Применение l-лизина тиазотата как активной основы лекарственных средств гепатопротекторного и детоксикационного действия




Владельцы патента RU 2679447:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (UA)

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения токсических поражений печени. Используют L-лизина тиазотат. Способ позволяет повысить эффективность терапии при уменьшении токсичности. 2 пр., 4 табл.

 

Изобретение относится к фармации и медицине и касается лекарственных средств, которые используются для лечения токсических поражений и заболеваний печени различной этиологии.

Одной из актуальных проблем медицины является лечение и профилактика заболеваний печени, а также коррекция ее патологических состояний, вызванных гормональными и метаболическими нарушениями, воздействием вирусов, токсических веществ (алкоголь, лекарственные противотуберкулезные, противогрибковые препараты, нестероидные противовоспалительные средства и др.).

При выборе препаратов для назначения адекватной терапии заболеваний печени учитывают этиологию заболевания. Так, этиотропную терапию проводят для устранения патологического агента при таких заболеваниях, как, например, вирусные гепатиты. При патогенетической терапии осуществляется фармакологическая коррекция многофакторных звеньев патогенеза.

Арсенал лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени, достаточно широк. Однако сравнительно небольшая группа препаратов оказывает избирательное действие на печень, обладая при этом высокой эффективностью. И не всегда современный арсенал средств для гепатопротекторной терапии удовлетворяет всем требованиям клиницистов. Так, некоторые средства имеют побочные эффекты, что ограничивает их использование, также они не всегда обеспечивают достаточно высокую эффективность. Это делает поиск новых, более эффективных гепатопротекторных средств актуальной задачей современной фармацевтической химии и фармакологии.

В ассортимент лекарственных средств, применяемых для фармакотерапии токсических поражений печени, входят препараты растительного происхождения, фосфолипиды, витаминные препараты, комбинированные медикаменты, а также средства, содержащие в своем составе активные вещества синтетического происхождения.

Известным средством, которое широко используется в лечении заболеваний печени, является Эссенциале (https://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/1083/).

Эссенциале является лекарственным средством растительного происхождения, и практически не имеет противопоказаний к применению, однако, тем не менее, может вызывать побочные эффекты, а именно, ощущение тошноты, вздутия или дискомфорта в животе; возникновение диареи; аллергию (кожная сыпь или покраснение, крапивная лихорадка, зуд, экзантема и прочее). Кроме этого, нельзя вводить препарат внутримышечно - это приведет к воспалению и раздражению кожных покровов в месте введения укола.

Также как гепатопротектор синтетического происхождения широко применяется препарат Тиотриазолин (морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат). Тиотриазолин является наиболее близким веществом по структуре и активности к L-лизина тиазотату.

Тиотриазолин обладает выраженным мембраностабилизирующим действием. Тиотриазолин стабилизирует состав и текучесть мембран гепатоцитов, что способствует уменьшению проявлений цитолитического синдрома (выхода аминотрансфераз и других компонентов из гепатоцитов в кровь). Назначение Тиотриазолина больным с гепатитами В и С способствует улучшению клинической картины данных заболеваний (Визитная карточка украинской фармакологии: тиотриазолин (физиологические и клинические аспекты применения) // Газета «Новости медицины и фармации» 15(252) 2008. http://www.mif-ua.com/archive/article/5861).

Однако Тиотриазолин не оказывает достаточного защитного действия на митохондрии гепатоцитов, что важно, например, при лекарственном остром токсическом гепатите. Кроме этого, тиотриазолин при токсическом поражении печени может активировать анаэробный гликолиз, что усиливает лактат-ацидоз (Метаболитотропные препараты / Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф., Горчакова Н.А., Волошин Н.А., Кучеренко Л.И. - АМЛ / Ассоциация Медицинская Литература ЗАО: Москва, 2007. - 304 с.; Матвеев А.В. Гепатопротекторы. - Симферополь: ИТ «Ариал», 2013. - 384 с.).

Известно биологически активное соединение лизиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат (L-лизина тиазотат), проявляющий нейропротективное, ноотропное, кардиопротективное, эндотелиотропное, противоишемическое, антиоксидантное, противовоспалительное и противогипоксическое действие, обладающий низкой токсичностью (патент Российской Федерации №2370492, МПК C07D 249/12 (2006.01), A61K 31/41 (2006.01) Опубл. 20.10.2009, бюл. №29).

