Гранулы со стадии d) смешивали с просеянными левоцетиризина дигидрохлоридом, кроскармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой со стадии e).

g) В смесь со стадии f) вводили смазывающее вещество стеарат магния.

h) Продукт со стадии g) прессовали в таблеточной машине и покрывали раствором для нанесения покрытия Opadry Yellow 13B52204. Исследование стабильности:

Различные серии таблеток, полученных по примеру 1), помещали в следующие условия: температура - 30°C и относительная влажность - 75% и температур - 25°C и относительной влажности - 60% на 12 месяцев. Образцы таблеток отбирали в начальный момент времени, через 3, 6, 9 и 12 месяцев для анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения содержания примесей. В образцах таблеток определяли количество примесей сульфоксида и цис-изомера. Количество примесей C и G в таблетках определяли для образцов, исследуемых на стабильность, отобранных в начальный момент времени, через 3, 6, 9 и 12 месяцев, хранившихся при температуре 30°С и относительной влажности 75% и при 25°C и относительной влажности 60%, методом ВЭЖХ.

Таблица 2:
Результаты исследования стабильности для таблеток, полученных по примеру 1), хранившихся при 30°C и относительной влажности 75%:
Время отбора	Примеси, родственные монтелукасту	Примеси, родственные левоцетиризину
Время отбора	Примесь CO	Цис-изомер	Всего примесей	Примесь-C	Примесь-G	Всего примесей
не более 1,0%	не более 0,5%	не более 2,0%	не более 1,0%	не более 1,0%	не более 2,0%
Начал о	не обнаруж.	0,01%	0,20%	не обнаруж.	0,09%	0,19%
6М	0,12%	0,01%	0,36%	0,01%	0,10%	0,26%
12М	0,53%	0,04%	0,95%	0,01%	0,12%	0,29%
Не более=не более чем; не обнаруж.=не обнаружено; CO: сульфоксид

Таблица 3:
Результаты исследования стабильности для таблеток, полученных по примеру 1), хранившихся при 25°C и относительной влажности 60%:
Время отбора	Примеси, родственные монтелукасту	Примеси, родственные левоцетиризину
Время отбора	Примесь CO	Цис-изомер	Всего примесей	Примесь-C	Примесь-G	Всего примесей
не более 1,0%	не более 0,5%	не более 2,0%	не более 1,0%	не более 1,0%	не более 2,0%
Начало	не опред.	0,01%	0,20%	не опред.	0,09%	0,19%
6М	0,11%	0,06%	0,40%	не опред.	0,09%	0,21%
12М	0,25%	0,05%	0,54%	0,01%	0,11%	0,24%
Не более=не более чем; CO: сульфоксид

Из вышеприведенных результатов следует, что таблетки, полученные по примеру 1), стабильны. Содержание примеси сульфоксида, примеси цис-изомера, примеси C и примеси G было вполне в пределах нормы даже после хранения при 30°C и относительной влажности 75% или при 25°C и относительной влажности 60% на протяжении 12 месяцев испытаний на стабильность.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, следует понимать, что данные варианты реализации лишь иллюстрируют принципы и применение настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что в иллюстративные варианты реализации могут быть внесены многочисленные изменения.

Все публикации, патенты и заявки на патенты, упоминаемые в настоящей заявке, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же мере, как если бы было специально и отдельно указано, что каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент включены в настоящее описание посредством ссылки.

1. Таблетка для перорального введения для лечения аллергического или воспалительного состояния, содержащая, в мг на таблетку общей массой 206 мг:

Монтелукаст натрия	10,4
Моногидрат лактозы	83,6
Микрокристаллическая целлюлоза	42,0
Безводный двухосновный фосфат кальция	42,0
Кроскармеллоза натрия	3,0
Гидроксипропилцеллюлоза	4,0
Очищенная вода	необх. кол-во
Левоцетиризина дигидрохлорид	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	5,0
Кроскармеллоза натрия	3,0
Стеарат магния	2,0
Opadry Yellow	6,0

и полученная по способу, включающему стадии:

b) растворения гидроксипропилцеллюлозы в растворителе с образованием связующего раствора;

c) гранулирования смеси со стадии а) с применением связующего раствора со стадии b);

d) смешивания гранул со стадии с) с левоцетиризина дигидрохлоридом, кроскармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой;

e) введения смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, в смесь со стадии d);

f) прессования продукта со стадии е) с получением таблетки.

