4-метилфениламид n-бензоил-5-бром антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

Гольдштейн Александр Григорьевич (RU)

Коркодинова Любовь Михайловна (RU)

Андрюков Константин Вячеславович (RU)

C07C233/64 - с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

Владельцы патента RU 2679892:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к 4-метилфениламиду N-бензоил-5-бром антраниловой кислоты формулы (I), обладающему противовоспалительным действием и низкой степенью токсичности. 1 табл.

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно 4-метилфениламиду N-бензоил-5-бром антраниловой кислоты (I) формулы

обладающее противовоспалительным действием и относится к 5 классу практически нетоксичных веществ, что позволяет предположить его использование в медицине. Ближайшими структурными аналогами, заявлявмому соединению, являются: бензиламид (II) и диметиламид (III) N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты формулы

[Пат. Россия 2337101 (2006). Курбатов, Е.Р., Курочкин, А.В., Коркодинова, Л.М. и [др.]. Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, в качестве противовоспалительных средств. №2006144009 от 11.12.2006; опубл. 27.10.2008.]

В лечебной практике применяется препарат ортофен, обладающий противовоспалительным действием [Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, с. 175-176, (2012)], который взят нами в качестве эталона сравнения по противовоспалительной активности.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди замещенных амидов N-бензоил-5-бром антраниловых кислот соединений с противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается синтезом 4-метилфениламида N-бензоил-5-бромантраниловой кислоты (I) взаимодействием 6-бром-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она с 4-метилфениламином (рис. 1).

Методика получения 4-метилфениламида N-бензоил-3-бром антра-ниловой кислоты (I). К смеси 6,04 г (0,02 моль) 6-бром-2-фенил-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она и 3,21 г (0,03 моль) пара-толуидина добавляем 40 мл ДМСО (диметилсульфоксида) и 40 мл ледяной уксусной кислоты (СН₃СООН), нагреваем до полного растворения при температуре 100°С, затем смесь охлаждаем до комнатной температуры, добавляем воду очищенную, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол: этилацетат (1:1). Выход: 6,54 г (80%). Т_пл=238-240°С.

Заявляемое соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество с кремоватым оттенком, нерастворимое в воде, малорастворимое в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н (Фурье-спектрометр BS-567A (300 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I прописываются протоны метальной группы при 2,35 м.д. и мультиплет протонов трех бензольных колец - 7,10-8,40 м.д.; синглет амидной (CONH) группы при 8,49 м.д. и сигнал протона NHCO-группы - 11,50 м.д..

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при р≤0,05 [Прозоровский, В.В., Прозоровская, М.П., Демченко, В.М. Фармакол. токсикол., Т. 41, №4, с. 497-502, (1978)].

Противовоспалительную активность соединения I изучали на модели каррагенинового воспаления. Опыты проводили на белых нелинейных крысах массой 200-250 г на модели каррагенинового отека. Изучаемое вещество вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг в виде 1% крахмальной слизи за 1 ч до инъекции флогогена. Крысам контрольной серии вводили эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. Величину воспалительной реакции определяли онкометрически до и через 3 и 5 ч после введения каррагенина [Салямон, Л.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., с. 11-43, (1958)]. Результаты испытаний представлены в таблице 1.

Препаратами сравнения противовоспалительного действия служили ортофен и аналоги по структуре: бензиламид (II) и диметиламид (III) N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты. Исследуемое вещество (I) и препарат сравнения противовоспалительного действия ортофен вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи в дозе 25 мг/кг, а аналоги по структуре - бензиламид (II) и диметиламид (III) N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты - в дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество крахмальной слизи. Результаты опытов подвергали статистической обработке с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов, Л.Н., Гацура, В.В. Элементы экспериментальной фармакологии // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. Москва, с. 311-312, (2000)] и считали достоверными при р≤0,05.

Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение I проявляет противовоспалительное действие (через 3 часа) сравнимое, с аналогами по структуре (II, III) и ортофеном. Заявляемое соединение I, по торможению отека стопы, через 5 часов, превосходит аналоги по структуре II и III на 11,42 и 14,22%, соответственно, которые вводили в 2 раза большей дозе, чем заявляемое соединение (I). Противовоспалительное действие заявляемого соединения I сопоставимо с аналогом по действию - ортофеном, взятых в дозе 25 мг/кг, но ортофен более токсичен в 31 раз.

Таким образом, 4-метилфениламид N-бензоил-5-бром антраниловой кислоты (I), проявляет высокую противовоспалительную активность на уровне ортофена в дозе сопоставимой с ним (25 мг/кг), и относится к 5 классу практически нетоксичных веществ.

Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства обладающего противовоспалительным действием и является практически нетоксичным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пат. Россия 2337101 (2006). Курбатов Е.Р., Курочкин А.В., Коркодинова Л.М., Сыропятов Б.Я., Маркова Л.Н. Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламид N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, в качестве противовоспалительных средств. №2006144009 от 11.12.2006; опубл. 27.10.2008.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, с. 175-176, (2012).

3. Прозоровский, В.В., Прозоровская, М.П., Демченко, В.М. Фармакол. токсикол., Т. 41, №4, с. 497-502, (1978).

4. Салямон, Л.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., с. 11-43, (1958).

5. Сернов, Л.Н., Гацура, В.В. Элементы экспериментальной фармакологии // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. Москва, с. 311-312, (2000).