В доступной нам литературе не найдено сведений, которые бы подтверждали свойства указанного вещества проявлять гепатопротективное и детоксикационное действие, а также не найдено упоминаний об использовании L-лизина тиазотата в какой-либо схеме лечения токсических поражений и заболеваний печени.

В основу изобретения поставлена задача получения средства, которое проявляет гепатопротекторные и детоксикационные свойства, имеет более высокую эффективность по сравнению с уже известными препаратами аналогичного действия и является малотоксичным.

Поставленная задача решается тем, что в качестве активной основы лекарственных средств гепатопротекторного и детоксикационного действия используют L-лизина тиазотат (запатентованное название - Ангиолин).

Согласно данным, которые мы получили при проведении наших исследований, Ангиолин проявляет более высокую гепатопротективную и детоксицируюшую активность по сравнению с референс-препаратом Эссенциале и по сравнению с тиотриазолином - наиболее близким к Ангиолину соединением по структуре и действию.

Также в результате наших исследований выявлено, что острая токсичность Ангиолина в 2 раза ниже, чем у Тиотриазолина (токсичность Ангиолина при парентеральном введении составляет 9000 мг/кг, а токсичность Тиотриазолина при парентеральном введении составляет 3750 мг/кг).

Суть изобретения поясняется следующими примерами результатов исследований.

Пример 1. Гепатопротективная и детоксикационная активность Ангиолина при парентеральном введении на модели острого лекарственного гепатита

Опыты выполнены на 50 белых беспородных крысах обоего пола, массой 160-170 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. Острый лекарственный гепатит моделировали (Венгеровский А.И. Гепатопротективное и антиоксидантное действие экстракта солянки холмовой при парацетамоловом гепатите у крыс // Хим-фарм. журн. - 2010. - Т. 44, №3. - С. 29-31) введением внутрижелудочно парацетамола в дозе 2500 мг/кг на протяжении 2 дней (1 раз в день) После введения парацетамола внутрибрюшинно вводили Ангиолин на протяжении 10 суток (2,5% р-р) в дозе 50 мг/кг и референс-препараты Тиотриазолин (2,5% р-р, «Артериум», Украина), 50 мг/кг и Эссенциале (250 мг/5 мл, A. Nattermann & Cie. GmbH, Германия), 1 мл/кг. Ежедневно регистрировали летальность. На 12 сутки эксперимента через 1 час после инъекции препаратов животных тестировали по длительности тиопенталового сна, для определения детоксицирующей функции печени. Для этого животным всех групп вводили внутрибрюшинно тиопентал-натрия (40 мг/кг). По окончании теста животных (при признаках пробуждения) выводили из эксперимента путем декапитации. В сыворотке крови определяли активность аспартатаминотрасферразы (АсТ) и аланинаминотрасферазы (АлТ) в качестве биохимических маркеров повреждения гепатоцитов для оценки мембраностабилизирующей и гепатопротективной активности препаратов. В цитоплазматической фракции гомогената печени определяли содержание маркера оксидативного стресса - нитротирозина для оценки антиоксидантной активности препаратов. В митохондриальной фракции печени определяли активность малатдегидрогеназы (МДГ), в целом гомогенате - АТФ в качестве показателей энергетического обмена для оценки гепатопротективной и энерготропной активности препаратов. Моделирование острого лекарственного гепатита приводило к гибели 20% животных (табл. 1). У выживших животных наблюдалось угнетение детоксицирующей функции печени (увеличение длительности тиопеталового сна на 72,2%) (табл. 1). В сыворотке крови наблюдалось повышение активности АсТ на 161,2% и АлТ на 230%, что свидетельствовало о повреждении гепатоцитов (табл. 2). В печени крыс с лекарственным гепатитом регистрировали увеличение на 120% нитротирозина, что свидетельствовало об активации оксидативного стресса.

Примечание: * - p<0,05 по отношению к контрольной группе

+ - p<0,05 по отношению к группе Эссенциале

- p<0,05 по отношению к группе Тиотриазолина

Примечание: * - p<0,05 по отношению к контрольной группе

+ - p<0,05 по отношению к группе Эссенциале

* - p<0,05 по отношению к группе Тиотриазолина

В митохондриях печени крыс с лекарственным гепатитом регистрировали угнетение активности МДГ на 60% на фоне снижения в гомогенате печени концентрации АТФ на 51.8%, что свидетельствовало о повреждении митохондрий гепатоцитов и торможении их энергопродуцируюшей функции.