2. Способ получения таблетки по п. 1, включающий стадии:

а) смешивания монтелукаста натрия, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, безводного двухосновного фосфата кальция и кроскармеллозы натрия;

b) растворения гидроксипропилцеллюлозы в растворителе с образованием связующего раствора;

c) гранулирования смеси со стадии а) с применением связующего раствора со стадии b);

e) введения смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, в смесь со стадии d);

f) прессования продукта со стадии е) с получением таблетки.

3. Способ по п. 2, дополнительно включающий стадию g) нанесения покрытия на таблетку со стадии f).

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к эмульсионной композиции, содержащей дифлупреднат и цинк. А также относится к способу стабилизации эмульсионной композиции, содержащей дифлупреднат, включающему добавление образующего ион цинка соединения на стадии приготовления композиции.

Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования // 2675105

Изобретение относится к новым аминопиримидиновым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3Kδ. Соединения предназначены для регулирования, лечения или облегчения тяжести заболевания, вызванного неадекватной активностью PI3-киназы, путем введения терапевтически эффективного количества соединения.

Очищенный экстракт (атс2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и фармацевтическая композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы // 2674757

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания. Экстракт Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания, содержащий 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, где указанный экстракт получен по способу, включающему: добавление водного этанола к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; проведение экстракции холодной водой и затем проведение экстракции с обратным холодильником; повторение указанных этапов с получением 1-го экстракта на 2-м этапе; суспендирование указанного 1-го экстракта в приблизительно 1-5-кратном объеме воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавление 1-10-кратного объема бутанола, фракционирование с получением водного слоя и бутанольного слоя и сбор бутанольного слоя с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе и очистка указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), с помощью обращенно-фазовой распределительной хроматографии с использованием неподвижной фазы, выбранной из неподвижной фазы на основе силикагеля или неподвижной фазы на основе полимера, и подвижной фазы, выбранной из группы, состоящей из воды, ацетонитрила, метанола, этанола, бутанола, тетрагидрофурана (ТГФ) и их смеси, при определенных условиях.

Способ стабилизации хлорфенирамина и его соли // 2674657

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический продукт, представляющий собой контейнер, содержащий жидкий препарат в виде глазных капель, содержащий хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль, отличающийся тем, что: указанный жидкий препарат имеет рН от 7,0 до 9,0; контейнер включает: корпус контейнера для помещения жидкого препарата; носик, имеющий выход, через который должен выливаться препарат, помещенный в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выхода; и по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выходу, содержит смолу, содержащую терефталат полибутилена; а также способ стабилизации жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль и имеющего рН от 7,0 до 9,0, включающий помещение жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль, в контейнер, в котором по меньшей мере часть области, образующей внутреннюю стенку контейнера, включает смолу, содержащую терефталат полибутилена.

Композиция, содержащая экстракт или фракцию из растения рода justicia // 2671501

Изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения аллергического заболевания. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аллергического заболевания, содержащая экстракт из растения рода Justicia или его фракцию в качестве активного ингредиента, где растение рода Justicia представляет собой Justicia procumbens L., а экстракт представляет собой экстракт на основе органического растворителя.

Комплексная гранулированная композиция, обладающая улучшенной стабильностью, включающая левоцетиризин и монтелукаст // 2671491

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комплексной гранулированной композиции, включающей первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент.

Способ получения ароматического гетероциклического соединения, применяемого в качестве селективного ингибитора киназ jak3 и/или jak1, и применение ароматического гетероциклического соединения // 2671195

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани или заболеваний "трансплантат против хозяина".Такими заболеваниями могут быть например, заболевания, выбранные из ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани и заболеваний "трансплантат против хозяина”.

Вновь идентифицированные пептиды для применения при индукции толерантности при пероральном введении у молодых млекопитающих // 2668155

Изобретение относится к области биохимии, в частности к средству для применения при индукции толерантности при пероральном введении к белкам коровьего молока у млекопитающих.

(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав // 2668072

Изобретение относится к (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диону или к его соли. Также предлагается лекарственное средство с ингибирующей активностью по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (TACE), включающее в качестве активного ингредиента (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль.

Производное сульфонамида и его применение в медицине // 2667520

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Композиции и способы для лечения сильной боли // 2677346

Группа изобретений относится к фармацевтике. Первое изобретение представляет собой Фармацевтическую композицию для лечения состояния сильной боли, содержащую: а) от 20 до 30 масс.% ибупрофена или напроксена; b) фармацевтически приемлемый глицеролипид, включающий смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления между 41°С и 45°С в количестве от 30 до 50 масс.%, и глицерилмонолинолеат в количестве от 20 до 40 масс.%; с) фармацевтически приемлемый жидкий полиэтиленгликоль в количестве меньше 15 масс.%; композиция не содержит ПАВ; композиция составлена таким образом, чтобы являться твердым веществом при 15°С или ниже, и имеет точку плавления 30°С или выше.

Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность // 2677229

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы IA1a или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 2-8; p равно 1; q равно 0; R1 обозначает водород, и R2 обозначает водород; R4 обозначает водород; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена; алкокси, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, незамещенного или замещенного фенилом; или где n равно 0; p равно 0; q равно 1; R1 обозначает водород, и R2 обозначает водород; R4 обозначает водород или галоген; и R5 обозначает алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, фенокси или алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, замещенный фенилом.

Производные пирроло[3,2-d]пиримидина в качестве индукторов человеческого интерферона // 2676684

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает активностью индукторов интерферона альфа (IFN-α) и может найти применение для лечения или предупреждения аллергического заболевания, воспалительного состояния, инфекционного заболевания или рака.

Трет-бутил-n-[2-{ 4-[6-амино-5-(2,4-дифторбензоил)-2-оксопиридин-1(2н)-ил]-3,5-дифторфенил} этил]-l-аланинат или его соль, гидрат или сольват // 2676329

Изобретение относится к соединению, которое является трет-бутил-N-[2-{4-[6-амино-5-(2,4-дифторбензоил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторфенил}этил]-L-аланинатом или его фармацевтически приемлемой солью и обладает способностью ингибирования активности фермента р38 МАП-киназы (митоген-активируемой протеинкиназы).

Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты // 2676092

Изобретение относится к медицине и представляет собой анальгезирующее средство, включающее замещенную 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановую кислоту (I), выбранную из группы: Iа - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iб - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iв - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iг - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота, - в качестве активного вещества.

Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы // 2675857

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I R1 представляет собой водород; R2 представляет собой пиридинил, где R2 необязательно замещен 1-3 R4; R3 представляет собой фенил, где R3 необязательно замещен 1-5 R5; R4 независимо представляет собой C1-C6алкил; R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген или -(C0-C3алкил)CF3.

Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств // 2675818

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I, где R1a: H или галоген; R1b: галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный тремя галогенами), C1-4-алкоксигруппа (необязательно замещенная тремя галогенами); X: -S-, -O- или -N=CH-; W: N или CR3, когда W представляет собой N, R2 представляет собой H или -CN, когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой H, -CN, галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или CN), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, и другой представляет собой H или C1-4-алкил; R4: C1-4-алкил; R5: C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из CN, галогена или -C(=O)NH2; один из R6a или R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H; Cy: 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, или 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; R7: OH, оксогруппа, галоген и C1-4-алкил; нижний индекс a означает 0, 1 или 2; R8: -(L1-W1)m-L2-G1, где L1 отсутствует или представляет собой -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-; W1: C1-4-алкилен; нижний индекс m означает 0 или 1; L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O) -, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa-, -NRb-, -C(=O)NRc-, -SO2- или -SO2NRe-; G1: H, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из -CN, OH, галогена или фенила), C3-6-циклоалкил (необязательно замещенный -NH2), 5-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещен одним заместителем, выбранным из групп R9), 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из групп R9), или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S (необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из групп R10), R9: оксогруппа или R10; R10: -OH, галоген, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или фенила), C3-циклоалкила, -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы, -C(=O)C1-4-алкила или -NRgC(=O)C1-4-алкила; и каждый Ra, Rb, Rc, Re, Rg, Rh и Ri независимо выбран из H и C1-4-алкила.

6,7-дигидро-5н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он, полезный в качестве селективного ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы-гамма // 2675814

Изобретение относится к гетероциклическому соединению указанной ниже структуры. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, способу лечения аутоиммунного или воспалительного заболеваний, способу ингибирования киназной активности PI3K-гамма.

Замещенные гетероциклические сульфонамидные соединения, полезные в качестве модуляторов trpa 1 // 2675792

Изобретение относится к соединениям формулы II где А представляет собой , В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом; R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила; одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила; R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; R5b представляет собой и их солям.

Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция // 2675375

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1 или к его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой бензольное кольцо, или пиридиновое кольцо, X представляет собой CO, или CHOH, R1 представляет собой водород, или C1-4 гидроксиалкил, R2 представляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил, пирролидинил или тиазолил, где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано, и R3 представляет собой водород, или C1-4 алкил.

Комбинированный препарат, содержащий гемиглиптин и метформин, и способ его получения // 2664422

Группа изобретений относится к двухслойному комбинированному препарату для лечения диабета, содержащему слой гемиглиптина и слой метформина, и к способу его получения.