4-Метилфениламид N-бензоил-5-бром антраниловой кислоты (I) формулы

проявляющий противовоспалительную активность.

Изобретение относится к бисфенольным производным флуорена указанной ниже общей формулы 1, обладающим антимикоплазменной активностью, в которой L=OC(O), R1-R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СООН, C(O)NHR5, R5 - фенил, замещенный метилом (за исключением случаев, когда R1=R2=R3=R4=H и R1=R2=R3=R4=C(O)OH).

Применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция // 2484117

Изобретение относится к новым органическим материалам, способным генерировать световое излучение при механических воздействиях. .

(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции // 2458051

Способ выявления соединений, снижающих функциональную активность протеазы вируса иммунодефицита человека, и способ ингибирования димеризации субъединиц протеазы вич // 2399612

Изобретение относится к способу выявления соединения, являющегося неконкурентным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (SEQ ID No: 1), предусматривающему выявление методами аланинового скинирования и молекулярного докинга соединения, по меньшей мере, с одним атомом аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из Asn98, Phe99, Asp29, Asp30, Arg8, Gly49, Gly51 и Gly52 SEQ ID NO: 1, на расстоянии не более 5 ангстрем.

Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств // 2339614

Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких // 2272025

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I) где D представляет собой СН2 или СН2 СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R 4 представляет собой С1-С6 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С1 -С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С 1-С6-алкиламино, -Y-R6, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1 -С6 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3 -С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких.

Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения // 2254333

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора.

Фенилаланиноловые производные // 2238265

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным фенилаланинола формулы (I) где Х обозначает группу формулы Х-1, а Y обозначает группу формулы Y-1 в которых R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; R16 обозначает водород, галоген, нитро, (низш.)алкил; R22 и R23 независимо обозначают водород, (низш.)алкил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород, R24 обозначает водород; или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы где R25 обозначает группу формулы R26-(CH2)e-; R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.) алкилсульфинил; Q обозначает группу -(СН2)f-; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3.

Замещенные фенильные производные, их получение и применение // 2218328

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой тетразолил; R4, R5 и R2 каждый независимо выбраны из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, галогена и т.д., или арила, возможно замещенного CON(R9)2, NHCOR9, SO2N(R9)2, CO2R9, где R9 представляет собой водород, алкил, циклоалкил и т.

Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их // 2193552

Изобретение относится к области органической химии. .

Модуляторы ship1 и относящиеся к ним способы // 2679805

В настоящем изобретении описаны соединения формул (I) и (II), в которых , R1-R7 и R13 описаны в настоящем документе, или их стереоизомеры, энантиомеры или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли.

Композиции грапипранта и способы их применения // 2679631

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения боли или воспаления у животного, отличного от человека. Предложена фармацевтическая композиция для лечения боли или воспаления у животного, которая при введении животному, отличному от человека, обеспечивает уровень дозы грапипранта от 1 до 10 мг на килограмм массы тела в сутки и содержит терапевтически эффективное количество грапипранта, от 0,1 до 5 мас.% сурфактанта от общей массы композиции и по меньшей мере один эксципиент.

Производные имидазопиридазина в качестве модуляторов активности tnf // 2679609

Объектом изобретения являются замещенные производные имидазо[1,2-b]пиридазина формулы IIB или его фармацевтически приемлемые соли. В формуле IIB Е обозначает -О-, -СН2- или -С(О)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород или галоген; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; или R21 обозначает азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей трифторметил, гидроксигруппу, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С2-С6-алкоксикарбонил; и R23 обозначает водород.

Аналоги гамма-аминомасляной кислоты (гамк) для лечения боли и других заболеваний // 2679407

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его энантиомеру. Соединение обладает свойствами аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов и может быть использовано при лечении нейропатической боли, в частности головной боли и мигрени, в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы, например, выбранных из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других.В формуле (1) R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,R2 представляет собой или иR3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу.

Способ получения средства, обладающего гастропротективной, противовоспалительной, антиоксидантной активностью // 2679310

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего гастропротективной, противовоспалительной, антиоксидантной активностью.

Ингибиторы протеинкиназ // 2679122

Изобретение относится к новому соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Брутона (Btk), ингибиторов киназ Tec-Btk, активируемых киназой Src.

Способ профилактики длительного болевого синдрома в отдаленном послеоперационном периоде у пациентов с дисплазией соединительной ткани // 2678976

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к способу профилактики длительного болевого синдрома в отдаленном послеоперационном периоде у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний полости рта с противовоспалительным и антибактериальным действиями // 2678821

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к стоматологии, и предназначено для профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и слизистой оболочки ротовой полости.

Ингибиторы протеинкиназ // 2678767

Настоящее изобретение относится к новому семейству ингибиторов протеинкиназ. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам представителей семейств протеинкиназ Тес и Src общей формулы 1 и к их фармацевтически приемлемым солям.

Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием // 2678563

Изобретение относится к применению физиологически активных водорастворимых производных тирозина общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, обладающего анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием.

Фармацевтическая композиция, содержащая арформотерол и флутиказона фуроат // 2678992

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим ингалируемый кортикостероид и β-агонист. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких содержит арформотерол и флутиказона фуроат в молярном отношении от 1:10 до 1:100.