Как видно из данных, представленных в таблицах 1 и 2, курсовое парентеральное введение раствора Ангиолина (50 мг/кг) крысам с острым лекарственным гепатитом оказывало достоверное детоксикационное, гепатопротективное, мембраностабилизирующее, антиоксидантное и энерготропное действие. Так, в группе животных, получавших Ангиолин, наблюдалась 100% выживаемость (в группе Эссенциале - 90% выживаемость). Введение Ангиолина повышало детоксикационную функцию печени (уменьшение длительности тиопенталового сна на 44%). По этому показателю Ангиолин достоверно превосходит Тиотриазолин (34,7%) и Эссенциале (20,4%). Введение Ангиолина оказывало защитное действие в отношении мембран гепатоцитов - снижение активности АсТ на 53,6% и АлТ на 70%. По влиянию на эти показатели Ангиолин достоверно превосходит Эссенциале. Введение Ангиолина крысам с острым лекарственным гепатитом приводит к достоверному снижению нитротирозина на 46,7%, что свидетельствует об антиоксидантной активности препарата. По силе антиоксидантного действия Ангиолин достоверно превосходит как Тиотриазолин, так и Эссенциале. Введение Ангиолина приводило к повышению уровня АТФ в печени крыс с лекарственным гепатитом на 69,2% и повышению активности МДГ в митохондриях на 209,5%, что свидетельствует об энерготропном действии препарата. По силе энерготропного действия Ангиолин достоверно превосходит как Тиотриазолин, так и Эссенциале.

Пример 2. Гепатопротективная активность Ангиолина при внутрижелудочном введении на модели острого токсического гепатита

Опыты выполнены на 50 белых беспородных крысах обоего пола, массой 160-170 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. Острый токсический гепатит моделировали введением внутрижелудочно с помощью металлического зонда 50% раствора четыреххлористого углерода (CCl4) на оливковом масле 5 мл/кг в течение 4 суток (Стефанов А.В. Доклинические исследования лекарственных средств. - Киев: Авиценна, 2002. - 568 с.; Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Москва: ФГБУ НЦЭСМП, 2012. - 944 с). После введения CCl4 на протяжении 10 суток внутрижелудочно с помощью металлического зонда вводили Ангиолин в дозе 100 мг/кг и референс-препараты Тиотриазолин (таблетки, «Артериум», Украина), 100 мг/кг и Эссенциале (капсулы по 300 мг, A. Nattermann & Cie. GmbH, Германия), 200 мг/кг. Ежедневно регистрировали летальность. На 14 сутки эксперимента через 1 час после инъекции препаратов животных тестировали по длительности тиопенталового сна, для определения детоксицирующей функции печени. Для этого животным всех групп вводили внутрибрюшинно тиопент-натрия (40 мг/кг). По окончании теста животных (при признаках пробуждения) выводили из эксперимента путем декапитации. В сыворотке крови определяли активность аспартатаминотрасферразы (АсТ) и аланинаминотрасферазы (АлТ) в качестве биохимических маркеров повреждения гепатоцитов для оценки мембраностабилизирующей и гепатопротективной активности препаратов. В цитоплазматической фракции гомогената печени определяли содержание маркера оксидативного стресса - нитротирозина для оценки антиоксидантной активности препаратов. В митохондриальной фракции печени определяли активность малатдегидрогеназы (МДГ), в целом гомогенате - АТФ в качестве показателей энергетического обмена для оценки гепатопротективной и энерготропной активности препаратов. Моделирование острого токсического гепатита приводило к гибели 30% животных (табл. 3). У выживших животных наблюдалось угнетение детоксикационной функции печени (увеличение длительности тиопеталового сна на 102,6%) (табл. 3). В сыворотке крови наблюдалось повышение активности АсТ на 210,3% и АлТ на 248,8%, что свидетельствовало о повреждении гепатоцитов (табл. 4). В печени крыс с токсическим гепатитом регистрировали увеличение на 170,7% нитротирозина, что свидетельствовало об активации оксидативного стресса.

Примечание: * - p<0,05 по отношению к контрольной группе

+ - p<0,05 по отношению к группе Эссенциале

Примечание: * - p<0,05 по отношению к контрольной группе

+ - p<0,05 по отношению к группе Эссенциале

# - p<0,05 по отношению к группе Тиотриазолина

В митохондриях печени крыс с токсическим гепатитом регистрировали угнетение активности МДГ на 62,2% на фоне снижения в гомогенате печени концентрации АТФ на 62,9%, что свидетельствовало о повреждении митохондрий гепатоцитов и торможении их энергопродуцируюшей функции.

Как видно из данных, представленных в таблицах 3 и 4, курсовое внутрижелудочное введение Ангиолина (100 мг/кг) крысам с острым токсическим гепатитом оказывало достоверное детоксикационное, гепатопротективное, мембраностабилизирующее, антиоксидантное и энерготропное действие. Так, в группе животных, получавших Ангиолин, наблюдалась 100% выживаемость (в группе Эссенциале - 70% выживаемость). Введение Ангиолина повышало детоксикационную функцию печени (уменьшение длительности тиопенталового сна на 50%). По этому показателю Ангиолин достоверно превосходит Эссенциале (14,7%). Введение Ангиолина оказывало защитное действие в отношении мембран гепатоцитов - снижение активности АсТ на 45,9% и АлТ на 64,8%. По влиянию на эти показатели Ангиолин достоверно превосходит Эссенциале. Введение Ангиолина крысам с острым токсическим гепатитом приводит к достоверному снижению нитротирозина на 47,5%, что свидетельствует об антиоксидантой активности препарата. По силе антиоксидантного действия Ангиолин достоверно превосходит как Тиотриазолин, так и Эссенциале. Введение Ангиолина приводило к повышению уровня АТФ в печени крыс с токсическим гепатитом на 66,7% и повышению активности МДГ в митохондриях на 190%, что свидетельствует об энерготропном действии препарата. По силе энерготропного действия Ангиолин достоверно превосходит как Тиотриазолин, так и Эссенциале.

Таким образом, у известного средства - L-лизина тиазотата (Ангиолин)-нами выявлено новое свойство - проявлять гепатопротективное и детоксикационные свойства. По активности Ангиолин достоверно превышает препараты сравнения - Эссенциале и Тиотриазолин. По токсичности Ангиолин относится к V классу токсичности (практически нетоксичные вещества). Использование предлагаемого изобретения позволяет создать высокоэффективные малотоксичные лекарственные средства, содержащие в качестве активного действующего вещества L-лизина тиазотат (Ангиолин), для лечения токсических поражений печени и коррекции патологических состояний гепато-биллиарной системы.

Применение L-лизин тиазотата для лечения токсических поражений печени.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений касается фармакологии и медицины. Предложены: способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного воспалительного состояния у пациента, включающий введение пациенту от 0,3 до 8 мг/сутки тазаротена, где указанное количество введенного тазаротена ингибирует активацию NKT-клеток I типа пациента, где воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из жировой болезни печени, индуцированного алкоголем гепатита, неалкогольного стеатозного гепатита, цирроза, острого цирроза, идиопатического гепатита, вирусного гепатита (А, В, С и других), воспалительного гепатита, ассоциированного с гепатобилиарной карциномой, индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, стеатоза печени и алкогольного цирроза и способ ингибирования активации NKT-клеток I типа.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, может быть использовано для снижения токсического повреждения печени крыс четыреххлористым углеродом и найти применение в экспериментальной медицине и клинической практике.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения препарата, обладающего гепатопротекторной активностью. Способ получения препарата, обладающего гепатопротекторной активностью, включает добавление к гиматомелановым кислотам, выделенным из низкоминерализованных иловых сульфидных грязей, раствора натрия гидроксида; термостатирование на водяной бане; фильтрование через бумажный фильтр, нейтрализацию полученного раствора раствором хлороводородной кислоты; доведение объема дистиллированной водой; готовый раствор гиматомелановых кислот расфасовывают в склянки темного стекла, плотно укупоривают и стерилизуют УФ-лучами с помощью бактерицидной лампы.

Изобретение относится к медицине и предназначено для коррекции поражений печени у больных бруцеллезом. Используют препарат бициклол в дозе 25 мг 3 раза в день в течение 3-х недель на фоне антибактериальной, противовоспалительной и десенсибилизирующей терапии.

Изобретение относится к ветеринарной медицине и предназначено для лечения гепатозов у крупного рогатого скота. Коровам с интервалом в 5 дней курсом 45 дней по 10 мл парентерально вводят масляный раствор гепатопротектора, содержащего 0,03-0,06% диацетофенонилселинида, 0,09-0,18% бета-каротина, 5,5-6,0% фосфолипидов, и одновременно с кормом применяют по 150 г бентонита в течение 30 дней ежедневно, а затем по 100 г в течение 15 дней.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения жировой дистрофии печени. Используется 15-гидрокси-эйкозопентаеновая кислота в форме свободной кислоты, 15-гидрокси-эйкоза-5,8,11,13,17-пентаеновой кислоты и/или фармацевтически приемлемого эфира, конъюгата или соли или их смесей.

Изобретение относится к области биохимии. Описана группа изобретений, включающая гликозилированный полипептид, обладающий активностью интерферона β и имеющий лучшее удерживание в крови по сравнению с природным человеческим интерфероном β (варианты), и фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанный гликозилированный полипептид.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к гепатопротекторному средству. Гепатопротекторное средство на основе липидной фракции спиртового экстракта таллома анфельции тобучинской - Ahnfeltia tobuchensis (Kanno et Matsubara) Makijenko, отдел Rodophyta, порядок Ahnfeltiales, семейства Ahnfeltiaceae, содержащей до 69% мембраноактивных липидных компонентов, включающих не менее 30% гликолипидов и не менее 26% эссенциальных фосфолипидов с содержанием полиненасыщенных жирных кислот семейства n-9, n-6 и n-3 не менее 66% от общей суммы жирных кислот.

Изобретение относится к медицине и касается способа подавления репликации вируса гепатита С при помощи ингибитора ферментов катаболизма биогенных полиаминов N,N'-бис(2,3-бутадиенил)-1,4-бутандиамин гидрохлорида (MDL72.527).

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для перорального введения, предназначенную для увеличения содержания глутатиона, содержащую синергетическую комбинацию: глюкорафанина в качестве предшественника сульфорафана; миразиназы в качестве фермента, способного превращать предшественник сульфорафана в сульфорафан; аскорбиновой кислоты в качестве потенциатора фермента; и экстракта молочного чертополоха, стандартизованного до содержания от 20 до около 35 вес.% силибинина.

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его энантиомеру. Соединение обладает свойствами аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов и может быть использовано при лечении нейропатической боли, в частности головной боли и мигрени, в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы, например, выбранных из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других.В формуле (1) R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,R2 представляет собой или иR3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу.
Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины, фармакологии. Способ получения нанокапсул диакамфа в гуаровой камеди характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется гуаровая камедь, при этом диакамф порциями добавляют в суспензию гуаровой камеди в бутиловом спирте, содержащую препарат Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, при массовом соотношении диакамф:гуаровая камедь 1:1, или 1:3, или 1:2 смесь перемешивают, затем добавляют петролейный эфир, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к стоматологии, и предназначено для профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и слизистой оболочки ротовой полости.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамиду формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической стоматологии, и может быть использовано для лечения глубокого кариеса зубов и острого очагового пульпита.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для увеличения скорости метаболизма алкоголя в организме человека, содержащую L-аргинин, L-глутаминовую кислоту, L-тирозин, L-фенилаланин, витамин В1, витамин В2, витамин В3, витамин В5, витамин В6, витамин В7, витамин В9, витамин В12, холин, инозит, пара-аминобензойную кислоту, экстракт корня женьшеня, натрий, хлорид, калий, кальций, магний, цинк, железо, марганец, фосфор, витамин D, витамин С, причем компоненты в композиции находятся в определенных соотношениях на 100 г композиции.

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Изобретение относится к соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (IIB) Е обозначает -СН2-; V обозначает N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из C1-C6-алкилсульфонила, оксогруппы и карбоксигруппы; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к соединениям формулы I, или его стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, и R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Кольцо В и Кольцо С определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, в частности к таблетке ондансетрона для лечения тошноты и рвоты, а также к упакованному фармацевтическому препарату и способу лечения тошноты и рвоты. Таблетка ондансетрона включает ядро, содержащее гипромеллозу, первое количество первого противорвотного препарата или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное внутри гипромеллозы, и безводный цитрат натрия, диспергированный внутри гипромеллозы; первую нефункциональную изолирующую оболочку, окружающую ядро, где первая изолирующая оболочка состоит из гипромеллозы; и слой препарата с немедленным высвобождением, окружающий первую изолирующую оболочку, где слой препарата с немедленным высвобождением содержит гипромеллозу, и второе количество второго противорвотного препарата или его фармацевтически приемлемой соли, диспергированное в нем, где таблетка контролирует тошноту и рвоту в течение по меньшей мере 24 ч. Осуществление изобретения позволяет получить твердую фармацевтическую композицию, обеспечивающую устойчивое контролируемое высвобождение препарата. 12 н. и 17 з.п. ф-лы, 12 ил., 30 табл., 8 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-02-13 2019-02-22T11:24:31
Наверх